HU189577B - Process for preparing alpha-aryl-alkane-carboxylic acids - Google Patents
Process for preparing alpha-aryl-alkane-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU189577B HU189577B HU821349A HU134982A HU189577B HU 189577 B HU189577 B HU 189577B HU 821349 A HU821349 A HU 821349A HU 134982 A HU134982 A HU 134982A HU 189577 B HU189577 B HU 189577B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ester
- alpha
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű α-aril-alkánsavak - e képletben Ar adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi- vagy rendcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot és Rt 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamint 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereik vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.
A találmány szerint úgy járnak el, hogy aj valamely (IV) általános képletű a-halogénalkil-aril-ketont - e képletben Ar és Rí jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot képvisel egy alkálifém-(l-4 széntomos alkoxid)-dal reagáltatnak, a kapott (V) általános képletű a-hidroxiketált - ahol Ar és R2 jelentése a fentivel egyező, R2 és R3 pedig az említett alkálifémalkoxid alkilcsoportját képviseli - valamely szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerrel a megfelelő szulfonát-észterré alakítják és az (V) általános képletű a-hidroxi-ketál így kapott szulfonát-észterét lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő α-aril-alkánsavvá vagy ennek
1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezik át, és kívánt esetben a képződött észtert az átrendezési reakciót követően a megfelelő a-arilalkánsawá hidrolizálják; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyület ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig egy szerves szulfonsav anionos maradéka ketálját lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő a0 l II
Ar-CH—COOH Ar-C:-CH-R,
I o-z (I) (II) o
I
Ar—C —CH —Rí I
OH
H
Ar—C—CH—Rí i
(IV)
Ar—C —CH—Rí
I
OH (V) . 189 577 aril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezik át, és kívánt esetben a képződött észtert az átrendeződési reakciót követően a megfelelő α-aril-alkánsavvá hidrolizálják, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű α-aril-alkánsavat gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítják.
A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású α-aril-alkánsavak előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány szerinti eljárásban új, egy labilis kicserélhető észtercsoporttal aktivált a-hidroxialki1-aril-ketálokat szolvolitikus hatás útján, katalizátor alkalmazása nélkül a megfelelő a-aril-alkánsavakká vagy ezek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereivé alakítunk át átrendeződési reakció útján. Kívánt esetben a kapott észtereket a fenti reakcióval egyidejű vagy azt követő hidrolízissel a megfelelő α-aril-alkánsavakká alakítjuk át, ez utóbbiak pedig önmagában ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók.
Az eddigi irodalomban már számos különböző gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású α-aril-alkansav (vagyis 2-aril-alkánsav) előállítását írták le. így például a 3 385 386. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatású 2-feniI-propionsavakat ismertet. Ezek közül különösen jelentős a 2-(4-izobutilfenil)-propionsav, amely ibuprofen nemzetközi szabad elnevezéssel gyógyászati alkalmazásra is került. A 3 600 437. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(3-fenoxi-fenil)- és 2-(3-feniltiofenilj-alkánsavakat ismertet más rokon vegyületekkel együtt. Az e leírásban ismertetett vegyületek közül különösen a 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav jelentős, amely fenoprofen elnevezéssel vált ismertté. A 3 624 142. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fluorral helyettesített bifenil-alkánsavakat ismertet; ezek sorában a 2-(4’-fluor-4-bifenil)-propionsav érdemel említést. A 3 755 427. sz. amerikai szabadalmi leírás további fluorral helyettesített bifenil-propionsavakat ismertet, amelyek közül a 2-(2-fluor-4-bifenil)-propionsav flurbiprofen néven ismeretes. A 3 904 682. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-(6-metoxi-2naftilj-propionsav előállítását írja le; ez a vegyület naproxen néven erős gyulladásgátló hatású szerként ismert. Rokon vegyületeket ír le a 747 812. sz. belga szabadalmi leírás is. A 3 912 748. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású 5és 6-benzoxazolil-alkánsavakat ismertet; ezek közül jelentős a banoxaprofen néven ismeretessé vált
2-(4-klór-fenil-5-benzoxazolil)-propionsav. Látható tehát, hogy igen nagy számban ismeretesek különféle gyógyászati szempontból értékes a-arilalkánsavak.
További értékes α-aril-alkánsavak példáiként a 6-klór-a-metil-9H-karbazol-2-ecetsav (karprofen), a-metil-9H-fluorén-2-ecetsav (ciklopropen), 3klór-a-metil-4-(2-tienil-karboniI)-benzoÍ-ecetsav (kliprofen), a-metil-3-fenil-7-benzofurán-ecetsav (furaprofen), 4-( 1,3-dihidro-1 -oxo-2H-izoindol-2il)-benzol-ecetsav (indoprofen), 3-benzo-il-a-metilbenzol-ecetsav (ketoprofen), 3-kIór-4-(2,5-dihidro2 lH-pirrol-l-il)-benzol-ecetsav (pirprofen), a-metil4-(2-tienil-karbonil)-benzol-ecetsav (szurprofen) és hasonló vegyületek említhetők.
Ismeretessé vált már számos eljárás is az ilyen α-aril-alkánsavak előállítására. Ilyen leírásokat a fentebb ismertetett szabadalmi leírások, valamint egyéb szabadalmi és más szakirodalmi közlések ismertettek. így például a 4 135 051. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet számos értékes ci-aril-alkánsav-észterprekurzorainak az előállítására, amelynek során háromvegyértékü talliumsökat alkalmaznak reakciópartnerként. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az alkalmazott talliumsók toxikus anyagok, amelyeket a végtermékből gondosan el kell távolítani. A 3 975 431. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás glicido-nitrilekből kiinduló eljárást ismertet α-aril-alkánsavaknak a megfelelő enol-acilátokon keresztül történő előállítására. A 3 658 863., 3 663 584., 3 658 858., 3 694 476. és 3 959 364. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások különféle kapcsolási módszereket ismertetnek aril-alkánsavak előállítására. Újabban az 1980. szeptember 24-én közrebocsátott 2 042 543. sz. nagy-britanniai szabadalmi közrebocsátási irat (amely az 1980. február 20-án bejelentett 80 05 752. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésnek felel meg) oly eljárást ismertet aril-alkánsavak észter-prekurzorának az előállítására, amelynek során α-halogén-alkil-aril-ketonokból indulnak ki és fémkatalizátor alkalmazásával indítják meg ezek átrendeződését savas alkoholos közegben; katalizátorként szerves és/vagy szervetlen anionokkal képezett ezüst(I)-sókat alkalmaznak. A fém-, különösen ezüst-katalizátorok költséges volta hátrányos az ilyen eljárás nagyipari kivitelezése szempontjából. így tehát továbbra is fennállt az igény egy egyszerű, gazdaságos eljárás kidolgozására az említett típusú α-aril-alkánsavak előállításainak céljaira.
