KR960010350B1 - 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

없음.

Description

사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 특정한 신규의 사이클릭 안트라닐산 유도체, 이의 산 및 알칼리 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 이들 화합물의, 면역조절성(immunomodulatory property)이 있는 항류머티스제로서의 용도에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 특정한 신규의 다음 일반식(I)의 사이클릭 안트라닐산 유동체, 이의 산 또는 이의 알칼리 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-3저급 알킬 그룹, C1-3저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록시 그룹, 설폰아미드 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 아세틸 그룹, 치환될 수 있는 벤조일메틸 그룹, 메틸티오 그룹, 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹, 치환될 수 있는 에티닐 그룹, C1-3알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, C1-3알킬 설포닐아미노 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, C1-3저급 알킬 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 수소원자, C1-3저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고; X는 메틸렌 그룹, 산소원자, 황원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
아미노 그룹이 벤젠 환에 고리로 결합된 사이클릭 안트라닐산은 1,7-트리메틸렌이사틴을 수성 알칼리 매질에서 과산화수소로 산화시키고[참조 : E. Ziegler et al., Monatsh. Chem., 94, 698(1963) ; ibid 95, 59(1964)], 퀴놀린-8-카복실산을 환원시키거나 고리화하는 방법[참조 : C. Satyendranath et al., J. Annamelai Univ., 2, 227(1933) ; L. S. Povarov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR. Serkhim, 144(1966) ; C. G. Wad et al., J. Heterocyl. Chem., 2, 414(1965)으로 합성해왔다.
그러나, 이러한 문헌에는 모두 꽤 제한된 화합물이 포함되어 있고, 약리학적 활성에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
세균, 비루스 또는 자가 항원에 의해 유발되거나 T 세포의 사이토킨(cytokine) 조절중의 미착(aberration)에 의해 유발된 면역-기본 만성 염증은 류마티스성 관절염(RA, rheumatoid arthritis) 및 기타의 자기면역 질환(예 : 전신 홍반성 낭창, 관절염 전선, 과민성 피부염 및 강직성 척추염)을 포함한다. 특히 RA 환자는 억제인자 T 세포의 기능저하 및/또는 B 세포의 기능항진을 포함하는 각종 면역학적 이상을 나타낸다.
비-스테이로드성 소염제는 통상 RA 및 면역학적 장애로 인한 기타의 질환의 치료시 가장 빈번히 사용되는 제1선(first-line)의 치료제이다. 이들 치료제가 이들 질환에 걸린 환자의 증상을 경감시키지만, 기본이 되는 면역학적 기능장해 또는 질환진행의 전과정을 변경시킬 수는 없다. 더우기, 이들 치료제를 장기간 사용함으로써 발생하는 심각한 부작용도 또한 잘 제시되어 왔다.
한편, 질환-조절성 항류마티스제(예 : 금-함유 화합물 및 D-페니실아민)는 급성 소염 효과를 거의 나타내지 않지만, 조직파괴, 보다 특히는 관절손상의 진행을 늦추거나 정지시키는 것으로 나타난다. 이러한 치료제는 또한 생체내에서 면역조절효과를 갖는다. 이렇게 숙주의 면역반응을 조절하려는 시도는 면역-기본 만성 염증에 대한 국소적인 치료학적 접근인 것처럼 보인다.
항류마티스제를 개발하기 위한 여러 연구의 결과로서, 본 발명자들은 다음 일반식(I)로 나타낸 신규한 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 산 또는 알칼리 염이 면역조절활성 및 억제인자 T 세포의 높은 유도 효력을 가지며, RA에 대한 치료효과를 갖는다는 것을 밝혀 내었다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, C1-3저급 알킬 그룹, C1-3저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록시 그룹, 설폰아미드 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 아세틸 그룹, 치환될 수 있는 벤조일메틸 그룹, 메틸티오 그룹, 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹, 치환될 수 있는 에티닐 그룹, C1-3알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, C1-3알킬 설포닐아미노 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자, C1-3저급 알킬 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 수소원자, C1-3저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고; X는 메틸렌 그룹, 산소원자, 황원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
보다 특히 일반식(I)의 화합물에서, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 저급알킬 설포닐아미노 그룹 등에서 사용한 바와 같은 용어 저급 알킬은 C1-3직쇄 또는 측쇄 탄화수소(예 : 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹)를 의미한다. 용어 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 의미한다. 치환될 수 있는 벤조일메틸 그룹, 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹 등에서 사용한 바와 같은 용어 치환된 페닐은 1 내지 3개의 치환체(예 : 할로겐원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 및 하이드록시 그룹)에 의해 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
본 발명에 따라 일반식(I)로 나타낸 화합물은 하기 경로로 제조된다.
