Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o cennych wlasci¬ wosciach farmakologicznych.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki objete sa wzorem ogólnym 1, w którym RL i R2 oznaczaja aitomy wodoru, atomy chlorowca o liczbie atomowej do 35, grapy trójfluorometylowe, grupy nitrowe, grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 atomach wegla, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, albo NRgR4 oznacza grupe poidmetylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfiolinowa, a A oznaicza grupe alikilenowa o 1—3 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z nieonganiicznymi i organicznymi kwasami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawniki R3 i R4 jako grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla oznaczaja, na przyklad grupe propylowa, dzopropy- lowa, butylowa, izobutylowa, pentylowa, dzopenity- lowa lub heksylowa, a korzystnie metylowa lub ety¬ lowa. Grupe poilmetylenoiminowa NR3R4 stanowi grupa pirolidynylowa, piperydynowa lub heksahy- dro-lH-azepin-1-ylowa.Jako igrupy alkdlenowe A korzystnie wystepuja dwiiwiartoscSowe nasycone, alifatyczne grupy weglo¬ wodorowe o 1—3 atomach wegla, jak grupa mety¬ lenowa, etylidenowa, 1-metylo-etylidenowa, etyle¬ nowa, propylenowa lub trójmetylenowa. Szczególnie duze znaczenie wsród tych grup ma grupa metyle¬ nowa.Atomami chlorowca wysitepujacymi jako pod¬ stawniki Rj i R2 sa aitomy fluoru, chloru lub bro¬ mu, podczas gdy grupami alkilowymi lub alkoksy- lowymi o 1—6 atomach wegla sa, na przyklad grupy metylowa, etylowa, 'propylowa, izopropylowa, buty¬ lowa, lizobultylowa, III-rzed. butylowa, ipentylowa, izopentylowia* 2,2-d'wiumetyloproipylowa, heksylowa lub izoheksylowa lub grupy metoksylowa, etoksylo- WTa, propoksylowa, buitokisylowa, tizoibutoikisylowa, pentyloksylowa, izopantyloksylowa, 2,2-dwumetylo- propoksylowa, heksyloksylowa lub izoheksyloksylo- wa. Podstawnik Rt wystepuje zwlaszcza w poloze¬ niu 8 i jest nim przede wszystkim fluor, brom, gru¬ pa nitaiowa, girupa trójfluorometylowa, a w szcze¬ gólnosci chlor. R2 korzystnie stenowi atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu w dowolnym polózaniu, zwlaszcza jednak altom fluoru lub chloru w poloze¬ niu orfto.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich odpowiednie pole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami 'wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Dzialaja one tlumiaco na uklad centralny, zwlaszcza przeciwdzialaja konwulsjom i agresyw¬ nosci, dalej hamuja one refleksy somatyczne. Prze- ciwkonwulsyjne 'dzialanie mozna stwierdzic za po¬ moca testu przeprowadzanego na myszach, u któ¬ rych wywolano drgawki pentetrazolem, przez po¬ dawanie im doustnie dawek okolo 0,3 mg/kg d testu 86 93386 933 3 równiez przeprowadzonego na imyiszach poddawa¬ nym szokom psychomotorycznym elektrycznym, przez doustne stosowanie im dawek od okolo 0,4 mgyfeg. Ogólne przytlumieniie cemtraJLnego ukladu nerwowego wynika, na przyklad z dzialania potegu¬ jacego narkoze i z tak zwanego „(test de La trak- tion" po stosowaniu doustnym myszom.Dzialanie w obydwóch tych testach jest jednakze przy stosowaniu niektórych zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak l^[(dwume1yloaimino)-imetylo]-6-fe- nylo-S-c^hloro^HnS-itiraazolo [4,3-a] [1,4-] benzodwu- azepiny mniej uwydatniajace sie w porównaniu, z wysoka aktywnoscia antykonwulsyjna. Te wymie¬ nione i inne dzialania, które stwierdzono za pomo¬ ca wybranych badan standardowych [W. Tttieobald i H. A. Kumz. Airzneimilttelforschung 13, 122 (1963) oraz W. Theobaid i inni, Airzneiimittelforsch. 17, 561 (1967)] charakteryzuja zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi jako sub¬ stancje czynne, odpowiednie do stosowania w po¬ staci terapeutycznych preparatów w przypadkach schorzen psychoneurotycznych i psychosomatycz¬ nych, jak zaburzenia typu stressów i zaburzenia w dostosowywaniu sie, którym towarzysza stany niepokoju (anxiety). Plrzy czym nie wystepuje wca¬ le lub tylko nieznacznie.O szczegófbnyim znaczeniu sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru i/albo grupe metylowa lub etylowa i A ozna¬ cza zwlaszcza grupe metylenowa, a wsród tych zwiazków przede wszystkim te, które zawieraja atom chloru jako RA w polozeniu 8 i atom wodoru, chlo-, ru lub fluoru jako Ra w polozeniu orto, szczególnie 1-[(metyloamino) nmetyilo]-, 1- [(etyloamino)-metylo] - i 1-;[(dwumetyloamiino-meltylo]-6-fenylo-8KShloro-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiina jak i od¬ powiednie zwiazki 6H(o-£fluorofienylo)- i 6-(o- Sposólb wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe merkap- to, nizsza grupe aOJkoksylowa lub aUMlotio, ewentu¬ alnie zakltywowana podstawnikiem, albo grupe ami¬ nowa lub nizsza grupe alkiloaminowa, a Rt i R^ maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R8, R4 lub NR3R4 i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt reakcji przeprowadza sie w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.Jako nizsza grupa alkilotio lub alkoksylowa pod¬ stawnik X oznacza korzystnie grupe metylo- lub etylotiolowa, metoksylowa lub etoksyiowa. Grupy te moga byc zafctywowane podstawnikiem. Takimi zakitywowanymi grupami sa, na przyklad grupa 0- lub p-nitro-benzylotio albo grupa o- lub p-nitro- -benzyloksylowa. Symbol X jako nizsza grupa alM- loaminowa stanowi np. grupe metyiloaimdnowa.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo 80° do 180°C w dbojeiteiym rozpuszczalniku. Jako obojetny roz¬ puszczalnik stosuje sie na przyklad weglowodory, jak toluen lub ksylen, chlorowcowegilowodory, jak cMorobenzen, ciecze o charakterze eterów, jak eter 4 dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwu- etylowy glikolu dwuetylenowego lub dioksan, ami¬ dy, zwlaszcza trójamid kwasu N,N,N', N', N ', N"- heksametylo-flasiorowego lub N,N-dwumetyloaceta- mid, sulfotlenek jak sulfotlenek dwumetylowy i al¬ kohole, jak n-ibubanol. Czas reakcji wynosi od okolo 1 do 24 godzin.Suibstrarty odpowiadajace wzorowi ogólnemu 2 sa opisane w iiteraturze, miedzy innymi przez L. H.Sternibach'a i E. Reederte J. Org. Chem. 2b, 1111 (1961), S. C. Bell'a i innych, J. Med. Ohem. 5, 63 (1962) i G. A. Archer'a i L. Sternbach'a, J. Org.Chem. 29, 231 (1964). Opisane sa równiez rózne zwiazki o wzorze ogólnym 3. Dalsze zwiazki o wzo- rze ogólnym 2 i 3 (mozna wytwarzac w sposób ana¬ logiczny do znanych. Na przyklad dalszy zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2, zawierajacy grupe aminowa X otrzymuje sie przez redukcje odpowied¬ niego, opisanego w literafturze 4-tlenku.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie znanymi metodami w ich sole addycyjne z kwasami nieoitganicznymi i organicznymi. Na przyklad roz¬ twór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w organicznym rozpuszczalniku zadaje sie pozadanym jako skladnik sold kwasem. Szczególnie dobiera sie do reakcji rozpuszczalnik, w którym tworza«a sie sól jest trud- norozpuszczalna, azeby mozna ja bylo wyosobnic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczalnikami sa, na przyklad metanol, etanol, aceton, metyloetyLoketon, aceton-eter, aceton-etanol, metanoleter lub etanol- -eter.W celu sporzadzania leków zamiast wolnych za¬ sad mozna stosowac faa^makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami^ to znaczy sole z takimi kwasami, (których aniony w branych pod uwage dawkach, sa ndetoksyczne. Korzystnym jest, gdy sto¬ sowane jako leki sole sa dobtze feiystaMzujacymi i malo higiroskopijnymi. W celu otrzymywania soli 40 zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie kwasy, •takie jak kwas chlorowodorowy, ibromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfo- nowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, wi- 45 nowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, fenylo¬ octowy, migdalowy i emlbonowy.Nowe substancje czynne stosuje sie doustnie, do¬ odbytniczo i pozajelitowo. Dawkowanie zalezy od sposobu podawania, specyfiki przypadku, wieku 50 i indywidualnego stanu chorego. Dawki dzienne wolnych zasad, ich 5jtilenków i farmakologicznie dopuszczalnych soli wolnych zasad wynosza 0,02 mig/kg — 2 mg/kg dla stalocieplnych organizmów.Odpowiednimi postaciami dawek jednostkowych 55 sa drazetki, tabletki, czopki lub ampulki, zawiera¬ jace korzystnie 0,5—25 mg substancji czynnej, otrzy¬ manej sposobem wedlug wynalazku.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i do- 60 tychczas nie opisanych produktów posrednich. Tem¬ peratury podane sa w stopniach Celsjusza. Jako eter naftowy stosuje sie zawsze eter o temperaturze wrzenia 40—©5°C.Przyklad I. Roztwór 10,0 g (0,033 mola) 65 2-"(metylotio)-5-fenylo-7K?hloro-3H-l,4^benzodwuaze-86 933 piny [G. A. Archer i L. H. Sternbaoh, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] i 4,68 g (0,040 imiola) hydrazydu N,N- dwuimetylo-glicyny [M. Visconti i J. Meier, Helv.Chiim. Acta 33, 1773 (1950)1 ogrzewa sie w 70 ml trójaimidu kwasu heksametykrfosfarowego przez 7 godzin do temperatury 140°C. Nastepnie rozpusz- caadjmik oddeistyiowuje sie w prózni i dodaje do po¬ zostalosci chlorek metylenu i wode. Organiczna faze oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje. Pozostalosc krystalizuje z octanu etylu-eteru naftowego i otrzymuje l-[(dwume^yloamino-metylo]- -6-fenylo-8-chloro-4HHs-triazolo [4,3^a)l [1,4] benzo- dwuazepdne o temperaturze topnienia 165—166°C W analogiczny sposób przez kondensacje 4,68 g hydrazydu N,N^dwumetyloiglicyny w nizej podany¬ mi, odpowiadajacymi 0,033 mola ilosciami róznych zwiazków 2-metylotio otrzymuje sie nastepujace pro¬ dukty koncowe, przekrystaiizowane z octanu etyiu- -eteru, naftowego: z 10,62 g 2^(metyilotio)-5-(o-j -fluorofenylo)-7-chloax)-3H-l,4-b€nzodwuazepdny 1- - [(dwumetyloamuno) -motylo]-6^(-fluorofenyilo)-8- Hchloro-4H-s-itriazolo [4,3na] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze itopnienia 143—144,5°C z 11,18 g 2-(metylotio)-S^o-ohlorofenyilo) -7K&loro-3H-l,4-ben- zodwuazepiny l-[(dA^mmetyloamino)-metylo]-6-chlo- rofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo¬ dwuazepine, o temperaturze topnienia 108—200°C.W analogiczny sposób przez kondensacje 10,0 g (0,033 mola, jak wyzej) 2-<(meitylotio)-5-fenylo-7- -cMoro-3H-il,4-benzodwuazepiny z podanymi nizej róznymi hydrazydami w ilosciach zawsze odpowia¬ dajacych 0,04 mola otrzymuje sie odpowiednie pro¬ dukty koncowe, przekrystaiizowane z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego: z 5,80 hydrazydu N,N-dwuetylo-giicyny l-[(dwuety- loamino)nmetylo] -6-fenylo-8K^loro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze top¬ nienia 126—128°C; z 5,72 g hydrazydu kwasu piirolMynooctowego 1-[(1- -pirolidynylo)-metylo] -6-fenylo-8-chloro-4H-s-itriazo- lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze top¬ nienia 178—179°C; z 6,36 g hydrazydu kwasu 4-morfolinooctowego 1- - (morfolino-metylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze top¬ nienia 212—213°C.Stosowane jako produkty wyjsciowe hydrazydy wytwarza sie analogicznie do metody opisanej w Heilv. Chem. Acta 33, 1773 <1950) dla wytwarzania hydrazydku N,iN-dwuimetyilogilicyny przez reakcje estru etylowego lub estru metylowego kwasu chlo¬ rooctowego z odpowiednimi aminami drugorzedo- wymi w benzenie i ogrzewanie do wrzenia, utwo¬ rzonego jako produkt posredni estru etylowego lub metylowego kwasu M-rzed. aminoootowego w eta¬ nolu.Przyklad II. Roztwór 10,0 g (0,033 mola) 7-"Chloro-2-metylotio-5-fenylo^H-l,4-Jbenzodwuazepi- ny i 5,15 g (0,05 mola) hydrazydu N-metyloglicyny w 80 ml trójamidu heksametylofosforowego ogrze¬ wa sie 9 godzin do (temperatury 140CC. Nastepnie rozpuszczalnik oddestydowuje sie w prózni i roz¬ puszcza pozostalosc w chlorku metylenu i wodzie. 6 Faze organiczna oddziela sie, pnzemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu, eteru i eteru naftowego i otrzymane krysztaly przekrystalfizowuje sie z ta¬ kiej samej mieszandny rozpuszezaLników, przy czym otrzymuje sie l-[(metyloamino)^metylo]-6-fenylo-8- -ohloro-4H-s-.triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 145—147°C.W analogiczny sposób stosujac 5,85 g (0,05 mola) hydrazydu N-etyloglicyny otrzymuje sie l-.[(etylo- amino) -metylo]-6-fenyio-8-chloro-4H-s-itrdazoio [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze top¬ nienia 153—il54°C. Stosowany jako produkt wyjscio- wy hydrazyd N-metyloglicyny wytwarza sie naste¬ pujaco : a) Uwolniony z 100 g chlorowodorku za pomoca ,2 g metamolanu sodowego w 600 mil etanolu ester etylowy sarkozyny [E. RLscher, Ohem Ber. 34, 452 (1901)] zadaje sie podczas oziebiania lodem i mie¬ szanina 64,7 g wodzianu hydrazyny. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie przez 20 godzin w tempera¬ turze 25°C i odparowuje sie w prózni. Po destylacji pozostalosci w temperaturze 150°C przy 0,001 mm Hig otrzymuje sie hydrazyd Nnmetyloglicyny w po¬ staci bezbarwnego syropu, który czesciowo zestala sie.Analogicznie otrzymuje sie hydrazyd N-etylogli- cyny wychodzac z opisanego przez H. Hanke, Pham.Zentralhalle 99, 318—322 (1960) C. A. 63, 14970 b (1965) estru etylowego N-etyloglicyny.Przyklad III. Roztwór 1,35 g (0,005 mola) 2-amino-5-fenylo-7-cMoTO-3H-l,4-!benzodwuazepiny [S. C. Bell i inni, J. Med. Chem. 5, 63 (1962)] i 1,17 g (0,010 mola) hydrazydu N,N-dwumetyloglicyny w 10 ml absolutnego trójamidu kwasu heksametylo- nfosforowego ogrzewa sie 24 godziny w temperatu¬ rze 160°C i 4 godziny w 170°C, po czym odparowu- 40 je sie mieszanine reakcyjna w prózni i zadaje po¬ zostalosc chlorkiem metylenu i woda. Organiczna faze oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 45 octanu etylu-eteru-eteru naftowego i otrzymuje 1-[(dwumetyloamino)^metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H- -s^triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o tempera¬ turze topnienia 165-^166°C.Podobne produkty koncowe otrzymuje sie w ana- 50 logiczny sposób, stosujac zamiast 2^amino-5-fenylo- -T^cnioro-SH-l^Hbenzodwuazepiny nastepujace pro¬ dukty wyjsciowe: 1,42 g (0,005 mola) 2-(metyloamino)-5-fenylo-7-chlo- ro-3H-l,4^benzodwuazepiny [L. H. Stembach i inni, 55 J. Org. Chem. 26, lldfl. (1961)].Przyklad IV. 10,0 g [(dwumetyloamino)-mety¬ lo]-6-fenylo-8Hdhloro-4HHS-triazolo [4,3-a] [1,4-] ben- zodwuazepdny rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, co dodaje 2,73 g kwasu metanosulifionowego i miesza- riine miesza 15 minut w temperaturze 20°C. Nastep¬ nie mieszanine zateza sie w wyparce obrotowej do okolo polowy objetosci i zadaje eterem. Wytracona sól odsacza sie i pa^efkrystalizowuje z mieszaniny 65 meftamolueteru. Otrzymuje sie metanosulfonian86 933 8 l-t(dwumetyloaanino)-m©tylo]-6-fenylo-8-chloro-4H- -s-briazolo [4,3-a] [1,4] banzodwuazapiny, o tempera- tunze topnienia 230—244°C.Metainosulfandainy liininych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, opisanych w poprzednich przykladach wy¬ twarza sie analogicznie, przy ozym ilosci poczatko¬ we metanolu i eteru i po zatezeniu moga sie zmie¬ niac. PL