A T/26 662 számon közzétett szabadalmi bejelentés szerinti eljárásban valamely a-hidroxi-alkilaril-keton ketálját illetőleg annak szerves szulfonsav-észterét vetik alá nem-katalitikus, szolvolitikus átrendeződésnek. Az észtert annyi ideig tartják ér ntkezésben valamely víztartalmú protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyen oldószerek elegyével, amennyi elegendő ahhoz, hogy a kívánt α-aril-alkánsav vagy ennek észtere képződhessen és adott esetben végbemehessen az így kapott átrendeződési termék egyidejű vagy a képződési reakciót követő hidrolízise is a megfelelő szabad α-aril-alkánsavvá, amely azután kívánt esetben gyógyászati szempontból alkalmas sóvá, például nátriumsóvá is átalakítható.
A jelen találmány azon az új felismerésen alapul, hogy az átrendeződési reakció során előnyösebb eredményt kapunk, ha a protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel lefolytatott átrendeződési' reakciót víz távollétében, tehát lényegileg vízmentes közegben folytatjuk le, ami által a ketálnak sav jelenlétében víztartalmú közegben már a ketál átrendeződése előtt ketonná történő hidrolízise minimálisra csökkenthető. A ketál víztartalmú közegben sav jelenlétében bekövetkező hidrolízise ugyanis
189 577 általában gyorsabban megy végbe, mint a kívánt átrendeződési reakció és ennek következtében a ketál egy része nem kívánatos módon ketonná alakul, aminek következtében a kívánt átrendeződési termék hozama csökken. Az átrendeződési reakcióban a kiindulási vegyületben jelenlevő szulfonsavészter-csoport lehasadásakor sav keletkezhet és így vizet tartalmazó reakcióelegyben számottevő mértékben fennáll a ketál hidrolízisének lehetősége. Ha azonban víz távollétében, vagyis lényegében vízmentes közegben folytatjuk le a reakciót, akkor a ketál katonná történő hidrolízise lényegileg kiküszöbölődik és így még erősen savas körülmények között is nagy hozammal kapjuk a kívánt átrendeződési terméket. A találmány lényege tehát az, hogy az α-hidroxi-alkil-aril-keton ketálja szerves szulfonsavészterének protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerben történő átrendeződését lényegileg vízmentes közegben folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárás különböző kiviteli módjait és az ennek során alkalmazott vegyületek különböző lehetséges szubsztituenseit az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány értelmében az (I) általános képletű α-aril-alkánsavakat - ebben a képletben Ar egy adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, R, pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - illetőleg ezek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Ar és Rt jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig valamely szerves szulfonsav anionos maradéka, amely eléggé labilis ahhoz, hogy disszociáljon az észtertől, amikor az a protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel érintkezésbe jut - ketálját protikus vagy dipoláros aprotikus oldószer vagy ilyen oldószerek elegye jelenlétében átrendeződési reakciónak vetjük alá, amikor is a megfelelő α-aril-alkánsav illetőleg annak megfelelő észtere keletkezik, és kívánt esetben egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a képződött észtert a megfelelő szabad a-aril-alkánsavvá hidrolizáljuk.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű α-aril-alkánsavak előállíthatok oly módon is, hogy valamely (III) általános képletű vegyület ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező - ketálját valamely észterezőszerrel való reagáltatás útján a megfelelő (II) általános képletű ketál-észterré alakítjuk - e képletben Ar és Rj jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig valamely szerves szulfonsav anionos maradéka, amely eléggé labilis ahhoz, hogy disszociáljon az észtertől, ha az protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyenek elegyével jut érintkezésbe - mimellett az észtert annyi ideig tartjuk érintkezésben egy protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel, amennyi elegendő ahhoz, hogy a megfelelő α-aril-alkánsav vagy ennek észtere képződjék, és kívánt esetben egyidejűleg vagy az átrendezési reakciót követően á képződött észtert a megfelelő szabad α-aril-alkánsawá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást pontosabban jellemezve, valamely (III) általános képletű vegyület ahol Ar és Rj jelentése a fentivel egyező - valamely ketálját egy szulfonil-iont szolgáltató vegyülettel, célszerűen valamely alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyülettel kezeljük a megfelelő szulfonát-észter képzése céljából és a kapott szulfonát-észtert valamely protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyenek elegyével kezeljük annyi ideig, amenynyi elegendő a megfelelő α-aril-alkánsavnak vagy e sav észterének képzésére, és kívánt esetben a kapott észtert egyidejűleg vagy az átrendezési reakciót követően hidrolízis útján a megfelelő a-aril-alkánsawá alakítjuk.
Eljárhatunk a találmány szerinti eljárás egy további változata esetében oly módon is, hogy valamely (IV) általános képletű a-halogén-alkil-arilketont - a képletben Ar és Rí jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig halogénatomot képvisel - valamely erős bázissal, célszerűen valamely alkálifém-alkoxiddal 'kezelünk, amikoris a megfelelő (V) általános képletű a-hidroxiketált kapjuk - e képletben R2 és R3 egymástól függetlenül az említett alkoxidból származó 1-4 í szénatomos alkilcsoportokat képvisel - és ez utóbbi vegyületet, az (V) általános képletű a-hidroxiketált valamely szulfonil-iont szolgáltató vegyülettel, célszerűen valamely alkil-, alkinil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyülettel kezeljük a megfelelő szulfonát-észter képzése céljából és a kapott szulfonát-észtert valamely protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyenek elegyével kezeljük annyi ideig, amennyi elegendő a megfelelő α-aril-alkánsavnak vagy e sav észterének képzésére, és kívánt esetben a kapott észtert egyidejűleg vagy az átrendezési reakciót követően a megfelelő α-aril-alkánsavvá hidrolizáljuk.
A taláimány szerinti eljárás egyik különösen előnyös kiviteli módja esetében a (VI) képletű vegyületet vagy ennek észterét állítjuk elő oly módon, hogy valamely (VII) általános képletű α-hidroxi-ketált a képletben R4 és Rs egymástól függetlenül 1,-4 szénatomos alkilcsoportokat képvisel - valamely rövidszénláncú alkilcsoportot - tartalmazó alkilszulfonil-halogeniddel reagáltatunk és a kapott (VIII) általános képletű szulfonát-észtert - a képletben R4 és Rs jelentése d fentivel egyező, R6 pedig
1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamely protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel vagy ilyenek elegyével kezeljük annyi ideig, amennyi elegendő a (VI) képletű 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak illetőleg e sav észterének képzésére, és kívánt esetben a kapott észtert hidrolízis útján a megfelelő szabad savvá alakítjuk, amelyet kívánt esetben valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóvá, előnyösen nátriumsóvá alakítunk.
