KR960001206B1 - 에탄온 옥심 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

에탄온 옥심
본 발명은 신규 에탄온 옥심에 관한 것이다. 본 발명에 따른 에탄온 옥심 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염은 강력한 항궤양(antiulcer) 작용을 갖는다.
종래에는 항궤양제로서 여러가지 화합물이 개발되었다. 그중에서도 히스타민 H2-차단제인 시메티딘이 그의 우수한 항궤양 작용때문에 널리 사용되어 왔지만, 재발과 같은 여러 문제점이 지적되었다(예를들면, Nikkei Medical, May 14, 1984, p26-34참조).
본 발명자들은 공지 화합물과 화학적 구조가 다르고 강력한 항궤양 작용을 갖는 신규 화합물을 알아내기 위해 옥심 화합물에 대해 관심을 갖고 예의 연구하였다.
항궤양 작용을 갖는 옥심 화합물들중 하나는 일본국 특개소 제55-19287호에 기재된 옥심 에테르 유도체이다. 본 발명자들은 더 좋은 항궤양 작용을 갖는 화합물을 얻기 위해 더 광범위하게 연구한 결과, 본 발명의 목적은 하기 설명하는 신규 에탄은 옥심에 의해 달성될 수 있다는 사실을 알아냈다.
특히, 본 발명의 요지는 다음 일반식(I)로 나타내는 에탄온 옥심, 또는 약학적으로 허용되는 거의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴티오기, 아릴술포닐기(이들 기는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 피페리디노기, 피페라지노기, 4-알킬치환 피페라지노기, 이미다졸일기, 4-알킬치환 이미다졸일기 또는 치환된 아미노기이고, R2는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고, 그리고 R3는 피페리디노기, 피페라지노기 또는 4-알킬 치환된 피페라지노기이고, 또는 R1및 R2는 서로 결합된 페닐기와 함께 페노티아진-2-일기, N-아세틸-페노티아진-2-일기, 티아트렌-2-일기, 디벤조티오펜-3-일기, 디벤조푸란-3-일기 또는 하기 일반식의 기
Figure kpo00002
이고, 상기식에서, R4는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
본 발명은 하기에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 에탄온 옥심은 상기 일반식(I) 화합물로 나타낸다. 그 일반식(I)에서, R1은 시클로헥실 또는 시클로펜틸기 같은 시클로알킬기 ; 페닐기 같은 아릴기 ; 벤질 또는 펜에틸기 같은 아르알킬기 ; 펜옥시기 같은 아릴옥시기 ; 벤질 옥시 또는 펜에틸옥시기 같은 아르알킬옥시기 ; 페닐티오기 같은 아릴티오기 ; 또는 페닐술포닐기 같은 아릴술포닐기를 나타낸다. 이들 기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 같이 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 알킬기 ; 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기 같은 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기 ; 또는 염소원자 또는 브롬원자와 같은 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또한, R1은 1-피페리디노기 같은 피페리디노기 ; 1-피페라지노기 같은 피페라지노기 ; 4-메틸-1-피페라지노기, 4-에틸-1-피페라지노기 또는 4-프로필-1-피페라지노기 같은 4-알킬 치환된 피페라지노기 ; 이미다졸-1-일기 같은 이미다졸일기 ; 4-메틸이미다졸-1-일기 또는 4-에틸-이미다졸-1-일기 같은 4-알킬 치환된 이미다졸일기를 나타낼 수 있다.
또한 R1은 페닐아미노기, 디페닐아미노기, N-아세틸-아닐리노기, 벤젠술포닐 아미노기 또는 p-톨루엔술포닐 아미노기와 같은 치환된 아미노기를 나타낼 수도 있다.
R2는 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기 같이 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기 또는 수소원자를 나타낸다. R3는 피페리디노기, 피페라지노기, 또는 4-알킬 치환된 피페라지노기, 이를테면 4-메틸-1-피페라지노기, 4-에틸-1-피페라디노기 또는 4-프로필-1-피페라지노기를 나타낸다.
