DE4343409A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen

Info

Publication number
DE4343409A1
DE4343409A1 DE19934343409 DE4343409A DE4343409A1 DE 4343409 A1 DE4343409 A1 DE 4343409A1 DE 19934343409 DE19934343409 DE 19934343409 DE 4343409 A DE4343409 A DE 4343409A DE 4343409 A1 DE4343409 A1 DE 4343409A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
benzoyl
hours
undiluted
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19934343409
Other languages
English (en)
Other versions
DE4343409C2 (de
Inventor
Alfred Dr Olbrich
Juergen Prof Engel
Bernd Dr Kutscher
Roland Moeller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Asta Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
Priority claimed from DE4345224A external-priority patent/DE4345224C2/de
Priority to DE19934343409 priority Critical patent/DE4343409C2/de
Priority to DE4345224A priority patent/DE4345224C2/de
Priority to JP6312189A priority patent/JP2994220B2/ja
Priority to CA002138308A priority patent/CA2138308C/en
Priority to PT94120044T priority patent/PT659744E/pt
Priority to DK94120044T priority patent/DK0659744T3/da
Priority to EP94120044A priority patent/EP0659744B1/de
Priority to DE59409665T priority patent/DE59409665D1/de
Priority to ES94120044T priority patent/ES2155843T3/es
Priority to AT94120044T priority patent/ATE199374T1/de
Priority to SG1996001013A priority patent/SG46986A1/en
Priority to US08/359,457 priority patent/US5760221A/en
Publication of DE4343409A1 publication Critical patent/DE4343409A1/de
Publication of DE4343409C2 publication Critical patent/DE4343409C2/de
Application granted granted Critical
Priority to GR20010400720T priority patent/GR3035867T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
    • B01J19/1868—Stationary reactors having moving elements inside resulting in a loop-type movement
    • B01J19/1881—Stationary reactors having moving elements inside resulting in a loop-type movement externally, i.e. the mixture leaving the vessel and subsequently re-entering it
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/26—Nozzle-type reactors, i.e. the distribution of the initial reactants within the reactor is effected by their introduction or injection through nozzles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2208/00—Processes carried out in the presence of solid particles; Reactors therefor
    • B01J2208/00008—Controlling the process
    • B01J2208/00017—Controlling the temperature
    • B01J2208/00106—Controlling the temperature by indirect heat exchange
    • B01J2208/00168—Controlling the temperature by indirect heat exchange with heat exchange elements outside the bed of solid particles
    • B01J2208/00247—Reflux columns