A (III) általános képletű vegyületek a-hidroxiketáljai az ismert az ismertekhez hasonló módon könnyen előállítható (IV) általános képletű a-halogén-alkil-aril-ketonokból - ahol Ar, Rj jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot, mint bróm-, klór- vagy jódatomot képvisel - állíthatók elő. Az ilyen α-halogén-alkil-aril-ketonok előállítására alkalmas módszereket például az 1980. szeptember 24-én közzétett 2 042 543. sz. brit szabadalmi leírás (megfelel az 1980. február 20-án benyúj3
189 577 tolt 80 05 752. sz. brit szabadalmi bejelentésnek) ismertet. Az α-halogén-alkil-aril-ketonok előállítására alkalmas alkil-aril-keton prekurzorok előállítására alkalmas módszereket a 4 135 051. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Az ilyen alkil-aril-keton prekurzorokat ismert módszerekkel halogénezhetjük, például a fent idézett 2 042 543. sz. brit szabadalmi leírásban vagy a Reagents fór Organic Synthesis (John Wiley and Sons, Inc. 1967) c. kézikönyvben (161. oldal) ismertetett módon. Az α-hidroxi-ketálok a (IV) általános képletű α-halogén-alkil-aril-ketonokból oly módon állíthatók elő, hogy az a-halogén-alkil-aril-ketont valamely alkohol típusú oldószerben valamely erős bázissal kezeljük. Erre alkalmas módszert például a J. Am. Chem. Soc. 72, 4758 (1950) közlemény ismertet. Általában úgy járunk el, hogy az a-halogén-alkil-aril-ketont valamely alkohol, például valamely alkanol jelenlétében egy alkoxid-anion alkálifém sójával reagáltatjuk. A reakcióközegként alkalmazható alkanolok 1-8 szénatomosak, különösen 1-4 szénatomosak lehetnek; ilyen alkanolok például a metanol, etanol, n-propanol, butanol, petanol, hexanol, heptanol, oktanol és ezek elágazó szénláncú izomerjei. Alkalmazhatók azonban reakcióközegként más, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerek, például benzol vagy toluol is. Az említett alkálifémek példáiként a nátrium, kálium és lítium említhető. Az alkoxid anionok
1-4 szénatomosak lehetnek; ilyenek például a metoxid-, etoxid- és hasonló anionok. A fent említett eljárásban az α-hidroxi-ketál képzése egy lépésben történik.
így például, ha 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)propán-l-ont metanolban nátrium-metoxiddal kezeltünk, akkor α-hidroxi-ketálként 1,1-dimetoxi-1(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt kapunk.
Az alkil-aril-keton fenti módon képzett a-hidroxi-ketálját ezután valamely észterezőszerrel reagáltatjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyület e képletben Ar és R, jelentése a fentivel egyező -, —O—Z— pedig valamely szerves szulfonsav anionos maradékát képviseli, amely eléggé labilis ahhoz, hogy lehasadjon a vegyületről, ha az protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közeggel kerül érintkezésbe - ketál-észter-származékának előállítása céljából. A fenti eljárásban alkalmazható észterképző szerves szulfonsavak előnyös képviselői azok, amelyek elektron-hiányos szubsztituenseket tartalmaznak; ilyenek például az aril-, aralkil-, cikloalkil-, alkil-, alkenil- és alkinil-szulfonsavak.
Az említett alkilszulfonsavak alkilcsoportja 1-18 szénatomos, előnyösen 1-8, különösen előnyösen
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, hexil-, heptil-, oktil-, decil-, dodecil- vagy oktadecilcsoport lehet. Az alkenilcsoportok például 2-8 szénatomosak lehetnek, mint például a vinil-, allil-, metallil-, butenil-, pentenil-, hexenil-, heptenil-, oktenilcsoport valamint ezek izomer alakjai. Az alkinilcsoportok példáiként 2-8 szénatomos alkinilcsoportok, mint az etenil-, propinil-, butinil-, pentinil-, hexinil-, heptinil-, oktinilcsoport és ezek izomer alakjai említhetők. A cikloalkilcsoportok például
3-15 szénatomosak, különösen 3-8 szénatomosak lehetnek, mint például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-ciklohexenil-, metilciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil-, cikloundecil-, ciklododecil- és ciklopentadecil-csoportok. Az aril- és aralkilcsoportok, mint például a tolil-, xilil-, benzil-, fenetil-, fenil-propil-, benzhidril-, naftil-metil- és hasonló csoportok; lehetnek anellált vagy hidas gyűrűs szerkezetűek is, mint az indanil-, indenil-, naftil-, acenaftil-, fenantril-, ciklopentano-polihidrofenantril-, adamantil-, biciklo[3:1: ljheptil-, biciklo[2 : 2 : 2]oktil- és hasonló csoportok. Valamennyi ilyen csoport lehet helyettesítetlen vagy tartalmazhat egy vagy több a reakciót nem zavaró szubsztituenst, például 1-3 hidroxilszármazékot, 1-4 szénatomos alkoxi-, mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- és hasonló csoportot,
2-4 szénatomos aciloxi-, például acetoxi-, propionoxi-, butiroxi- és hasonló csoportot, nitrocsoportot, 2-8 szénatomos alkil-amino-, például dimetilamino- és hasonló csoportot, halogén-, például fluor-, klór- vagy brómatomot, karbonil-származékokat, mint enoléter- vagy ketálcsoportokat és hasonlókat.
Szulfonsavként előnyösen 1-4 szénatomos alkilszulfonsavak, például metánszulfonsav, 6-20 szénatomos aril- vagy aralkilszulfonsavak, mint toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, kámforszulfonsav és β-sztirolszulfonsav, továbbá különféle polimer szulfonsavak, mint polimer alkil- vagy arilszulfonsavak alkalmazhatók.
Az említett észterek képzésére észterezőszerként például az említett szerves szulfonsavak halogenidjei, mint a szulfonsavklorid, szulfonsavbromid vagy szulfonsavjodid alkalmazhatók; különösen előnyösek a szulfonsavkloridok. Az a-hidroxi-alkil-aril-ketáloknak a megfelelő észterekké való átalakítása úgy történhet, hogy a ketált, például 1,1dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt trietilaminban például metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, amikor is a példa szerinti esetben a megfelelő 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-ilmetánszulfonátot kapjuk. Az észterezési reakciót célszerűen valamely szerves fázisban, például piridinben vagy valamely tercier alkil-aminban, mint trimetil-aminban, trietil-aminban, vagy pedig lutidinban, N-metil-morfolipban, N,N-dimetil-anilinban vagy hasonlókban folytathatjuk le; alkalmazhatunk azonban a reakció szempontjából közömbös szerves oldószereket, mint halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt), hexánt, toluolt, xilolt vagy hasonlókat, az említett típusú szerves bázisok valamelyikének hozzáadásával.
