JP2012501346A5

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Publication number: JP2012501346A5
Application number: JP2011525250A
Authority: JP
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2012-10-18
Anticipated expiration: 2029-08-28

Description

実施例４．（１−（メチル−ｄ _３）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−メタノール（１５ｃ）の合成上記のスキーム２に一般的に概要が示されているように、適切に重水素化した中間体から中間体１５ｃを調製した。

（１−（メチル−ｄ _３）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−メタノール（１５ｃ）１７ａ（５ｇ、５８ｍｍｏｌ、実施例２参照）とパラホルムアルデヒド（１０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）との混合物を密閉チューブ内で１７０℃にて５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。その固体をろ過して除去し、そのろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、５．０ｇ（７５％）の１５ｃをオフホワイトの固体として得た。

７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ _９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−（メチル−ｄ _３）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（化合物１０４）１５ｃ（０．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．１７、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、１４ａ（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、実施例１参照）を加えた。この混合物を３時間、室温で攪拌してから、水（１００ｍＬ）で希釈した。その沈殿物をろ過して回収し、水で数回洗浄した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製した。この生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）からの再結晶によってさらに精製し、１．３１ｇ（８８％）の化合物１０４を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）：δ５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。 ^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）：δ３４．５５、５９．３６、１１５．５３（ｄｄ、Ｊ _１＝１６．６、Ｊ _２＝８．８）、１１７．６３（ｄｄ、Ｊ _１＝２４．４、Ｊ _２＝１２．８）、１１７．７１（ｄｄ、Ｊ _１＝２４．１、Ｊ _２＝８．０）、１１８．７７（ｄｄ、Ｊ _１＝２３．９、Ｊ _２＝８．５）、１２１．７５、１３７．８５、１４３．４８、１４５．００、１４９．５０、１５１．１５、１５５．７６（ｄ、Ｊ＝１６３．５）、１５９．０８（ｄ、Ｊ＝１５６．９）、１５８．７１。ＨＰＬＣ（方法：ウォーターズ製ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３２．１×５０ｍｍ３μｍＣ１８−ＲＰカラム−勾配法：１４分で５〜９５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸（１．０ｍＬ／分）、９５％ＡＣＮで４分保持、波長：２５４ｎｍ）：保持時間：５．４０分、純度９９．６％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４１２．２。元素分析（Ｃ _１９Ｈ _７Ｄ _１２Ｆ _２Ｎ _７Ｏ）：計算値：Ｃ＝５５．４７、Ｈ＝４．６７、Ｎ＝２３．８３、実測値：Ｃ＝５５．４９、Ｈ＝４．７６、Ｎ＝２３．８７。

実施例８．ラットに経口および静脈内投与した後の化合物１０３および１０５の薬物動態およびバイオアベイラビリティ解析３匹の雄スプラーグドーリーラット（それぞれ２００〜２５０ｇ）の頸静脈にカニューレを挿入し、頸静脈のカニューレを通じて、Ｌ−８３８４１７、化合物１０３、および化合物１０５それぞれを１ｍｇ／ｋｇ含む単回用量分を（１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、および６０％ポリエチレングリコール（ＰＧ）中に、これらの３つの化合物を１ｍｇ／ｍＬ含む１：１：１混合物として）投与した。３匹の追加の雄スプラーグドーリーラット（それぞれ２００〜２５０ｇ）に対して、Ｌ−８３８４１７、化合物１０３、および化合物１０５をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ含む単回用量分を（１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、および６０％ポリエチレングリコール（ＰＧ）中に、これらの３つの化合物をそれぞれ１ｍｇ／ｍＬ含む１：１：１混合物として）強制経口投与した。

Claims

式Ｉ

（式中、Ｒ^１はＣＨ _３またはＣＤ_３であり、
Ｒ^２は、−Ｃ（ＣＤ _３） _３であり、
各Ｙ ^１ａ、Ｙ ^１ｂ、及びＹ ^２は独立して、水素または重水素である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
式中のＹ^１ａとＹ^１ｂが同じである、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、

のうちの１つである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、

である請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
請求項１の化合物と、許容可能な担体とを含む組成物。
前記化合物が経口投与用に製剤化されている、請求項６に記載の組成物。
医薬投与用に製剤化された請求項６に記載の組成物であって、その担体が、薬学的に許容可能な担体である組成物。
請求項８に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、不安または痙攣を患う患者を治療する方法。