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen der allgemeinen Formel I
in welcher
X = N-R, CH₂, S, O
Y = N-R, N-CH₃ oder = N-CH₂-CH₂-C₆H₅ und
Z= O, -OH bedeutet wobei in jedem Fall gilt R=H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl
sowie deren Säureadditionssalze.
Heterocyclische Siebenringketone stellen wichtige Zwischenprodukte dar für die Synthese pharmakologisch aktiver Prinzipien. Hierzu zählen antiasthmatisch und antiallergisch wirksame Strukturen vom Typ des Azelastins (INN) und des Flezelastins (INN) (z. B. DE-OS 36 34 942/Drugs Of The Future 12 (3), 283 (1987/EP 488209), aber auch Strukturen zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Parkinsonismus, Hyperprolactinämie und Schizophrenie oder zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. DE-OS 38 20 775).
Auch fungizid wirksame Substanzen mit heterocyclischer Siebenring-Teilstruktur sind bekannt.
Darüber hinaus zeigen Derivate vom Phospholipid-Typ mit heterocyclischer Siebenring- Teilstruktur in der Kopfkomponente antineoplastische Aktivität.
Stand der Technik
Einen umfassenden Überblick über die Dieckmann-Kondensation erhält man aus Org. Synthesis, Vol. 15, 1-203 (1967) sowie der dort zitierten Literatur.
Bei der Synthese von sieben und höhergliedrigen Ringen werden stets drei Kriterien herausgehoben:
  • 1. Hohe Verdünnung zur Favorisierung der intramolekularen gegenüber der intermolekularen Reaktion
  • 2. Lange Reaktionszeiten (langsames Zutropfen des Dicarbonsäureesters zur Favorisierung der intramolekularen Reaktion)
  • 3. Hohe Überschüsse der verwendeten Base.
Auffällig sind auch die stark variierenden Ausbeuten, sogar bei der Herstellung identischer Produkte durch unterschiedliche Arbeitsgruppen.
Alternative Herstellverfahren wie
  • - Friedel-Crafts-Acylierung (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1992, 445)
  • - Ringerweiterung mit Diazomethan (Bull. Chem. Soc., Japan, 31, 418 (1958); Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 2034 (1986))
  • - Ozonolyse von Cyclohexenon gefolgt von einer reduktiven Aminocyclisierung (Synth. Commun. 21(7), 881(1991))
führten nicht zu befriedigenden Ausbeuten an den gewünschten Produkten, abgesehen von der technischen Realisierung der Ozonolyse bzw. der Umgang mit Diazomethan.
Aufgabe der Erfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahrens zur Herstellung von heterocyclischen Siebenringketonen in technischen Dimensionen basierend auf der bekannten Dieckmann-Kondensations-Reaktion.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Salzen heterocyclischer Siebenringketone mittels Dieckmann-Kondensation.
Hierbei wird so vorgegangen, daß ein in bekannter Weise zugänglicher 1,8- Dicarbonsäureester in inertem Lösungsmittel mit starken Basen umgesetzt wird. Nach saurer Hydrolyse des entstehenden cyclischen β-Enolat-Carbonsäureesters wird der Ester ohne Isolierung verseift und thermisch decarboxyliert. Das gebildete heterocyclische Siebenringketon wird anschließend in Form seines Säureadditionssalzes aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in reiner Form isoliert.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Parameter lange Reaktionszeit, hohe Basenüberschüsse und starke Verdünnung nicht (wie bisher angenommen) in besonderer Weise die Höhe der Ausbeute beeinflussen. Bei Reaktionszeiten von 1-6, vorzugsweise 1-3 Stunden und Basenüberschüssen von 0-maximal 20% konnten technische Bedingungen gefunden werden, Verdünnung zu realisieren, ohne auf große Lösungsmittelmengen zurückzugreifen und somit die Raum-Zeit-Ausbeute erheblich zu steigern.
Hierzu wurden zwei Methoden entwickelt.
  • 1. Die in inertem Lösungsmittel gelöste Base wird im Kreislauf geführt. In diesem Kreislauf befindet sich eine Strahldüse ähnlich dem Prinzip der Wasserstrahlpumpe. In den Seiteneinlaß der Düse wird der Dicarbonsäureester unverdünnt eindosiert (siehe Figur 1).
  • 2. Der aufsteigende Dampf längs einer gepackten Füllkörperkolonne wird zur Verdünnung des in unverdünnter Form zudosierten Dicarbonsäureesters, der am Kopf dieser Kolonne dosiert wird, genutzt. Als praktischer Nebeneffekt wird der Diester hierbei bereits auf Reaktionstemperatur gebracht und kann bei Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels auch längs der Kolonne absolutiert, bzw. von leichtflüchtigen Nebenprodukten, wie Restlösungsmitteln, befreit werden.
Die Konzentration bei den beiden voranstehend beschriebenen Methoden bewegen sich zwischen 0,1 bis 1,5 vorzugsweise zwischen 0,3 bis 0,9 mol/l (Dicarbonsäureester zu anfänglich eingesetzter Lösungsmittelmenge).
Gleichzeitig zur Zugabe des Dicarbonsäureesters wird ein azeotropes Lösungsmittelgemisch am Kopf der Kolonne abgetrennt, und zwar soviel wie der 1-3fachen Volumenmenge an zudosiertem Dicarbonsäureester entspricht.
Als Lösungsmittel kommen in Betracht:
aliphatische Ether wie beispielsweise
  • - Diethylether
  • - Tetrahydrofuran
aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise
  • - Dioxan
  • - Benzol
  • - Toluol
  • - o-Xylol
  • - m-Xylol
  • - p-Xylol
  • - Xylol (Isomerengemisch)
  • - Mesitylen
als Basen können:
  • - Alkali- und Erdalkali-Hydride
  • - Alkali- und Erdalkali-Amide
  • - Alkali- und Erdalkali-Alkoholate
eingesetzt werden.
Als Alkoholkomponenten für die 1,8-Dicarbonsäureester kommen in Frage
  • - Alkylalkohole
  • - Isoalkylalkohole
  • - Cycloalkylalkohole
sowie Aralkyl- oder Arylalkohole.
Die vorliegende Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 245,3 g 4-(2-Carbethoxyethyl- methyl-amino)buttersäure-ethylester binnen 2 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 750 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0 bis -5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 141,6 g (86,6%) 1-Methyl-perhydro-azepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 167°C (Zers.)
Beispiel 2
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 245,3 g 4-(2-Carbethoxyethyl- methyl-amino)buttersäure-ethylester gelöst in 900 ml Xylol binnen 3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 1500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0 bis -5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 145,9 g (89,2%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-on- HCl.
Schmelzpunkt: 163-164°C (Zers.)
Beispiel 3
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 43,6 g Kalium-tert.-butylat in 1,65 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 100 g 4-(2-Carbethoxyethyl­ benzyl-amino)buttersäure-ethylester gelöst in 780 ml Xylol binnen 3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 800 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 60,3 g (80,8%) 1-Benzyl- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 191-193°C (Zers.)
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 50,0 kg Kalium-tert.-butylat in 400 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff am Kolonnenkopf 90,0 kg 4-(2-Carbethoxyethyl-methyl-amino)buttersäure- ethylester binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 160 l Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 80 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 100 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 50 l halbkonzentrierte Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 400 l Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0--5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 43,2 kg (72,0%) 1-Methyl- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 162-165°C (Zers.)
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 168,8 g 4-(2-Carbethoxyethyl- (2-phenylethyl)-amino)buttersäure-ethylester (Gehalt: 94%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Isopropanol heiß suspendiert und in der Kälte kristallisiert. Das Kristallisat wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichts­ konstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 107,7 g (89,7%) 1-(2-Phenylethyl)- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 30,0 kg Kalium-tert.-butylat in 400 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 84,5 kg 4-(2-Carbethoxyethyl-(2-phenylethyl)- amino)buttersäure-ethylester (Gehalt: 92,2%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 150 l Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 60 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 60 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 30 l halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zu Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichts­ konstanz getrocknet. Man erhält 40,0 kg (67,8%) 1-(2-Phenylethyl)-perhydroazepin-4- on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Elementaranalyse: ber.: C66,26 H7,95 N5,52 gef.: C66,24 H7,94 N5,43
Gehalt (Cl-): 100,28%
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 18,9 g Natriumboranat in 100 ml Wasser setzt man 100 ml 1 N Natronlauge zu. Bei einer Innentemperatur von 0-5°C tropft man eine Lösung von 163,6 g 1-Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl in 100 ml Wasser zu. Man rührt 2 Stunden bei 0-5°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Durch Zugabe von halb­ konzentrierter Salzsäure wird der pH-Wert auf 2-3 eingestellt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 600 ml Isopropanol auf, trennt bei 60-75°C die anorganischen Salze ab und kristallisiert das Produkt in der Kälte aus. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet. Man erhält 149 g (90%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-ol-HCl.
Schmelzpunkt: 156-158°C.
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 5,0 kg Natriumhydrid (80%ig in Weißöl) in 200 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff 34,0 kg 4-(2-Carbethoxy-ethyl-methyl-amino)buttersäure- ethylester gelöst in 400 l Xylol binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 400 l Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 35 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 60 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 30 l halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 l Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0 bis -5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 11,7 kg (52,0%) 1-Methyl- perhydro-azepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 39,0 g Natriumhydrid (80%ig in Weißöl) und 75 ml Ethanol in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff 245,3 g 4-(2-Carbethoxyethyl- methylamino)buttersäure-ethylester binnen 1,75 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 700 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 80-100°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Isopropanol heiß extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 44,3 g (27,1%) 1-Methyl- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 159-161°C (Zers.)
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 181,8 g 4-(2-Carbethoxyethyl- (2-phenylethyl)-amino)buttersäure-n-butylester (Gehalt: 93%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Isopropanol heiß suspendiert und in der Kälte kristallisiert. Das Kristallisat wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 95,4 g (80,8%) 1-(2-Phenylethyl)- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 153,7 g 4-(2-Carbometh­ oxyethyl-(2-phenylethyl)-amino)buttersäure-methylester (Gehalt: 96%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert, wobei sich ein schwer rührbarer Niederschlag bildet, der sich bei der Nachreaktionszeit vollständig auflöst und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 105,4 g (86,5%) 1-(2-Phenylethyl)- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff 245,3 g 4-(2-Carbethoxyethyl-methylamino)buttersäure- ethylester binnen 3 Minuten zugesetzt, wobei rasch 300 ml Lösungsmittel abdestillieren, und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden weitere 350 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 80-100°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Isopropanol heiß extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 78,3 g (47,9%) 1-Methyl- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 164-165°C (Zers.)

Claims (4)

1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen der allgemeinen Formel I in welcher
X = N-R, CH₂, S, O
Y = N-R, N-CH₃ oder = N-CH₂-CH₂-C₆H₅ und
Z = O, -OH bedeutet
wobei in jedem Fall gilt R=H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl sowie deren Salze mittels Dieckmann-Kondensation unter Verwendung starker Basen in inerten Lösungsmitteln, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
  • a) daß man einen Überschuß bis zu maximal 20% an starken Basen verwendet
  • b) daß man die Kondensationsreaktion bei Reaktionszeiten von 1 bis 6, vorzugsweise 1-3 Stunden durchführt
  • c) daß man mit Konzentrationen von 0,1 bis 1,5 vorzugsweise 0,3 bis 0,9 mol/l des zu kondensierenden, unverdünnt zulaufenden, Dicarbonsäureesters pro Liter Lösungsmittel arbeitet
  • d) daß man unter Vermeidung der üblichen Verdünnungstechnik entweder
    die Reaktion in einer geschlossenen Vorrichtung durchführt, wobei die gelöste Base im Kreislauf geführt und der unverdünnte Dicarbonsäureester in diesen Kreislauf unter Verwendung einer Strahldüse zudosiert wird oder
    daß das aufsteigende, entstandenen Kondensat gleichzeitig in einer Füllkörperkolonne zur Verdünnung und Erwärmung des unverdünnt am Kopf der Kolonne zudosierten Dicarbonsäureesters dient
2. Herstellung und Isolierung von Hexahydroazepinolen sowie deren Salze durch Reduktion der Hexahydroazepinone nach Anspruch 1 mittels komplexer Hydride oder Wasserstoff am hydrogenolytisch aktiven Kontakt in Wasser oder Alkoholen.
3. Verfahren zur Herstellung von Azelastin-Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung I, worin X = CH₂, Y=N-CH₃ und Z = O bedeutet, in Form ihres Säureadditionssalzes mit Salzsäure
  • a) in organischer Lösung umsetzt mit Benzoylhydrazin und die Zwischenverbindung ohne Isolierung zu einem Benzoyl-azepinyl-hydrazin reduziert und
  • b) diese Verbindung nach saurer Abspaltung des Benzoylrestes in Wasser oder organischem Lösungsmittel mit 2-(4-Chlorphenacetyl)benzoesäure in Azelastin überführt und in Form eines Säureadditionssalzes mit Säure isoliert.
4. Verfahren zur Herstellung von Flezelastin-Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung I, worin X=CH₂, Y=N-CH₂-CH₂ C₆H₅ und Z=O bedeutet, in Form ihres Säureaddionssalzes mit Säure
  • a) in organischer Lösung umsetzt mit Benzoylhydrazin und die Zwischenverbindung ohne Isolierung zu einem Benzoyl-azepinyl-hydrazin reduziert.
  • b) diese Verbindung nach saurer Abspaltung des Benzoylrestes in Wasser oder organischen Lösungsmitteln mit 2-(4-Fluorphenacetyl)benzoesäure in Flezelastin überführt und in Form eines Säureadditionssalzes mit Säure isoliert.
DE19934343409 1993-12-18 1993-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen Expired - Lifetime DE4343409C2 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934343409 DE4343409C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
DE4345224A DE4345224C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen des Azelastins und Flezelastins
JP6312189A JP2994220B2 (ja) 1993-12-18 1994-12-15 ヘキサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールの製造方法
CA002138308A CA2138308C (en) 1993-12-18 1994-12-16 Preparation of hexahydroazepinones and hexahydroazepinoles
ES94120044T ES2155843T3 (es) 1993-12-18 1994-12-17 Procedimiento mejorado para la preparacion de hexahidroazepinonas y hexahidroazepinoles.
DK94120044T DK0659744T3 (da) 1993-12-18 1994-12-17 Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af hexahydroazepioner og hexahydroazepinoler
EP94120044A EP0659744B1 (de) 1993-12-18 1994-12-17 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
DE59409665T DE59409665D1 (de) 1993-12-18 1994-12-17 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
PT94120044T PT659744E (pt) 1993-12-18 1994-12-17 Processo melhorado para a preparacao de hexahidroazepinonas e hexa-hidroazepinolos
AT94120044T ATE199374T1 (de) 1993-12-18 1994-12-17 Verbessertes verfahren zur herstellung von hexahydroazepinonen und hexahydroazepinolen
SG1996001013A SG46986A1 (en) 1993-12-18 1994-12-17 Improved method for the preparation of hexahydroazepinones and hexahydroazepinoles
US08/359,457 US5760221A (en) 1993-12-18 1994-12-19 Method for the preparation of hexahydroazepinones and hexahydroazepinoles
GR20010400720T GR3035867T3 (en) 1993-12-18 2001-05-15 Process of preparation of hexahydroazepinones and hexahydroazepinoles.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934343409 DE4343409C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
DE4345224A DE4345224C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen des Azelastins und Flezelastins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4343409A1 true DE4343409A1 (de) 1995-06-22
DE4343409C2 DE4343409C2 (de) 1997-03-20

Family

ID=25932240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934343409 Expired - Lifetime DE4343409C2 (de) 1993-12-18 1993-12-18 Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4343409C2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010014992A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-20 Uhde Gmbh Verfahren zum Aufheizen oder Warmhalten der Strömungswege einer Prozessanlage

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2164058B2 (de) * 1971-01-22 1980-10-23 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3634942A1 (de) * 1985-11-11 1987-05-14 Asta Werke Ag Chem Fab Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2164058B2 (de) * 1971-01-22 1980-10-23 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3634942A1 (de) * 1985-11-11 1987-05-14 Asta Werke Ag Chem Fab Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic Reactions, Vol. 15, Seite 1 bis 203, (1967) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010014992A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-20 Uhde Gmbh Verfahren zum Aufheizen oder Warmhalten der Strömungswege einer Prozessanlage

Also Published As

Publication number Publication date
DE4343409C2 (de) 1997-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
DE19942809A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE2611690A1 (de) Cyclische sulfonyloxyimide
DE602005003472T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-oxo-1-pyrrolidinderivaten durch intramolekulare allylierung
JP6114881B2 (ja) 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途
DE3042466A1 (de) N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE4102103A1 (de) Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0659744B1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
EP0057873A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dimethylsuccinylosuccinat, dessen Dinatriumsalz, Dianilinodihydroterephthalsäuren, deren Dimethylestern und Salzen sowie von Dianilinoterephthalsäuren, deren Dimethylestern und Salzen
DE3028520A1 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE4343409A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen
DE2220256C3 (de) N-(o- bzw. p-nitrobenzoyl)-sulfoximine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
DE1116221B (de) Verfahren zur Herstellung von ª‰ú¼ª‰-Pentamethylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersaeure
US4123440A (en) Bicyclo [2.2.1]-heptane-2,3,di-endo-carboxylic acid imide esters
DE19615265A1 (de) Neue Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole
DE2362687C3 (de) Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins
DE2653251A1 (de) Azabicyclo eckige klammer auf 3.1.o eckige klammer zu hexan-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3729852A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
DE880444C (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolinabkoemmlingen
DE3815046A1 (de) 3-chlor-2-methylphenethylaminoderivate
DE69116680T2 (de) Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
CH655115A5 (de) Substituierte aethenylderivate von 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin und verfahren zur herstellung derselben.
AT269864B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrylaminoketonderivaten und ihren Salzen
AT353269B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substi- tuierten 2-vinyl-chromonen ihren salzen und isomeren

Legal Events

Date Code Title Description
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 4345224

Format of ref document f/p: P

OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 4345224

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 4345224

Format of ref document f/p: P

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: VIATRIS GMBH & CO. KG, 60314 FRANKFURT, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: VIATRIS GMBH & CO. KG, 61352 BAD HOMBURG, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MEDA PHARMA GMBH & CO. KG, 61352 BAD HOMBURG, DE

R071 Expiry of right
R071 Expiry of right