A (II) általános képletű vegyület ketáljaként előnyösen a (IX) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol Ar és R, jelentése a fenti, R7 és R„ jelentése egymástól függetlenül, 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése alkil- vagy aril-szulfoniloxicsoport.
A fenti módon előállítótt észtert azután valamely protikus vagy dipoláros aprotikus oldószerrel hozzuk érintkezésbe annyi időre, amely elegendő a megfelelő α-aril-alkánsav illetőleg e sav észtere képződésére. Az alkalmazható protikus oldószerek példáiként a víz, alkoholok, ammónia, amidok,
189 577
N-alkil-amidok, karbonsavak vagy ezek elegyei említhetők.
A protikus oldószerként alkalmazható alkoholok előnyösen 1-10 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkoholok vagy 2-6 szénatomos többértékű alkoholok lehetnek. Az ilyen alkoholok körébe alkanolok, alkenolok, ciklikus alkanolok, fenolok, glikolok és hasonlók tartoznak. Az alkalmazható alkanolok példáiként a metanol, etanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, oktanol és ezek elágazó szénláncú izomerjei említhetők. Alkenolként például allilalkohol, 2-bután-l-ol és hasonlók alkalmazhatók. A ciklusos alkanolok példáiként a ciklopropanol, ciklobutanol, ciklohexanol és hasonlók említhetők. Fenolként például a fenol, a-naftol, β-naftol, p-krezol és hasonlók alkalmazhatók, az amidok példáiként a formamidot, acetamidot, propionamidot, benzamidot stb. említjük. N-alkil-amidként N-metilformamid vagy N-etil-formamid jön elsősorban tekintetbe, de alkalmazhatók más, 2-8 szénatomos alkilcsoportú N-alkil-amidok is. Az alkalmazható karbonsavak előnyösen 1-10 szénatomos alkánsavak lehetnek; ilyenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, n-vajsav és az utóbbiak elágazó szénláncú izomerjei; alkalmazhatók továbbá 2-10 szénatomos alkénsavak, mint akrilsav, maleinsav, fumársav és hasonlók, 6-20 szénatomos aromás savak, mint benzoesav, ftálsav, izoftálsav és hasonlók, továbbá dikarbonsavak, mint malonsav, borostyánkősav, glutársav és hasonlók is.
Dipoláros aprotikus oldószerként például dimetil-szulfid, aceton, dioxán, szén-diszulfid, 3-18 szénatomos dialkil-amidok, mint dimetil-acetamid vagy dimetil-formamid, továbbá nitro-benzol, nitro-metán, acetonitril és hasonlók, valamint ezek elegyei alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásban végbemenő átrendeződési reakció sebessége növelhetőnek látszik, ha a reakciót szerves vagy szervetlen anionokkal képezett sók jelenlétében folytatjuk le. így például elősegíthetjük a reakció lefolyását nátriumacetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása útján. Adhatunk az oldószeres közeghez valamely puffért is, hogy ezzel megelőzzük a ketálnak vagy tioketálnak az átrendeződési reakció végbemenetele előtt bekövetkező hidrolízisét. Pufferként erre a célra nátrium-, kálium- vagy lítium-karbonát, hidrogén-karbonát, továbbá az említett fémek foszfátjai, szerves savakkal képezett sói és hasonlók alkalmazhatók.
Attól függően, hogy milyen protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közeget alkalmazunk az átrendeződési reakció lefolytatására, előfordulhat, hogy nem közvetlenül a megfelelő aril-alkánsavat kapjuk reakciótermékként, hanem annak észtere képződik, amelyben az észtercsoport vagy a kiindulási ketálból vagy az alkalmazott oldószerből származhat ; képződhetnek vegyes észterek is. Az észtert általában nem különítjük el az előállítási reakcióelegyből, hanem hidrolízis útján közvetlenül a kívánt α-aril-alkánsawá alakítjuk át. A hidrolízist az átrendeződési reakciót követően, a szokásos hidrolízis-módszerekkel folytatjuk le. így például ha a protikus oldószeres közegben ecetsav és nátrumacetát van jelen, a kiindulási anyagként alkalmazott észter pedig l,l-dimetoxi-I-(6-metoxi-2naftil)-prop-2-il-metánszulfonát, akkor termékként 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter képződhet. Ezt a metilésztert azután a reakciót követően bázis segítségével hidrolizáljuk a megfelelő szabad savvá. Lefolytathatjuk azonban az átrendeződési reakciót oly módon is, hogy közvetlenül a kívánt α-aril-alkánsav keletkezzék a képződő észter egyidejű hidrolízise folytán, ha a reakciót nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes metanolos közegben folytatjuk le. így például, ha az 1,1-dimetoxi-2-naftil)-prop-2-if-metánszulfonátot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes metanolos közegben vetjük alá az átrendeződési reakciónak, akkor közvetlenül 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk.
A találmány szerinti eljárás fontos előnye, hogy a kiindulási α-hidroxi-ketált rezolválhatjuk a megfelelő optikailag aktív enantiomerekké. A rezolválást az alkoholok rezolválására általában ismert és szokásos módszerekkel végezhetjük. Az így kapott optikailag aktív enantiomereket ezután a találmány szerinti eljárással a megfelelő optikailag aktív termékekké alakíthatjuk.
Minthogy az arilcsoport átrendeződése a disszociáló étercsoporthoz kapcsolódó szénatomnál fennálló konfiguráció inverziójával megy végbe, a kiindulási anyagként alkalmazandó optikailag aktív enantiomert ennek figyelembevételével kell megválasztani, hogy a gyógyászatilag előnyösebb optikai izomerben dús terméket kapjunk olyan esetekben, amikor a termék enantiomerjeinek egyike előnyösebb a másik enantiomernél.
így például, ha 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat állítunk elő, ennek az (S)-alakja - vagyis a d( + )-alak - előnyösebb és ezért az optikailag aktív α-hidroxi-ketál (S)-alakja a megfelelő kiindulási anyag ennek előállítására.
Egyébként a találmány szerinti eljárással előállított racém α-aril-alkánsavak kívánt esetben ismert módszerekkel rezolválhatók a kívánt optikailag aktív termék előállítása céljából. így például a racém
2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására a 3 904 683., 4 246 164. és 4 246 193. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a reakcióidőknek, hőmérsékleteknek és reagenseknek egymásközötti mennyiségi arányainak nincs döntő jelentőségük. A tapasztalatok szerint azonban a ketálképzési reakciólépés előnyösen folytatható le - 10 °C és a reakcióeíegy forrási hőmérséklete között. A reakcióidő például 0,5 óra és 10 óra között lehet. Jó termelési hányadok érhetők el, ha az alkálifém-alkoxidokat 1,1-2,5 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk. Az észterezési reakciólépés előnyösen — 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,5 órától 5 óráig terjedő reakcióidővel folytatható le. Az észterezőszer, vagyis a savhalogenid általában 0-50% moláris feleslegben, a szerves bázis 0-100% moláris feleslegben alkalmazható. A szolvolízisreakciólépésben, amelyet a protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben folytatunk le, a reakcióhőmérséklet célszerűen 50 °C és 200 °C között
189 577 lehet, a reakcióidő 1 órától 100 óráig terjedhet. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a reakcióidő, hőmérsékletek és anyagarányok különféle kombinációi választhatók az egyes reakciólépésekben a reakciók legelőnyösebb céljából.
A találmány szerinti eljárással előállított a-arilalkánsavak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át gyógyászati szempontból elfogadható sókká. „Gyógyászati szempontból elfogadható só” alatt gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sókat értünk. Szervetlen bázisokat képezett sókként például nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, mangán-, alumínium-, vas(III)- vagy mangánsók állíthatók elő. Gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus szerves bázisokkal képezett sók példáiként primer, szekunder, tercier vagy kvaterner aminokkal, helyettesített aminokkal (beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat), ciklikus aminokkal vagy bázikus ioncserélő gyantákkal képezett sók említhetők; a sóképző bázis tehát például trietil-amin, tripropil-amin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietil-amino-etanoI, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, N-etil-piperidin, N,N'bísz-(dehidroabietil)-etiléndiamin (hidrabamin), kolin, bétáin, etilén-diamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, poliamin-gyanták és hasonlók lehetnek.
A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy ay) valamely (IV) általános képletű a-halogénalkil-aril-ketont - e képletben Ar és R, jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot képvisel egy alkálifémül-4 szénatomos alkoxid)dal reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű a-hidroxiketált - ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, R2 és R3 pedig az említett alkálifémalkoxid alkilcsoportját képviseli - valamely szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerrel a megfelelő szulfonát észterré alakítjuk és az (V) általános képletű a-hidroxi-ketál így kapott szulfonát-észterét lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő α-aril-alkánsavvá vagy ennek
1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a megfelelő α-aril-alkánsavvá hidrolizáljuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyület ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig egy szerves szulfonsav anionos maradéka ketálját lényegileg vízmentes-protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő aaril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a megfelelő a-arilalkánsavvá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű α-aril-alkánsavat gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
4,2 g 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on,
8,2 g nátrium-metoxid és 50 ml metanol elegyét 28 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk az
1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt. Termelés 91%. E vegyület deuterokloroformban felvett mágneses rezonancia-színképe (NMR) az alábbi jellemző értékeket mutatja: τ = 9,0(dublett, I = 2), 7,41 (dublett, J = 1), 6,75, 6,58, 6,11, 5,8 (d,q multiplett, J = 2, 1) 2-2,9 (multiplett).
2. példa
1,2 g 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán2-olt 10 ml piridinben oldunk és az oldathoz egy adagban 1,1 g metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat állni hagyjuk, ez alatt kristályos piridin-hidroklorid válik ki. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük és 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel többször mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az éteres oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajszerű termék alakjában kapjuk az 1,1dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metálszulfonátot. A termelés gyakorlatilag elméleti. A vegyület deuterokloroformban felvett NMR színképének jellemzett értékei: τ ~ 9,0 (dublett, J = 2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kvadruplett, J = 2), 1,99-2,88 (multiplett).
3. példa
A 2. példa szerint kapott olajszerű termékhez 25 ml jégecetet és 0,5 g nátrium-acetátot keverünk, az elegyet 3 óra hosszat 60 ’C, majd 12 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel, majd nátriurn-hidrogén-karbonátoldattal semlegesre mossuk. Ezután az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajszerű maradékként 2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav-metilésztert kapunk. Termelés 68%. Infravörös spektrum: 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856 és 823 cm-'.
4. példa
1,4 g 1,1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2il-metánszulfonát, 4,0 g nátrium-acetát és 20 ml jégecet elegyét 4 óra hosszat melegítjük 95-100 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízbe öntjük, ezt a vizes elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk
189 577 és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert: Termelés
68%. A termék azonos a 3. példában kapott vegyülettel.
5. példa
22,5 g 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on 250 ml metanollal készített szuszpenzióját 10 °C hőmérsékletre öntjük, majd 10 perc alatt 9,7 g szilárd nátrium-metoxidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 15 ’C hőmérsékleten körülbelül 10 percig keverjük, majd 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten további 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és az elegyet 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, szűrjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, azután pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 22 g olajszerű l,l-dimetoxi-l-(6-metoxi-2naftil)-propán-2-olt kapunk.
6. példa
Az 5. példa szerint kapott nyers olajszerü 1,1-dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt 250 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 10 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután 12,2 g trimetil-amint adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 ’C körüli hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt
10,55 g metánszulfonil-kloridot adunk részletekben hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 30 percig keverjük 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten, miközben a trietil-amin-hidroklorid kiválik az oldatból. Az elegyet ezután 200 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 1, 1-dimetoxi-l -(6-metoxi-2-naftil)-prop2-il-metánszulfonátot kapunk olajszerü termék alakjában. A termelés gyakorlatilag elméleti.
7. példa
A 6. példa szerint kapott olajszerű 1,1-dimetoxi1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonát és 4,9 g nátrium-acetát 200 ml jégecettel készített oldatát 90-100 ’C hőmérsékletre melegítjük és körülbelül 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután további 3,8 g nátrium-acetátot adunk a reakcióelegyhez és az elegyet további 3 óra hosszat keverjük, majd 100 °C hőmérsékleten tartjuk és további 3 óra hosszat. A reakcióelegyet azután 200 ml diklór-metánnal és 50 ml vízzel elegyítjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük a vizes fázistól és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metilésztert kapunk, amelyet azután metanol és vizes kálium-hidroxid-oldat elegyével hidrolizálunk. Ezt a reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres fázis bepárlása után 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amely 153-155 °C-on olvad. Termelés 50%.
8. példa
25,5 g 2-bróm-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on 200 ml metanollal készített szuszpenziójához 10.’C hőmérsékleten 11,4 g nátrium-metoxidot adunk részletekben, körülberül 30 perc alatt, miközben a reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd a metanolt egy forgó rendszerű bepárlókészülékben, 50 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Ha már a metanol körülbelül 80%-a elpárolgott, a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris23,3 g olajszerü 1,1-dimetoxi-l-(6-metoxi2-naftil)-propán-2-olt kapunk.
9. példa
A 8. példa szerint kapott nyers olajszerü 1,1-dimetoxi-l -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-olt 200 ml diklór-metánban oldjuk és 13,8 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan hozzáadunk 11,0 g metánszulfonil-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5’C és 10 °C között tartjuk. Eközben trietilamin-hidroklorid kristályok kiválása figyelhető meg. A metánszulfonil-klorid hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet még 1,5 óra hosszat keverjük, majd a trietil-amin-hidroklorid kristályok eltávolítása végett leszűrjük és a szűrletet 200 ml vízbe öntjük. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 30,4 g olajszerű nyers 1,1-dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonátot kapunk.
