PL88930B1

PL88930B1 -

Info

Publication number: PL88930B1
Application number: PL1972153002A
Authority: PL
Original assignee: Astawerke Ag
Priority date: 1971-01-22
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1976-10-30
Also published as: NL7200400A; FI53704B; YU35361B; AU3767472A; DE2164058B2; DE2164058A1; HK62577A; ZA718712B; GB1377231A; SE404604B; FR2122517A1; BE778269A; HU163979B; DK136981B; OA04087A; SU440838A3; DE2164058C3; YU11272A; NL177116C; IL38496A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzyloftalazonu zasado¬ wo podstawionych o silnym dzialaniu antyhistami- nowym oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe pochodne benzyloftalazonu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyrózniaja sie pier¬ scieniowa grupa zasadowa, która swym pierscie¬ niowym atomem wegla jest polaczona bezposred¬ nio lub poprzez lancuch alkilenowy ze znajduja¬ cym sie w polozeniu —2 pierscienia ftalazonowego amidowym atomem azotu.Zasadowo podstawione ftalazony o zblizonej strukturze sa znane np. z opisu patentowego RFN nr 1046625. Jednakze sa to odmienne zwiazki tbowiem ich grupa zasadowa swym atomem azotu jest [po¬ laczona poprzez lancuch alkilenowy z amidowym atomem azotu pierscienia ftalazonowego, przy czym ta zasadowa grupa jest amina o otwartym lancu¬ chu lub o pierscieniu heterocyklicznym, która wiazac sie atomem azotu z lancuchem alkileno- wym stanowic musi amine trzeciorzedowa. Omó¬ wiona istotna róznica w strukturze nowych zwiaz¬ ków i zblizonych zwiazków znanych ma powazny wplyw na ich wlasciwosci farmakologiczne.Nowe zasadowo podstawione pochodne benzylo¬ ftalazonu, wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R'i i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca,, nizsze gru- to py alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy hy¬ droksylowe, trójfluorometylowe, nitrowe lub pod¬ stawione lub niepodstawione grupy aminowe, X oznacza grupe alkilenowa o wzorze -CH2-, -CH2CH2-, -CH/CHa/-, -CH/CH3/CH2- lub CH2- -CH/CHg/-, min moga byc jednakowe lub róz¬ ne, oznaczaja liczby calkowite od 1—3, p oznacza liczbe 0 lub 1, a ugrupowanie o wzorze 2 zawie¬ rajacym symbol Y oznacza grupe jedno- dwu- lub trójpierscieniowa o lacznie 3—8 atomach wegla, zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu, niepod- stawiona lub podstawiona nizszymi grupami alki¬ lowymi, przy czym atomy azotu sa podstawione atomem wodoru lub nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, która moze byc polaczona z in¬ nym atomem grupy pierscieniowej, tworzac uklad dwu- lub trój pierscieniowy.Ze wzgledu na dobre wlasciwosci do wyrózniaja¬ cych sie nalezy zaliczyc te zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami,, w których Rt i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru lub chlorowca, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe lub grupy trójfluorometylowe, a m i n oznaczaja liczby 1 lub 2, a zwlaszcza takie zwiazki, w któ¬ rych Rt oznacza wyzej podane grupy, a R2 ozna¬ cza atom wodoru.Szczególnie korzystnymi wsród tych zwiazków sa takie, w których X oznacza jedna z grup -CH2- lub -CH/CH8K 88 930Do wyjatkowo korzystnych zaliczaja sie te zwiaz¬ ki, w których ugrupowanie -o wzorze 2 zawiera w pierscieniu lacznie 4—7 atomów wegla. Takimi rodnikami jedno-, dwu- lub trójpierscieniowymi sa'zwlaszcza N-podstawione, a korzystnie N-mety- lopodstawione, grupy pirolidynowe, piperydynowe lub perhydroazepinowe lub grupy chinuklidynowe oraz grupa tropanylowa i skopyIowa. Grupa tro- panylowa i skopylowa sa zwiazane pierscieniowym atomem wegla bezposrednio z amidowym atomem azotu ftalazonu, podczas gdy grupy pirolidynowe, piperydynowe, perhydroazepinowe i chinuklidyno¬ we sa polaczone z amidowym atomem azotu pier¬ scienia ftalazonowego bezposrednio lub przez je¬ den' z wyzej, wymienionych lancuchów alkileno- wych X.Innymi wyrózniajacymi sie sposród zwiazków o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami sa takie zwiazki, w których Rt oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe metoksylowa, etoksylowa, metylowa, hydroksylowa lub trójfluorometyIowa, R2 oznacza atom wodoru, m oznacza liczbe 1 lub 2, p oznacza liczbe 0, a ugrupowanie o wzorze 2 oznacza grupe N-metyloperhydroazepinylowa, tro¬ panylowa lub chinuklidynowa, zwlaszcza grupe N-metyloperhydroazepinylowa-/4/, tropanylowa-/3/ lub chinuklidylowa-/3/. W zwiazkach tych skon¬ densowany pierscien benzenowy benzyloftalazonu jest zatetn niepodstawiony, a grupy perhydroaze- pinylowe, tropanylowe lub chintiklidynawe sa bez¬ posrednio polaczone z amidowym azotem pierscie¬ nia ftalazonowego.Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzy¬ loftalazonu zasadowo podstawionych o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rlf R2, m i n maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1„ lub jego reaktywna pochod¬ na, poddaje sie reakcji z hydrazyna, a otrzymana pochodna benzyloftalazonowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Q-Rs, w którym Q ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe estru kwasu sul¬ fonowego a R3 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym X, p | ugrupowanie o wzorze 2 zawieraja¬ cym symbol Y maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, albo zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rt, R2, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, lub jego reaktywna pochodna, poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogólnym wzorze H^N-NH-Rj,, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie i otrzy¬ mana pochodna benzyloftalazonu o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie za pomoca kwasu w far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem lub otrzymana sól tej pochodnej benzyloftala¬ zonu o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna za¬ sade, a otrzymany racemat zwiazku optycznie czynnego ewentualnie rozdziela sie na jego enan- cjomery. - .Jafco reaktywne pochodne kwasu karboksylowe- go o wzorze ogólnym 3 stosuje sie zwlaszcza ha¬ logenki kwasowe, estry i bezwodniki. Innymi re¬ aktywnymi pochodnymi zwiazków o wzorze ogól¬ nym 3, które moga byc stosowane zamiast tego i 930 kwasu benzeno-o-ketokarboksylqw£g& czy tez jego halogenków, estrów i bezwodników; i(sA nasycone lub nienasycone ftalidy lub ftalimldytiy o ogólnym wzorze 5 i 6, w którym Rlf R2, mi n maja znacze- nie podane przy omawianiu wzoru 1„ A oznacza atom tlenu lub grufre. iminowa, a R5 oznacza atom chlorowca, grupe NH2, ArNH, OH, grupe alkoksy- lowa itp.Do innych tego rodzaju zwiazków zaliczaja sie io zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym Rj, R2, m i n maja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1. Zwiazki te podczas reakcji z hydrazyna o wzorze ogólnym H2N-NHR3 tworza przejsciowo po¬ chodne kwasów benzeno-o-ketokarboksylowych o ogólnym wzorze 3.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie bez lub w obecnosci znanych* rozpuszczalni¬ ków i srodków pomocniczych, w temperaturze podwyzszonej do okolo 180°C i w srodowisku z odczynem o szerokich granicach wartosci pH, od kwasnego do alkalicznego.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad wo¬ de, alkohole, dwumetyloformamid, dioksan, pirydy¬ ne trójetyloamine lub weglowodory. Jako srodki pomocnicze wykorzystuje sie zasady, kwasy, a w tych trzech reakcjach równiez znane srodki kon- densujace.Podczas reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzo¬ rze QR3, moze dojsc do zwyklego przegrupowania 3Q cykloamonipwego ze zmiana wielkosci pierscienia.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole w wiek¬ szosci przypadków na pierscieniowym atomie we¬ gla zasadowej grupy cyklicznej,, która z amido¬ wym atomem azotu ftalazonu polaczony jest bez- posrednio lub przez lancuch alkilenowy, wyka¬ zuja centrum optycznie czynne i moga za pomoca znanych sposobów postaci racemicznej byc roz¬ dzielane na enancjomery.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna- 40 lazku posiadaja dzialanie histaminolityczne. Odzna¬ czaja sie nadzwyczajnie wysoka czynnoscia przy podawaniu pozajelitowym, a przede wszystkim przy doustnym, jak równiez dlugim okresem dzia¬ lania 45 miny w aerozolu na swinkach morskich, lub w pró- bie babli wywolywanych przez histamine, wzgledu nie przez czynnik wyzwalajacy histamine, na lu¬ dziach).Na swinkach morskich badano dzialanie hista- 50 minolityczne przy uzyciu histaminy w aerozolu (szczep: Pirbright; ciezar 300—700 g). Zwierzeta oddychaly aerozolem wodnego roztworu dwuchlo- rowodorku histaminy o stezeniu 4 mg/ml. Inha¬ lacja prowadzila w ciagu 2 minut do silnej dusz-. 55 nosci u zwierzat nie poddanych leczeniu (drgawki dusznicowe, ulozenie na boku). W celu stwierdze¬ nia dzialania histaminolitycznego substancje wpro¬ wadzono podskórnie lub doustnie grupie 8—10 zwierzat. Nastepnie zwierzeta poddano dzialaniu 60 histaminy w aerozolu w rozmaitych okresach cza¬ su. Zwierzeta uznano za ochronione, jesli tolero¬ waly w ciagu 10 minut inhalacje aerozolu bez ciez¬ kiej dusznosci (lezenie na boku).W celu oceny wyników próby, w zaleznosci 65 miedzy logarytmiczna wartoscia dawki, a-krotno-.88 930 scia uzyskiwanego dzialania ochronnego, okreslono za pomoca analizy (Proibita srednia dawka skutecz¬ na (DE 50/mg/kg). Jako substancje porównawcza, zblizona w swej strukturze chemicznej do pro¬ duktów wytwarzanych wedlug wynalazku, stoso¬ wano zwiazek przedstawiony w opisie patentowym Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1046625, a mianowicie znany pod nazwa handlowa Ahanon- -4-benzylo-2-/2-dwumetyloaminoetylo/-l-/2H/-fta- lazynon (zwiazek A, tablica 1 i 2). Ponadto po¬ równawczo testowano znany, wysoce aktywny sro¬ dek histaminolityczny Chlorphenoxamin, to jest eter |?-dwumetyloaminoetylowo-/4-chlorometylo- benzhydrylowy/ /Arnold N., N. Brock, R. Kuhas.D. Lorenz, Arzneim.— Forsch. 4, 189, (1954), Brock N. D. Lorenz, H.Veigel, Arneim.— Forsch. 4, 262 (1954), podany jako zwiazek B w tablicach I i II.Róznica miedzy dzialaniem produktów otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z substancjami porównawczymi A i B jest wy¬ raznie widoczna wówczas, gdy po uplywie 8 go¬ dzin od doustnego podania preparatu zwierzeta poddaje sie dzialaniu histaminy w aerozolu.Po dodaniu 0,0215 mg/kg zwiazku 4-/p-fluoro- benzyla^2-{N-metyloperhydroazepinylo-/4/-]-l- -/2H/ftalazynonu, wzglednie 0,215 mg/kg zwiaz¬ ków 4-/p-chlorobenzylo/-2-[N-metylo-perhydroaze- pinylo-/4/]-l-/2/-ftalazynonu i 4-/p-chlorobenzylo/- -2-[chinuklidylo-/3/]-l-/2/-ftalazynonu u zadnego z grupy 8—10 zwierzat nie wystepowala dusznosc z lezeniem na boku pod wplywem dzialania hista¬ miny w aerozolu. Natomiast po podaniu nawet —100 krotnej dawki kazdego z preparatów po¬ równawczych (2,15 mg/kg) w przypadku substancji A 9 z 10 zwierzat, a w przypadku substancji B na 10 zwierzat, przyjmowalo pozycje lezaca przy ostrej dusznosci.Obserwowana skutecznosc histaminolityczna pro¬ duktów wytwarzanych sposobem "wedlug wynalaz¬ ku przewyzsza dzialanie substancji porównawczych A i B. Przy stosowaniu sródskórnym osiaga sie skutecznosc wzgledna az 17,7-krotnie przewyzsza¬ jaca skutecznosc substancji porównawczej (przy¬ klad III). Szczególnie uderzajaca jest skutecznosc przy stosowaniu doustnym (tablica 2). W tym przy¬ padku skutecznosc substancji porównawczej A zo¬ stala przewyzszona w doswiadczeniu dwugodzin¬ nym 16^310-krotnie, a w próbie 8 godzinnej 13— 582-krotnie.Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna- sób wysoka skutecznosc doustna i przedluzone dzialanie zwiazków.Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wprowadza sie do preparatów farmaceutycz¬ nych jako substancje czynne, przy czym moga byc stosowane w znanych postaciach preparatów, ta¬ kich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, kro¬ ple, pasty, mascie, jak tez roztwory do wstrzyki- wan. Znalazly one zastosowanie zwlaszcza przy leczeniu najrozmaitszych form alergii. Wprowadza sie je z powodzeniem do leczenia astmy (Asthma bronchiale), przy zmianach chorobowych skóry i blony sluzowej jak pokrzywka (Urtikaria), obrzek Tablica I Dzialanie histaminolityczne w próbie stosowania histaminy w aerozolu na swinkach morskich; po¬ dawanie sródskórne na 1 godzine przed dzialaniem aerozolu 0C 40 45 50 55 60 65 Substancja wedlug przykladu III VI VII IX X XI XII XIX XXIV XXVIII xxx XXXIII XXXIV Substancja porównawcza A# ' i Substancja porównawcza 1 B DE 50 [mg/kg] 0,0062 0,011 0,0071 0,045 0,031 0,035 0,022 0,016 ^0,027 ' 0,059 0,026 0,016 0,019 S 0,11 o,n Skutecznosc wzgledna (wzgledem dzialania substancji A przyjetego ca 1,00) ' % ' 17,7 ,0 ,5 . 2,44 3,85 3,14 ,00 6,88 4,07 1^6 4,23 6,88 ,79 1,00 1,00 Tablica II Dzialanie histaminolityczne w próbie stosowania histaminy w aerozolu na swinkach morskich; po¬ dawanie doustnie na 2 godziny (Zh) i na 8 go¬ dzin (8h) przed dzialaniem aerozolu r Substancja wedlug przykladu: IX X XIX XXIV XXVIII xxx Substan¬ cja porów¬ nawcza A Substan¬ cja porów¬ nawcza 1 ¦ B DE 50 mg/kg 2 godziny 0,16 0,037 0,010 0,067 0,20 0,038 3,1 0,52 Skutecznosc 1 wzgledna (wzgledem dzialania sub¬ stancji A przy¬ jetego za 1,00) 8 godzin J2 godziny 0,49 0,029 0,011 0,052 0,28 0,35 6,4 • 6,2 19,4 83,8 310 ,6 ,5 81,6 i 1,00 | i i 5,96 8 godzin 13,1 221 582 123 22,9 18,3 1,00 1,03 Qninokego, swiad (Pruritus), egzema, niezyt cien- ny, katar naczynioruchowy (Rhintis vasomotorica).Na ogól pacjentowi 'wystarczaja dawki dzienne od7 88 930 8 0,4—4 mg. Przy jednorazowej dawce symptomy' wystepujacej alergii daja sie skutecznie zreduko¬ wac w ciagu do 24 godzin. Dzialanie tych zwiaz¬ ków na ludzi, szybko nastepujace i dlugotrwale, daje sie bardzo dobrze zaobserwowac na zmniej¬ szaniu sie babla sztucznie wywolanego za pomoca czynnika wyzwaiajacego histamine wedlug meto¬ dy Kerp., Kasemir H. Tie P. N., Med. Welt 17 NF, 2794 (1966). Oprócz monopreparatów, 'zwiazki mo¬ ga byc z powodzeniem wprowadzane do mieszanin zwykle uzywanych w srodkach przeciwhistamino- wych, zwlaszcza do preparatów mieszanych juz zawierajacych srodek przeciwhistaminowy. W tym przypadku na uwage zasluguje mala dawka sku¬ teczna tych zwiazków.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Budowa strukturalna otrzymywanych produktów zostala ustalona za pomoca analizy elementarnej, analizy spektralnej w podczerwieni i magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego. ; Przyklad I. 4-benzirlo-2-[N-metylopirolidy- nylo^/-metylo]-l-/2H/-ftalazynon. 103 g kwasu fenyloacetotfenono-o-karbokcytowego i 6,1 g siarcza¬ nu hydrazyny rozpuszcza sie w roztworze 3,6 g NaOH w 100 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Wytracona substancje stala odsacza sie, przemywa woda i suszy. 9,2 g otrzymanego 4-benzylo-l-/2H/-ftalazynonu dodaje sie do roztworu 1,4 g potasu w 250 ml absolutnego alkoholu i ogrzewa w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 30 minut. Po oddestylowaniu alkoholu otrzy¬ muje sie 10,6 g soli potasowej. 12,4 g estru tozylowego 3-hydroksymetylo-N-me- tylopirolidyny i 10,6 g otrzymanej soli potasowej. 4-benzylo-l-Z2H/-ftalazynonu ogrzewa sie w 100 ml dwumetylofprmamidu w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odpedza sie w wyparce obrotowej, a pozostalosc rozciera z wo¬ da. Nierozpuszczalna substancje ekstrahuje sie eterem, a roztwór eterowy ekstrahuje rozcienczo¬ nym HCL Ekstrakt kwasny alkalizuje sie lugiem potasowym, wytracony olej ponownie rozpuszcza sie w eterze i sus,zy nad Na^O^ Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 11 g zasady. Fumaran krysta¬ lizuje w postaci jednowodzianu o temperaturze topnienia 129—132°C.Przyklad II. 4-toenzylo-2-{^3|]N^metylopdipe- rydylo-/2/]}-etylo-l-/2HAftalazynon. 13,3 g kwasu fenyloacetofenoho-o-karboksylowego i 7,9 g siar¬ czanu hydrazyny ogrzewa sie w 150 ml wody z 4,7 g NaOH. 11,9 g 4-benzylo-l-/2H/-ftalazynonu, otrzymanego analogicznie jak w przykladzie I, poddaje sie reakcji w roztworze 1,9 g potasu w 300 ml absolutnego alkoholu, postepujac analogicz¬ nie jak w przykladzie I i otrzymujac 13,7 g soli potasowej.Do roztworu 13,7 g soli potasowej 4-benzylo-l- -/2H/-ftalazynonu w 150 ml dwumetylofor^mamidu wkrapla sie w temperaturze 100°C roztwór 8,9 g 2-/-chloroetylo/-N-metylopiperydyny w 25 nil dwu- metyloformamidu i miesza jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin. Rozpuszczalnik nastepnie oddestylowuje sie, a pozostalosc traktuje woda. Nierozpuszczony pro¬ dukt rozpuszcza sie w eterze, ekstrahujac rozcien¬ czonym HC1, kwasny ekstrakt chlodzac alkalizuje sie lugiem potasowym, a wydzielony olej rozpusz¬ cza sie ponownie w eterze. Z roztworu osuszonego nad Na2S04 wytraca sie 14 g chlorowodorku, wkraplajac eterowy roztwór HC1, Po przekrysta- lizowaniu produkt wykazuje temperature topnie¬ nia 201—203°C.Analogicznie jak w przykladzie I i II wytwa^ rza sie zwiazki nazwowe w przykladach III—IX. ii Przyklad III. Chlorowodorek 4-/p-chloroben- zylo/-2-[N-metylopirolidynylo-/2/-metylo]-l-/2H/- -ftalazynonu o temperaturze topnienia 206—407°C.Przyklad IV.. Wodzian siarczanu 4-/p-chlo- robenzylo/-2-[N-metylopiperydylo-/2/-metylo]-l- -/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnienia od 90°C (z rozkladem).Przyklad V. Wodzian chlorowodorku 4-ben¬ zylo-2-[N-metyropiperydylo-/3/-metylo]-l-/2H/- -ftalazynonu o temperaturze topnienia od 77°C (z rozkladem). „ Przyklad VI. Wodzian chlorowodorku 4-/p- -metylobenzylo/-2-[N-metylopirolidynylo-/2/-mety- lo-]-l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnienia 126—128°C. 23 Przyklad VII. 4-/p-metoksybenzylo/-2-[N- -metylopirolidynylo-/2/-metylo]-l-/2H/-ftalazynon o temperaturze topnienia 111—114°C.Przyklad VIII. Cytrynian 4-/p-chlorobenzy- lo/-2- {-l-[N-metylopiperydylo/2/]-etylo} -1-/2H/- -ftalazynonu o ^temperaturze topnienia 10S—105°C.Przyklad IX. 4-benzylo-2-[N-metylo-perhy- droazepinylo-/4/-]-l-/2H/-ftalazynón. Do silnie mie¬ szanej zawiesiny 13,7 g soli potasowej 4-benzylo- -l-/2H/-ftalazynonu, otrzymanej analogicznie jak w przykladzie II, w 250 ml osuszonego toluenu wkrapla sie^ w temperaturze 40°C roztwór 8 g 4- -chloro-N-metyloperhydroazepiny w 20 ml toluenu i po powolnym ogrzewaniu do temperatury wrze¬ nia ogrzewa sie w tej temperaturze jeszcze w cia- 4§ gu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczal¬ nik odpedza sie w wyparce obrotowej, a pozostaw losc przemywa woda. Nierozpuszczona mazista substancje rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje rozcienczonym HCL Po zalkalizowaniu kwasnego 45 ekstraktu lugiem potasowym, wytracony olej roz¬ puszcza sie ponownie w eterze i suszy nad Na2S04.Po zatezeniu roztworu jako pozostalosc otrzymuje sie 32 g surowego produktu. Po przeprowadzeniu w fumananian i po krystalizacji wyodrebnia sie M 4-benzylo-2-[N-metyloperhydroazepinylo-/47-]-l- -/2H/-ftalazynon w postaci uwodnionego fumara- nianu o temperaturze 156—160°C. Z lugów macie¬ rzystych daje sie jeszcze uzyskac 4-benzyIo-2-{-2- -[^-metylopirolidynylo-/2/]-etylo}-W2H/-ftalazy- 55 non- Przyklad X. 4-^-chlorobenzylo/-2-[N-mety- lo-perhydroazepinylo-/]-l-/2H/-ftalazynon. 