또한, R1및 R2는 그들이 결합된 페닐기와 함께 페노티아진-2-일, N-아세틸-페노티아딘-2-일, 티안트렌-2-일기, 디벤조티오펜-3-일기, 디벤조푸란-3-일기 또는 다음 일반식의 기이다.
Figure kpo00003
상기식에서, R4는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기, 이를테면메틸, 또는 프로필기이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물로서는, R1이 시클로헥실기, 벤질기, 벤에틸기, 벤질옥시기, 페닐티오기, 페닐술포닐기(이들은 상기한 바와 치환제를 가질 수 있음), 이미다졸-1-일기, 디페닐아미노기, N-아세틸-아닐리노기 또는 벤젠술포닐 아미노기이거나, 그렇지 않으면 R1및 R2는 서로 결합되어 그들이 결합된 페닐기와 함께 페노티아진-2-일기, N-아세틸-페노티아진-2-일기 또는 다음 일반식의 기
Figure kpo00004
(여기서 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)이고, 그리고 R3가 1-피페리디노기 또는 4-알킬-1-피페라지노기인 화합물들을 들 수 있다.
특히, R1이 페닐고리의 파라위치에 치환되는 화합물들이 더 바람직하다.
본 발명에서 바람직한 화합물들은 하기에서 특히 정의되는 것이다 : (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐티오-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-시클로헥실-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-벤질-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(N-아세틸-N-페닐아미노)-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-디페닐아미노-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(피페리딘-1-일)-1-(4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(N-아세틸-페노티아진-2-일))-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-피페리딘-1-일)-1-(N-아세틸-페노티아진-2-일)-에탄온 옥심, (E)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,b]시클로헵텐-3-일)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(10,11-디히드로-5H-5-메틸디벤조[a,b]시클로헵텐-3-일)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(10,11-디히드로-5H-5-에틸-디벤조[a,b]시클로헵텐-3-일)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐술포닐-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(페노티아진-2-일)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(이미다졸-1-일)-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(피페라진-1-일)-1-(4-(이미다졸-1-일)-페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-벤젠술포닐아미노페닐)-에탄온 옥심, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온옥심,(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-에톡시-4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온옥심, 및 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(2-(2-이소프로폭시-페닐)-에틸)-페닐)-에탄온 옥심.
상기한 에탄온 옥심의 산부가염들도 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 산부가염으로서는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 인산염, 질산염, 초산염, 숙신산염, 아디프산염, 프로피온산염, 타프타르산염, 말레산염, 구연산염, 벤조산염, 톨루엔술포네이트 및 메탄술포네이트와 같은 산부가염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 하기에서 설명된다.
일반식(I)로 나타내지는 본 발명의 에탄온 옥심은 하기 일반식( II)의 아미노 케톤을 옥심으로 전환시키는 방법, 즉 공지의 히드록시이민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1내지 R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 옥심 전환 반응에 사용되는 히드록실아민은 유리 또는 염산염 형태일 수 있다. 사용되는 히드록실 아민의 양은 화합물(II)을 기준으로 1 내지 20당량이다.
반응은 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올 용매; 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 같은 아미드 용매; 디메틸술폭시드 같은 술폭시드 용매; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 용매; 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 용매; 물; 또는 2이상의 이들 용매 혼합물중에서 실시될 수 있다.
염산염 형태로서 히드록실 아민의 시약을 사용하는 경우에, 피리딘, 트리에틸아민등과 같은 3급 아민, 또는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 무기염의 등몰량 또는 그 이상을 상기 용매에 첨가한 후 통상 실시된다.
반응온도는 -20oC 내지 150oC, 바람직하기로는 0oC 내지 100oC이다.
Z-이성체와 E-이성체는 상기한 바와 같은 옥심--형성 반응에 의해 제조될 수 있지만, 본 발명의 에탄온 옥심(I)은 상기 2이성체 혼합물 또는 혼합물을 각 이성체로 분리한 후 단일 이성체 형태로 얻을 수 있다.