10. példa
A 9. példa szerint kapott olajszerű nyers 1,1-dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonátot 200 ml jégecetben oldjuk, majd 10,2 g nátrium-acetátot adunk hozzá és az elegyet 110’C hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet körülbelül 3 óra hosszat tartjuk, majd az ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajos szilárd maradékot kapunk, ehhez 200 ml diklór-metánt és 100 ml vÍ2:et adunk, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük a vizes rétegtől, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesre mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szerves oldószeres oldatot azután csökkentett nyomáson bepároljuk; maradékként 19,6 g nyers 2-(6-inetoxi-2-naftil)propionsav-metilésztert kapunk. Infravörös spektrum: 2970, 1739, 1602, 1450, 1334, 1270, 1231, 1205, 1172, 1158, 1028, 893, 856 és 823 cm'1.
A fenti módon kapott nyers 2-(6-metoxi-2naftilj-propionsav-metilésztert metanol és vizes ká7
189 577 lium-hidroxid-oldat elegyével hidrolizáljuk; a hidrolízis-reakciót addig folytatjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat szerint már az észter teljesen hidrolizált. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk és sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük a vizes fázistól. A vizes fázist megsavanyítjuk és leszűrjük. Ily módon 13,5 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amely 153-155 °C-on olvad.
11. példa
3.1 g 2-bróm-l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-ont 15 ml toluol s 15 ml metanol elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 12 ml metanollal fém-nátriumból készített metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk. Az említett módon elkészített metanolos nátrium-metoxid-oldatot 20-25 °C hőmérsékleten lassan adjuk a kiindulási vegyület oldatához mindaddig, míg a kiindulási bróm-keton teljesen el nem reagált. A reakcióelegyben jelenlevő toluol és metanol azeotrop elegyét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és toluollal helyettesítjük, A kivált sókat szűréssel elkülönítjük és az
1.1 -dimetoxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-2-ol szűrletként kapott toluolos oldatát további kipreparálás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
12. példa
All. példa szerint kapott toluolos oldat 40 mijéhez 1,7 g trimetil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 8 °C hőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadunk 1,5 g metánszulfonil-kloridot. Az exoterm reakció gyorsan befejeződik. A kivált trietil-aminhidrokloridot 10 °C hőmérsékleten kiszűrjük a reakcióelegyből és a trietil-amin feleslegét vákuumban, 60-65 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó toluolos oldatot forgó rendszerű bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson bepároljuk; maradékként olajszerü termék alakjában kapjuk az 1,1-dimetoxi-l-(6-metoxi-2-naftil)-prop2-il-metánszulfonátot.
13. példa
A 12. példa szerint kapott olajszerű nyers 1,1-dimetoxi- 1 -(6-metoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonátot 3 g nátrium-acetátot tartalmazó 40 ml jégecetben oldjuk. Az oldatot ezután 110°C hőmérsékletre melegítjük és körülbelül 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel mossuk, majd bepároljuk; ily módon 2-(6-metoxi2-naftil)-propionsav-metilésztert kapunk.
14. példa ml 3 n dietil-éteres etil-magnézium-bromidoldathoz nitrogén-gázlégkörben, jégfürdővel történő hűtés közben, körülbelül 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 25,1 g 3-fenoxi-benzaldehid 23 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd szobahőmérsékletre és ezután 12 ml ecetsav és jég keverékére öntjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük a vizes fázistól és ez utóbbit dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, majd 3 g nátrium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatával mossuk, a vizes mosófolyadékot dietil-éterrel extraháljuk, ezt az éteres fázist egyesítjük az előző éteres fázissal, amelyet azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítunk és leszűrünk. A szűrletböl az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; maradékként 29,45 g l-(3-fenoxi-fenil)-propán-l-olt kapunk.
75. példa g l-(3-fenoxi-fenil)-propán-l-ol 50 ml dietiléterrel készített oldatához cseppenként, 30 perc alatt 1,1 ekvivalens krómsavat adunk. A reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és körülbelül 2 óra hosszat keverjük, majd 25 ml dietil-éter és 50 ml víz keverékébe öntjük és a sav semlegesítésére nátrium-karbonátot adunk lassan az elegyhez. A fázisokat ezután szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárcdjuk. Maradékként l-(3fenoxi-fenil)-propán-l-ont kapunk olajszerü termék alakjában.
16. példa
26,36 g l-(3-fenoxi-fenil)-propán-l-on, 54,66 g réz(II)-bromid és 145 ml etil-acetát elegyét nitrogén-gázlégkörben, keverés közben 50 °C-ra melegítjük és körülbelül 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután körülbelül 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd a melegítést megszüntetjük és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet a képződött réz(I)bromid eltávolítása céljából leszűrjük, a szűrletet 3%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A vizes mosófolyadékokat 50-50 ml etilacetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletböl az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; maradékként 36,7 g 2-bróm-l-(3-fenoxi-fenil)-propán-l-ont kapunk olajszerű termék alakjában.
-8, 189 577
17. példa
20,4 g 2-bróm-l-(3-fenoxi-fenil)-propán-l-on 80 ml metanollal készített oldatához 30 perc alatt g hozzáadunk egy 5,09 g fém-nátriumból 70 ml metanollal készített nátrium-metoxid-oldatot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót 30 ml dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként 19,8 g 1,1-dimetoxi-l-(3-fenoxifenil)-propán-2-olt kapunk olajszerű termék alakjában.
18. példa
A 17. példa szerint kapott olajszerű 1,1-dimetoxi-l-(3-fenoxi-fenil)-propán-2-olt és 11,3 g trietilamint 65 ml toluolban oldunk, az oldatot 10—12 °C hőmérsékletre hütjük, majd 30 perc alatt hozzáadjuk 9,7 g metánszulfonil-klorid 35 ml toloullal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az ele- 25 gyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 100 ml toluolt adunk hozzá.
A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 23,25 g olajszerű l,l-dimetoxi-l-(3-feno- 30 xi-fenil)-prop-2-il-metánszulfonátot kapunk.
19. példa
A 18. példa szerint kapott olajszerű 1,1-dimetoxi- 1 -(3-fenoxi-fenil)-prop-2-il-metánszulfonátot és 14,9 g nátrium-acetátot 200 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 4θ 25 C-ra hütjük, majd az ecetsav túlnyomó részét ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot vízzel többször extraháljuk. Az elkülönített éteres fázisból az étert elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml 45 etanol, 50 ml víz és 7,5 g nátrium-hidroxid elegyével 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt.
A metanolt ezután ledesztilláljuk az elegyből és a visszamaradó vizes oldatot 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd sósavval megsavanyítjuk. Az így 50 kapott szuszpenziót 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 4,04 g 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavat kapunk. 55 NMR (deuterokloroformban): τ = 8,54 (dublett,
J = 2,5), 5,23 (kvarduplett, J = 2,5), 2,45-3,15 (multiplett), 1,5.
20. példa
A 18. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett metánszulfonil-klorid helyett egyenértékű mennyiségű p-toluolszulfonil-kloridot θ5 vagy benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk. Továbbiakban a 18. és a 19. példa szerinti eljárást követve 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsavat kapunk, a
28. példa szerintivel egyező minőségben, és a fenti példákban megadott termeléssel.
21. példa g nátrium-hidroxid 500 ml vizes metanollal készített oldatához 23 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk; maradékként 23,9 g 2-(6-metoxi-2naftilj-propionsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum: 1260, 1600, 1675 és 1725 cm1.
Szabadalmi igénypontok
Claims (15)
1. Eljárás az (I) általános képletű a-aril-alkánsavak - e képletben Ar adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenil-, vagy naftilcsoportot és R] 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamint 1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észtereik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására a megfelelő a-hidroxi-ketálok szulfonsavésztereinek átrendeződése útján, azzal jellemezve, hogy aj valamely (IV) általános képletű a-halohénalkil-aril-ketont - e képletben Ar és R, jelentése a fentivel egyező, X pedig halogénatomot képvisel egy alkálifém-(l-4 széntomos alkoxid)-dal reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű a-hidroxiketált - ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, R2 és R3 pedig az említett alkálifémalkoxid alkilcsoportját kéviseli - valamely szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerrel a megfelelő szulfonát-észterré alakítjuk és az (V) általános képletű a-hidroxi-ketál így kapott szulfonát-észterét lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő α-aril-alkánsawá vagy ennek
1-4 szénatomos alkanolokkal képezett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót kővetően a megfelelő α-aril-alkánsawá hidrolizáljuk; vagy a2) valamely (II) általános képletű vegyület ahol Ar és R, jelentése a fentivel egyező, —O—Z pedig egy szerves szulfonsav anionos maradéka ketálját lényegileg vízmentes protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben a megfelelő aaril-alkánsavvá vagy ennek 1-4 szénatomos alkanolokkal képzett észterévé rendezzük át, és kívánt esetben a képződött észtert egyidejűleg vagy az átrendeződési reakciót követően a megfelelő a-arilalkánsavvá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott 11) általános képletű α-aril-alkánsavat gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont aj vagy aj eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegként egy karbonát- vagy hidrogén-karbonát-anionnal vagy az a-hidroxi-ketálészter sav-komponensétől különböze szerves sav anionjával képezett és a reakciót
189 577 nem zavaró sót is tartalmazó protikus vagy dipoláros aprotikus oldószert alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont a2) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként valamely, az —O—Z helyén egy adott esetben a reakció szempontjából közömbös szubsztituenseket hordozó alkil- vagy aril-szulfonsav anionos maradékát képező (II) általános képletü vegyület ahol Ar és R, jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - ketálját reagáltatjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás fpganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület ketáljaként valamely (IX) általános képletü vegyületet - ahol Ar és R, jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel, R7 és R8 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Y pedig alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot képvisel - reagáltatunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely R7 és Rg helyén egyaránt metilcsoportot, Y helyén pedig metánszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületet - ahol Ar és Rj jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont a,) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerként valamely alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-halogenidet reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont aj eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet - ahol Ar, R, és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - R2 és R3 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletü a-hidroxi-ketállá alakítjuk, szulfonil-iont szolgáltató észterezőszerként pedig metánszulfonil-kloridot, ptoluolszulfonil-kloridot vagy benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protikus illetőleg dipoláros aprotikus oldószerként valamely alkoholt, valamely karbonsavat, dímetilformamidot, vagy az említett oldószerek valamely elegyét alkalmazzuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy Ar
5 helyén 6-metoxi-2-naftil-csoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (II), (IV) illetőleg (IX) általános képletü kiindulási vegyületet reagáltafunk.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, 2(3-fenoxi-fenil)-propionsav előállítására azzaljellemezve, hogy Ar helyén
3-fenoxi-fenil-csoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (II), (IV), illetőleg (IX) általános képletü kiindulási vegyületet reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont aj vagy aj eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Ar helyén adott esetben 1-4 szénatonos alkilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoportot tartalmazó (II) illetőleg (IV) általános képletü vegyületet - ahol R, és Z illetőleg X jelentéu se megegyezik az 1. igénypon tnál adott meghatározás szerintivel - reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont aj vagy aj eljárásának foganatosítási módja az Ar helyén 6-metoxi-2-naftilcsoportot és R, helyén metilcsoportot tartalmazó 25 (I) általános képletü α-aril-alkánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletü α-hidroxi-ketált - e képletben R4 és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - valamely rövidszénláncú alkil-szulfonil-halogeniddel észtere30 zünk és a kapott (VIII) általános képletü szulfonátésztert - hol R4 és Rs jelentése a fentivel egyező, R6 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel - vetjük alá átrendeződési reakciónak.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatos!tá35 si módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkil-szulfonil-halogenidként metánszulfonil-kloridot alkalmazunk.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R4 és R5 helyén 40 egyaránt metilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletü α-aril-alkánsavat nát45 riumsóvá alakítjuk.
2 oldal rajz
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Hímer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878182/09) 88-1280 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25911981A | 1981-04-30 | 1981-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189577B true HU189577B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=22983610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821349A HU189577B (en) | 1981-04-30 | 1982-04-29 | Process for preparing alpha-aryl-alkane-carboxylic acids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0064394A1 (hu) |
| JP (1) | JPS57192325A (hu) |
| KR (1) | KR890002772B1 (hu) |
| AU (1) | AU8313382A (hu) |
| CA (1) | CA1199646A (hu) |
| CS (1) | CS241104B2 (hu) |
| DD (1) | DD202688A5 (hu) |
| DK (1) | DK192982A (hu) |
| ES (2) | ES8401007A1 (hu) |
| FI (1) | FI821501A0 (hu) |
| GR (1) | GR75425B (hu) |
| HU (1) | HU189577B (hu) |
| IL (1) | IL65629A (hu) |
| IN (1) | IN155753B (hu) |
| NO (3) | NO821417L (hu) |
| NZ (1) | NZ200458A (hu) |
| PH (1) | PH24244A (hu) |
| PL (1) | PL139818B1 (hu) |
| PT (1) | PT74818B (hu) |
| RO (1) | RO83840B1 (hu) |
| ZA (1) | ZA822955B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53333B1 (en) * | 1980-09-11 | 1988-10-26 | Syntex Pharma Int | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof |
| FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
| ATE23987T1 (de) * | 1984-02-02 | 1986-12-15 | Zambon Spa | Verfahren zur herstellung von alpharylalkans|uren. |
| IT1196013B (it) * | 1984-02-03 | 1988-11-10 | Zambon Spa | Procedimento per preparare acidi alfa-aril-alcanoici |
| IT1173216B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici |
| US4649213A (en) * | 1984-04-14 | 1987-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative |
| US4608441A (en) * | 1984-07-11 | 1986-08-26 | Blaschim S.P.A. | Process for the preparation of arylalkanoic acids by oxidative rearrangement of arylalkanones |
| IT1201443B (it) * | 1985-07-31 | 1989-02-02 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
| JPS62263153A (ja) * | 1986-05-28 | 1987-11-16 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | カルバゾ−ル誘導体 |
| IT1197800B (it) * | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Zambon Spa | Processo per la sintesi di acidi carbossilici |
| US4761497A (en) * | 1987-10-13 | 1988-08-02 | Eastman Kodak Company | Process for preparing 2-naphthanoic acids and esters thereof |
| IT1251958B (it) * | 1991-10-18 | 1995-05-27 | Zambon Spa | Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene |
| JP3744060B2 (ja) * | 1996-06-20 | 2006-02-08 | ダイソー株式会社 | アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法 |
| EP3395806B1 (en) * | 2017-04-24 | 2020-04-08 | IGM Group B.V. | Simple oxidative functionalization of alkyl aryl ketones |
| CN114644554A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 上海医药工业研究院 | (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE50897B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals |
| IE53333B1 (en) * | 1980-09-11 | 1988-10-26 | Syntex Pharma Int | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof |
| JPS5798232A (en) * | 1980-11-10 | 1982-06-18 | Sagami Chem Res Center | 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal |
| JPS57144234A (en) * | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Sagami Chem Res Center | 1-halophenyl-2-oxy-1-alkanone acetal |
-
1982
- 1982-04-27 IL IL65629A patent/IL65629A/xx unknown
- 1982-04-28 JP JP57072494A patent/JPS57192325A/ja active Pending
- 1982-04-29 DK DK192982A patent/DK192982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-04-29 PL PL1982236221A patent/PL139818B1/pl unknown
- 1982-04-29 CA CA000401916A patent/CA1199646A/en not_active Expired
- 1982-04-29 KR KR8201886A patent/KR890002772B1/ko active
- 1982-04-29 CS CS823100A patent/CS241104B2/cs unknown
- 1982-04-29 GR GR68024A patent/GR75425B/el unknown
- 1982-04-29 NZ NZ200458A patent/NZ200458A/en unknown
- 1982-04-29 DD DD82239425A patent/DD202688A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 HU HU821349A patent/HU189577B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 NO NO821417A patent/NO821417L/no unknown
- 1982-04-29 ES ES511816A patent/ES8401007A1/es not_active Expired
- 1982-04-29 FI FI821501A patent/FI821501A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-29 PT PT74818A patent/PT74818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 AU AU83133/82A patent/AU8313382A/en not_active Abandoned
- 1982-04-29 IN IN479/CAL/82A patent/IN155753B/en unknown
- 1982-04-29 ZA ZA822955A patent/ZA822955B/xx unknown
- 1982-04-29 PH PH27213A patent/PH24244A/en unknown
- 1982-04-29 EP EP82302215A patent/EP0064394A1/en not_active Withdrawn
- 1982-04-29 RO RO107387A patent/RO83840B1/ro unknown
- 1982-12-17 NO NO824255A patent/NO824255L/no unknown
-
1983
- 1983-04-15 NO NO831338A patent/NO831338L/no unknown
- 1983-07-28 ES ES524528A patent/ES8601839A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8313382A (en) | 1982-11-04 |
| RO83840B1 (ro) | 1984-04-30 |
| PL236221A1 (hu) | 1982-12-06 |
| JPS57192325A (en) | 1982-11-26 |
| NO824255L (no) | 1982-11-01 |
| IL65629A (en) | 1987-08-31 |
| PL139818B1 (en) | 1987-02-28 |
| NO821417L (no) | 1982-11-01 |
| CA1199646A (en) | 1986-01-21 |
| ES524528A0 (es) | 1985-12-01 |
| GR75425B (hu) | 1984-07-17 |
| FI821501A0 (fi) | 1982-04-29 |
| PT74818B (en) | 1983-10-28 |
| ES511816A0 (es) | 1983-12-01 |
| IL65629A0 (en) | 1982-07-30 |
| CS241104B2 (en) | 1986-03-13 |
| DK192982A (da) | 1982-10-31 |
| IN155753B (hu) | 1985-03-02 |
| EP0064394A1 (en) | 1982-11-10 |
| NZ200458A (en) | 1985-11-08 |
| ES8401007A1 (es) | 1983-12-01 |
| ES8601839A1 (es) | 1985-12-01 |
| RO83840A2 (ro) | 1984-04-02 |
| PH24244A (en) | 1990-05-04 |
| ZA822955B (en) | 1983-12-28 |
| KR830010036A (ko) | 1983-12-24 |
| PT74818A (en) | 1982-05-01 |
| NO831338L (no) | 1982-11-01 |
| CS310082A2 (en) | 1985-07-16 |
| DD202688A5 (de) | 1983-09-28 |
| KR890002772B1 (ko) | 1989-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU189577B (en) | Process for preparing alpha-aryl-alkane-carboxylic acids | |
| JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| Meyers et al. | Chiral bicyclic lactams for asymmetric synthesis of quaternary carbons. The total synthesis of (-)-. alpha.-cuparenone | |
| US4542237A (en) | Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors | |
| HU191621B (en) | Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives | |
| US4654438A (en) | Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors | |
| US5196607A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| JP3887756B2 (ja) | 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法 | |
| JPH06172256A (ja) | ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 | |
| HU218494B (hu) | Eljárás tiszta enantiomer cikloalkano-indol-,-azacikloalkano-indol- és pirimido[1,2-a]indol-karbonsavak és aktivált származékaik előállítására, valamint intermedierjeik | |
| EP0180126A2 (en) | Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy)alkanoic acid compounds | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| US4704472A (en) | Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid | |
| US4350641A (en) | 4-Tert.-butoxyphenylglycinonitrile and the preparation of D-(-)- and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine | |
| US6410773B1 (en) | Sulfonic acid ester derivatives, method for production thereof and use thereof | |
| JP2873898B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 | |
| US6376684B1 (en) | Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids | |
| JPH0784467B2 (ja) | 特定のビス−アザ２環式不安解消薬の製法およびその中間体 | |
| JP2002527500A (ja) | 光学活性シクロヘキシルフェニルグリコール酸及びそのエステル | |
| JPH05286902A (ja) | α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法 | |
| JP6158168B2 (ja) | 光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
| JP2893883B2 (ja) | アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| EP0500171B1 (en) | Improved process for the preparation of chiral 4-aryloxyazetidinones | |
| JPH045026B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |