JPS5829779B2 - ジオキサミドサンナラビニ ソノキンゾクエンオヨビ アミンエンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明によれば、下式■の新規な化合物は感作された人
間または動物のレアギンまたは非レアギン仲介アレルギ
ーおよびすべてのアナフィラキシ−反応に対する予防処
置に有用であることが発見された。

さらに、この化合物は製薬上の担体と配合して経口法、
非経口法、吸入法または直腸法により投与される。

本発明によれば下記の式Ｉの化合物の製造方法が提供さ
れる。

（式中、Ｒは水素または生理学的に許容される金属また
はアミンの陽イオンであり；そしてＸはフルオロ、クロ
ロおよびブロモからなる群から選択され、２位または４
位に位置する。

）好ましい化合物はＮ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェ
ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド酸である。

「生理学的に許容される金属またはアミンの陽イオン」
は、は乳類に対して本質的に非毒性である金属またはア
ミンの陽イオンを意味する。

このような金属を例示すれば、アルカリ金属、たとえば
リチウム、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカ
リ土類金属、たとえばマグネシウムおよびカルシウムで
ある。

他の金属、たとえばアルミニウム、亜鉛および鉄も本発
明の範囲にはいる。

アミンには第１、第２および第３級アミンの誘導体が含
まれ、適当なアミンの例は次のとおりである。

メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エ
チルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキ
シルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、アリルア
ミン、クロチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン
、α−フエニノヒエチルアミン、β−フェニルエチルア
ミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、など
の炭素数１８までの脂肪族、環式脂肪族および芳香脂肪
族アミン、ならびに複素環式アミン、たとえばピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびその低
級アルキル誘導体、たとえば１−メチルピペリジン、４
−エチルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２
−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラジン、２
−メチルピペリジン、１，５−ジメチルピペラジン、２
−メチルピペリジンなど、ならびに水溶性もしくは親水
性基を含むアミン、たとえばモノ−、ジーおよびトリー
エタノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブ
チルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、
２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキシメチル）アミツメクン（ＴＨＡＭ）、Ｎ−フ
ェニルエタノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三アミフェニル
）ジェタノールアミン、グラフクミン、Ｎ−メチルグル
カミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェ
ニルエフリン、エチンエフリン、フロカインなど。

さらに、アミンの範囲には第４級アミン、たとえばアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニ
ルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。

本発明の勢造方法は、式 （式中、Ｘは前記記に定義したとうりの意義を有する。

）の置換ビフェニルジアミンを式（式中、アルキルは炭
素数が１〜３であり、そして、ハロはフルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨードである）のアルキルオキサリルハ
ライドと溶媒および塩基中で反応させて、式 の対応するジオキサメートを生成させ、これを加水分解
して酸にし、そして、必要に応じてこれを前記金属また
はアミンの塩に転化することからなる。

遊離酸をその生理学的許容される金属またはアミン塩に
転化する方法は当業者に周知である。

次の実施例により、本発明の化合物の製造法を説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されない。

実施例 １ Ｎ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニ
レン）ジオキサミド酸 ａ、 ２−’７０ロー５−フェニルーｍ−フェニレン
ジアミン ２００ｍ１のジオキサン中の２．７’ｌ（０，０１モル
）の４−クロロ−３，５−ジニトロビフェニル（Ｒ，Ｃ
，ＨａｌｌおよびＣ、Ｓ 、 Ｇｉａｍ 、 Ｊ 、
Ａｇｒ。

Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ ２０（３） ５４６−５２
（１９７２）の溶液をラネーニッケル触媒を使用して３
気圧において水素化する。

触媒を除去し、残留物を減圧下に濃縮する。

残留物をエタノール−水から再結晶する。

１．１２！！（５１％）の物質、融点１４２−１４４．
５°が得られんさらに再結晶すると、融点は１４６．７
°に上昇する。

分析 Ｃｌ２Ｈ１□ＣｌＮ２ 計算値：Ｃ，６５，９１；Ｈ，５，０７；Ｃ１，１６，
２１；Ｎ、１２．８１ 実測値：Ｃ，６５，７５；Ｈ，５，２６；Ｃ１，１５，
５２；Ｎ、１２．７６ ｂ、ジエチルＮ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェニル
−□−フェニレン）ジオキサメート １６１１Ｌｌの乾燥酢酸エチルおよび８．３１（０，０
８２モル）のトリエチルアミン中の７．４５ｇ（０，０
３４モル）の２−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニレ
ンジアミンの溶液ヲ５゜以下に冷却し、かきまぜながら
１１．２０ｇ、（０，０８２モル）のエチルオキサリル
クロライドを滴下する。

さらに２０ｍ１の酢酸エチルを加え、この混合物を水浴
中でさらに１時間、ついで室温で一夜かきまぜる。

この混合物を２００ＴＬｌの容積に酢酸エチルの添加に
より希釈し、固体をろ過し、水洗する。

酢酸エチルのる液を濃縮乾燥すると、さらｌこ物質が得
られる。

これらの固体を一縮にし、エタノールから再結晶する。

１１．６６ｇ（７８％）の長い薄いバラ色の針状結晶、
融点２０４〜２０５°が得られる。

分析 Ｃ２ｏＨ１，ＣｌＮ２０６ 計算値：Ｃ，５７，３６；Ｈ，４，５７；Ｃ１，８，４
６；Ｎ 、 ６．６９ 実測値： Ｃ，５７，３８；Ｈ，４，５２；Ｃ１，８，
５１；Ｎ、６．７３ ｃ、 Ｎ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェニル−ｍ−
フェニレン）ジオキサミド酸 １２５ｍ１のりｏｏホルム中の３．００ ｇ（０，１２
モル）のジエチルＮ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェニ
ル−ｍ−フェニレン）ジオキサメートの溶液を、分別漏
斗中で２９１ｒＬｌの１モルのＮａＯＨと混合する。

水（約９００ｍ１）を加えてすべての固体を溶かす。

水相をろ過してフラスコに入れる。

１５分間かきまぜたのち、３０ＴＬｌの１モルのＨＣＩ
を加える。

形成した沈殿をろ過により集める。

得られた固体をＮ２０から再結晶すると２．４１ｇ（５
５係）の生成物、融点１９００（分解）が得られる。

第２回目の再結晶により融点は１９５°（分解）に上昇
する。

実施例 ２ Ｎ、Ｎ’−（４−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニレ
ン）ジオキサミド酸 ａ、 ３．５−ジニトロ−２−ビフエニロールＢｏｒ
ｃｈｅおよび５ｃｈｏｌｔｉｎ （Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ。

１つ、６０２）の操作に従う。

２５０ｍ１の氷酢酸中の２Ｆｌ（０，１５モル）の２−
フェニルフェノールの溶液に、３０°Ｃにおいてかきま
ぜながら、７５７７１１の氷酢酸中の２５ＴＩｌｌの硝
酸の溶液を加える。

温度を４０°以下に保持する。

この混合物を水蒸気浴上で３０分間加熱する。

この混合物を室温に冷却し、３００ｇの氷へ注入する。

沈殿をろ過し、水とエタノールで洗う。

３１．４ｇ（ｓ１％）の黄色結晶性物質、融点２０４〜
２０５°が得られる。

ｂ、 ２−クロロ−３，５−ジニトロビフェニル３０
．００ｇの３．５−ジニトロ−２−ビフエニロール、１
５ｒｒＬｌのジメチルホルムアミド、および１１３ｍ１
３のオキシ塩化りんの混合物を水蒸気浴上で２．２５時
間加熱する。

ついでこの混合物を室温に冷却し、はぼ６００ｇの砕い
た水中にゆっくり注ぎ入れる。

形成した沈殿をろ過して単離し、水洗する。

この固体をクロロホルムに溶かし、このクロロホルムの
溶液を１０％のＮ ａ ２ ＣＯｓで数回、水で１回洗
う。

このクロロホルム溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮す
る。

生成物をベンゼン−ヘキサンから再結晶すると、１９．
０７ｇの物質（融点１１９〜２００）が得られる。

ｅ、 ４−’）ロロー５−フェニルーｍフェニレンジ
アミン ２００７７１１のジオキサン中の１０．０１（０，０３
５９モル）の２−り四ロー３，５−ジニトロビフェニル
の溶液を、ラネー・ニッケル触媒を使用して３気圧の水
素圧において水素化する。

この触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮する。

この残留物に１１０ＴＬｌのベンゼンを加え、これを蒸
留除去する。

生じた油を次の反応に直接使用する。

ｄ、ジエチルＮ、Ｎ’−（４−クロロ−５−フェニル−
ｍ−フェニレン）ジオキサメート ８．８（１（０，０８７モル）のトリエチルアミンおよ
び２０７７１．ｌの酢酸エチル中の７．８９ ｇ（０，
０３６モル）の４−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニ
レンジアミンの溶液を水浴中で５゜に冷却し、１１．９
１（０，０８７モル）のエチルオキサリルクロライドを
加え、温度を１５°以下に保つ。

この反応混合物を一夜室温で放置する。

この反応混合物に２００７７１１のクロロホルムを加え
、この混合物をろ過する。

沈殿を水に加え、これをろ過する。

水不溶性物質をクロロホルムに溶かし、この溶液をもと
のる液に加える。

生じた溶液を濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し
、その際活性炭処理を行なう。

１２．２５ｇ（８３係）の物質、融点１８４．２〜８５
．２゜が得られる。

分析 Ｃ２ｏＨ１９ＣＩＮ２０６ 計算値： Ｃ，５７，３６；Ｈ，４，５７；Ｃ１、８，
４６；Ｎ、６．９９ 実測値： Ｃ，５７，３６；Ｈ，４，５８；Ｃ１，８，
３９；Ｎ 、 ６．６２ ｅ、Ｎ、Ｎ’−（４−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェ
ニレン）ジオキサミド酸 分別漏斗内の１２５ＴｒＬｌのクロロホルム中の５１０
ｇ（０，１４モル）のジエチルＮ 、 Ｎ’（４−クロ
ロ−５−フェニル−ｍ−フェニレン）ジオキサメートの
溶液に、２．９ｍｌの１モルの水酸化ナトリウム溶液を
加える。

水を混合物に、形成する固体が振とうしたとき再溶解す
るまで。

加える。

この混合物を時々振とうしながら１５分間放置する。

水層を取り出し、ろ過し、ろ液をＩＮ塩酸の添加により
酸性にする。

形成した沈殿をろ過する。

３．８９ｇの物質、融点３１０゜以上が得られる。

本発明の化合物を含む組成物は、単位の投与形態、たと
えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶
液もしくはけん濁液、点眼剤、経口溶液もしくはけん濁
液、ならびに式Ｉの化合物の適当量を含有する水中油型
および油中水型エマルジョンの形で人間および動物に投
与される。

投与の好ましい方法は、通気法によるエアープルの流体
もしくは粉末による胸への吸入法または経口投与法であ
る。

経口投与に対して、固体または流体の単位投与形態に調
製できる。

錠剤のような固体の組成物を製造するには、式Ｉの化合
物をふつうの成分、たとえばタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、りん酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムア
ルミニウム、硫酸カルシウム、でんぷん、ラクトース、
アラビアゴム、メチルセルロース、および製薬上の希釈
剤または担体のような機能的に同様な物質と混合する。

カプセルはこの化合物と製薬上の希釈剤と混合し、この
混合物を適当な大きさの硬質のゼラチンのカプセルに充
てんすることによってつくる。

軟質のゼラチンのカプセルは、この化合物と許容しうる
植物油、軽質の液状油性物質または他の不活性油とのス
ラリーを機械的に内包することによってつくる。

シロップ、エリキシルやけん濁液のような経口投与の流
動性の単位投与形態を調製できる。

水溶性の形の化合物を、砂糖、芳香性香味剤および防腐
剤と一緒に水性媒体中に溶かしてシロップを形成できる
。

エリキシルは、ヒドロアルコール性（エタノール）ビヒ
クルを適当な甘味剤、たとえば砂糖およびサッカリンな
らびに芳香性香味剤とともに使用することによって調製
される。

けん濁液は、けん濁剤、たとえばアラビヤコム、トラガ
カント、メチルセルロースなどとともに水性ビヒクルを
用いて調製できる。

非経口投与に対して、この化合物と滅菌媒体、好ましく
は水を利用して流動性単位投与形態をっくる。

この化合物は、使用する媒体および濃度に依存して、媒
体中にけん濁または溶解することができる。

溶液の調製において、この化合物を注射用の水に溶解し
、ろ過滅菌したのち、適当なバイアルまたはアンプルに
充てんし、密閉する。

有利には、局部麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような助
剤を媒体に溶かすことができる。

安定性を高めるため組成物をバイアルに充てんしたのち
凍結し水を真空除去する。

ついでこの真空凍結乾燥した粉末をバイアルに密閉し、
注射用の水をバイアルに供給して、使用前に、液体を再
構成する。

非経口けん濁液は実質的に同じ方法で調製されるが、化
合物を溶解する代わりに媒体中にけん濁する。

このときろ過による滅菌は行なうことができない。

この化合物は滅菌媒体中にけん濁する前に、酸化エチレ
ンへの暴露によって滅菌できる。

有利には表面活性剤や湿潤剤を組成物に加えて、化合物
の均一な分布を促進できる。

さらに、直腸生薬を活性化合物の放出に使用できる。

この投与形態は、子供や虚弱体質の人の場合のように、
は乳類を他の投与形態、たとえば経口法にまたは吸入法
により都合よく処置できないときに、とくに興味あるも
のである。

活性化合物は当分野で知られた方法によっていかなる坐
薬の基剤にも混入できる。

このような基剤の例は、ココア、バク−、ホリエチレン
グリコール （Ｃａｒｂｏｗａｘｅｓ ） 、ポリエチレンソルビタ
ンモノヌテアレート、これらと融点または溶解速度を変
更するための他の適合性物質との混合物である。

これらの坐薬の重さは約ｌ〜２．５ｇである。

好ましい組成物は、肺への吸入に適合するものである。

鼻炎のような鼻のアレルギー性症状の処置には、鼻の内
部との接触に適合する組成物が好ましい。

、吸入用組成物には次の３種の基本形態が存在する。

１）粉末混合物、好ましくは約１〜約５ミクロンに微粉
砕したもの、２）噴霧器を用いて噴霧するための水溶液
または水性けん濁液、および３）加圧容器内の揮発性噴
射剤を用いるエアーゾル。

粉末は式■の化合物と、肺組織と適合性の固体の基剤、
好ましくはラクトースとを混合することによってきわめ
て簡単に調製できる。

口を経て吸入するとき測定量の粉末を放射できる装置に
、この粉末を詰める。

水溶液は式Ｉの化合物を水に溶かし、塩を加えて等張液
を形威し、吸入に適合するｐＨ値に緩衝化する。

この溶液を噴霧器に入れ、吸入時に口の中へ噴霧する。

エアーゾルは式Ｉの化合物を水またはエタノール中に分
散させ、揮発性噴射剤と混合し、一定量の物質を解放す
るための計量弁を有する加圧溶器に入れる。

使用する液化噴射剤は、大気圧において６５°Ｆ（１８
，３°Ｃ）より低い沸点をもつものである。

医薬用のエアーゾルの生成に組成物に使用するためには
、液化噴射剤は非毒性であるべきである。

使用できる液化噴射剤には、炭素数が５までの低級アル
カン、たとえばブタンおよびペンテン、または低級アル
キルクロライド、たとえば塩化メチル塩化エチルまたは
塩化プロピルである。

さらに、適当な液化噴射剤は、フッ素化およびフッ素化
塩素化低級アルカン、たとえば「フレオン」および「ゼ
ネトロン（Ｇｅｎｅｔ ｒｏｎ ）ｊの商標で販売され
ているものである。

前述の噴射剤の混合物も適当に使用できる。

これらの噴射剤の例は、ジクロロジフルオロメタン（「
フレオン１２Ｊ）、ジクロロテトラフルオロエタン（「
フレオン１１４ｊ）トリクロロモノフルオロメタン（「
フレオン１１」ジクロロモノフルオロメタン（「フレオ
ン２１Ｊ）モノクロロジフルオロメタン（「フレオン２
２ｊ）、トリクロロトリフルオロエタン（「フレオン１
１３Ｊ）、ジフルオロエタン（「ゼネトロン１４２−Ａ
ｊ）、およびモノクロロトリフルオロメタン（「フレオ
ン１３Ｊ）である。

この明細書で使用している「単位投与形態」は人間およ
び動物の単一の投与に適当な物理的に分離した単位を意
味し、各単位は所望の治療効果を生成するように計算し
た一定量の活性物質と必要な製薬上の希釈剤、担体また
は媒体とを含む。

本発明の新規な単位投与形態の明細は、この明細書に詳
述されるように、（ａ）活性物質の独特な特性および達
成しようとする特定の効果ならびに（ｂ）人間および動
物に使用するためこのような活性化合物を配合する技術
に固有の制限により支配されかつこれらに直接依存し、
そしてこれらは本発明の特色である。

本発明による適当な単位形態の例は、錠剤、カプセル、
ピル、坐薬、粉末小包、オブラ−ト、顆粒、カシェ−１
茶さじ一杯、大さじ一杯、ド田ノパー一杯、アンプル、
バイアル、計量した放出量のエアーゾル、前述のいずれ
かの分離した倍量、およびこの明細書中で説明した他の
形態である。

この化合物の有効量であるが非毒性の量を処置に用いる
。

処置における化合物の投与量は、投与の道筋と特定化合
物の効力に依存する。

本発明の組成物において非経口法または吸入法により投
与するとき、単一の投与において人間に対して約０．０
１〜約２０■の化合物は、アレルギーの発作の防止に有
効である。

さらに詳しくは、単一の投与は約０．５〜約ｌＯ■の化
合物である。

経口および直腸の投与は、−回の投与において、約５．
０〜約２５０ｒｒＩｇである。

さらに詳しくは、単一投与は約１０〜約１２５■の化合
物である。

投与は毎日４回まで繰返すことができる。

人間および動物への本発明の組成物の投与は、レアギン
または非レアギンが仲介する種類のアレルギーまたはす
べてのアナフィラキシ−の反応の予防処置の方法を提供
する。

すなわち、この組成物は、個体がアレルギー性物質（抗
原）と接触する前に感作個体に抗与すると、そうでない
場合起こるであろうアレルギー反応を防止する。

たとえば、この方法は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、食物アレルギー、枯草熱、じん麻疹、自己免疫病、運
動誘発喘息、ストレス誘発喘息、系統的過敏症および愛
鳥家の病気のような慢性の状態の予防処置に使用できる
。

参考例 １ おのおのが１労のＮ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェ
ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド酸ヲ含有する１０
，０００個の錠剤を、次の種類および量の成分からつく
る。

Ｎ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェ ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサ ミ ド酸
５００．９りん酸二カルシウム １，
００（Ｂｉ’メチルセルロース、米国薬局方 （１５ｃｐｓ） ６０．＠
タ ル り
１５０ｇコーンスターチ ２０
０ｇステアリン酸マグネシウム １０ｇ前記
化合物とりん酸二カルシウムとをよく混合し、メチルセ
ルロースの７．５％水溶液で粒状化し／１６．８ふるい
を通過させ、注意して乾燥した。

乾燥した粒子をＡ６１２ふるいに通し、タルク、でんぷ
んおよびステアリン酸マグネシウムとよく混合し打錠に
する。

これらの錠剤は、６時間ごとに１個の錠剤の投与におい
て、枯草熱と喘息の発作を防止するのに有用である。

参考例 ２ おのおのが１００１ＴＩ９のＮ、Ｎ’−（２−クロロ−
５−フェニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド酸を含有
する１０００個の錠剤を次の種類および量の成分からつ
くる。

Ｎ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェ ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサ ミ ド酸
１００ｇ微結晶質セルロースＮＦ
４１０ ｇでんぷん １００ｇ ステアリン酸マグネシウム粉末 ３ｇこれらの
成分をふるいがけし、−緒に配合し、打錠する。

この錠剤は食前に一錠の投与において食物アレルギーの
防止に有用である。

参考例 ３ 筋肉的注射に適当であり各１鮮当り４．０■のＮ。

Ｎ’−（２−クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニレン）
ジオキサミド酸を含有する滅菌配合物を次の成分から調
製する。

Ｎ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェ ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサ ミ ド酸
４・Ｏｇ安息香酸ベンジル
２００ｍ１メチルパラベン
１．５ｇプロピルパラベン ０．
５ｇ綿 実 油 １，０００ｍ１とするに十分
な量この滅菌配合物の１縦をアレルギー性鼻炎の予防処
置に注射する。

参考例 ４ １１ｒＬｅ当り２０１ｒＩ９のＮ、Ｎ’ −（２−りｏ
ｏ−５−フェニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド酸を
含有する６００ｍ１の水性けん濁液を、次のようにして
調製する。

Ｎ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェ ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサ ミド酸 １２１ｇ塩化ナトリ
ウム ５ｇ注射用の水
６００ＴＬｌとするに十分な量Ｎ、Ｎ’ −（２−
クロロ−５−フェニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド
酸と塩化ナトリウムを十分な量の水に分散させて６００
ｍ１とし、滅菌する。

この液体を１回の噴霧で０．２５ＴＬｌを放出する噴霧
器に入れる。

この液体を４〜６時間ごとに肺に吸入させて喘息の発作
を防ぐ。

参考例 ５ １．０ｇのＮ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェニルｍ
−フェニレン）ジオキサミド酸と５ｇの混合物をつくる
のに十分な量のラクトースとからなる粉末混合物を微粉
砕し、１回の投与当り５０ｒｒＩ９の粉末を放出するよ
うに設計された空気吸入器に入れる。

この混合物を４〜６時間ごとに胸に吸入して喘息の発作
を防ぐ。

この粉末を４時間ごとに鼻内に吸入して鼻炎を予防する
。

参考例 ６ ２、（ｌのＮ、Ｎ’−（２−クロロ−５−フェニルｍ−
フェニレン）ジオキサミド酸と５ｇの混合物をつくるの
に十分な量のラクトースとからなる粉末混合物を微粉砕
し、１回の投与当り５０ｍ９の粉末を放出するように設
計した空気吸入器に入れる。

この粉末を４〜６時間ごとに肺に吸入して喘息の発作を
予防する。

この粉末を４時間ごとに鼻内に吸入して鼻炎を予防する
。

参考例 ７ １２ｇのエアーゾル組成物を、次の成分から調製する。

Ｎ、Ｎ’ −（２−クロロ−５−フェ ニル−ｍ−フェニレン）ジオキサ ミ ド酸
０．５０（Ｂｉ’フレオン１２
１．４４０ｇフレオン１１４
２．１６０ｇ水
７．７８８ ｇンルビクンモルエート ０．
６００ｇ化合物を水中に分散し、−３０℃に冷却し、こ
れを冷却したフレオン類に加えた。

１２．９のこの組成物をプラスチックをコーティングし
た１３ｍ１のびんに入れ、計量弁でふたをする。

この計量弁は８０ｍ１？の組成物をエアーゾルの形で放
出する。

このエアーゾルを４〜６時間ごとに吸入して喘息の発作
を防止する。

薬理試験 ラットによる受身皮膚アナフィラキシ−効力検定を下記
のように行なった。

易熱性で受身皮膚アナフィラキシ−力価が１対１２８の
ラット抗卵アルブミン同種細胞親和抗体で雌の体重２５
０ｇのＳ ｐｒ ａｇｕｓ−Ｄ ａｗｌ ｅｙ系ラット
を皮膚感作させた。

７２時間の潜伏期経過後ラットに卵アルブミン４■とエ
バンズブルー染料および試験化合物５■を静脈から投与
した。

３０分後、抗原−抗体結合によって皮膚部分に生じた脈
管外の青味の度合を測定した。

対照ラットにおいて４間の斑点が検出下限の斑点となる
ように抗原希釈体を使用した。

また、４あるいは５個の高率希釈体を使用し各ラットに
おける抗体範囲を求めた。

実験における各変数について４〜５匹のラットを使用し
た。

処置ラットの斑点スコアーを対照ラットの斑点スコアー
と比較することによって受身皮膚アナフィラキシ−の阻
止率を算出した。

斑点スコアーは検出可能斑点の総数をラットの数で割っ
て得た値である。

前記効力検定試験によるＮ、Ｎ’−（２−クロロ５−フ
ェニル−ｍ−フェニレン）ジオキサミド酸５０％有効抑
制投与量は静脈内投与法で０．０１ｍ９／−である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒは水素または生理学的に許容される金属また
   はアミンの陽イオンであり；そしてＸはフルオロ、クロ
   ロおよびブロモからなる群から選択され、２位または４
   位に位置する。 〕の化合物の製造方法であって、該方法は式 （式中、Ｘは前記に定義したとうりの意義を有する。 ）の置換ビフェニルジアミンを式（式中、アルキルは炭
   素数が１〜３であり、そシテ、ハロはフルオロ、クロロ
   、プロ、モまたはヨードである）のアルキルオキサリル
   ハライドと溶媒および塩基中で反応させて、式 の対応するジオキサメートを生成させ、これを加水分解
   して酸にし、そして、必要に応じてこれを前記金属また
   はアミンの塩に転化することを特徴とする。