통상, 두 이성체는 각각은 반응 후 유리 염기 형태로 에탄온 옥시(I)을 회수한 다음, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 종래의 수단을 거침으로서 얻어질 수 있다. 필요하다면, 일반식(I)의 에탄온 옥심은 원하는 산과 접촉시킴으로서 산부가염 형태로 얻어질 수 있다.
반응용 출발물질로서 일반식(II)으로 나타내지는 아미노 케톤은 다음 각 방법 -1 내지 -3에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
이 반응식에서 R1, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고 X는 염소원자와 같은 할로겐 원자이다.
아미노케톤(Ⅱ)은 α-할로아세토페논(Ⅲ)을 아민(Ⅳ)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 화합물(Ⅲ)에 대한 아민(Ⅳ)의 동물량 또는 그 이상이 상기 아민화 반응에 통상 사용된다.
반응이 용매없이 진행될 수 있을지라도, 그 반응에 불활성인 용매, 이를테면 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드 용매; 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올 용매; 또는 2 또는 그 이상의 이들 혼합물을 사용할 수 있다. 반응 온도에 대해서 특별한 제한은 없으나, 통상 0oC 내지 150oC이다. 더우기, 반응에서 형성된 할로겐화 수소를 수집하여 반응을 촉진시키기 위해서 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 예로서는 무기염기, 이를테면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 및 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 3급 아민이 있다. 화합물(Ⅲ)에 대한 염기의 등몰량 또는 그 이상이 통상 사용된다. 원하는 아미노 케톤(Ⅱ)은 반응 조건에 따라 유리 염리 염기 형태 또는 할로겐화 수소와의 산부가염 형태로 얻어질 수 있다.
반응은 높은 수율로 진행하기 때문에 그 결과, 얻어진 아미노 케톤(Ⅱ)은 더 정제하지 않고 옥심 형성 반응에 사용될 수 있다. 한편, 옥심 형성 반응은 아미노 케톤(Ⅱ)의 반응 혼합물에 히드록실아민을 첨가한 직후에 실시될 수 있다.
Figure kpo00007
이 반응식에서 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R6는 이미다졸-1-일기, 4-메틸이미다졸-1-일기, 1-피페리디노기, 4-메틸-1-피페라지노기 또는
Figure kpo00008
(여기서, R7은 -OMe, -CH3또는 -Cl임)이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물들중에서 화합물(Ⅶ)은 티올 또는 2급 아민(Ⅴ)을 불화물(Ⅵ)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 반응 조건은 하기 방법들중 2종류로부터 임의로 선택될 수 있다.
제1방법에서, 시약(Ⅴ) 및 (Ⅵ)은 탄산칼륨같은 무기염 및 분말 구리같은 구리 촉매 존재하에 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리딘온과 같은 아미드 용매에서 반응한다. 반응온도는 통상 60oC 내지 120oC이다.
화합물(Ⅴ)은 불화물(Ⅵ)에 대해 등몰량 또는 그 이상의 양으로 통상 사용된다. 탄산 칼륨과 같은 무기염기의 양은 불화물(Ⅵ)의 0.5 또는 그 이상의 몰비로 사용된다. 바람직하기로는 통상 1 내지 3몰비로 사용된다. 구리 촉매는 불화물(Ⅵ)의 0.1 내지 5중량%의 양으로 통상 사용된다.
제2방법은 수소화 나트륨 존재하에 디메틸술폭시드와 같은 불활성 용매중에서 반응물(Ⅴ) 및 (Ⅵ)을 반응시키는 것이다. 통상 반응물(Ⅴ)은 불화물(Ⅵ)에 대해 등몰량 또는 그 이상의 양으로 사용된다. 수소화 나트륨은 반응물(Ⅴ)의 1 내지 3의 몰비로 통상 사용된다. 반응온도는 실온 내지 120oC이다.
출발물질(Ⅵ)은 상기 방법-1의 조건하에서 아민(Ⅳ)과 4-플루오로-α-할로아세토페논을 반응시킴으로서 얻어질 수 있다.
Figure kpo00009
이 반응식에서, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R7은 페닐기 또는 톨일기이다.
일반식(Ⅱ) 화합물들중에서 화합물(Ⅹ)은 염화술포닐(Ⅷ)과 아닐린(Ⅸ)을 공지 조건하에서 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 즉, 아닐린(Ⅸ)을 피리딘 용매에 용해시킨 후 얼음 냉각하에 염화술포닐(Ⅷ)을 가함으로서 반응이 실시될 수 있다.
아닐린(Ⅸ)은 방법-1에 의해 화합물(Ⅳ)과 4-아세틸아미노-α-할로아세토페논을 반응시킨 다음, 그 반응 생성물을 공지 방법에 의해 가수분해함으로써 얻어질 수 있다.
방법-1의 반응에서, 출발물질로서 일반식(Ⅲ)의 α-할로아세토페논은 R1및 R2의 성질에 따라 다음 공정중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
(A) 방향족 화합물과 할로아세틸 할라이드의 프리델-크라프트 반응
이 반응은 “G.Cavarrini, et al., J.Med.Chem., 6, 573-578(1963)”의 방법에 따라 실시될 수 있다. 이 반응은 하기 실시예 1-19에 기재된 바와 같이 α-할로아세토페논에 이용될 수 있다.
(B)α-할로아세토페논 유도체의 전환 반응
a. 황화물을 술폭시드로 산화시키는 반응
이 반응은 “G.Cavarrini, et al., J.Med.Chem., 6, 573-578(1963)”에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다. 이 방법은 하기 실시예 20에 기재된 바와 같이 α-하로아세토페논에 이용할 수 있다.
b. N-아세틸화 유도체의 가수분해반응
이 반응은 하기 실시예 21 및 22에 기재된 바와 같이 α-하로아세토페논에 이용될 수 있다.
(C) 아세토페논의 α-할로겐화 반응
이 반응은 하기 실시예 33-44에 기재된 바와 같이 α-하로아세토페논에 이용될 수 있다.
상기 방법(C)을 위한 출발물질의 아세토페논은 공지 방법, 이를테면 실시예 35의 그리냐르 시약과 무수아세트산 사이의 반응 또는 실시예 34의 페닐 아세테이트의 프라이스(Fries) 재배열에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 에탄온 옥심 및 그의 산부가염의 약리학적 효과는 쥐에서 스트레스(stress) 유도 위궤양의 억제효과를 기준으로 하기에 기재된다. 항-스트레스 궤양 시험은 하기와 같이 실시되었다.
각 그룹내의 5마리의 굶기지 않은 도류(Douryu) 숫놈 쥐(시즈오까 실험 동물 쎈터, 체중 : 220-250g)를 철사망으로 된 스트레스 틀내에서 움직이지 못하게 한 후 스트레스를 가하기 위해 22±1℃의 물 욕조에 지포이드(xiphoid) 깊이까지 침지시켰다. 15시간 후 쥐를 막대기로 때려 죽인 후 그의 위를 절제하였다. 1% 포르말린 수용액 약 15ml를 각 위에 주사한 후, 1% 포르말린 수용액에 약 10분 동안 침지 및 고정시켰다. 고정 후, 더 큰 굴곡부를 따라 위를 절개하였다. 글랜드-울라 (gland-ular) 부분에 발생된 궤양의 더 큰 직경이 입체 현미경(X10)으로 측정하고 그들의 합계를 궤양률(mm)로 정의하였다. 시험할 화학약품을 1%검 아라브 수용액에 현탁시킨 후, 스트레스를 가하기 30분전에 2ml/kg의 양으로 경구 투여하였다. 기준 대조 그룹에 대해서는, 1% 검 아라브 수용액만을 투여했으며, 그들의 위궤양률을 시험 약품이 투여된 그룹의 궤양률과 비교하여 시험 약품의 억제율을 계산하였다. 투여량은 화합물 각각에 대해 50mg/kg이었다.
시험결과를 하기 표-1에서 나타냈다. 표의 시험 화합물들은 하기 상응하는 실시예에서 확인할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00010
시험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 에탄온 옥심 및 그의 산부가염은 항궤양제로서 유용하다.
본 발명에 따른 에탄온 옥심 및 그의 산부가염은 어떤 경로를 통해 궤양 치료에 투여될 수 있다. 즉, 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 복강내주사등과 같은 비경구투여뿐만 아니라 경구투여가 가능하다.
투여량은 환자의 나이, 건강상태, 체중 또는 궤양 단계와 치료횟수, 동시에 이용되는 치료종류 및 요구되는 효과의 정도를 고려하여 결정될 수 있다.
일반적으로, 1일당 유효성분의 투여량은 0.1 내지 10mg/kg체중, 통상은 0.3 내지 5mg/kg 체중이며 1일에 1회이상 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 경구투여될 수 있도록 이를테면 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭시르로 제형화될 수 있으며, 비경구투여를 위해서는 용액 또는 현탁액과 같은 멸균된 액체 형태로 제형화될 수 있다. 비독성고체 또는 액체 약학적 담체를 본 발명에 따른 의약 조성물에 혼합할 수 있다.
고체 담체의 예로서는 젤라틴형 캡슐이 통상 사용된다. 더우기, 어떠한 보조제도 정제 또는 분말 배합물에 혼합할 수 있다. 이들 캡슐, 정제 및 분말을 통상 5 내지 95중량%, 바람직하기로는 25 내지 90중량%의 활성성분을 포함한다.
즉, 유효성분은 5 내지 500mg, 바람직하기로는 5 내지 100mg의 양으로 이들 배합물에 함유된다. 액체담체로서는 물, 석유, 동물성 또는 식물성 기름 예를들면 땅콩기름, 간장콩기름, 광물유 및 참기름 또는 합성기름을 사용할 수도 있다.
더우기, 생리학적 염수 용액, 덱스트로스 또는 기타 유사한 사카리드의 용액, 그리고 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 액체 담체로서 바람직하며, 특히 생리학적 염수 용액을 사용하는 주사 용액의 경우에 유효성분 0.5 내지 20%, 바람직하기로는 1 내지 10중량%를 함유한다.
액체 경구투여의 경우에, 유효성분 0.5 내지 10중량%를 함유하는 시럽 또는 액체 현탁액이 바람직하다. 이경우에 담체로서 향수와 같은 물형 매체, 시럽 또는 약학적 미셀(micell)체가 바람직하다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명에 따른 에탄온 옥심 및 그의 산부가염은 신규 화합물이며 항궤양제로서 유용하다.
본 발명은 실시예를 참고로 더욱 상세히 설명되지만 본 발명의 요지를 초과하지 않는 한 다음 실시예에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐티오-페닐)-에탄온 옥심.
4-클로로아세틸디페닐술피드 10.0g을 메탄올 50ml에 용해시킨 후, N-메틸피페라진 7.7g을 가한 다음, 실온에서 1시간 그리고 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 히드록실아민 하이드로클로라이드 5.3g을 가한 후 1시간 동안 교반한 다음 철야 방치시켰다. 그 다음, 반응 용액을 고체로 될때까지 농축한 후, 클로로포름과 탄산칼륨의 포화수용액을 냉각하에 잔류물에 가하여 액체층을 분리하였다. 유기층을 물로 씻어낸 후 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음, 농축하여 Z-이성체와 E-이성체의 혼합물을 얻었다. 그 다음 혼합물을, 용리제로서 클로로포름/메탄올(97:3)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리한 다음 에탄올로 각각 결정화시켜 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐티오-페닐)에탄온 옥심(융점 189 내지 190℃) 6.6g과 (E)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(4-페닐티오-페닐)-에탄온 옥심(융점 168 내지 169℃) 2.5g을 얻었다. 산부가는 하기와 같이 실시되었다.
Z-이성체 3.0g을 가열하에 에탄올 180ml에 용해시킨 후 냉각한 다음, 30% 염산-에탄올 용액 1.1ml를 실온에서 교반하에 첨가하였다. 그 다음, 에탄올을 감압하에서 약 1/2까지 농축한 다음 얼음 냉각하에 1시간 동안 교반하였다. 침적된 결정물을 여집한 후 건조하여 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐티오-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드[융점 217 내지 219℃(분해)]3.1g을 얻었다.
[실시예 2 내지 19]
표-2 및 -3의 화합물들은 실시예 1의 과정에 따라 제조되었다.
Figure kpo00011
[표 2]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[표 3]
Figure kpo00014
[실시예 20]
(Z)-2-(4-메틸피레라진-1-일)-1-(4-페닐술포닐페닐)-에탄온 옥심
4-클로로아세틸디페닐술폭시드 10.0g, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐술포닐-페닐)-에탄온 옥심(융점 212 내지 213℃) 6.3g을 실시예 1에서와 똑같은 방법으로 얻었다.
[실시예 21]
(Z)-2-(4-메틸피레라진-1-일)-1-(4-페닐술포닐페닐)-에탄온 옥심
2-클로로-1-(4-(N-아세틸-N-페닐-아미노)페닐)-에탄온 10.0g을 초산 100ml에 용해시킨 후, 진한 염산 40ml를 가한 다음, 질소분위기하에서 교반하에 4시간 동안 가열환류하였다. 냉각 후 반응용액을 물에 붓고, 침적된 결정질을 여과 수집한 후, 물로 씻어낸 다음 건조하여 2-클로로-1-(4-페닐아미노페닐)-에탄온 6.5g을 얻었다. 그 다음 실시예 1에서와 똑같은 방법에 의해 얻어진 염화물 6.5g을 사용하여 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페닐아미노페닐)-에탄온 옥심(융점 : 196 내지 197℃) 3.3g을 얻었다.
[실시예 22]
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-페노티아진-2-일)-에탄온 옥심
표제 화합물을 실시예 21에서와 똑같은 방법으로 합성하였다.
융점 : 216 내지 218℃.
[실시예 23]
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-이마다졸-1-일)페닐)-에탄온 옥심
이미다졸 5.2g을 질소분위기하에서 교반하에 실온의 디메틸술폭시드 50ml에서 기름중 50% 수소화 나트륨 3.6g에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸술폭시드 30ml에 용해된 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-에탄온 6.0g을 100℃에서 1시간 동안 교반하에 적가시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 얼음 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한 다음, 물로 씻어내고, 다시 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 고체로 될때까지 더 농축시켰다. 메탄올 50ml와 트리에틸아민 7ml를 잔류물에 용해시킨후, 히드록실 아민 하이드로클로라이드 3.5g을 가하였다. 그 다음, 실시예 1에서와 똑같은 방법으로, (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-이미다졸-1-일)-페닐)-에탄온 옥심(융점 199 내지 200℃) 2.5g을 얻었다.
[실시예 24 내지 27]
표-4의 화합물들은 실시예 23의 방법에 따라 제조되었다.
Figure kpo00015
[표 4]
Figure kpo00016
[실시예 28]
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(4-메톡시페닐티오)-페닐)-에탄온 옥심
4-메톡시벤젠티올 5.4g, 무수탄산칼륨 5.3g, 구리분말 0.06g 및 디메틸포름아미드 20ml를 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-페닐)-에탄온 6.0g에 가한 후, 질소분위기 및 110℃에서 2시간 동안 교반한다.
냉각 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 클로로포름으로 추출한 다음, 물로 씻어내고 다시 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 고체로 남을때까지 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 50ml 및 트리에틸아민 7ml에 용해시킨 다음 히드록실아민 하이드로클로라이드 3.5g을 가하였다. 그 다음, 실시예 1에서와 똑같은 방법에 의해 (Z)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(4-(4-메톡시-페닐티오)-페닐)-에탄온 옥심(융점 176 내지 178℃) 3.4g을 얻었다.
[실시예 29 및 30]
표-5의 화합물들은 실시예 28의 방법에 따라 제조되었다.
실시예 28과 똑같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure kpo00017
[표 5]
Figure kpo00018
[실시예 31]
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-벤젠술포닐아미노-페닐)-에탄온 옥심
에탄올 10ml와 물 10ml에 용해된 수산화나트륨 1.8g을 실시예 1에서와 똑같은 방법으로 얻어진 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-아세틸아미노-페닐)-에탄온 4.0g에 가한 다음 질소분위기하에 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 에탄올을 증류제거하고, 침적된 기름상 생성물을 클로로포름으로 추출한 후, 물로 씻어낸 다음, 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 다시 고체로 될때까지 더 농축하여 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-아미노페닐)-에탄온 2.7g을 얻었다.
상기에서 얻어진 아미노 화합물 2.7g에 피리딘 16ml를 가한 다음, 벤젠술포닐 클로라이드 2.1g을 얼음냉각하에 교반하면서 가하였다. 그 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 히드록실아민 하이드로클로라이드 1.6g을 가하였다. 그 다음, 실시예 1에서와 똑같은 방법으로 (Z)-2-(4-메틸피레라진-1-일)-1-(4-벤젠술포닐아미노-페닐)-에탄온 옥심[융점 196 내지 199℃(분해)] 2.2g을 얻었다.
[실시예 32]
(Z)-2-(4-메틸피레라진-1-일)-1-(4-(p-톨루엔술포닐-아미노)-페닐)-에탄온 옥심
실시예 31에서와 똑같은 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. 융점 192 내지 193℃.
[실시예 33]
2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드
4-벤질옥시아세토페논 4.0g을 1,4-디옥산 20ml 및 테트라히드로푸란 20ml에 용해시킨 후, 무수 염화알루미늄 0.1g 및 브롬 3.1g을 얼음 냉각하에 교반과 동시에 가한다. 얼음 냉각하에 5시간 동안 교반한 후, 반응용액을 고체로 될때까지 농축시켰다. 물과 클로로포름을 잔류물에 가하여 액체층을 분리하였다. 그 다음, 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 고체로 될때까지 농축시킨 다음, 용리제로서 벤젠/n-헥산(1 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 2-브로모-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온 4.1g을 얻었다. 얻어진 브롬화물 3.0g을 사용하여 실시예 1에서와 똑같은 방법에 의해 (Z)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(4-벤질옥시-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드[융점 208 내지 210℃(분해)] 2.2g과 (E)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(4-벤질옥시페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드(융점 210 내지 212℃) 0.7g을 얻었다.
[실시예 34]
(Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-에톡시-4-(2-페닐-에틸)-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드
니트로벤젠 40ml 및 무수 염화 알루미늄 7.2g을 3-(2-페닐에틸)-아세톡시벤젠 10.0g에 가하고 질소분위기하에 130℃에서 30분동안 교반한다. 냉각 후, 반응 용액을 얼음 및 염산의 혼합물에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 물로 씻어낸 다음, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 고체로 될때까지 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 벤젠/n-헥산(1 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 기름상 생성물로서 1-(2-히드록시-4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온8.3g을 얻었다. 그 다음, 히드록실 화합물 8.3g을 사용하여 실시예 33에서와 똑같은 방법으로 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-히드록시-4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 5.4g을 얻었다.
그 다음, 상기 얻어진 히드록실 화합물 5.4g을 톨루엔 100ml에 용해시킨 후, 물 50ml에 용해된 수산화칼륨 3.2g 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 0.6g을 가한 후 질소분위기하에 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 다음, 디에틸술페이트 3.7g을 가한 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용액을 분리하고, 톨루엔층을 물로 씻어낸 다음 무수 황산나트륨상에서 건조한 후 20% 염산-에탄올 용액 3,2ml를 가하였다. 침적된 결정질을 여집한 후 2-프로판올로 재결정화시켜 2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-에톡시-4-(2-페닐에틸)-페닐-에탄온 하이드로클로라이드(융점 163 내지 166℃) 3.6g을 얻었다. 에탄온 3.6g을 메탄올 100ml에 용해시킨 후, 트리에틸아민 5ml 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 1.7g을 가하고, 실시예 1에서와 똑같은 방법으로 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(2-에톡시-4-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드[융점 206 내지 209℃(분해)] 1.5g을 얻었다.
[실시예 35]
2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심
테트라하이드로푸란 30ml에 용해된 마그네슘 1.0g 및 3-(2-페닐에틸)-브로모벤젠 10.0g으로부터 합성된 그리냐르 화합물을 질소분위기하에서 테트라하이드로푸란 20ml에 용해된 무수 초산 7.6g에 -60℃에서 3분 동안 교반과 동시에 적가한 다음, 1시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 반응용액을 얼음과 염화암모늄 포화수용액의 혼합물에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 용액을 분리한 후, 수산화나트륨 2N-수용액과 포화염수용액으로 연속 씻어낸 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 고체로 될때까지 농축시켰다. 용리제로서 벤젠/n-헥산(1 : 1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 잔류물을 정제하여 기름상 생성물로서 1-(3-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 7.9g을 얻었다. 상기에서 얻어진 아세토페논 화합물 5.0g을 사용하여 실시예 33에서와 똑같은 방법에 의해 (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심 하이드로클로라이드[융점 185 내지 188℃(분해)] 3.8g과 (E)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-(2-페닐에틸)-페닐)-에탄온 옥심(융점 133 내지 134℃분해) 0.5g을 얻었다.
[실시예 36 내지 44′]
표-6의 화합물들은 실시예 35의 방법에 따라 제조되었다.
Figure kpo00019
[표 6]
Figure kpo00020

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 에탄온 옥심 또는 약학적으로 허용도는 그의 산부가염 :
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴티오기, 아릴술포닐기(이들 기는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 피페리디노기, 피페라지노기, 4-알킬치환 피페라지노기, 이미다졸일기, 4-알킬치환 이미다졸일기 또는 치환된 아미노기이고, R2는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고, 그리고 R3는 피페리디노기, 피페라지노기 또는 4-알킬 치환된 피페라지노기이고, 또는 R1및 R2는 서로 결합된 페닐기와 함께 페노티아진-2-일기, N-아세틸-페노티아진-2-일기, 티아트렌-2-일기, 디벤조티오펜-3-일기, 디벤조푸란-3-일기 또는 하기 일반식의 기
    Figure kpo00022
    이고, 상기식에서, R4는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
  2. 주성분으로 하기 일반식(I)의 에탄온 옥심 또는 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 포함하는 항궤양 작용을 갖는 의약 조성물 :
    Figure kpo00023
    상기식에서, R1은 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아릴티오기, 아릴술포닐기(이들 기는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨), 피페리디노기, 피페라지노기, 4-알킬치환 피페라지노기, 이미다졸일기, 4-알킬치환 이미다졸일기 또는 치환된 아미노기이고, R2는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고, 그리고 R3는 피페리디노기, 피페라지노기 또는 4-알킬 치환된 피페라지노기이고, 또는 R1및 R2는 서로 결합된 페닐기와 함께 페노티아진-2-일기, N-아세틸-페노티아진-2-일기, 티아트렌-2-일기, 디벤조티오펜-3-일기, 디벤조푸란-3-일기 또는 하기 일반식의 기
    Figure kpo00024
    이고, 상기식에서, R4는 수소원자 또는 1 내지 3의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
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