WO1993022286A1 - Novel tetracyclic compound - Google Patents

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WO1993022286A1
WO1993022286A1 PCT/JP1993/000527 JP9300527W WO9322286A1 WO 1993022286 A1 WO1993022286 A1 WO 1993022286A1 JP 9300527 W JP9300527 W JP 9300527W WO 9322286 A1 WO9322286 A1 WO 9322286A1
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water
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PCT/JP1993/000527
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English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Suzuki
Yoshisuke Nakasato
Hiroshi Tsumuki
Kenji Ohmori
Hiroshi Nakajima
Tadafumi Tamura
Soichiro Sato
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for forming 5 shelves for use as shelves.
  • R 1 is C 0 2 H, etc., R 2 and R 3 are completely H, F, etc., R 4 and R 5
  • X 1 and X 2 are the same or different, and are hydrogen or lower alkyl II ⁇ , and II is 144 ⁇ ) or its ⁇ F. .
  • the lower alkyl is a dragon or a suffix of 1-6, such as', methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl. , Neopentyl and hexino 1.
  • the salt of (I) is Ammonium ⁇ , organic amines f3 ⁇ 4D ⁇ , amino acids ffiSt ⁇ T.
  • Examples of the i-agent include polyphosphoric acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • ⁇ (II) can be obtained according to the following J®S process.
  • the compound (II-a) in which n is 2 or 3 in Harajuku (II) can be obtained according to the following sisi.
  • ⁇ (V) is the power to follow the next si ig n
  • n is the same as the knitting, ⁇ ', Bu is butyl, Z is ⁇ , iodine or trifluorosulfonyl
  • the chemical formula ⁇ / (I I I) can be synthesized by the method of CJ. Org. Chem (Journal of Organic Chemistry), 70 (1962)] or a method analogous thereto.
  • the chemical formula J (XIV) can be determined by the method of CAngew.ChenLlnt.E Engl. (Angevante 'Chemie International' Edition-Indlinglish),, 508 (1986)) or a similar method.
  • X 1 and Z or X 2 can be replaced with alkyl 2 to 4 under formula KiJ3 ⁇ 4.
  • Examples include n-butyllithium, potassium tert-butoxide, sodium hydride, sodium arsenate, keyium lium, and triethylamine.
  • step 11 1 to 5 equivalents of Grignano ⁇ may be reacted with compound (III) in ether, tetrahydrofuran, dioxane ⁇ , usually at 130 to 100 ° C for 5 to 12 Bf ⁇ , and Two equivalents of triethylsilane are prepared by letting S ⁇ S ⁇ 70 ° C for 5 minutes ⁇ 6 ⁇ RiS by Trihnoreolo Satchu ⁇ ! (XV) can be gained.
  • ⁇ (XVI) and ⁇ (VI) can be obtained by the same method as in ⁇ IS about 4.
  • Compound (XVI I) is converted to dichloromethane, dichloroethane ⁇ ⁇ SIS under an equivalent amount of aluminum trichloride Lewis ⁇ ⁇ in a f ⁇ dish, usually at 0 ° C ⁇ ⁇ by subjecting to 1 ⁇ 12 ⁇ ⁇ 3 ⁇ 40®. XV III) to gain power.
  • N is 2 or 3 in ⁇ ⁇ (I I I) ⁇ ! (III-a) and methyl iodide, 'Yoide etchizo ⁇ ) alkyl halide in tetrahydrofuran, dioxas dimethylformamide, dimethylsulfoxide, usually at 0 to 120 ° C for 5 minutes to 12 ⁇ ⁇ Power to gain (XX)
  • Examples include sodium hydride, potassium tert-butoxide, cinnamate, potassium potassium, and the like. If necessary, tetrabutylammonium bromide ⁇ quaternary ammonium / ride salt or the like, or 18-crown-16 crown atheno ⁇ phase yeast fiber may be used.
  • the compound ⁇ / (XXI I) can be obtained from dani ⁇ / (XXI) by the same method as ⁇ ⁇ 3 ⁇ 43.
  • salt of chemical compound (I) Dissolve or suspend in Nada It is made cloudy, and acid or w ⁇ is added to form a salt, which is good.
  • the compound ⁇ / (I) and its ⁇ fp-capable salt may be 0 with water or each other, and these 3 are also included in the present invention.
  • the yeast was suspended at 200 Orpm for 5 ⁇ 1: 1:, suspended in 1 ml of hanks ' ⁇ , separated and re-dissolved, and then 1 ml of hanks' suspended.
  • This 501 was added to a 0.25% agarose 'hanks, preheated to 50 ° C, 400 ⁇ ⁇ ⁇ together with 50 u ⁇ of hidge erythrocytes, spread on a slide glass, placed on a plaque atssay plate, and subjected to a 40-fold increase in phosphorus.
  • guinea pig complement (sedalene f ⁇ ) at 37, 1-2, the haemolysis that appeared appeared 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 (directed PFCI ⁇ .
  • the number of PFCs in the control D-number of PFCs in the presence of the drug was calculated as follows:
  • Randai ⁇ (Kake ⁇ 3 ⁇ 43) observed the 5% gum arabic sickle and treated the adjuvant with Day 0, once a day, Day 0-4, Day 7-11, Day 14-16 Oral administration.
  • the pirate of the present invention can be used as a pirates by mixing a large amount of (I) or its mi-capable salt with a carrier supported by mhF.
  • the body can take a wide variety of forms, depending on the preferred form of administration. It is highly desirable that these snakes be in single digger form suitable for oral or Nada administration.
  • any useful carrier can be used.
  • oral fluids such as syrup and syrup U may be water, sucrose, sorbitol, fructose, etc .; ⁇ ⁇ glycoglycones such as polyethylene glycol, propylene glycol:!, Sesame oil, olive oil, ⁇ , etc. It can be protected by a variety of flavors such as anti-block, alkyl p-hydroxybenzoate, etc., berry flavor, and mint.
  • Powders, Ml force pseno and wok are used for powders such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, starch, starch and sodium alginate, magnesium stearate, talc, etc.
  • G ⁇ can be obtained using agents such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin; Fines and capsules are the most useful monofemoral preparations because they are the dosage form. Watch the weaves and capsules When doing so, a solid ⁇ a body is used. --You can also use a distilling, glucose sickle or (ii ⁇ j and glucose carrier).
  • Compound (I) or its salt can be administered orally or orally by mouth and its dose may vary depending on the dosage form, patient, health, and m. However, it is effective to administer 1 to 5 Omg kg per day in 3 to 4 divided doses.
  • Figure 1 shows adjuvant-treated rats 3 ⁇ 43 ⁇ 493 ⁇ 4 £ ⁇ W ⁇ ⁇ ⁇ .
  • 110 is the controller -Low (Dose; 3mgAg)
  • Figure 2 shows the adjuvant non-healing rat ⁇
  • 101 is Controso--amibm m.; S- ⁇ -1),
  • ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 45.9 g was dissolved in 20 ml of dioxane, and 4ii3 ⁇ 47j «sodium salt was added. The wake was added to the EE residue, 50 ml of water was added, and the mixture was washed with ether. After adding 20 ml of 6-experiment fiber to the mixture, the mixture was extracted with awake ethyl. After ⁇ 03 ⁇ 4 ⁇ ], the ⁇ magnesium was dried. Nada was distilled off to give 5.2 g (97% yield) of a mixture of 4- (2-furenolelophenyl) benziso! And 2- (2-fluorophenyl) benz Af ⁇ .
  • Example 2 35 g of the compound obtained in Example 2 was dissolved in 1 ml of propionic acid and 4 ml of profession, and 1.91 g of chromic acid dissolved in 7.2 ml of gurin water (7: 1) ( (19.1 millimoles) at 0 ° C. Sodium and ethyl were added to the liquid for extraction. Anhydrous magnesium.
  • the nada was refined in a furnace using E ⁇ silica gel column chromatography I distilling; 4% ethyl hexane] to obtain 0 g (yield 70%) of self-reliant ⁇ JL.
  • Example 7 4.5 g of the compound obtained in Example 7 was dissolved in 6 ml of propionic acid and 23 ml of occupational solution, and 0.93 g (59.3 mmol) of chromium dissolved in 24 ml of occupational water (7: 1) was added at o ° c. Originally, ⁇ said at 12 ⁇ f. ⁇ It solution was extracted by adding 3 ⁇ 43 ⁇ 4 sodium ⁇ Tkit ⁇ and ⁇ ethyl. ⁇ 7] 0 ⁇ and then anhydrous »Magnesium! I did. The furnace was purified with silica gel column chromatography; Hexane Ichigen (9: 1)] to obtain 0.75 g of a self-produced product (58% yield from the chemical compound / f).
  • Example 9 3.8 g (13.3 mmol) of the compound obtained in Example 9 was dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, 5.22 ml (32.5 mmol) of triethylsilane was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • the porcelain was extracted by adding black-and-white form and water. ⁇ m waterless magnesium.
  • the nada was crystallized from methylene chloride and hexane to obtain 2.7 g (yield 75%).
  • Example 12 The compound ⁇ II 2.Og obtained in Example 12 was dissolved in 3 ml of propionic acid and 12 ml of hard solution, and chromium ⁇ 2.5 g (249 mmol) dissolved in 2 ml of Satsumizu (7: 1) I was dissolved.
  • the str solution was subjected to cerium filtration, washed with water and water, and extracted to obtain magnesium. After leaving the office, the product was purified by silica gel column chromatography using a silica gel (hexane: 9: 1) to obtain 0.84 g (40%) of the polymer.
  • the Nada was distilled off, the ⁇ was dissolved in 3 Oml of ethanol, 150 mg of palladium / working powder was added, and under a hydrogen atmosphere, ⁇ 4 was used in a hydrogen atmosphere. After filtration through Celite No. 1, the residue was purified by silica gel column chromatography I Nadadome, Idanada; hexane] to obtain 1.80 g (60%) of the enemied compound.
  • Example 23 2.3 g of the compound obtained in Example 23 was dissolved in 2.7 ml of propionic acid and 10 ml of leak, and 2.71 g (2.71 mmol) of chromic acid dissolved in 10 ml of sleep water (7: 1) ) was added at 0 ° C, and 3 stormed. Sodium and sodium chill were added to the Sit solution and extracted. «Washed: ⁇ i7jO? The nada was purified by E-drain and sie gel gel ram chromatography [ ⁇ Denada; Hexane-Ethyl ethyl (10: 1)] to obtain 15 g (70% yield) of Nishido.
  • Example 28 8- (2-Funoleolophenyl) 1-2-methyl-1H—2,3,4,5-tetrahydrobenzocycloheptene (I-Dana of course bb)-'The compound obtained in Example 27 ⁇ / aa 2. 98 g (11.1 mmol) was dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, and 4.28 ml (26.6 mmol) of triethylsilane was added.
  • Example 30 % 2.22 g (7.87 mmol) of the compound obtained in Example 30 was dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, and 3.03 ml (18.9 mmol) of triethylsilane was added thereto. The porcelain form and water were added to ⁇ ⁇ ⁇ , and was added, and anhydrous magnesium was added. E was distilled off and purified by silica gel column chromatography. Hexane], and self-sufficiency was obtained.
  • the capsu was formed as follows.

Description

明 細 書 . 新 規 四 環 系 化 合 物 ' 技 術 分 野
本発明は [棚とし 用な «5縣化 こ関する。
背 景 技 術
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1 は C02 H他^ ¾し、 R2および R3 は敝して H、 F他 し、 R4 およ び R5
Figure imgf000003_0002
ィ [^翻とし Τ¾¾ϊであることが、 また W0 9 2Ζ0 0 7 3 9には^ f| 则としての 用 瀾示されている。
2—（2， 一フルオロー 1 , Γ —ビフエ二ルー 4—ィル）一 6—フルオロー 3—メチ ルー 4一キノリンカルボン酸ナトリウム塩 (D u p 7 8 5)が、欄平 1— 3 1 3 4 2 8 号 ^艮に ¾^ί|Ι制湖としての用^ "^示されてレゝる。
5 Η—インデノ [ 1， 2— b]キノリン一 6—カルボン酸、 6， 7—ジヒドロ一 5 H— ベンゾ〔6， 7〕 シクロへブ夕 〔1， 2— b〕 キノリン一 8—カルボン酸および 5, 6, 7， 8—テトラヒド口べンゾ〔7, 8〕 シクロォク夕 〔1 , 2— b〕 キノリン一 9—カル ボン動, されているが、 その難作用については知られていない CLiebigs An Chem , (リービッヒ ·アナレン'ケミィ）， 型， 57(1957)〕。
発 明 の 開 示
本発明によれば、式（ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 X1および X2は同一または異なって、水素または低級アルキル ¾ ^し、 IIは 1 〜4の^¾¾す）で表される 匕^ ¾またはその^ ± F容される さ れ 。
式（I)の の定義において、低极アルキルとしては龍または 状の^ 数 1〜 6の例えは'、メチル、ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-プチ ル、 tert-プチル、ペンチル、 ネオペンチル、へキシノ 1 があげられる。
ィ匕^ ¾ (I) の される塩は、
Figure imgf000004_0002
アンモニウ^、有 機ァミン f¾D^、了ミノ酸 ffiSt^^Tる。
化^! ( I)の される^ Mとしてはナトリウ A¾、力リウ！^ yrルカ リ^^、マグネシウム、 カルシゥ Λί^®アルカリ ±^1ίΙ、 アルミニウム、亜 鉛^^あげら アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム^ 0 勸くあげら F される纖ァミン としてはモルホリン、 ピぺ"ジン o u . されるァミノ M¾ ^としてはリジス グリシン、 フエ二ルァラニン ^®ί«^あげられる。
次【 発明化 の につい TI¾H月する。 化^ I α) において X1 および X2が水素である化^ i (i -a) は、 ^ mnm に従い得ること力ぐできる。
Figure imgf000005_0001
(ID (IV) 工程 3
Figure imgf000005_0002
(VI)
(式中、 nは編己と同義である）
M1 ：
ィ匕^/ (I I) ^m p, ^ M下、通常 50〜120。Cで卜 6雕麵する ことによって化 ^f¾i (I I I)を得ること力くできる。
i¾ 剤としては、 ポリリン酸、 メタンスルホン酸、 等があげられる。
：
化^ (I I I) と 2〜3当量のトリェチルシランとをトリフルォロ賺中、 i ^. 〜70°Cで 5^~6Β#^跡させることによって化^/ (IV) を得ること力くできる。
I呈 3 ：
化^！ (IV) と 1〜4当量のクロム酸とを難一プロピオン酸の混合灘中、通常 0 〜 で 1〜6^^¾ί:、させることによって化^ ¾ (V) を得ること力できる。
工程 4 ：
ィ匕^ ¾ (V) と当量の化^! (VI) (ァノレドリツチネ:∞ とをフ應匕カリウム、フ膽 化ナトリウム等のアルカリ條件下、 エタノール一水の混合灘中、通^^〜 100°C で 12〜120^^®Eさせることによって化^ 5 (I-a)を得ること力《できる。
化^！ (I I) は、 次の J®S工程に従い得ること力《できる。
Figure imgf000006_0001
(VII) (vm) (IX)
工程 6
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
¾Φ、 nは 己と同義である）
1 ：
化^/ (VI I) (アルドリッチネ通 と当量の化^! (VI I I) とを、 2当量の三 塩化アルミニゥム，ルイス^ ¾E下、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン^) J¾iEに ^¾ 性な灘中、離 0°C〜 で 1〜12^^K)Sさせることによって化^/ (IX)を得 ること力《できる。
：
化^/ (IX)から ±IEffi2と同 方法によって化^! (X)を得ることができる。 工程 7：
化^ 00を}»匕カリウム、フ ヒナトリウム^アルカリ^件下、 ジ才キサン 一水の混合灘中、 51 ^&〜 100°Cで 1〜： I 2^^S)Sさせることによって化^ ¾ (I I)を得ること力くできる。
別法として原 匕^ ¾ (I I)において nが 2または 3である化 （I I— a)は、 次の sisi に従い得ることカできる。
Figure imgf000007_0001
工程 9
Figure imgf000007_0002
(II-a)
(式中、 mは 2または 3を表す）
工程 8：
化^/ (VI I) (アルドリッチ誦 と当量の化^ ϋ (X I ) (アルドリッチ膝） から、 ±ΙΏ¾5とほ {'ま伺^ 方法によって化^！ (XI I)を得ることかできる。 工程 9：
化^！ (IX)から Ι£Γ程 2とほぼ同様の方法によって化^/ (I I-a)を得るこ とか、でさる。
化^ (V)は次の si igに従レ ること力 きる n
Figure imgf000007_0003
(XIII) (XIV) (V)
(式中、 nは編己と同 «τ'あり、 Buはブチルを、 Zは赌、 ヨウ素またはトリフルォロ スルホ二ル才キシ¾¾す）
ei 0：
\ (XI I I)と 1〜2当量の化^! (XIV) とを «ίβのパラジウム^ ¾
5 新た な用 « 下、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラシ、 ジォキサン^ ω醒中、 ο~ .
120°Cで 1〜12^TB!SSさせることによって ί匕^ (V)を得ること力 きる。なお 必要に応じ、塩化リチウム^ ©^?«^5等 [^を翻 Πしてもよい。
化^/ ( I I I)は の方法 CJ. Org.Chem (ジャーナル .ォブ ·オーガニック .ケ ミストリ一)， ， 70(1962)〕 もしくはそれに準じて合成することかできる。 また化^ J (XIV)は の方法 CAngew.ChenLlnt.E Engl. (アンゲバンテ'ケミィ ·インターナ ショナル'エディシヨン-イン■ィングリッシュ)， ， 508(1986)) もしくはそれに準じて 合 ることかでさる。
化^ ¾ (I)において、 X1および Zまたは X2力 アルキルである化 KiJ¾下の 2〜 4に徒レ ることかできる。
工程 12
Figure imgf000008_0001
(ΠΙ) (XV)
Figure imgf000008_0002
(VI)
(ϊζψ、 ηは編己と同 あり、 X1。は X1 の鶴中 及アルキル様す）
工程 11 ：
化^ (I I I) と当量のアルキルホスホニゥム塩を驢の 下、 テトラヒドロフラ ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド 灘中、 iiS0〜
12 o°cで 5 12糊 させ、次いで、パラジウム /"鼠 z m m^:
6 新たな 用い、 メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 ff^©羅中、通常 0〜100°Cで 5分〜 12 曰 ¾1¾]素還元することによってィ匕^ ¾ (XV)を得ること力くできる。 ·
： ¾としては n -プチルリチウム、 力リゥム tert-ブトキサイド、水素化ナトリウム、 フ應ヒナトリウム、鍵力リウム、 トリェチルァミン等があげられる。
工程 11の別法として、化 （I I I) に 1〜5当量のグリニァノ赚をエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン^ 中、通常一 30〜100°Cで 5 12Bf^反 応させ、 つ L、で、 1〜 2当量のトリェチルシランをトリフノレオロ薩中、通 S¾S〜 70 °Cで 5分〜 6^^RiSさせることによって化^！ (XV)を得ること力くできる。
XM12 ：
化^) (XV)から 1ΒΊ¾3と同様の方法によって化 (XVI)を得ること力《で きる。
J 13 ：
ィ匕 (XVI) と化^ 1 (VI)から ±IS 程 4と同様の方法によって化 （I一 b)を得ること力できる。
Figure imgf000009_0001
(VI)
(式中、 X'a および nは編己と同義であり、 X2a は X2の定義中の低級アルキルを表す) 工程 1 ： . ィ匕^ ¾ (I I)に 2〜： I 0当量のグリニァノ をエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン^ ©灘中、通常一 30〜： L 00 °Cで 5分〜 12 曰¾^させることによつて化
(XVI I)を得ることができる。
工程 15：
化^ ¾ (XVI I)を当量の三塩化アルミニウム ルイス^ ¾下、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン^ ©SISに f¾¾な皿中、通常 0°C〜^で 1〜12^ΓΒ¾0®すること によって化^ ί (XV I I I)を得ること力《できる。
J I 6：
it^ (XVI I I)から ±ΙΒ Μ3と同様の方法によって化^ ¾ (XIX)を得るこ と力できる。
J I 7：
化^ ¾ (XIX) ti^ (VI)から ±ΪΕ¾4と同 方法によって化^！ (I— c)を得ること力《でさる。
Figure imgf000010_0001
(III-a) (XX) (XXI) 工程 20
Figure imgf000010_0002
(VI)
(式中、 ι X2および mは鶴己と同義である) 工程 18：
ィ匕^ l (I I I)において nが 2または 3である化^！ (I I I— a) とヨウ化メチル、 'ヨウィ匕ェチゾ^)アルキルハライドを 被下、 テトラヒドロフラン、 ジォキサス ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド 中、通常 0〜120°Cで 5分〜 12 曰 させることによって化^! (XX)を得ること力《できる。
としては、水素化ナトリウム、 カリゥム tert-ブトキサイド、纏ヒナトリゥム、 識カリウム等があげられる。なお必要に応じテトラプチルアンモニゥムブロミド ©四 級ァンモニゥム/、ライド塩等や、 18—クラウン一 6 クラウンエーテノ^相酵纖 媒を «1してもよい。
I 呈 18の別法として、化^ (I I I ~a) とピロリジン、 ピぺラジン^ 2級アミ ンとをパラトルエンスルホン酸被下、 ベンゼス トルエン等の灘中、通常還流下で 1 〜12 跳させ、 ついで、 ヨウ化メチル、 ヨウィ匕ェチノ！^ アルキルハライドをジォ キサス ジメチルホルムアミド^)灘中、通^ &〜 100°Cで 5 12^^¾Gさ せることによって化^ ¾ (XX)を得ること力くできる。
1MI 9：
ィ匕^ I (XX)から ±ΪΒΙ 2と同様の方法によって化 (XXI)を得ること力で e- o
II20：
ィ匕^/ (XXI)から ±ια¾3と同様の方法によって化^/ (XXI I)を得ること がでさる。
ΙΙΙ21：
化^/ (XXI I) と化 (VI)から と同様の方法によって化^！ (I -d)を得ること力できる。
した纖法における中間 よび目的化^！は、 « ^成化^ 常用される精縦、 例えば濾過、抽出、藤、 纖、離晶、各種クロマトグラフィー等に付して職 精製することができる。また中 においては、特 i ffl製することなく次の鹏に财る こともできる。
化 (I)の塩を取得したいとき、ィ匕 (I)力《塩の形で得られる齢には、 その まま精製す ま'よく、 また、纖の形で得られる齢には、適当な灘に溶解もしくは懸 濁させ、酸また w ^を加えて塩を形成させ tfよい。
また、化^/ ( I )およびその ^±fp容される塩は、水あるいは各 との 0¾ することもあるが、 これら ί«3も本発明に包含される。
^^によって得られる化^！ ( I)の具体例を第 1表に^"。
Figure imgf000012_0001
化合物番- η X1 X2
1 1 Η H
2 2 Η H
3 3 Η H
4 4 Η H
5 2 5-0¾ H
6 2 5-C2TT5 H
7 2 5-CH3 5-CH:,
& 2 G-CR, H
9 3 5-CHa H
10 3 6-CH3 H
11 3 6-CH, 6-CH3 次に、化 （ I )の麵乍用について識例 t¾¾する。 ジエーンらの方法 !: Science (サイエンス）， 140 . 405(1963) ) に らの方法
[Drugs Exp. Clin. Res. (ドラッグス ·ェクスぺリメンタノレ ·クリニカル ·リサーチ）， 111(1)， 5(1982)〕 を加え娘して行った。 ·Τ¾わち Balb/c系雕マウス （7週令） （チ ヤールズリバー ¾) に 1 X 1 0 8個ヒッジ赤血球 (バイオテスト W^J?)を尾静酸与で 感作し、 6— 7日後に腿を摘出した。次に摘出した薩を hanks'液（日 τΚΙ^)中 {こ潰 して細齙浮通とし、濾過後、 120 Orpinで 5分曰 ¾1心分離した。遠'、分離麦、 を 捨 TTris'MUl溜 鍵して赤血球を駐し、 hanks' «3回游を行った。 を 捨てた後、細胞を 10%ゥシ胎児 I» (ギブコネ： h)、 ストレプトマイシン（明治製菓） 50 g/mk シリン （B月治 50 j U/mlおよび 2—メルカプトエタノール (5 X 10— 5M)を含む RPMI— 1640培地（日フ] «) に删した。次にマイク 口カルチヤプレート （ヌンク社、 24穴）の各穴に 1穴あたり、生細胞の^ 1 X 107 個、 ヒッジ赤血球 5 XI 06個およびジメチルスルホキサイドに溶解した漏化^！
(10— 2M)を前述の RPMI— 1640培地で して 10—6Mとしたものを合わせ、 で 2mlとし、 37°Cで 5曰曰^養した。
培養終了後、糸鹏を 200 Orpmで 5^¾ 1：、^し、 、 1mlの hanks' ¾ 懸濁し、再麟[： 離し、 1 mlの hanks' ¾¾蜀した。 この 50 1を予め 50 °C に した 0.25%ァガロース 'hanks，滅 400 βΐ にヒッジ赤血球 50 u\ とともに 加えてスライドグラス上にまき、プラークアツセィプレートにのせ、 リン騰衝 ¾" 40 倍^Rしたモルモット補体（セダーレン f^) とともに 37でで1—2 曰¾；させ、 出現する 溶血 ¾田¾ (ダイレク卜 PFCI©を ItiiJした。
„ による抗体 摔は^ り求めた。 コント D-ルの PFC 数一薬物存在下の PFC数
抑制率 （％) = 100
コント π-ル の PFC 数 化^ ίとし Τϊζ (A)
Figure imgf000013_0001
で表される 5， 6—ジヒドロ一 9ーフノレオ口一 3—フエ二ルペンズ [c] ァクリジン一 7 —カルボン酸 〔特「开 2— 2 3 3 6 6 1号^、以下化^ ¾ (A) という〕 を用いた。 なお、 コントロールの PF C数とは、 t^ &T (ジメチルスルホキシ^^) での ある。
結果を第 2表に 第 2 ¾
化合物番号 濃度 (M) 抑制率 (%)
2 10— 5 99.4
10^ 94.4
10一7 5ΊΛ
10-5 83.5
-6
10 80.3
10 '-7 55.4
10 5 98.7
1(Γ 64.6
7 10"5 98.1
10"6 75.3
8 10"5 98.7
10"6 80.2
A 10-5 78.6
】0" 45.9 纖例 2 アジュバント醜炎に射る予隨果
7週令の Lewis系職ラット （チャールズリバーネ ±)を用い、 1群 8匹とした。
Newbould B. B.の方法 [Bri J. Pharmacol. (ブリティッシュ ·ジャーナル ·ファーマコ ロジ一）， 21, 127(1963)〕 id^じ、漏パラフィンに βし mycobacterium butylicum 磁（ディフコネ i)0. 6mg/0. 1mlをアジュバントとして、 あら力、じめ雨 ¾ ^の籠を測 定したラットの ¾ »J¾に皮下謝した。処置後、 ¾¾¾の籠をラット^« ^m^m (二コム社 τχ-皿）を用いて鍵し、処置前の謙との賺、ら の ^^の灘率を求めた。
蘭匕^ ¾ (化^ ¾3 ) は、 5 %アラビアゴム鎌に觀し、 アジュバントを処置した 日を Day 0 として、 1日 1回、 Day 0-4、 Day 7—11、 Day 14-16に経口投与した。
コントロー には、 5 %アラビアゴム ^^口投与した。 謂匕 として式 (B)
Figure imgf000015_0001
で表される 2 (2 ' —フルオロー 1， Γ ービフエニル一 4一ィル） 一6—フルオロー 3 —メチルー 4一キノリンカルボン酸ナトリゥム塩 [ ^ 1 - 3 1 3 4 2 8号 、以下 ィヒ^！ (B) という〕 を用いた。
結果を第 1図および第 2図に示す。
ィ匕^/ ( I ) またはその ma± F容される塩はその難作用に応じて、投与目的に対し、 そのままあるレ、は各種の謂^ = すること力《できる。本発明の ¾賊物は活賊 分として、 ^/な量の化^ ( I ) またはその mi ^容される塩を mh F容される担 体と^ こ混合して猶できる。 こ幢体は投与に対し ましい翻の形態に応じて、 広い删の形態をとること力できる。 これらの飄；滅物は、経口的または灘による投 与に対して適する単掘師形態にあること力望まし 、。
経口月 ffl形態にある糸減物の調製においては、何ら力、の有用な麵的に し得る担体 力棚できる。例えば 蜀剤およびシロッ Uのような経口液腦勵は、水、 シユーク ロース、 ソルビトール、 フルクト一スなどの; ¾ ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコールなどのグリコ一ノ ：!、 ゴマ油、 ォリーブ油、 ^^などの? «|、 アルキル p— ヒドロキシベンゾエートなどの防 、 スト口ベリーフレ一バ一、 一ミントなどのフ レーバー類などを删して継できる。粉剤、 Ml 力プセノ およ ϋ¾鍋は、 ラクト一 ス、 グルコース、 シュ一クロース、 マンニト一ルなどの Μ¾剤、でん粉、 アルギン酸ソー ダなどの崩■、 マグネシウムステアレート、 タルクなどの滑猫 lj、 ポリビニルアルコー ル、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなど 剤、脂膽エステルなどの表面 fsmi グリセリンなどの ¾wなどを用いて g ^できる。 細およびカプセル剤は投与 カ であるという理由で、最も有用な単腿口投与剤である。織やカプセル剤を観 する際には固体の^ a体が用いられる。 - - また酣用の赚は、蒸留 ,グルコース鎌また (ii^jとグルコース の ヽら成る担体を用レ、て!^すること力 きる。
化^! (I) もしくはその される塩は、経口的または謝による雄口的に 投与可倉^ eあり、 その输用量おょ碰 数は、投与形態、患者 、健、 m により欺るが、 ¾1日当り、 1〜5 Omg kgを 3〜4回に分けて投与するの力赞まし い。
陋の簡軟説明
第 1図は、 アジュバント処置したラット¾¾9¾£の^ Wを^ τΤ。
図中、一〇一はコントローノ
Figure imgf000016_0001
—ロー
Figure imgf000016_0002
(投与量； 3mgAg)を
第 2図は、 アジュバント非癒のラット^^の を^ τΤο
図中、 一〇一はコントローゾ - -amibm m .； s -□- 1 )、
Figure imgf000016_0003
以下に本発明の纖を、 i ¾ および露綱により説明する。
発明を するため
鍾例 1
8—フルオロー 3—（2—フルオロフェニル） 一5H—インデノ [1， 2-b]キノリ ン一6—カルボン酸 (化 H)
5—フルォロィサチン 33 Omg (2ミリモル）を 7應匕カリウム 65 Omg (10ミ リモル）
Figure imgf000016_0004
lに藤し、 これにジォキサン一エタノール（2： 3) 5mlに溶 解した «3で得られる
Figure imgf000016_0005
^^ エーテルを加； で抽出し, T J ri ^を加え析出し 晶を濾 取し 得られ 晶を 7紘徹し、 ジメチルホルムアミドーフ ヽら離晶することに より、識化^ « 13mg (轉 42%)を得/ " S^： >300°C -■
分析 (%) ： C2:1H13F2 N02 -0.5 H20
計算値： C 72.25, H 3.69, N 3.66
麵直： C 72.35, H 3.39, N 4.07
IR (KBr) cm— 1 ： 1705, 1620, 1505, 1240
NMR (DMSO-de) δ (ppm) ： 8.35-8.21 (m, 3H), 7.91(s, 1H), 7.78-7.61(m, 3H),
7.53-7.33(m,3H),4.40(s,2H)
MS (m/e) ： 373(M ), 328[(M-C00H)+ ]
難例 2
5, 6—ジヒドロ一 9—フルオロー 3— （2—フルオロフェニル）ベンズ [c] ァクリ ジン一 7—力ルボン酸（化^ ¾ 2 )
例 8で得られる化^ Ih 2.66 g(l 6ミリモル） と 5—フルォロイサチン 3.81 g (16ミリモル） とをエタノール 24mlに溶解させ、 ^ィ匕カリウム 4.22 g (80 ミリモル） を含も冰12mlを加えた。 60^¾ 1»流後、灘を留去し、 エーテルを 加え水で抽出した。 7Κϋに «を加え析出し 晶を濾取し、 エーテルで藤した。得ら れた結晶をジメチルホルムアミドー水から再結晶することにより、藉己化^ 2.6 g (収 3%)を得た。
鼽 ： >300°C
分析 (%) ： C24H,5F2 NO2 ·0.2H2 0
計算値： C 73.73, H 3.97, N 3.58
麵直： C 73.65, H 3.73, N 3.67
IR (KBr) cm" 1 ： 3400, 1718, 1615, 1502， 1420
NMR (DMS 0-d6) δ (ppm) ： 8.52(1H, d, J=8Hz), 8.23-8.17(1H, m), 7.95-7.32
(8H,m),3.21-3.07(4am)
MS (m/e) ： 387(M ' )
6， 7—ジヒドロー 10—フノレオロー 3— (2—フルオロフェニル） 一 5H—ベンゾ 〔6, 7) シクロヘプ夕 〔1， 2— b〕 キノリン一 8—カルボン酸（化^ 3)
例 13で得られる化^ Im 0. 62 g (2. 4ミリモル） と 5—フルォロイサチ ン 0· 41 g (2. 4ミリモル） とをエタノー-ル 4m 1に溶解させ、フ贿匕力リゥ厶 0.61 g (12ミリモル） 、水 2mlを加え,o 50 Π熱 後、 ^^去し、エー テルを加 ¾fc抽出し 纖;^を加え析出した結晶を敵し、エーテルで灘し 得られナ 晶をジメチルホルムアミド一フ ヽら ¾¾することにより、藤己化^ 445 mg (収率 4 を得,
融 ： >300°C
蔵分析 (%) ： C25HITF2 NO2 ·0.4H2 0
tf 値： C 73.49, H 439， N 3.43
麵値： C 73.55, H 404, N 3.34
IR (KBr) cm-1： 2940, 2860, 1730, 1625, 1500, 1480, 1240
NMR (DMS0-d6) δ (p pm) ： 8.24—8.19(1H, m), 7.87(1E d， J=8Hz)， 7.79—7.32
(8H, m), Z 89-2.6K4H, m), 2.26-2.21(2H, m)
MS Cm/e) ： 40KM + )， 356
雄例 4
11一フルオロー 3—（2—フルオロフェニル） 一 5, 6, 7, 8—テ卜ラヒドロベン ゾ〔7, 8〕 シクロォクタ 〔1， 2— b〕 キノリン一 9—カルボン酸（ί匕^ 4)
例 14で得られる化 0. 67g (2. 5ミリモル） と 5—フルォロイサチ ン 0. 4 lg (2. 5ミリモル） とをエタノール 7mlに溶解させ、 &繊贿匕カリゥ ム赚 7mlを加え 24 曰 11熱 後、灘 去し、エーテルを加 ] <で抽出し す τ ϋί;¾»έ加え析出し /" 晶を敵し 得られた をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 0§出匪；クロ口ホルム一メタノール一酉懒 (100 : 1 : 0. 1)〕 で分離'精製し、エタノールから離晶することにより、篛己化^ 0.60 g (収率 58 %)を得 .
U 00°C
Figure imgf000018_0001
%) ： C26H13F2 N02 - 0. 5H2 0
tt 値： C 73.58, H 475, 3.30
: C 73.27, H 4.54, N 3.38
IR (KBr) cm- 1 ： 2928, 1702» 1625, 1501, 1486
NMR (DMS O-de) δ (p m) ： 8.23-8.17QH, m), 7.79-7.32(9E m), 3.08-2.85 (2H,m),2.34-1.65(6H,m) '
MS (m/e) ： 415(M 1 )
難例 5
5， 6—ジヒドロ一 9—フルオロー 3— (2—フルオロフェニル） 一5—メチルベンズ [c] ァクリジン一 7—カルボン酸（化^勿 5)
%例 16で得られる化^ ip 1. 26 g (5. 0ミリモル） と 5—フルォロイサチ ン 0. 82 g (5. 0ミリモル） とをエタノール 15mlに溶解させ、雄化カリウム 1. 39 g (25ミリモル）を含 ^ k4mlを加えた。 45雕¾[^1流後、灘を留去 し、 エーテルを加え水で抽出した。フ K に:^を加え析出し g晶を纖し、 エーテルで 勝した。得られ^晶をェ夕ノーノ 、ら離晶することにより、藉己ィ匕^ 10. 85 g
(収率 4 3%)を得た。
： 274.1-277.4。C
分析（％) ： C2SH1TF2 ΝΟ2 · 0. 4H2 0
計算値： C 73.49， H 4.39, N 3.43
鐘腹： C 73.34， H 4.11， N 3.72
IR (KBr) cm" 1 ： 2364, 1626, 1502， 1408， 1366, 1247
NMR (DMS O-de) δ (p m) ： 8.54(1H, d， J=8Hz), 8.23-8.17(1H, m)， 7.76-7.32 (8H， m), 3.49-3.23(2H， m), 3.06-2.97(1H, m), 1.22(3H， d， J=7Hz)
MS (m/e) ： 40KM + ),386
難例 6
5， 6—ジヒドロ一 5—ェチル一9ーフノレオ口一 3— (2—フノレオロフェニル） ベンズ [c] ァクリジン一 7—カルボン酸（化^ 16)
例 18で得られる化^ ir 0. 62 g (2. 4ミリモル） と 5—フルォロイサチ ン 0.41 g (2. 4ミリモル） とをエタノール 4 mlに溶解させ、 7丽匕カリウム 0.67 g (12ミリモル）を含も冰 2 miを加えた。 5 o M ,灘を留去し、 エー テルを加; ij 抽出した。 τΚ に種を加え析出し雄晶を濾取し、 エーテルで藤した c 得られ 晶をジメチルホルムアミドーフ 、ら離晶することにより、藉己化 4 5 mg (収率 4 6%)を得た。
： 236.5-237.0。C 分析 ί% ： C2SH19F2 NO 2 · 0·- 6 Hz 0
計算値： C 73.26， H 4.78, N 3.29 ' 麵難： C 7339， H 462， N 3.28
IR (KBr) cm'1 ： 2960， 1720, 1620， 1566， 1483,
NMR (DMSO— d6) δ (p m) ： 8.52(1H, d, J=8Hz), 8.17-8.12(1H, m), 7.70-7.32 (8H, m), 3.19-2.95(3¾ m), 1.44-1.31(2H, m), 0.88(3H, t, J-7Hz)
MS (mZe) ： 415(M + ), 386
« 7
5， 6—ジヒドロ一 5， 5—ジメチル一 9—フゾレオロー 3— （2—フルオロフェニル） ベンズ [c] ァクリジン一 7—力ルボン酸（化 7)
例 21で得られる化^ In 2. 25 g (8. 39ミリモル） と 5—フルォロイサ チン 2. 25 g (8. 39ミリモル） とをエタノール 15m Iに溶解させ、 τΚ^化力リゥ ム 2. 14g (4 I. 9ミリモル）を含 ti7] 5mlを加えた。 20^¾¾^¾後、誰 去し、エーテルを加; ¾で抽出し τΚϋί ^を加え析出し 晶を濾取し、 エー テルで游した。得られ;^晶をエタノー 、ら離晶することにより、藉己化 ^¾0.78 g (収率 22 %)を得た。
献: 269.2 - 272.4。C
5¾分析 %) ： C26Hl9F2 Ν02 · 0. 3H2 0
f W : C 74.02, H 4.69, N 3.33
戴値： C 7420， H 440， N 3.59
IR (KBr) cm- 1 ： 1599,1503,1408,1246
NMR (DMSO— d6) δ ( pm) ： 8.58C1H, d, J=8Hz), 8.22-8.16(1H, m), 7.75-7.32 (8H,m),3.06(2H,s),1.32(6H,s)
MS (m/e) ： 415(M )，400
難例 8
5， 6—ジヒドロ一 9—フノレオ口一 3— (2—フルオロフェニル） 一&ーメチルベンズ [c] ァクリジン一 7—カルボン酸（化^ ¾8)
例 24で得られる化^ /X 1. 50 g (5. 90ミリモル） と 5—フルォロイサ チン 97 g (5. 90ミリモル） とをエタノーゾレ 1 Omlに溶解させ、 化カリゥ ム 1. 65g (29. 5ミリモル） 水 3m 1を加え 60
Figure imgf000021_0001
麟 去し、 エーテルを加 Kで抽出し^ 7_Ρに疆を加え析出し 晶を纖し o得 られた瀘取物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー G容出 ;クロ口ホルム一メ夕ノ —ル一隱 (100 : 1 : 0. 1)〕で分離'精製し、 エタノールから離晶することに より、蘭己化 ^¾Ιϋ. 32g (収率 14%)を得 o
257.4-260.3。C
適分析 (%) ： C25H17F2 N02 · 0. 2H2 0
言情値： C 74.14 H 433, N 3.46
： C 74.18, H 4.6Z N 3.29
IR (KBr) cm- 1 ： 2360, 170¾ 1560, 1506, 1485, 1239
NMR (CDC13 ) δ (ppm) ： 8.58(1H, d, J=8Hz), 8.24-8.18(1H, m), 7.64-7.15(8H, m)， 3.58C1H, brs)， 3.31-3.23(1H, m), 2.84 - 2» 78(1H， m)， 1.20(3H， d, J=7Hz)
MS (m/e) ： 40101 + )，386
鍾例 9
6, 7—ジヒドロー 10—フルオロー 3— （2—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 5 H—べンゾ [6, 7] シクロヘプ夕 [1, 2— b]キノリン一 8—カルボン酸（化合物 9) 5一フルォロイサチン 0.51 (3.06ミリモル） を水酸化力リウム 1. 0 g ( i 5.3 ミリモル） ¾ 水 3mlに溶解させ、 エタノール一ジォキサン（5： 1) 6mlに溶解 した参考例 26で得られる化合物 z 0. 82g (3. 06ミリモル）を加え 5日間 加熱 j¾した後、灘 去し、藤に水一エーテルを加えて抽出し、 7jHをエーテルで 游し 7孀をセライト^^って腿し、濾液に醜を加え析出し 晶を劇し 得られ^晶を した後、 ジメチルホルムアミド一 7j<7¾ヽら: ¾晶することにより、蒜己 化^ )0. 42 g (収率： 32%)を得
¾： >300°C
適分析 (96) ： C26H19F2 NO2 · 0. 2H2 0
w iS: C 745a H 4.67, N 3.34
截！ I値： C 7 59, H 457， N 3.25
I R (KBr) cur 1 ： 171Z 1628, 150a 124¾ 1216
NMR (DMSO-de) δ (p m) ： 8.24-8.18(1H, m), 7.85-7.33(10H, m), 2.89-2.81 (1H， m)， 2.70-2.64(1H, m)， 2.49-2.26(2H， m)， 1. «9-1.92QH, m), 1.32(3H, d， J=7Hz)
MS (mZe)： 415(M l ) " 織例 10
6, 7—ジヒドロ一 10—フルオロー 3— (2—フルオロフェニル） 一 6—メチルー 5 H—ベンゾ [6， 7] シクロへプタ [1， 2-b]キノリン一 8—カルボン駿（化 ^j¾10)
5—フルォロィサチン 0. 45g (2.69ミリモノレ）、 }«匕カリウム 0.9 g (13.5 ミリモノレ）および 例 29で得られるィ匕 。 c 0. 72 gを用い、以下、諭例 9 の方法と同^ «作 亍うことにより、 ^b^ o. 38 g (収率: 34%)を得た。
：扁。 C
^¾分析（％) ： C26Hl9F2 Ν02 · 0. 2H2 O
計算値： C 74.52， H 4.67， N 3.34
： C 74.53, H 457, N 3.35
IR (KBr) cnT 1 ： 1703,1610,1494,1236
NMR (DMSO— d6) δ (p m) ： 8.24-8.19(1H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.79-7.33 (8H, m)， 2.82-2.49(4H, m)， 235-2.28(1H, m), 1.06(3H, d， J=7Hz)
MS (mZe)： 415( つ
mn i
&， 7—ジヒドロー 6.， 6 ジメチル一 10.—フルオロー 3—（2—フルオロフェニル） — 5H—べンゾ [6， 7] シクロへプタ [1， 2-b]キノリン一 8—力ルボン酸（化合 物 11)
5—フノレオロイサチン 0. 46 g (2. 76ミリモル）、フ] «匕カリウム 0. 91 (13. 8ミリモル）および 例 32で得られるィ匕^ If f 0. 78 gを用い、以下、 \ 9の方法と同 作を ί亍ぅことにより、 ¾己ィ匕 0. 56 (収率： 7%) を得た。
敵：〉 300°C
5¾分折 (%) ： C27H2IF2 N02 · 0, 2H2 O
計算値： C 7 88, H 498, N 3.23
織 t : C 7490， H 4.94， N 3.38
I R (KB r) cm 1 : 1684, 1648, 1508 , NMR (DMSO-de) δ (ppm) ： 8. -25-8.19(1H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.80-7.33 (8H, m)， 2.50(2H， s)， 2.37(2H， s)， 1.09(6H, s)
MS (m/e) ： 429( 4 )
I
6— （2—フルオロフェニル） 一1一インダノン（化^ la)
三塩化アルミニウム 10. 7g (80ミリモル）をジクロロェタン 100mlに βさ せ、 ェチルマロニルクロライド 5. 46 g (42. 7ミリモル）をカロえた。 これに 2—フ ルォロビフエニル 7. 0 g (40ミリモル） を加え、 で 4 曰 ¾f丰した。 SfT液を氷 を含んだ麵中に ¾λし、 クロ口ホルムで抽出した。 ^m^^^m 無水碰マ グネシゥム した。灘を E留 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出 灘：へキサン一薩ェチル（30 ： 1)〕 で爐'精製し、 4一 （2—フルオロフェニ ル）
Figure imgf000023_0001
チルとの混 ^ (収率 70%)を得た。
±lffil^¾ 7. 9 gをトリフルォロ赚 30mlに溶解させ、 トリェチルシラン 10.6 ml (66ミリモル）を加え、 70°Cで 2 日 丰した。飄觀 赚にクロ口ホゾレ ムと水とを加えて抽出した。
Figure imgf000023_0002
無水 «マグ ネシゥム" ^した。灘を斑留 ¾、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出溶 媒：へキサンー賺ェチル（30 : 1)〕 で分離'精製し、 4— (2—フルオロフェニル） ベンジ f^ェチルと 2— （2—フノレオロフェニル） ベンジ ェチルとの混^ /6. 1 g (収率 81%)を得た。
±ΪΒ ^¾5.9 gをジォキサン 20mlに溶解させ 4ii¾7j«匕ナトリウムフ]^ 20 m 1を加え、 2 曰 ¾^ ^した。醒を EE留 ¾¾、水 50 m 1を加えエーテルで游 した。フ媚に 6驗繊 20mlを加え瞧とした後、醒ェチルで抽出した。有翻を 颇 0¾^]で懒した後、無水碰マグネシウム ^ ^した。灘を証留去し 4— (2 ーフノレオロフェニル)ベンジゾ! と 2— (2—フルオロフェニル） ベンジ Af^との混 ^¾5. 2g (収率 97%)を得た。
±Iffii^ l5. 1 gにポリリン酸 50mlを加え、 80°Cで 2 曰 した。 Sit物を ラ 中に^ λし、 クロ口ホルムで抽出した。 を滅し、無水麵マグネシウム t¾ 燥した。灘を E留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出腿：へキサン —酸ェチノレ （30 : 1)〕 で^!.精製し、.歸己ィ匕^ ¾2. 9 g (収率 54%)を得た。 NMR (CDCln ) 5 (p pm>： 7.93(1H, s)， 7.81(1H, d, J=8Hz)， 7.53-7.13(5H, m), 3.20(2H, t, J=6Hz), 2.75(2H, t, J=6Hz)
MS (mXe) :226(Mト ）
m 2
5- (2—フルオロフェニル） インダン（化合物 b)
例 1で得られる化^ 3a 1. 6g (7. 1ミリモル）をトリフルォロ職 20ml に溶解させ、 トリェチルシラン 2. 61ml (16. 3ミリモル）を加え、 80でで 3時 曰雷した。灘留紘赚にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。 ^ m^m 素ナトリウム し、無水碰マグネシウム"^!し o灘を Km去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー ¾出灘：へキサン] で適 '精製し、
Figure imgf000024_0001
1. 38g (収率 92%)を得た。
NMR (CDCls ) d (ppm) ： 7. 4-7.10(7H, m)， 2.99-2.92(4H， m), 2.16-2.05(2H， q, J=7Hz)
MS (mZe) :212(M1 )
m
5- (2一フルオロフェニル） 一 1—ィンダノン （化^！ c)
例 2で得られる化^ lb し 35 gをプロピオン酸 1 m Iおよひ職 4 m 1に溶 解させ、膽一水（7： 1) 7. 2mlに溶解したクロム酸 1. 91 g (19. 1ミリモ ル）を 0°Cで加え、 で 2 曰雷した。 液に ¾Μナトリウム と碰ェチ ルとを加え抽出した。
Figure imgf000024_0002
無水麵マグネシウム^^した。灘 を E^ シリカゲルカラムクロマトグラフィー I 出溜某； 4 % ェチル一へキ サン〕で爐.精製し、藉己化^ JL 0 g (収率 70%)を得た。
NMR (CDC13 ) δ (p m) ： 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.66(1H, s), 7.56-7.18(5H, m), 3.21(2H， t， J=6Hz), 2.75(2H， t, J=6Hz)
MS Cm/e) :226(M+ )
例 4
3- [4- (2—フルオロフェニル）ベンゾィル] プロパン酸（化
三塩化アルミニウム 6.2 g (46.5ミリモル）をジクロロェタン 50mlに懸獨させ、 無水コハク酸 3.02 g (30.2ミリモル） と 2—フノレォロビフエ二ノレ 4· 0 g (23.2ミリ モル） とを加え で 4時雷丰した。 液を氷を含んだ驢中に ¾Λし、 クロ口ホル ムで抽出した。有麵をフ]^し、無水薩マグネシウム した。瞧を E留 ¾ί庚、 クロ口ホルム力、ら^晶することにより、藉己ィ匕^ 5.6 g (収率 89%)を得た。
NMR (CDC 13 ) δ (ppm) ： 8.15(2H, d, J=7Hz), 7.73-7.00(7H, m), 3.35(2H, t, J=7 Hz), 2.85(2H, t， J=7Hz)
MS (m/e) :272(M+ ),255， 228
例 5
4一 [4— (2—フルオロフェニル） フエニル] ブタン酸（化^ le)
例 4で得られる化^ d 5.21 (19. 1ミリモル）をトリフルォロ賺 25 ml に溶解させ、 トリェチルシラン 7.5ml (46.5ミリモル） を加え、 70°〇で6^¾¾1^ した。灘留 麦、赚にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。 ^^を滅し、無水 纖マグネシウム - t^した。灘を蔽留 灸、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (^出灘；賺ェチルーへキサン （4 : 1)〕 で分離'精製し、蒜己化^ 14.72 g (収率 97%)を得た。
NMR (CDC 13 ) δ (p pm) ： 7.65-6.93(8H,m), 2.80(2H， t， J=6Hz), 2.31 (2H, t， J=6 Hz), 2.21-1.81(2H,m)
MS (m/e) :258(M )
例 6
3， 4—ジヒドロー 7— (2—フルオロフェニル） 一1 (2H) 一ナフタレノン（化合 物 f)
例 5で得られるィ匕^ ¾e 4.72g (18.4ミリモル） にポリリン酸 50mlを加 え、 70°Cで 4B#f曰雷した。 ®» Jok中に^ λし、 クロ口ホルムで抽出した。纖 層を滅し、無水艇マグネシウム した。灘を E留去して、歸己化娜.1 1 g (収率 94%)を得た。
NMR (CDC 13 ) δ (ppm) ： 8.15(1H, s), 7.71-6.90(6H, m), 2.93(2H, t, J=5Hz), 2.60(2H, t， J=5Hz), 2.30-1.92(2H, )
MS (m/e) :240(Mh ) m - - .
6- (2—フルオロフェニル） 一1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン（化^勿 g) 筒例 6で得られる化^ ¾f 9.45 g (39.6ミリモル)をトリフルォロ賺 4 Oml に溶解させ、 トリェチルシラン 15.3ml (95.2ミリモゾレ）を加え、 70°〇で1^曰¾ 拌した。灘留 、赚にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。 «1を し、無 フ«マグネシウム した。皿を Ε¾去し、 ^己匕^を得^、 こ ¾±精製 に次の腕こ用いた。
NMR (CDC13 ) δ ( pm) ： 7. 8-6.87(7H, m), 2.90-2.60(4H, m), 1.90-1.55(4H, m) MS (m/e) :226(M+ )
3, 4—ジヒドロ一 6—（2—フルオロフェニル）一 1 (2H)—ナフタレノン（化合 物 h)
例 7で得られる化 g 4. 5 gをプロピオン酸 6mlおよび職 23mlに溶 解させ、職一水（7 : 1) 24mlに溶解したクロム酷.93 g (59.3ミリモル）を o°cで加元、 ^で 12^f曰 丰した。 ©it液に ¾¾ナ卜リウム Tkit^と■ェチルと を加え抽出した。 を^ 7]0 ^し、無水 »マグネシゥム！ ^した。飄を減 Ε¾¾¾、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出醒；へキサン一猶ェチル（9 ： 1)〕で爐'精製し、 己化 .75 g (化^/ fより収率 58%)を得た。
NMR (CD C 13 ) 6 (p m) ： 8.10(1H, d, J=8Hz)， 7.60-6.95(6H, m)， 3.01(2H, t, J=6 Hz), 2.69(2H, t, J=6Hz)， 2.31-2.00(2H, m)
MS (mZe) :2確 )
3— [4- (2—フルオロフェニル）ベンゾィル] ブタン酸（化^ li)
三塩化アルミニウム 6.03 g (45.2ミリモル）をジクロロェタン 50mlに βさせ、 無水ダルタノ 5 & g (22.6ミリモル） と 2—フルォロビフエニル 3.0 g (17.4ミ リモル） とを加^ ¾で 3 曰灘した。 JKft液を水を含んだ繊中に ¾λし、 クロロホ ルムで抽出した。 ^miを滅し、無冰膽マグネシウム した。灘を疆留 職ェチノ Wヽら雕晶することにより、歸 匕^ il.53 g (収率 31%)を得た。
NMR (DMSO— ds) δ (ppm) ： 8.05(1H, d, J=8Hz), 7.76-7.21 (7H, m), 3.10(2H, t, J=6Hz), 2.33(2H， t， J=6Hz)， 2.10-1.75(2H, m) - - MS (m/e) :286(M )
例 10
5- [4- (2—フゾレ才ロフエ二ノレ） フエニル] ペンタン酸（化^ j)
例 9で得られる化^ li 3.8g (13.3ミリモル）をトリフルォロ醒 20ml に溶解させ、 トリェチルシラン 5.22ml (32.5ミリモル）を加え、 70°Cで 3時 ¾f 拌した。誰留摄、 にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。 ^m 無 水碰マグネシウム ^した。灘を Ε¾ぉ羑、塩化メチレン一へキサンから離晶 することにより、 ¾§己ィ匕^ 2.7 g (収率 75%) を得た。
NMR (CDC 13)5(p m) ： 7.56-6.99(8H, m)， 2.83-2.57 (2H, m), 2.52-2.23(2H, m), 1.93-1.50(4H,m)
MS (m/e) :272( ' ), 254
例 11
8一 （2—フノレオロフェニル） 一 1—ベンゾ'スベロン（化^ Ik)
例 10で得られるィ匕 2.70 g (9.9ミリモル） にポリリン酸 50mlを加 え、 110°Cで 4 曰雷した。 RET物 JQR中に ¾λし、 クロ口ホルムを加えて抽出し た。 ¾ を 7嫌し、無水鍵マグネシウム^^した。灘を應留去して、歸己化合 概 41 g (収率 96%)を得た。
NMR (CDC 13 ) δ ( pm) ： 7.91 (1H, s), 7.65(1H, d, J=8Hz), 7.51-7.10(5H, m), 2.98(2H， t, J=7Hz), 2.78(2H， t, J=7Hz), 1.99-1.81 ( H, m)
MS (m/e) :254(M' )
例 12 ' 7— (2—フノレオロフェニル）一 1H— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロべンゾシクロへ プテン（化^ II)
例 11で得られる化合物 k 2.36 g (9.2ミリモル）をトリフルォロ瞧 20 ml に溶解させ、 トリェチルシラン 3.4ml (21ミリモル）を加え、 70°Cで 雷丰し た。謹留錢、赚にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。 を ^先し、無水硫 酸マグネシウム した。灘を E留去し、藉己化^!を得たが、 こ Κϋι精製 に次の こ用いた。 NMR (CDC 13 δ ( m) ： 7.66-6. θΟ(7Η, m)， 3.19-2. 8(4H, m)， 2.15-1.24(6H， m) MS (m/e) :240(M' ) ' 例 13
7- (2—フノレ才ロフェニル) 一 1一べンゾスベロン（化^ jm)
例 12で得られる化^ II 2. O gをプロピオン酸 3mlおよび難 12mlに 溶解させ、薩ー水 (7： 1) I 2mlに溶解したクロム^ 2.5 g (249ミリモル）を
0°Cで加え、 ^で 8 曰 した。 液に亜 ナトリウム ^と鍵ェチルとを 加え抽出した。 を: し、無^ «マグネシウム し 腿 ' を蔽 留规 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （^出瞧：へキサン一職工チル（9：
1)〕で彌.精製し、麵匕^ ¾).43 g (化^ Ιίより収率 20%)を得た。
NMR (CD C 13 ) δ (p m) ： 7.79QH, d， J=8Hz), 7.57-7.00(6H, m), 2.97(2Η, t, J=7 Hz), 2.75(2H, t, J=7Hz), 2.04-1.65(4H, m)
MS (m/e) :254(Mト )
例 14
8一（2—フルオロフェニル） - 1—ベンゾシクロォク夕ノン（化合 n)
8-ブロモ一1—ベンゾシクロォクタノン 2. 0 g (7. 9ミリモル）、 テトラキス (トリフェニルホスフイン）パラジウム 0. 27 g (0. 23ミリモル）および酸ィ!^ 2. 0 g (8. 6ミリモル）をジメチルホルムアミド 10mlに溶解させ、オルトフルォ 口フエニルトリプチルスズ 4· 6g (11, 9ミリモル）を加え、 ァルゴ > ffl^f、
120。Cで 2離雷した。 後、 にフッ化アンモニゥム τί ^を加え、 で
1 した。 str液をセライ卜 ¾ιして據過し、■ェチルおよび水で した後 抽出しナo ^ ^^ - ^ 嫩 マグネシウム した。職を 去 後、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー 出瘤桀:へキサン ェチル（9： .1)〕 で遞 ·精製し、麵匕 .84 g (40 %)を得た。
NMR (CD C 13 ) δ (p pm) ： 7.79QH, d, J=8Hz), 7. 9-7.12(6H, m)， 3.13(2H, t, J=5 Hz), % 98(2fl, t, J=5Hz), 1.94-1.80(4H, m)， 1.62-1.51(2H, m)
MS (m/e) :268(M+ )
例 15
7—（2—フルオロフェニル） 一 1—メチル一1， 2， 3r 4—テトラヒドロナフタレ ン（化^ IO) - ·
60%7j素化ナトリウム 1. 0 g (25. 0ミリモル）をジメチルスルホキシド l'2ml に加え、 60°Cで 1 曰雷丰した。 に戻した後、 メチルトリフエニルホスホニゥムブ ロマイド 9. 08 g (25. 4ミリモル） とテトラヒドロフラン 12mlとを加え、 显 で 20分 丰し、 さらにテトラヒドロフラン 15mlに溶解した 例 6で得られる化 ^li 3. 00 g (12. 5ミリモル）を加え、 ^^で 3 曰雷丰した。 RiT液にエー テルと水とを加えて抽出した。 ^mを働 kで藤し、無水碰マグネシウム" し た。灘を 留去し、赚をエタノール 3 Omlに溶解させ、パラジウム/職 150 mgを加え、水素雰囲気下^^で 4 曰雷丰した。 セライト¾1して濾過し、灘留 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー I 出灘；へキサン〕 で '精製し、藉己化合 物 1. 80 g (60%)を得た。
NMR (CDC " )S(ppm) ： 7.45-7.09(7H, m), 3.00-2.78(3H, m), 1.98-1.53(4H, m), 1.33(3H, d， J=7Hz)
MS (m/e) :240(M+ ), 225
例 16
3， 4—ジヒドロー 6— （2—フルオロフェニル） 一 4—メチル一 1 (2H) —ナフタ レノン （ィ匕^ IP)
例 15で得られる化^ lo 1. 85 g (7. 7ミリモル）をプロピオン酸 3ml および麵 10mlに溶解させ、賺一水 (7 : 1) 12mlに溶解したクロム酸 2. 5 g (25ミリモル）を 0°Cで加え、 で 4 曰響した。 Rit被に亜碰ナトリウム水 雄と酸ェチルとを加え抽出した。 ¾miを^jc藤し、無水碰マグネシウムで
¾ ^した。 を 留 菱、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （^出 ；へキサ ンー薩ェチル（10 : 1)〕 で分離'精製し、裁己化^ J0. 88 g (収率 45%)を 得た。
NMR (CDC 13 ) 5 ( pm) ： 8.10(1H, d， J=8Hz)， 7.51-7.13(6H， m)， 3.19-1.88(5H, m), 1.43(3H,d,J=7Hz)
MS (m/e) :25秦 ），226
m I 7
1一ェチル一7— (2—フノレオロフェニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレ ン（化^ 3d)
60 %水素化ナトリウム 1. 33 g ( 33 , 3ミリモル）をジメチルスルホキシド 45 m 1に加え、 60 °Cで 1 ^¾雷丰した。 に戻した後、 メチノレトリフ工ニルホスホニゥ ムブロマイド 12. 5 g (33. 8ミリモル） とテトラヒドロフラン 45mlとを加え、 織で 20分雷丰し、 さらにテトラヒドロフラン 15mlに溶解した 例 6で得られ る化^ ¾f 4. 0 O g (16. 6ミリモル）を加え、識で 5 日雷丰した。 液に エーテルと水とを加えて抽出した。 m^ ^K^ 無水 マグネシゥム 燥し o灘を羅留去し、赚をエタノーノレ 8 Omlに溶解させ、 化白金 168mg を加^ 気下 で 4 ¾雷半した。セライト ¾1して濾過し、職留摄、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 出灘；へキサン〕で爐 '精製し、麓己化^! 3. 26g (7 Ί%)を得た。
NMR (CD C 13) S (p pm)： 7.45-7.08(7H, m), 2.80-2.72(3H， m), 1.91-1.53(6H, m)， 0.99(3H, t， J=7Hz)
MS (m/e) :254(M+ )
例 18
3, 4—ジヒドロ一 4—ェチル一6—（2—フルオロフェニル) 一 1 (2H)—ナフタ レノン（化^ Ir)
例 I 7で得られるィ匕 ^¾Jq 3. 26 g (12. 8ミリモル）をプロピ才ン酸 4ml および漏 15mlに溶解させ、鍵一水（7 : 1) 24mlに溶解したクロム酸 4.09 S (40. 9ミリモル）を 0°Cで加え、 ^^で した。 被に亜 ·ナトリウ ムフ] ^と赚ェチルとを加え抽出した。 ^ ^ ^ - 無水 マグネシゥ
Figure imgf000030_0001
碰留紘 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー 出溜某；へ キサン一職工チノレ（30 : 1)〕 で遞'精製し、歸己ィ匕^ ¾1.39g (収率 41%) を得 o
NMR (CDC13 ) 5 (ppm) : 8.10(1H， d， J=8Hz), 7.50-7.13(6H, m)， 2.94-1.70(7H, m), l.05C3H, t, J=7Hz) ―
MS (m/e) :268( + )
例 19
5- [4- (2—フルオロフェニル） フェニル] — 2—メチルー 2—ペン夕ノール（化 例 5で得られる化^ ge 5.00 g (19.4ミリモル） をテトラヒドロフラン ·50 m 1に溶解させ、 メチノレマグネシウムプロマイド 3モル離エーテル皿 4 Oml (120 ミ リモル）を 0°Cで加えた後、 1 曰Wk 流した。 液を塩化アンモニゥムフ] ^と エーテルとを加えて抽出した。 を^^で藤し、無水碰マグネシウム し た。 ^ Sを E留 麦、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [^出皿；,ェチルー へキサン （8 : 1)〕 で 精製し、歸己ィ匕^ 13. 67 g (収率 70%)を得た。 NMR (CDC 1 a ) 5 (ppm) ： 7.49-7.09(7H, m), 2.66 (2H, t， J=7Hz), 1.78-1.51 (m, 4 H), 1.21(s,6H)
MS (m/e) :258(M' )，199
例 20
7— (2—フルオロフェニル） 一 1， 1ージメチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレン （ィ匕^ it)
例 19で得られる化^ ¾s 3. 67 g (13. 5ミリモル）をジクロ口ェ夕ン 40mlに溶解させ、三塩化アルミニウム 2. 0 g (15. 0ミリモル）を加え、室濕で 30分 拌した。 ®» jak中に ¾λし、 クロ口ホルムを加えて抽出した。 を 飾]で藤し、無水養マグネシウム した。灘を蔽留去して藉己化^ 2.41 (収率 96 )を得た。 ^ ^ , にクロ口ホルムと水とを加えて抽出し た。 ^m を水で藤し、無水鍵マグネシウム τ ^した。職 ' 留报、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 出灘；へキサン〕 で分離'精製し、
Figure imgf000031_0001
0 og
(収率 88%)を得た。
NMR (CDC 13 ) 6 (ppm) ： 7.77-7.33(7H, m), 3.05(2H, t, J=6Hz), 2.10-1.92(4H, m)， 1.58(6H， s)
MS (m/e) :254(M' )，239
m 21
3, 4—ジヒドロ一 4, 4-ジメチル一 6— (2—フノレオロフェニル） 一1 (2H) — ナフタレノン（化^/ u)
例 20で得られる化^ 5t 2. 80 g (11. 1ミリモル）をプロピオン酸 3.5 mlおよび難 17mlに溶解させ、賺一水（7 : 1) 14mlに溶解したクロム酸 3. 54g (35. ミリモノレ)を 0°Cで加え、 で 4 曰 ¾1拌した。 Sit液に亜驗 ナトリウムフ] ^と赚ェチルとを加え抽出した。 m^ ^ m 賺マ グネシゥム ·«した。 を «留 麦、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（^出 灘；へキサン—難ェチル（10 : 1)〕 で適 ·精製し、 己化^ 12. 25 g (収 率 76%)を得た。
NMR (CDC13 ) δ ( m)： 8.09(1H, d， J=8Hz), 7.61-7.14(6Hrm), 2.76(t， J=6Hz), 2.06(2H, t, J=6Hz), 1.44(6H, s)
MS (mXe) :268(Mf ), 253, 225
%例22
3, 4—ジヒドロ一 7— (2—フルオロフェニル） 一 2—メチル一1 (2H)—ナフタ レノン（化 ^¾v)
例 6で得られる化^ ¾f 2. 00 g (8. 32ミリモル）をトルエン 20 mlに 溶解し、 化カリウム 1. 5 g (18. 3ミリモル）、 18—クラウン一 6¾).22 g (0. & 3ミリモル）およびヨウ化メチル 6. 8ml (110ミリモル）を加え、 で 響した。 ®»ί ^化アンモニゥムと職工チルとを加えて抽出し
を: で静し、無冰鐘マグネシウム した。 s ^シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 出灘 へキサン一薩ェチル（50： 1)〕 で彌 '精製 し、麵匕^/ひ. 89 g (収率 42%)を得た。
NMR (CDC 13 ) 5 (p p m)： 8.20(1H, s)， 7.69-7.11(6H, m)， 3.09-1.84(5H, m)， 1.30 (3H, d, J=7Hz)
MS (m/e) :254( f )，212
#例23
. 7—（2—フルオロフェニル） 一2—メチル一1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレ ン（化^ JW)
例 22で得られる化^ ¾v 2. 16g (8. 49ミリモル）をトリフルォロ職 15mlに溶解させ、 トリェチノレシラン 3. 26ml ( 20. 4ミリモル）を加え、 70 °Cで 30邠曰雷した。灘留规赚にクロ口ホルムと水とを加えて抽出した。纖 層を滅し、無水繊マグネシウム" mした。灘を ra去し、蒜己化^/を得たが、 こ l¾±精製 Wに次の こ用いた。 NMR (CDC 1 :t ) 5( pm): 7.46-7. Θ9Χ7Η, m), 2.92-1.38(7H, m), 1.08(3H, d， J=7Hz) MS (m/e) :240(M' )，198
例 24
3， 4—ジヒドロ一 6— (2—フノレオロフェニル） 一3—メチルー 1 (2H) —ナフタ レノン （ィ匕^勿 X)
例 23で得られる化^ |w 2. 3 gをプロピオン酸 2. 7mlおよび漏 10ml に溶解させ、睡一水（7： 1) 10mlに溶解したクロム酸 2. 71 g (2. 71ミリ モル）を 0°Cで加え、 で 3 曰雷丰した。 Sit液に亜 ナトリウム と職工 チルを加え抽出した。 « を:^ i7jO?洗浄し、無水麵マグネシウム した。灘 を E留 、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [^出灘；へキサンー猶ェチル (10 : 1)〕 で .精製し、細匕 15 g (収率 70%) を得た。
NMR (CDC ) δ (ppm) ： 8.09(1H, d， J=8Hz), 7.50-7.13(6H, m)， 3.05-2.32(5H, m)， 1.17(3H, d， J=7Hz)
MS (m/e) :254(Mh )，212
例 25
8— (2—フノレオロフェニル） 一 1—メチルー 1H— 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ ベンゾシクロヘプテン（化合物 y)
例 1 1で得られる化^ lk 2. 50 g (9. 84ミリモル） をテトラヒドロフラ ン 20 m 1に溶解し、 メチルマグネシゥムブロマイド 3モル-離エーテル碰 6. 7ml (19. 68ミリモル）を加え、 10B#P曰 麵流した。 Sft液を暂显に戻し、 脆ィ匕 アンモニゥムフ] ^を加え反応を停止させた後、 エーテルを加え抽出した。 ¾ を水、 m 7i cm 無水鐘マグネシウム "^^した。謹を E留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー 出灘：へキサン一 «ェチル（25 : 1) ] により分離 '精製した。得られた化^ 32. 0 gにトリエチルシラン 2. 85ml (17. 8ミリモ ル）およびトリフルォロ賺 10mlを加え、 60。Cで 1 ^ΡΒ¾ΙΤ丰した。灘を証留去 した後、 クロ口ホルムを加え有 ^ をフ娥し、無水碰マグネシゥム «した。灘を E留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [^出灘：へキサン] により分 離'精製し、歸己化^！を得たが、 こ lH l精製 に次の ¾Gに用いた。
NMR (CDC 13 ) δ (p m) ： 7.47-7.08(7H, m), 3.09(1H, q, J=7Hz), 2.96-2.78(2H,
3 l m), 1.98-1.69(4H, m), 1.54-1.30(2H, m), 1.37<3H, d, J=7Hz)
MS (mZe) :254(M' ) ' 例 26
7- (2—フル才ロフエニル） 一 5—メチルー 1一べンゾスベロン（化 ^¾z)
例 25で得られる化^ ly 1. 60 g (6. 29ミリモル）をプロピオン酸 lml およひ碰 1 Omlに溶解させ、碰一水 (7 ： 1) 8mlに溶解したクロム酸 L 90 g (18. 9ミリモル）を 0。Cで加えた。 で 6離雷した後、亜 ナトリゥム氷 賺を加え、 ®Sを停止した。灘を証留去した後、赚に醒ェチルと水とを加え抽 出した。有麵を水、 m 無水驗マグネシウム -is^した。灘を減 圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出皿:へキサン一 @¾ェチル
(25 ： 1) ]で 精製し、麵匕 0. 35 g (収率： 21%)を得た。
NMR (CD C 13 ) 5 (p p m) ： 7.64QH, d， J=8Hz), 7.49-7.13(6H， m)， 3.21-3.13(1H， m)， 2.82-2.58(2H, m)， 2.08-1.83(2H, m),l.78-1.55(2H, m)， 1.42(3H， d， J=7Hz)
MS (m/e) :268(M' )
例 27
8— (2—フルオロフェニル） 一 2—メチル一1—ベンゾスベロン（化^ Jaa)
例 11で得られる化^ |k 2. 50 g ( 9■ & 4ミリモル）をトルエン 70ml に溶解し、 ピロリジン 1. 32m I (14.8ミリモル）およびトシノ 5 Omgを加え、 駄しながら ¾¾nm«した。灘を留去した後、藤を に戻し、 ジォキサ ン 100mlおよびヨウ化メチル 1. 04ml (16. 7ミリモル）を加え、 6 曰 瞧 還流した。 被を^ Sに戻し、水 2ml、つい l^lmlを加え 30分ョ雷丰した。 灘を廳留去し、磁にクロ口ホルムを加え抽出した。 ¾ を し、滅纖マグ ネシゥム Ί ^した。誰を 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 出溶 媒：へキサン一賺ェチル（30 ： 1) ] により^ ϋ·精製し、
Figure imgf000034_0001
66 g (収率： 63%)を得た。
NMR (CD C 13 ) «5(ppm) ： 7.85(1H, s)， 7.48-7.10(6H,m), 3.06-2.93(3H, m)， 2, 12 -1.61(4H， m)， 1, 24(3H, d， J=7Hz)
MS (m/e) :268(Mf )
例 28 8— (2—フノレオロフェニル） 一2—メチルー 1H— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロべ ンゾシクロヘプテン （ィ匕 勿 bb) - ' 例 27で得られる化^/ a a 2. 98 g (11. 1ミリモル）をトリフルォロ酢 酸 25mlに溶解させ、 トリエチルシラン 4. 28ml (26.6ミリモル）を加え、 70
°cで 2 曰儷拌した。灘留规麵にクロ口ホルムと水とを加え、
Figure imgf000035_0001
無水碰マグネシウム ^した。灘を E留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ— [^出灘：へキサン] により彌.精製し、餺己化^ ¾を得たが、 こ lBlh精製せ ずに次の腕：用いた。
NMR (CDC13 ) 5(ppm): 7.43-7.10(7H, m), 2.81-2.71(4H, m), 1.99-1.44(5H, m), 0.97(3H, d， J=8Hz)
MS (m/e) :254(M+ )
例 29
7- (2—フルオロフェニル） 一4—メチル一1—ベンゾスベロン （ィ匕^ ice)
例 28で得られる化^) bb 2. 76 g (10. 9ミリモル）を麵15mlに 溶解させ、賺一水 (7 ： 1) 8mlに溶解したクロム酸 3. 27 g (32.7ミリモル） を 0°Cで加えた。離で 6 曰雷丰した後、亜纖ナトリウム τ¾¾を加え、 を停止 した。灘を ΕΕ留去した後、難に賺ェチルと水とを加え抽出した。 を水、飽 和^ Kで藤し、無水難マグネシウム ^した。灘を証留去した後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー ^出灘：へキサン一赚ェチル（25 : 1) ]で爐' 精製し、 己化^ 10. 60 g (収率： 21 %)を得た。
匪 R (CDC" ) δ (ppm) ： 7.80(1H, d, J=8Hz), 7.51-7.13(6H, m), 3.07-2.99(1H, m), 2.85-2.6K3H, m)， 2.21-2.11 (1H, m), 2.02-1.90(1H, m)， 1.47-1.35(1H, m), 1.04(3H, d, J=7 Hz)
MS (m/e) :268(M+ )
例 30
2, 2—ジメチノレー 8— (2—フル才ロフエニル） 一 1—ベンゾスベロン（化^ ¾d d) 例 11で得られる化^ ¾k 2. 50g (9. 84ミリモル）をテトラヒドロフラ ン 30mlに溶解し、 カリウム t—ブトキシド 2. 67 g (24.6ミリモル）を加え 30 分曰窗丰した。 これに、 ヨウ化メチル 1. 53ml (24. 6ミリモル） を 0 °Cで加え、
Figure imgf000036_0001
水を加; RJSを停止した。 βヱチルを加元 1を水、 水で藤し、無水 »マグネシウム した。灘を E留去した後、 シリカゲル ラ ムクロマトグラフィー ^出灘:へ サン一碰ェチル（50： 1) ] により遞 '精 製し、麵匕^ ¾1. 80 g (収率： 65%)を得た。
NMR (CDC la ) δ (ppm) ： 7.57-7.13(7H, m), 2.81(2H, t, J=7Hz), 1.98-1.91(2H, m), 1.74-1.69(2¾ m), 1.20(6H, s)
MS (m/e) :282(M÷ )
31
2， 2—ジメチルー 8— (2—フルオロフェニノレ） 一 1H— 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロべンゾシクロヘプテン（ィ匕^ j ee)
%例 30で得られる化^ ¾dd 2. 22g (7. 87ミリモル）をトリフルォロ酢 酸 25mlに溶解させ、 トリェチルシラン 3. 03ml (18.9ミリモル）を加え、 70 °Cで 2 曰雷した。瞧留规赚にクロ口ホルムと水とを加え、 を城し、 無水 «マグネシウム ^した。謹を E留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー 出誰：へキサン] により遞.精製し、裁己化^ ¾を得ナ；^、 こ tlBLh精製せ ずに次の励こ用いた。
NMR (CDC I3 ) 5( m): 7.45-7.08(7H, m)， 2.81-2.70(4H, m), 1.69-1.47(4H, m)， 0.86(6H，s)
MS (m/e) :268(Ml )
例 32
4, 4ージメチルー 7- (2—フゾレオ口フェニル） 一 1一べンゾ、スべロン（化^ 5 f f ) 例 31で得られるィ b^ lee 2. 10 g (7. 84ミリモル)を 15mlに 溶解し、纖一水（7 : 1) 8mlに溶解したクロム酸 2. 35g (23. 5ミリモル） を 0。Cで加えた。 で 曰雷した後、亜 ナトリウムフ]<¾を加え、跡を停止 した。猫を E留去した後、赚に賺ェチルと水とを加え抽出し/ Co 1を水、飽 で勝し、無水 マク 、シゥム した。灘を E¾去した後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 出灘:へキサン一醒ェチル（25 : 1) ]で爐' 精製し、
Figure imgf000036_0002
79 g (収率： 36%)を得た。
NMR CCDC 13 ) δ ( pm) ： 7.81(1H, d, J=8Hz)， 7.52-7.13(6H， m), 2.71-2.63(4H, m), 1.55-1.51(2H, m), 1.05(6H, s) - MS (m/e) :282(M' )
翻例 1. 翻
常法により、 次 膽ヽらなる金細を作成した。
処方 化^ i l 1 Omg
乳 糖 3 Omg
馬鈴薯でんぷん 1 5mg
ポリビニルアルコール 1 . 5ing
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
m\m. カプセ A^j
常法により、 次 膽ヽらなるカプセ 成した。
化^ I I 1 Omg
乳 糖 1 0 Omg
ステアリン酸マグネシウム 2. 5mg
これらを混合し、 ゼラチンカプセルに る。
翻例 3. 灘剤
常法により、 次 膽ヽらなる測剤を作成した。
処方 化^ ¾ 1 1 Omg
塩化ナトリウム 2 Omg
これに灘用蒸留水を加えて 5 mlとする ( 1アンプル分) o
の利用可嫩
本発明によ Uま'、 嗍とし 用な新 iSTO^i匕^!を搬することができる c

Claims

求 ¾ίδ 囲
1. 式（I)
Figure imgf000038_0001
(式中、 X'および X2は同一または異なって、水素または低极アルキルを表し、 nは 1
^4の す）で表される新 ¾ ヒ^またはその ¾i± r-容される
3 G
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