(1) 일반식(I)에서 R6이 수소원자인 화합물, 즉 하기 일반식(III)으로 나타낸 화합물은 알칼리 용액으로 처리한 다음 산화시켜 일반식(II)로 나타낸 화합물로부터 제조한다.
전형적으로, 이는 적합한 용매(예 : 물 또는 수성 알콜)에서 적합한 알칼리 용액(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 약간 과량의 물로 가수분해한 다음, 동물 이상의 온화한 산화제(예 : 과산화수소 용액 또는 과아세트산)로 산화시켜, 일반식(II)로 나타낸 화합물에 의해 제조할 수 있다. 반응온도는 0 내지 50℃이고 반응시간은 0.5 내지 3시간이 바람직하다.
일반식(II)에서 X가 황원자인 경우, 일반식(I)에서 X가 황원자, 설피닐 또는 설포닐 그룹인 화합물은 주로 산화제의 양 및 반응온도를 조절함으로써 제조할 수 있다.
이러한 제조방법의 중간체인 일반식(II)의 화합물중 일부는 공개특허공보 제60-243088호에 널리 공지되어 있으며, 나머지는 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
(2) 일반식(I)에서 R6이 C1-3저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹인 화합물, 즉 하기 일반식(IV)로 나타낸 화합물은 일반식(III)으로 나타낸 화합물로부터 저급 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드로 처리함으로써 제조된다. 전형적으로, 이는 적합한 염기(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예 : 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세톤 또는 디옥산)에서 실온 또는 가온된 환경하에 교반하면서 적합한 저급 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드(예 : 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 또는 벤질 브로마이드)로 처리함으로써, 일반식(III)으로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
(3) 일반식(III)으로 나타낸 화합물은 또한 가수분해 또는 환원반응에 의해 일반식(IV)로 나타낸 화합물로 부터 제조된다. 전형적으로는, 이는 R7이 저급 알킬 그룹인 경우, 적합한 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올)에서 실온 또는 가온된 환경하에 교반하면서 적합한 알칼리 용액(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)으로 가수분해함으로써, 일반식(IV)로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다. R7이 벤질 그룹인 경우, 적합한 촉매(예 : 목탄상 10% 팔라듐)의 존재하에 적합한 용매(예 : 디메틸포름아미드)에서 수소대기하에 환원반응시킴으로써, 일반식(IV)로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
(4) 일반식(I)에서 X가 황원자인 화합물, 즉 하기 일반식(IV)으로 나타낸 화합물은 일반식(I)에서 X가 설피닐 또는 설포닐 그룹인 화합물, 즉, 하기 일반식(V)로 나타낸 화합물로부터 환원반응에 의해 제조할 수 있다. 전형적으로는, 이는 실온 또는 가온된 환경하에 교반하면서 적합한 용매(예 : 메탄올, 물 또는 디클로로메탄)에서 적합한 환원제(예 : 환경에 따라, 염화제1주석, 삼염화티탄 또는 사요오드화이인, 수소화붕소나트륨 또는 수소화리튬알루미늄)로 환원시킴으로써, 일반식(VI)으로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같고, n은 1 또는 2이다.
(5) 일반식(V)로 나타낸 화합물은 일반식(VI)으로 나타낸 화합물로부터 산화반응에 의해 제조된다. 전형적으로는, 이는 실온 또는 가온된 환경하에 교반하면서 적합한 용매(예 : 디클로로메탄 또는 알콜)에서 등량 또는 과량의 온화한 산화제(예 : m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소)로 산화반응시킴으로써, 일반식(V)로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
(6) 일반식(I)에서 X가 설포닐 그룹인 화합물, 즉 하기 일반식(VIII)로 나타낸 화합물은 일반식(I)에서 X가 설피닐 그룹인 화합물, 즉 하기 일반식(VII)로 나타낸 화합물로부터 산화반응에 의해 제조된다. 전형적으로는, 이는 실온 또는 가온된 환경하에 교반하면서 적합한 용매(예 : 디클로로메탄 또는 알콜)에서 등량 또는 과량의 온화한 산화제(예 : m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소)로 산화반응시킴으로써, 일반식(VII)로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
(7) 일반식(I)에서 R2가 아미노 그룹인 화합물, 즉 하기 일반식(IX)로 나타낸 화합물은 일반식(I)에서 R2가 니트로 그룹인 화합물, 즉 하기 일반식(X)으로 나타낸 화합물로부터 환원반응에 의해 제조된다. 전형적으로, 이는 적합한 촉매(예 : 목탄상 10% 팔라듐)의 존재하에 적합한 용매(예 : 디메틸포름아미드)에서 수소대기하에 환원반응시킴으로써, 일반식(IX)로 나타낸 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1,R3,R4,R5, R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
(8) R2가 C1-3저급 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, C1-3저급 알킬 설포닐아미노 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XII)로 나타낸 화합물은 R2가 아미노 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(X)으로 나타낸 화합물을 하기 일반식(XI)로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 전형적으로는, 이는 일반식(X)으로 나타낸 화합물을 적합한 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 실온에서 교반하면서 적합한 용매(예 : 디메틸 포름아미드 또는 디옥산)에서, 일반식(XI)로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, R8은 C1-3저급 알카노일 그룹, 치환될 수 있는 벤조일 그룹, C1-3저급 알킬 설포닐 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐 그룹이고, Y는 할로겐원자이며, R1,R3,R4,R5,R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
(9) R2가 시아노 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XⅣ)로 나타낸 화합물은 R2가 브롬원자인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XⅢ)으로 나타낸 화합물을 시아노겐화제와 반응시킴으로써 제조한다. 전형적으로는, 이는 일반식(XⅢ)으로 나타낸 화합물을 적합한 용매(예 : 디메틸 포름아미드, 피리딘 또는 N-메틸피롤리돈)에서 가온된 환경하에 교반하면서 시아노겐화제(예 : 시안화제1구리, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1,R3,R4,R5,R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
(10) R2가 카바모일 그룹 또는 카복실 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XV)로 나타낸 화합물은 일반식(XIV)로 나타낸 화합물을 가수분해함으로써 수득된다.
전형적으로는, 이는 일반식(XⅣ)로 나타낸 화합물을 적합한 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 적합한 용매(예 : 에탄올 또는 메탄올)에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서, R1,R3,R4,R5,R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R9는 카바모일 그룹 또는 카복실 그룹이다.
(11) R2가 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹 또는 치환될 에티닐 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(XⅦ)로 나탄내 화합물은 R2가 요오드원자인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XⅥ)으로 나타낸 화합물을 치환될 수 있는 페닐아세틸렌 또는 치환될 수 있는 아세틸렌과 반응시킴으로써 제조한다. 전형적으로는, 이는 일반식(XⅦ)로 나타낸 화합물을 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디아세테이트 또는 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 등의 존재하에 적합한 용매(예 : 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)에서 트리에틸아민 및 요오드화제 1구리와 함께 가온된 환경하에 교반하면서, 치환될 수 있는 페닐아세틸렌 또는 치환될 수 있는 아세틸렌과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R1,R3,R4,R5,R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R10은 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹 또는 치환될 수 있는 에티닐 그룹이다.
(12) R2가 아세틸 그룹 또는 벤조일메틸 그룹인 일반식(I)의 화합물, 즉 하기 일반식(XⅦ)로 나타낸 화합물을 가수분해함으로써 제조된다.
전형적으로는, 이는 일반식(XⅦ)로 나타낸 화합물을 적합한 시약(예 : 진한 황산 또는 황산제 1수은)의 존재하에 적합한 용매(예 : 묽은 아세톤)에서 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1,R3,R4,R5,R6및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R11은 아세틸 그룹 또는 치환될 수 있는 벤조일메틸 그룹이다.
또한, 일반식(I)로 나타낸 화합물은 산 또는 알칼리로 처리함으로써 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 산은 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예 : 메탄설폰산, 락트산, 아세트산, 시트르산 또는 타르타르산)일 수 있다. 알칼리는 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)일 수 있다.
하기에서, 본 발명을 구체적인 실시예를 기준으로 하여 설명할 것이지만, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.
참고 실시예 1
5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온
무수 테트라하이드로푸란(THF, 100ml)중의 옥살릴 클로라이드(22ml)의 환류 혼합물에 무수 THF(150ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(18.5g)을 적가한다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 이황화탄소(800ml)에 용해시키고, 환류로 가열한다. 교반하면서, 환류 혼합물에 염화알루미늄(35g)을 5시간에 걸쳐 부분씩 가한다. 반응 혼합물을 추가의 3시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 정치한다. 용매를 경사분리시킨 후, 얼음욕에 의하여 냉각된 잔사를 물(150ml)로 처리한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 암적색 침상 21g(80%)(융점 198 내지 200℃)을 수득한다.
참고 실시예 2
8-니트로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온
0℃에서 교반된 발연 질산(20ml)에 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온(5g)을 부분씩 가한다. 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하고, 얼음물에 부은 다음, 생성 되는 침전물을 여과시켜 수집한다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 화합물을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 황색 침상으로서 3.8g(61%)(융점 198 내지 199℃)을 수득한다.