30,6 g kwasu p-chlorobenzyloacetofenono-o-karboksylowe- . go i 16 g siarczanu hydrazyny ogrzewa sie z 9,4 g OT NaOH i 250 ml wody. Po przemyciu i osuszeniu otrzymuje sie 27 g'4/p-cMoroibenzyao/-l-/2H/-ftala- zynonu. g chlorowodorku 2-/p-chloroetylo/-N-metylo- pirolidyny dodaje sie do roztworu 4,4 g NaOH w M 20 ml wody i ogrzewa do temperatury 70°C. Otrzy-88930 lft many roztwór wkrapla sie do ogrzanej do tempe¬ ratury 70°C mieszaniny 27 g 4-/p-chioróbenzyloM- -/2H/-ftalazynonu i 40 ml 50°/# lugu sodowego i miesza w ciagu godziny w tej temperaturze. Po ochlodzeniu i rozcienczeniu woda riierozpuszczona substancje rozpuszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje rozcienczonym HC1. Kwasny ekstrakt alkalizuje sie lugiem potasowym, wytracony olej rozpuszcza ponownie w chlorku metylenu, suszy i zateza. Surowy produkt otrzymany z- wydajno¬ scia ponad 90Vt wydajnosci teoretycznej, przepro¬ wadza sie w sól i oczyszcza na drodze przekrysty¬ lizowania. Chlorowodorek 4-/p-chlorobenzylo/-2- -[-N-metyloperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H-ftalazy- nonu o temperaturze topnienia 109—203° Z przesaczu po krystalizacji daje sie wyodrebnic 4-;^^hlorobenzylo/-2-{-[N-metyiópirolidynylo-/2/]- -etylo}-l-/2H/-ftalazynon.Analogicznie jak w przykladzie IX i X wytwa¬ rza sie zwiazki nazwane w przykladach XI—XXIII.Przyklad XI. Siarczan 4-/p-metylobenzylo/- -2-N-metyloperhydroazepinyló-/4/]-l-/2H/-ftalazy- nonu o temperaturze topnienia 199—293°C.Przyklad XII. Siarczan 4-/jrj-rnetoksybenzy- lo/-2-[N-metyloperhydrpazepinylo-/l?;-]-l-/2H/T-fta- lazynonu o temperaturze topnienia 203—205°C.Przyklad XIII. Siarczan 4-/3,4-dwumetoksy- benzylo/-2Hj^^metyloperhydroazepd!nylo/4/-]-l-ftaiLa- zynonu o temperaturze topnienia 118—120°C (z roz¬ kladem).Przyklad XIV. Chlorowodorek 4-/2-chloro- benzylo/-2^N-metyloperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/- -ftalazynonu o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad XV. 4-/3-chlorobenzylo/-2-[N-mety- loperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o tem¬ peraturze topnienia 77—78°C.Przyklad XVI. Siarczan 4-/p-chlorobenzylo- -6,7-dwumetoksy-2-[N-metyloperhydroazepinylo- -/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnienia 286—290aC.Przyklad XVII. Fumaran 4-/2,4-dwuchloro- benzylo/-2-[N-metyloperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/- -ftalazynonu o temperaturze topnienia 207—211°C- Przyklad XVIII. Fumaran 4-/p-dwumetylo- aminobenzylo/-2-[N-metyloperhydroazepinylo-/4/]- -l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnienia 177— 182°C (z rozkladem).Przyklad XIX. Siarczan 4-/p-fluorobenzylo/- -2-[N-metyloperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/-ftalazy- nonu o temperaturze topnienia 199—203°C.Przyklad XX. Siarczan 4-/p-beromobenzylo/- -2-[N-metyloperhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/-ftalazy- nonu o temperaturze topnienia 215—220°C.Przyklad XXI. Wodzian chlorowodorku 4- -/p-acetaminobenzylo/-2-[N-metyloperhydroazepi- nylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze top¬ nienia 275—278°C.Przyklad XXII. Wodzian dwuchlorowodor- ku 4-/p-aminobenzylo/-2-[N-metyloperhydroazepi- nylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnie¬ nia 270—277°C.Przyklad XXIII. Wodzian chlorowodorku 4- -/p-hydroksybenzylo/-2-[N-metyloperhydroazepi- nylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze top¬ nienia 260—266°C.Przyklad XXIV. • 4-/p-chlorobenzylo/-2-[chi- nuklidylo-/3/]-l-/2H/-ftalazynonu. 5,5 * g kwasu o-chlorofenyloacetofenono-ortokarboksylowego roz¬ puszcza sie w 30 ml 2-n lugu sodowego i 30 ml wody, zadaje sie 4,3 g dwuchlorowodorku 3-chi- nuklidylo-hydrazyny i ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 3 godzin w atmosferze azotu.Po ochlodzeniu oddziela sie lepki czerwony olej, który podczas pocierania krystalizuje. Stala sub- io stancje odsacza sie, przemywa woda i przekrysta- lizowuje. Otrzymuje sie 4,4 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 181—182°C.Przyklad XXV. 4-/p-chlor!obenzylo/-2-[N-me- tylopiperydylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynon. 11 g kwasu lf p-chlorofenyloacetofenono-o-karboksylowego roz¬ puszcza sie w 120 ml alkoholu, zadaje roztworem 8 g dwuchlorku N-metylopiperydylo-/4/-hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin w atmosferze azotu.Alkohol oddestylowuje sie, a pozostalosc 'rozciera z rozcienczonym lugiem sodowym. Nierozpuszczo- na mazista substancje rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, przemywa i suszy. Po zatezeniu pozostaje 8,4 g zasady. Fumaranian wykazuje temperature topnienia 191—193°C.Analogicznie jak w przykladzie XXIV i XXV wytwarza sie zwiazki podane w przykladzie XXVI—XXXVII.Przyklad XXVI. Wodzian 4-benzylo-2-[N- -metylopiperydylo-/4/]-l-/2H/-ftalazynonu o tem¬ peraturze topnienia 106—110°C.Przyklad XXVIIa. Fumaran 4-benzylo-2-[N- -metylopiperydylo-/4/-]-l-/2H/-ftalazynonu o tem¬ peraturze topnienia 106—lio°C. 39 Przyklad XXVIIb. Fumaran 4-^p-chloroben- zylo/-2-2-[l,3-dwumetylopiperydylo-/4/]-l-/2H/-fta- lazynonu o temperaturze toipnieiniLa 219—221°C.Przyklad XXVIII. Wodzian chlorowodorku 4-y^)-chlorobenzylo/-2-[tropanylo-/3/]-l-/2H/-ftala- zynonu o temperaturze topnienia 270^-274°C.Przyklad XXIX. Wodzian fumaranu 4-ben- zylo-2-{2-[N-metylopirolidynylo-/2/]-etylo)-l-/2H/- -ftalazynonu o temperaturze topnienia 95—99°C.Przyklad XXX. Wodzian fumaranu 4-ben- 45 zylo-2-[chinuklidylo-/3-/]-l-/2Hi/Hfitailazynonu o tem¬ peraturze topnienia 233—235°C.Przyklad XXXI. Chlorowodorek 4-/p-chlo- robenzylo/-2-{2-[N-metylopirolidynylo-/2/]-etylo} - -l-/2H/-ftalazynonu o temperaturze topnienia 220— M 224°c- Przyklad XXXII. 4-/p-chlorobenzylo/-2-[N- metylopirolidynylo/3/]-l-/2H/-ftalazynonu o tempe¬ raturze topnienia 117—120°C.Przyklad XXXIII. Chlorowodorek 4-/p-me- 55 toksybenzylo/-2-[chinuklidylo-/3/]-l-/2H/-ftalazy- nonu o temperaturze topnienia 236—237°C.Przyklad XXXIV. 4-/p-fluorobenzylo/-2-(N- -metylopirolidynylo-/3/]-l -/2H/-ftalazynon o tem¬ peraturze topnienia 90—93°C. 60 Przyklad XXXV. 4-/p-metylobenzylo/-2-[N- -metylopirolidynylo-/3/]-l-/2H/-ftalazynon o tem¬ peraturze topnienia 96—98°C.Przyklad XXXVI. Chlorowodorek 4-/p-chlo- robenzylo/,-2-[nortropanylo/3/]-l-/2H/-ftalazynonu o 65 temperaturze topnienia 320°C.88 930 11 Przyklad XXXVII. Fumaran 4-/p-chloro- benzylo/-2-{perhydroazepinylo-/4/]-l-/2H/-;ftalazy- nonu, rozkladajacy sie w temperaturze topnienia. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzyloftalazonu, zasadowo podstawionych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rt i R2 stanowia jedna¬ kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grutfy alkoksylowe, grupy hydroksylowe, trójflu- orometylowe, nitrowe lub podstawione lub niepód- stawione grupy aminowe, X oznacza grupe alkile- nówa o wzorze -CH2-, -CHjCH2-, -CH/CH,/-, -CH/CH,/CH2 lub -CH^CH/CHg/-, m i n moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja liczby calkowite 1—3, p oznacza liczbe 0 lub 1, a ugrupowanie o wzorze 2 zawierajacym symbol Y oznacza grupe jedno-, dwu- lub trójpierscieniowa o lacznie 3—8 atomach wegla, zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu, niepodstawiona lub podstawiona nizszymi grupami • alkilowymi, przy czym atomy azotu sa podstawione atomem wodoru lub nizsza grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, która moze byc po¬ laczona z innym atomem grupy Jpierscieniowej, tworzac uklad dwu- lub trój pierscieniowy, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych benzyloftalazonowych z kwasa¬ mi, inamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, Rj, m i n maja wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji z hydrazyna, a otrzymana pochodna benzyloftalazonowa poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze Q—R3, w którym Q oznacza atom chlorowca lub grupe estru kwasu sulfonowego a R9 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym X, p i ugrupowanie o wzorze 2 zawierajacym symbol Y maja wyzej podane znaczenie i otrzymana pochod¬ na benzyloftalazonu o wzorze 1 ewentualnie prze¬ ksztalca sie za pomoca kwasu w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub otrzy- 12 mana sól tej pochodnej benzoftalazonu o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade, a otrzymany racemat zwiazku optycznie czynnego ewentualnie rozdziela sie na jego enancjomery. 5 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben¬ zyloftalazonu, zasadowo podstawionych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy io alkoksylowe, grupy hydroksylowe, trójfluoromety- lowe, nitrowe lub podstawione lub niepodstawione grupy aminowe, X oznacza grupe alkilenowa o wzorze -CH2-, -CH^CHr, -CH/CH,/-, ^CH/CHa/CH2- lub CH2CH CH3/-, m i n moga byc jednakowe lub. 16 rózne i oznaczaja liczby calkowite 1—3, p oznacza liczbe 0 lub 1, a ugrupowanie o wzorze
2.zawiera¬ jacym symbol Y oznacza grupe jedno-, dwu- lub trójpierscieniowa o lacznie 3—8 atomach wegla, zawierajaca x jeden lub dwa atomy azotu, 20 niepodstawiona lub podstawiona nizszymi gru¬ pami alkilowymi, przy czym atomy azotu sa podstawione atomem wodoru lub niz¬ sza grupa alMlowa o 1—4 atomach wegla, Któ¬ ra moze byc polaczona z innym atomem grupy 25 pierscieniowej, tworzac uklad dwu- lub trójpier¬ scieniowy, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych pochodnych benzyloftalazo¬ nowych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rlt R2, m i n ma- 30 ja wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna, poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogól¬ nym wzorze HsN-NH-R*. w którym R3 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym X, p i ugrupowanie o wzorze 2 zawierajacym* symbol Y maja wyzej ss podane znaczenie, i otrzymana pochodna benzylo- -ftalazonu o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie za pomoca kwasu w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól tej pochodnej benzoftalazonu o wzorze 1 przepro- m wadza sie w wolna zasade, a otrzymany racemat zwiazku optycznie czynnego ewentualnie rozdziela sie na jego enancjomery. ~)88 930 Wzór 1 INzór 2 *A)m CH2 TOn COOH Wzór j -(%CH Y Nzc88 930 IA/zdr 6 \Nzór 7 ERRATA Lam 5, wiersz 52 jest: Produkty otrzymywane sposobem wedlug wy na¬ powinno byc: Próba 8-godzinna demonstruje w wyrazny spo- Lam 9, wiersz 15 jest: o temperaturze topnienia 199—203°C. powinno byc: wykazuje temperature topnienia 225—229°C. Lam 9, wiersz 50 jest: 199—203°C. powinno byc: 211—220°C. Bltk .6:27/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL