SE442993B - Cyklohexyl-4-naftalen-ettiksyra-1-derivat, vilket kan anvendas som antiinflammatoriskt medel - Google Patents

Description

7810294-4- är ett högverksamt antiinflammatoriskt medel. Uppfinningen omfat- tar även alkali- och jordalkalisalterna av syran med formeln II.

Föreningen med formel II kan framställas utgående från cyklohexyl- -4-naftalen-ättiksyra-1. Förfarandet består i att blockera syra- funktionen hos cyklohexyl-4-naftalen-ättiksyra-1 medelst ett lämp- ligt medel, exempelvis acetylklorid, och sedan behandla den erhåll- na föreningen med alkyljodid med formeln RI och att frigöra syra- funktionen genom förtvålning av den således erhållna föreningen, efterföljd av surgöring.

Den som utgångsförening vid sättet använda cyklohexyl-4-naftalen- -ättiksyra-1 kan erhållas enligt ett framställningsförfarande, som beskrivits i franska patentskriften 77 22 244. Detta förfarande består i att genomföra en klormetylering av cyklohexyl-1-naftalen vid den kolatom hos naftalenkärnan, som befinner sig i para-ställ- ning i förhållande till cyklohexylradikalen, varefter den erhållna klorerade föreningen.behandlas med.ett alkalicyanat, t.ex. KCN el- ler NaCN, varefter den erhållna nitrilen överföres till motsvaran- de syra medelst i och för sig kända förfaranden.

.Detta framställningssätt belyses medelst följande reaktionsschema: ena-oi klor- -----> metyloring ___ ,__..______...ï_..__ _ . _ _. . _. íf-v-v-.fl-m-v-íí- _ _.....___.... .-.._.-.._....__.--.-._.........._. 7810294-4 3 GHz-cl KC!! 01- lør BuCI ana-cs I ena-coon 1) zon / I 2) Hcl. \ Förfarandet för framställning av föreningen enligt uppfinningen belyses medelst följande reaktionsschema: 03241003 cnzcoocxx, \ CHGOOCI. -~5---> 7810294-4 4 “šfiß ca-coocaa cx31 ___..d..........) cn3 TH3 cs-coocsä cs-coon . \ xon ac: ä I det följande beskrives medelst içke begränsande utföringsexem- pel genomföringen av sättet enligt uppfinningen.

Exemgel A. Framställning av cyklohexyl-4-naftalen-ättiksyra-1 (utgångsförening) 1. Framställning av klormetyl-1-cyklohexyl-4-naftalen En blandning av 8 g (0,038 mol) cyklohexyl-1-naftalen, 8 g (0,25 mol) paraformaldehyd, 12 ml koncentrerad HCl och 5 ml H3PO4, värm- des 2 timmar till 85°C, varefter tillsattes ytterligare 3 ml kon- centrerad HCl och värmningen fortsattes under ytterligare 8 timmar. 7810294-4 Den bildade produkten extraherades med kloroform, Ufiübflbsnæd vat- ten och därefter med en kaliumkarbonatlösning och slutligen på nytt med vatten. Man avdunstade lösningsmedlet, upptog föreningen i petroleter, filtrerade, indunstade det erhållna filtratet till torrhet och omkristalliserade sedan ur hexan. Man erhöll på detta sätt 6 g av en förening med smältpunkt 8400.

Analys: C17H19Cl Beräknat: C 78,92% H 7,35% Cl 13,73% Erhâllet: C 79,00% H 7,54% Cl 13,61%. 2. Framställning av cyklohexyl-4-naftalenacetonitril-1 En lösning av 10 g (0,04 mol) av den enligt föregående exempel er- hållna föreningen i 50 ml aceton och 50 ml etanol behandlades med 2 g NaCN löst i 15 ml vatten, och blandningen värmdes 5 timmar un- der återflödeskylning. Man kylde, avdrev lösningsmedlet, upptog substansen i kloroform, tvättade med vatten, torkade till torrhet och omkristalliserade ur hexan. Man erhöll 7,5 g av en produkt med smältpunkt 93°C.

Analys: C18H19N Beräknat: C 86,75% H 7,63% N 5,62% Erhâllet: C 86,83% H 7,56% N 5,58%. 3. Framställning av cyklohexyl-4-naftalen-ättiksyra-1 En lösning av 6 g (0,025 mol) av föreningen enligt föregående exem- pel i 50 ml etanol behandlades med 6 g kaliumhydroxid i 12 ml vat- ten under loppet av 10 timmar med âterflödesvärmning.

Efter kylning och avdrivning av lösningsmedlet upptog man substan- sen i vatten och tvättade med eter. Vattenfasen surgjordes sedan med 6 N HCl. Efter kylning och filtrering omkristalliserade man substansen ur ättiksyra. Man erhöll således 4,7 g cyklohexyl-4-naf- talen-ättiksyrafl med smältpunkt 1s1-163°c.

Analys: C18H2002 Beräknat: C 80,60% H 7,46% Erhållet: C 80,09% H 7,22%. 7810294-4 B. Framställning av (cyklohexyl-4-naftyl-1)-2-propionsyra (föreningen enligt uppfinningen med formel II) 1. Framställning av metylcyklohexyl-4-naftyl-1-acetat Till en lösning av 8 g cyklohexyl-4-naftyl-1-ättiksyra (0,03 mol), erhållen enligt det framställningssätt som beskrivits under A ovan, i 80 ml absolut metanol satte man långsamt 5 ml nydestillerad ace- tylklorid. Lösningen fick stå över natten. Man indunstade sedan till torrhet och upptog substsnsen i diklormetan, varefter lösnin- gen fick passera genom en kiselpelare (Kieselgel 60, 0,210-0,062 mm) med diklormetan som elueringsmedel. Man erhöll efter industning av lösningsmedlet 7,6 g metyl-cyklohexyl-4-naftyl-1-acetat.

Kekpunkt= 24o°c/17 mm ng; emä1tpunkt= ss°c; utbyte = 90% av det teoretiska.

Analys: C19H22O2 Beräknat: C 80,85% H 7,80% Erhâllet: C 80,87% H 7,89%. 2. Framställning av metyl-(cyklohexyl-4~nafty1-1)-2-propionat Under en kväveström kyldes en lösning av 30 ml diisopropylamin och 20 ml tetrahydrofuran (T.H.F.) till -30°C. Man tillsatte där- efter 34 ml av en lösning (1,2 mol) propyllitium (40 mmol) i T.H.F.

Efter omröring under 30 minuter tillsatte man 5,65 g (0,02 mol) metyl-cyklohexyl-4-naftyl-1-acetat och därefter, efter 2 timmar, 2 ml metyljodid i 6 ml hexametylfosfortriamid. Man omrörde och kyl- de under 4 timmar och därefter hydrolyserades lösningen med 50 ml 10%-ig HCl. Man extraherade med eter, tvättade med natriumtiosul- fat och indunstade lösningsmedlet. Aterstoden fick passera genom en kiselpelare, varvid som elueringsmedel användes en blandning av kloroform (33%) och koltetraklorid (66%). Den enda förening som passerade indunstades till torrhet. Man erhöll 5,5 g (cyklohexyl- -4-naftyl-1)-2-metylpropionat.

Kekpunkt= 2so°c; utbyte; 93%.

Analys: C20H24O2 Beräknat: C 81,08% H 8,11% Erhållet: C 80,97% H 8,17%. 77810294-4 3. Framställning av (cyklohexyl-4-naftyl-1)-2-propionsyra (ovan rubricerade förening) 4,44 g (0,015 mol) metyl-(cyklohexyl-4-naftyl-1)-2-propionat lös- tes i 50 ml etylalkohol och 50 ml vatten i värme. Man tillsatte 2,8 g KOH i 50 ml vatten och blandningen värmdes under âterflödes- kylning 10 timmar. Därefter följande vanlig behandling med surgö- ring med utspädd HCl och omkristallisering ur en blandning av etyl- alkohol och vatten gav 3,5 g (cyklohexyl-4-naftyl-1)-2-propionsy- ra med smältpunkt 150°C. Utbytet var 83%.

Analys: C19H22O2 Beräknat: C 80,85% H 7,86% Erhållet: C 80,97% H 7,92%.

Möjligheten att använda föreningen enligt uppfinningen för behand- ling av inflammatoriska syndrom har visats medelst olika farmakolo- giska test och speciellt medelst nedanstående test, som utfördes med jämförelseföreningen fenylbutazon, vilken är ett klassikt me- del som referensförening. Man jämförde även föreningarnas aktivi- tet med aktiteten hos cyklohexyl-4-naftalen-ättiksyra-1.

Testet bestod i att mäta en eventuellt utövad inhibering av den undersökta substansen på inflammatorisk vävnadscellklyvning, som inducerats genom axillär implantering av bomullstussar, impregne- rade med carragenin [metod enligt Bush och Alexander; Acta Endo- crinologica gå (11), 268-275 (1960L7.

Efter anbringande av bomullstussarna uppdelades djuren (Wister-ràt- tor av hankön med en vikt av 180 É 20 g) i godtyckliga grupper med tio djur i varje grupp.

Djuren erhöll sedan dagligen under en vecka på oral väg produkten, som skulle undersökas (eller endast bindemedlet för jämförelse- gruppen). Vid slutet av denna period avlivades djuren, de bildade granulomen dissekerades, torkades i inkubator vid 56°C under 48 timmar och vägdes.

Genom jämförelse med jämförelsegruppen kunde man bestämma inhibe- ringsprocenten för en bestämd dosering av den undersökta produkten.

Med en serie av mätningar med olika doseringar beräknade man ED20, 7810294~4 dvs dagsdosen uttryckt i mg/kg, som möjliggör en minskning med 20% av den inflammatoriska vävnadscellklyvningen (prolifikation).

Genom att a andra sidan bestämma DL 20 medelst oral administrering till råttor av föreningen enligt uppfinningen och föreningen fe- nylbutazon kunde man uppställa en tabell, som gör det möjligt att beräkna den terapeutiska index: It = gå-gå.

Tabell ED 20 I (mg/kg) DL 50 t Förening enligt franska patentet publiceringsnr. 2 398 040 (formel I) ' eo 715 (1) 11,9 Förening enligt uppfinningen (formel II) 20 400 (1) 20 Fenylbutazon 160 650 (2) 4,1 (1) Undersökt och beräknat enligt metoden av Berhens och Karber ßmh. Exp. Path. Pharm. 1_7_7, 379 (193s)_7 (2) Enligt Kimura G.T. et al. Åšrch. Int. Pharmacodyn ägg, 119 (1973)_7 Beträffande sekundära effekter har man kunnat observera att för- eningen enligt uppfinningen uppvisar en mycket lägre ulcerigen verkan än fenylbutazon.

Tack vare dessa egenskaper kan föreningen enligt uppfinningen an- vändas för behandling av inflammatoriska sjukdomar genom att för- eningen administreras i vanliga farmaceutiska former, exempelvis sådana föreningar som lämpar sig för oral administrering i en dag- lig dos som kan ligga mellan 250 mg och 2 g.

I de farmaceutiska kompositionerna kan den nya föreningen enligt uppfinningen föreligga tillsammans med vanliga bärare för att kun- na överföras till tablettform, sirap, kapslar och andra kända ad- ministreringsformer.f

Claims (1)

1. 7810294-4 Vanligtvis används föreningen enligt uppfinningen som sådan i form av syraa Man kan emellertid även använda de farmaceutiskt acceptabla salterna, speciellt alkali- och jordalkalisalterna. Patentkrav Naftalen-ättiksyraderivat, k ä n n e t e c k n a t av den all- männa formeln CH3 H-COOH II och alkali~ och jordalkalisalterna av denna förening.