참고 실시예 3
8-니트로-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5,6-디온
얼음 냉각하에서 아세트산-아세트산 무수물(200ml, 1 : 1)중의 2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5,6-디온(33.1g)의 교반된 용액에 발연 질산(9.4ml)을 적가한다.
혼합물을 동일온도(0℃)에서 0.5시간 및 실온에서 51시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 얼음물(500ml)에 붓고, 생성되는 침전물을 여과시켜 수집한다. 침전물을 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 26.9g(65.5%)을 수득한다. 여액을 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 표제 화합물 2.9g을 추가로 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 황색 침상(융점 230 내지 232℃)을 수득한다.
참고 실시예4
3-페닐-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5,6-디온
(a) 3,4-디하이드로-3-페닐-2H-1,4-벤족사진 카보닐메틸-피리디늄 클로라이드
무수 벤젠(50ml)중의 클로로아세틸 클로라이드(8.36g)을 피리딘(5.85g)을 함유하는 무수 벤젠(250ml)중의 3,4-디하이드로-3-페닐-2H-1,4-벤족사진(15.6g)의 교반되고 얼음 냉각시킨 용액에 적가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(300ml)로 처리하여 침전 염을 용해하고, 벤젠으로 추출한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 벤젠을 증발시켜 1-클로로아세틸-3,4-디하이드로-3-페닐-2H-1,4-벤족사진 21.3g(정량)을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 무색 침상(융점 131 내지 132℃)을 수득한다.
상기의 클로로아세틸 유도체 및 피리딘의 혼합물(150ml)을 10분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 벤젠으로 연마시킨다. 용매를 경사분리시킨 후, 잔사를 아세톤으로 처리하고, 생성되는 침전물을 여과하여 수집한 다음, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 27.1g(70%)을 수득한다.
(b) 3,4-디하이드로-1-[2-(p-디메틸 아미노페닐)아미노아세틸]-3-페닐-2H-1,4-벤족사진 N'-옥사이드
디메틸 포름아미드(DMF, 50ml)중의 p-니트로소-N,N-디메틸 아닐린(4.8g)의 용액을 물(50ml)중의 상기한 피리디늄 클로라이드 유도체(11.9g)에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2N 수산화나트륨 용액(16ml)을 격렬하게 교반하면서 적가한 다음, 실온에서 2시간 동안 계속 교반한다. 물(300ml)을 격렬하게 교반하면서 적가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하여 수집한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 황녹색 분말로서 표제 화합물 5.5g(42.8%)을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 황녹색 결정(융점 180 내지 183℃)을 수득한다.
(c) 3-페닐-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5,6-디온
상기 생성물(5.5g)을 교반하면서 얼음욕중에서 진한 염산(40ml)에 부분씩 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치한 다음, 물(40ml)에 붓는다. 적색 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 3.5g(96.3%)을 수득한다. 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 암적색 침상(융점 169 내지 171℃)을 수득한다.
참고 실시예 5
2-페닐-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-5,6-디온
출발물질로서 3,4-디하이드로-2-페닐-2H-1,4-벤족사진을 사용하여 참고 실시예 4에서 기술한 방법을 반복한다. 표제 화합물을 총수율 58.3%로 수득한다.
참고 실시예 6 내지 10
참고 실시예 1 내지 4에 기술된 방법을 사용하여, 표 1에 나타낸 참고 실시예 6 내지 10에 기술한 화합물을 수득한다.
Figure kpo00013
[표 1]
Figure kpo00014
* : 재결정화 용매, A : 에탄올, B : 아세토니트릴
참고 실시예 11
8-브로모-5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온
DMF(60ml)중의 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온(10g) 및 N-브로모석신이미드(10g)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각후, 상기 혼합물에 에틸아세테이트(500ml)가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 암적색 침상으로서 14g(98.4%)을 수득한다.
참고 실시예 12
5,6-디하이드로-8-요오드-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온
아세트산(30ml)중의 5,6-디하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1,2-디온(5g) 및 일염화요오드(5g)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 클로로포름을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 암적색 침상으로서 6.2g(73.8%)을 수득한다.
참고 실시예 13
8-브로모-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤조티아진-5,6-디온
아세트산(40ml)중의 2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤조티아진-5,6-디온(2.05g)의 용액에 아세트산(10ml)중의 브롬(0.5ml)을 적가한다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음물(200ml)에 부은 다음, 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(2.10g, 73.9%)을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 암적색 침상(융점 196℃)을 수득한다.
실시예 1
7-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-5-카복실산
물(50ml)중의 8-클로로-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤조티아진-5,6-디온(4.47g)의 교반 현탁액에 2N 수산화나트륨 용액(30ml)을 가하고, 혼합물을 교반하여 용액이 되게 한다. 30% 과산화수소 용액(20ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과시키고, 진한 염산으로 산성이 되게 한다. 황색 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 3.44g(80.5%)을 수득한다.
화합물을 벤젠(75ml)으로부터 재결정화하여 담황색 프리즘(융점 209 내지 210℃)을 수득한다.
C9H8ClNO3에 대한 원소분석
Figure kpo00015
실시예 2
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산
물(50ml)중의 8-브로모-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤조티아진-5,6-디온(4.6g)의 현탁액에 2N 수산화나트륨 용액(30ml)을 가하고 용해시킨다. 30% 과산화수소 용액(4ml)을 15℃에서 상기 용액에 가한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 진한 염산을 가하여 약산성이 되게 한다. 생성되는 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(4.1g, 92.3%)을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 담황색 침상(융점 205 내지 206℃, 분해)을 수득한다.
C9H8BrNO2S에 대한 원소분석
Figure kpo00016
실시예 3
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산-1,1-디옥사이드
물(50ml)중의 8-브로모-2,3-디하이드로피롤로[1,2,3-de]-1,4-벤조티아진-5,6-디온(6g)의 현탁액에 2N 수산화나트륨 용액(30ml)을 가하고 용해시킨다. 35% 과산화수소 용액(20ml)을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 냉각없이 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 진한 염산을 가하여 약산성이 되게 한다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(5.80g, 90.3%)을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정(융점 250 내지 251℃, 분해)을 수득한다.
C9H8BrNO4S에 대한 원소분석
Figure kpo00017
실시예 4
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산-1-옥사이드
메탄올(80ml)중의 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산(500mg)의 용액에 0.05M 나트륨 메타퍼요오데이트 용액(40ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 후, 물(500ml)로 희석하고, 결정 분리가 시작될때까지 농축한다. 결정을 수집하고 건조시켜 표제 화합물(300mg, 57.5%)을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 담황색 결정(융점 254 내지 255℃, 분해)을 수득한다.
C9H8BrNO3S에 대한 원소분석
Figure kpo00018
실시예 5 내지 30
실시예 1 내지 4에 기술된 방법을 사용하여, 표 2 내지 4에 나타낸 실시예 5 내지 30에 기술된 화합물을 수득한다.
Figure kpo00019
[표 2]
Figure kpo00020
* : 재결정화 용매, A : 에탄올, B : 벤젠, C : 아세토니트릴
[표 3]
Figure kpo00021
* : 재결정화 용매, A : 에탄올, B : 벤젠, C : 아세토니트릴
[표 4]
Figure kpo00022
* : 재결정화 용매, A : 에탄올, B : 벤젠, C : 아세토니트릴
실시예 31
6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
DMF(200ml)중의 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산(4.5g)의 용액을 목탄상의 10% 팔라듐(1g)의 존재하에서 5시간 동안 수소화시킨다. 여과시켜 촉매를 제거한 후, 용매를 증류시켜 표제 화합물(3.72g, 96.8%)을 수득한다. 화합물 DMF-에탄올로부터 재결정화하여 갈색 결정(융점 207 내지 208℃)을 수득한다.
C10H12N2O2에 대한 원소분석
Figure kpo00023
실시예 32
6-p-톨루엔설포닐아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
(a) 메틸 6-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트
DMF(200ml)중의 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산(9.5g)의 용액을 메틸 요오다이드(6.6ml) 및 탄산칼슘(17.83g)에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 제거한 후, 용매를 증류시킨다. 생성되는 잔사는 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시켜 에스테르 화합물 9.72g(96.4%)을 수득한다. 화합물을 실시예 31에서와 동일한 방법으로 처리하여 갈색 결정으로서 표제 화합물(92%)을 수득한다.
(b) 6-p-톨루엔설포닐아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
디옥산(200ml)중의 메틸 6-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트(4.12g)의 용액에 트리에틸아민(1.7ml) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.57g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(500ml)을 가하고, 에틸 아세테이트(600ml)로 2회 추출한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 2)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 황색 결정 6.47g(89.8%)을 수득한다.
화합물(6.47g)을 에탄올(200ml) 및 1N 수산환트륨 용액(54ml)중에서 3시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 물(300ml)을 가하고, 진한 염산을 가하여 산성이 되게 한다. 생성되는 결정을 여과시켜 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 5.79g(93.0%)을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정하여 백색 결정(융점 251℃)을 수득한다.
C17H18N2O4S에 대한 원소 분석
Figure kpo00024
실시예 33
6-메탄설포닐아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
p-톨루엔설포닐 클로라이드 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 32에서와 동일한 방법으로 메틸 6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조한다(79.9% 수율). 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점 244℃)을 수득한다.
C11H14N2O4S에 대한 원소 분석
Figure kpo00025
실시예 34
6-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
디옥산(60ml)중의 6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산(4.80g)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(60ml) 및 아세틸 클로라이드(2.5ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 염석후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 생성되는 잔사를 디클로로메탄-에탄올(9 : 1)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.98g(16.8%)을 수득한다. 화합물은 에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점 258 내지 259℃)을 수득한다.
C12H14N2O3에 대한 원소분석
Figure kpo00026
실시예 35
3,4-디하이드로-7-p-톨루엔설포닐아미노-2H-1,4-벤족사진-5-카복실산
표제 화합물을 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-5-카복실산으로부터 실시예 31 및 32 (b)에서와 동일한 방법으로 제조한다(5.3% 수율), 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여, 무색 결정(융점 213 내지 215℃)을 수득한다.
C16H16N2O5S에 대한 원소분석
Figure kpo00027
실시예 36
7-아세틸아미노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-5-카복실산
표제 화합물을 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-1,4-벤족사진-5-카복실산으로부터 실시에 31 및 34에서와 동일한 방법으로 제조한다(17.8% 수율). 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점 253℃)을 수득한다.
C12H12N2O4S에 대한 원소분석
Figure kpo00028
실시예 37
6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
(a) 벤질 6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트
DMF(80ml)중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산(4.91g)의 용액에 벤질 브로마이드(2.5ml) 및 탄산칼륨(7.88g)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 불용성 물질을 여과한다. 여액에 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 1,400ml)을 가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(6.7g,정량)을 수득한다.
상기 에스테르(6.71g)를 DMF(20ml)에 용해시키고, 시안화제 1구리(2.27g)를 상기 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진한 염산(2ml)-물(100ml)중의 염화제 2철 6수화물(8g)의 용액에 부은 다음, 60℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트-벤젠(1 : 1)으로 추출하고, 유기층을 물, 6N 염산, 물, 10% 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 3)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.31g,77.6%)을 수득한다
(b) 6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
상기의 에스테르를 실시예 31에서와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물(89.2%)을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 침상(융점 238℃)을 수득한다.
C11H10N2O2에 대한 원소분석
Figure kpo00029
실시예 38
6-카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
에탄올(20ml)중의 벤질 6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트(2.5g)의 용액에 35% 과산화수소 용액(3ml) 및 6N 수산화나트륨 용액(0.33ml)을 가한다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 7시간 동안 교반시킨다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척한 다음, 벤질 6-카바모일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트(1.10g,41.7%)를 수득한다.
상기 에스테르를 31에서와 동일한 방법으로 표제 화합물(정량)로 전환시킨다. 화합물을 DMF-에탄올로부터 재결정화하여 담황색 결정(융점 268 내지 269℃)을 수득한다.
C11H12N2O3에 대한 원소분석
Figure kpo00030
실시예 39
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6,8-디카복실산
에탄올(20ml)중의 벤질 6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트(2.0g)의 용액(30ml)을 가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 산성이 되게한다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, 표제 화합물(1.47g,98%)을 수득한다. 화합물을 DMF-에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점 298 내지 299℃)을 수득한다.
C11H11NO4에 대한 원소분석
Figure kpo00031
실시예 40
7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산
표제 화합물 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산으로부터 실시예 37에서와 동일한 방법으로 제조한다(7.8% 수율). 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 침상(융점 241 내지 242℃)을 수득한다.
C10H8N2O2S에 대한 원소분석
Figure kpo00032
실시예 41
3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5,7-디카복실산
표제 화합물을 벤질 7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실레이트로부터 실시예 39에서와 동일한 방법으로 제조한다(72.2% 수율). 화합물을 DMF-에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점300℃)을 수득한다.
C10H9NO4S에 대한 원소분석
Figure kpo00033
실시예 42
3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5,7-디카복실산-1-옥사이드
벤질 7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실레이트-1-옥사이드를 벤질 7-시아노-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤저티아진-5-카복실레이트로부터 실시예 4에서와 동일한 방법으로 제조한다(88.9% 수율). 표제 화합물을 상기 에스테르로부터 실시예 41에서와 동일한 방법으로 제조한다(81.7% 수율). 화합물을 DMF-에탄올로부터 재결정화하여 무색 침상(융점 300℃)을 수득한다.
C10H9NO5S에 대한 원소분석
Figure kpo00034
실시예 43
6-(2-페닐에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
메틸 6-요오드-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트를 6-요오드-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산으로부터 실시예 32(a)에서와 유사한 방법으로 제조한다(정량). DMF(80ml)중의 상기 에스테르(2g), 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(440mg) 및 요오드화 제1구리(120mg)의 혼합물에 트리에틸아민(7ml) 및 페닐아세틸렌(780mg)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반시킨 다음, 증발시킨다. 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 7)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 메틸 6-(2-페닐에티일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트를 수득한다.
에탄올(3ml)중의 상기 에스테르의 용액에 1N 수산화나트륨 용액(10ml)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 진한 염산을 사용하여 산성이 되게 한다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(510mg,29.2%)을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 결정(융점 187 내지 188℃)을 수득한다.
C18H15NO2에 대한 원소분석
Figure kpo00035
실시예 44
6-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산
메틸 6-(2-트리메틸실릴에티닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트를 6-요오드-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산으로부터 실시예 43에서와 유사한 방법으로 제조한다(84.6%). THF(100ml)중의 상기 화합물(6.52g)에 테트라-(n-부틸)암모늄 플루오라이드(8.59g)를 가하고, 실온에서 아르곤하에 17시간 동안 교반시킨다. 물(200ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 4)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여, 황색 결정(3.76g)을 수득한다.
70% 희석된 아세톤(75ml)중의 상기 화합물(2.26g)의 혼합물에 진한 황산(7.7g) 및 황산제2수은(3.11g)을 가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물로 냉각시킨 후에, 물(300ml)을 가하고, 혼합물을 탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 7)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여 메틸 6-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실레이트(2.04g,83.8%)를 수득한다.
에탄올(30ml)중의 상기 에스테르(2.04g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(20ml)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 물(150ml)을 가한 다음, 혼합물을 진한 염산을 사용하여 산성이 되게 한다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(1.83g,96%)을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 침상(융점 229℃)을 수득한다.
C2H13NO3에 대한 원소분석
Figure kpo00036
실시예 45
8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산
메탄올(20ml)중의 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-5-카복실산-1-옥사이드(2.5g) 및 염화제 1주석 2수화물(4.51g)을 21시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(200ml)를 가하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 생성되는 잔사를 디클로로메탄-에탄올(9 : 1)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물(450mg,19.6%)을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 침상(융점 220℃)을 수득한다.
C9H8ClNO2S에 대한 원소분석
Figure kpo00037
하기 실험은 본 발명의 화합물이 생체내에서 면역조절 및 소염 특성을 지니며, 또한 RA 및 기타의 자기 면역 질환에 있어서 면역조절제 및 질환-조절제의 잠재적 용도를 지지함을 나타내고 있다.
실험 1
양의 적혈구(SRBC)에 대한 항체 반응의 증가
마우스(BALB/c종, 숫컷)를 1×107SRBC로 정맥내 면역시킨다. 2일 후, 비장의 항 SRBC-항체-생성 세포는 용혈페스트(plague) 분석[참조 : A. J. Cunningham and A. Szenberg, Immunology 14, 599, 1968]에 의해 페스트 형성 세포(PFC)로서 분석된다. 본 발명의 화합물을 0.3% 카복시메틸 셀룰로오즈(CMC)에 현탁시키고, 항원주사후 즉시 경구투여한다.
표 5에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여로 마우스를 준최적 투여량의 항원으로 면역시키는 경우 SRBC에 대한 항체 반응이 현저히 증가한다.
[표 5]
Figure kpo00038
*, * * : 대조용과 상당히 상이함, 각각 P0.010 및 0.005
실험 2
콘카나발린(Concanavalin) A-유도된 면역억제의 증가
마우스(BALB/c종, 숫컷)를 2×108SRBC로 복강내 면역시킨다. 5일후, 비장을 떼내어, 용혈 PFC의 수를 계수한다. 본 발명의 화합물을 0.3% CMC에 현탁시켜 항원주사하기 24시간전에 마우스에 경구투여한다. 화합물의 경구투여후 즉시 콘카나발린 A(Con A. 50㎍/마우스)를 정맥내 투여한다.
표 6에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여로 콘카나발린 A-유도된 면역억제가 현저히 증가되어, 억제인자 T세포의 유도가 관찰된다.
[표 6]
Figure kpo00039
* : Con A(+)대조용과 상당히 상이함, P0.001
실험 3
루이스 랫트의 보조 관절염에 대한 치료적 효과
보조 관절염을 액체 파라핀에 현탁된 열로 죽인 미코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum) 세포(0.5mg/랫트)을 숫컷 루이스 래트(n=8)의 오른쪽 뒤 발에 피내주사하여 유도시킨다. 0.3% CMC 용액에 현탁된 본 발명의 화합물을 보조주사후 10일째부터 16일째까지 7일간 하루에 1회씩 경구투여한다. 왼쪽 발의 뒷발의 용적을 수침지 방법에 의해 측정한다.
표 7에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여로 주사되지 않는(왼쪽) 뒷발의 팽창이 현저히 감소되며, 따라서 보조관절염에 대한 치료적 효과를 확인할 수 있다.
[표 7]
Figure kpo00040
*, * * : 대조용과 상당히 상이함, 각각 P0.050 및 0.025
실험 4
스프라그 다우리(Sprague Dawely) 랫트의 보조 관절염에 대한 치료적 효과
스프라그 다우리(SD)의 랫트(숫컷,n=8)의 보조 관절염에 대한 치료적 효과는 또한 실험 3에서와 동일한 방법으로 수행한다[단, 엠. 부티리쿰(M. butyricum)의 유도 투여량은 0.6mg/랫트이다]. 본 발명의 화합물을 보조주사후 14일째부터 20일째까지의 7일간 하루에 1회씩 경구투여한다. 결과과 표 8에 제시되어 있다. 본 발명의 화합물을 보조 관절염을 치료함으로써, 불연속적인 치료후 조차도 팽창이 계속적으로 억제되도록 한다.
[표 8]
Figure kpo00041
상기의 데이타는 일반식(I)의 화합물을 류마티스성 관절염 뿐만 아니라 T세포의 기능장해에 기인하는 기타의 자기면역질환에 적용시킬 수 있음을 제시하고 있다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 사이클릭 안트라닐산 유도체 및 이의 산 또는 이의 알칼리 염.
    Figure kpo00042
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  2. 일반식(II)의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 알칼리제와 반응시킨 다음, 과산화수소 용액 또는 과아세트산을 포함하는 온화한 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(III)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  3. 일반식(III)의 화합물을 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IV)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R7은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  4. 일반식(IV)의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 알칼리제로 가수분해시키거나 목탄상 팔라듐을 포함하는 촉매의 존재하에 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식 (III)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬 설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고, R7은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  5. 일반식(V)의 화합물을 염화제1주석, 삼염화티탄, 사요오드화이인 수소화붕소나트륨 또는 수소화리튬 알루미늄을 포함하는 환원제로 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(VI)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬 설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, n은 1 또는 2이다.
  6. 일반식(VI)의 화합물을 m-클로로퍼벤조산 및 과산화수소를 포함하는 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(V)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬 설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, n은 1 또는 2이다.
  7. 일반식(VII)의 화합물을 m-클로로퍼벤조산 및 과산화수소를 포함하는 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(VⅢ)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬 설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며; R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  8. 일반식(IX)의 화합물을 목탄상 팔라듐을 포함하는 촉매의 존재하에 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식 (X)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  9. 일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XII)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹이고, R8은 탄소수 1 내지 3의 저급 알카노일 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬설포닐 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐 그룹이며, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고, Y는 할로겐 원자이다.
  10. 일반식(XⅢ)의 화합물을 시안화제1구리, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨을 포함하는 시아노겐화제로 사이노겐화함을 특징으로 하여, 일반식(XⅣ)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  11. 일반식(XⅣ)의 화합물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 염기의 존재하에 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(XV)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, R9는 카바모일 그룹 또는 카복실 그룹이며, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  12. 일반식(XⅥ)의 화합물을 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐아세틸렌 또는 비치환거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 아세틸렌과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XⅥ)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 또는 벤질 그룹이고, R10은 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹이며, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이다.
  13. 일반식(XⅦ)의 화합물을 진한 황산 또는 황산제1수은의 존재하에 수화시킴을 특징으로 하여, 일반식(XⅧ)의 화합물 및 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 니트로 그룹; 하이드록시 그룹; 설폰아미드 그룹; 트리플루오로메틸 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹; 아세틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹; 메틸티오 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일아미노 그룹; 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐설포닐아미노 그룹이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹; 시아노 그룹; 카복실 그룹; 하이드록시메틸 그룹; 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹 또는 벤질 그룹이며, R6은 수소원자; 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고, R11은 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 벤조일메틸 그룹 또는 아세틸 그룹이며, X는 메틸렌 그룹; 산소원자; 황원자; 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹이고, R10은 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 페닐에티닐 그룹 또는 비치환되거나 할로겐, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 에티닐 그룹이다.
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