NO831338L - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer og deres estere og amider, og mellomprodukter for disse. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer og deres estere og amider, og mellomprodukter for disse.

Info

Publication number
NO831338L
NO831338L NO831338A NO831338A NO831338L NO 831338 L NO831338 L NO 831338L NO 831338 A NO831338 A NO 831338A NO 831338 A NO831338 A NO 831338A NO 831338 L NO831338 L NO 831338L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
carbon atoms
naphthyl
methoxy
ester
Prior art date
Application number
NO831338A
Other languages
English (en)
Inventor
George Charles Schloemer
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO831338L publication Critical patent/NO831338L/no
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter og nye mellomprodukter som skal brukes i nevnte fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytisk brukbare a-arylalkansyrer. Mer spesielt anvender foreliggende oppfinnelse nye a-hydroksy-alkylarylketaler aktivert med en labil esteravspaltende gruppe, som blir solvolytisk og ikke-katalytisk omleiret til de tilsvarende 2-arylalkansyrer eller deres estere, ortoestere eller amider. En samtidig eller etterfølgende hydrolyse av en eventuell ester, ortoester eller amid, gir de tilsvarende og forønskede a-arylalkansyrer som så igjen kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter på kjent måte.
Tallrike a-arylalkansyrer (f.eks. 2-arylalkansyrer) er blitt beskrevet og har vist seg å ha farmasøytisk verdifulle egen-skaper såsom anti-inflammatorisk, smertestillende og anti-pyretisk aktivitet. Således beskriver f.eks. US patent nr. 3.385.386 visse 2-fenylpropionsyrer som har anti-inflammatorisk aktivitet. Spesielt bemerkelsesverdig av de forbindelser som er beskrevet i nevnte patent, er 2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre, som vanligvis betegnes ibuprofen. US-påtent nr. 3.600.437 beskriver 2-(3-fenoksyfenyl)- og 2-(3-fenyltio-fenyl)alkansyrer og andre tilsvarende forbindelser. Spesielt bemerkelsesverdig av disse er forbindelsen 2-(3-fenoksyfenyl)-propionsyre som ofte betegnes fenoprofen. US patent 3.624.142 beskriver (fluor-substituert bifenyl)alkansyrer, blant disse er 2-(4'-fluor-4-bifenyl)propionsyre. US patent nr. 3.755.427 beskriver ytterligere fluor-substituerte bifenylpropionsyrer, og blant disse er 2-(2-fluor-4-bifenyl)propionsyre som ofte betegnes flurbiprofen. US patent nr. 3.904.682 beskriver forbindelsen 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, som ofte betegnes naproksen og som er en virksom anti-inflammatorisk forbindelse. Nærstående forbindelser er beskrevet i belgisk patent nr. 747.812. US patent nr. 3.912.748 beskriver 5- og 6-benzoksyazoylalkansyrer som har anti-inflammatorisk,. anti-pyretisk og smertestillende aktivitet. Bemerkelsesverdig blant disse er 2-(4-klorfenyl-5-benzoksazoyl)propionsyre som ofte betegnes benoksaprofen. Det fremgår således at det allerede er kjent en rekke forskjellige brukbare a-arylalkansyrer .
Blant andre verdifulle og brukbare a-arylalkansyrer kan nevnes 6-klor-a-metyl-9H-karbazol-2-eddiksyre (karprofen), a-metyl-9H-fluoren-2-eddiksyre (sikloprofen), 3-klor-a-metyl-4-(2-tienyl-karbonyl)benzen-eddiksyre (kliprofen), a-metyl-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre (furaprofen), 4-(1,3-dihydro-l-okso-2H-isoindol-2-yl)benzeneddiksyre (indoprofen), 3-benzoyl-a-metyl-benzen-eddiksyre (ketoprofen), 3-klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)benzeneddiksyre (pirprofen), a-metyl-4-(2-tienylkarbonyl)-benzeneddiksyre (suprofen) og beslektede forbindelser.
Det er også beskrevet tallrike fremgangsmåter for fremstilling av slike a-arylalkansyrer. Slike fremgangsmåter er beskrevet
i de forannevnte patenter og i andre patenter så vel som i vanlig kjemisk litteratur. Således beskriver f.eks. US patent nr. 4.135.051 en fremgangsmåte for fremstilling av esterfor-løpere av mange av de ovennevnte brukbare a-arylalkansyrer, idet man bruker trivalente thalliumsalter som reaktanter. Slike fremgangsmåter har den ulempe at de brukte thalliumsaltene er sterkt toksiske og de må fjernes fra sluttproduktet. US patent hr, 3.975,431 beskriver fremstillingen av a-arylalkansyrer
fra glycidonitriler gjennom enolacylater. US patentene nr. 3.658.863, 3.663.584, 3.658.858, 3.694.476 og 3.959.364 beskriver forskjellige koplingsmetoder for fremstilling av arylalkansyrer. Mer nylig beskriver U.K. patentpublikasjon nr. 2.042.543 publisert 24. september 1980 (tilsvarer søknad nr. 8005752, innsendt 20. februar 1980) en fremgangsmåte for fremstilling av esterforløpere av arylalkansyrer fra a-halogenalkylarylketoner hvor man bruker en metallkatalysatbr "for katalytisk å indusere en omleiring i et surt alkoholisk medium, og hvor den anvendte katalysator er sølv(I)salter av organiske og/eller uorganiske anioner. De høye omkostninger som er forbundet med bruken av metallkatalysatorer, spesielt sølv,
i fremgangsmåter i stor skala, er en ulempe ved slike fremgangsmåter. Det er følgelig et behov for en enkel økonomisk
fremgangsmåte for fremstilling av a-arylalkansyrer av den type som er beskrevet ovenfor.
I foreliggende fremgangsmåte blir en ikke-katalytisk, solvolytisk omleiring av et ketal eller et tioketal av et a-hydrok-syalkylarylketon frembragt ved at man aktiverer a-hydroksy-gruppen med et forestringsmiddel, hvorved man får dannet det tilsvarende alkylarylketal eller tioketalestersubstrat. Estergruppen velges slik at den er tilstrekkelig labil til
at den forlater substratet ved kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel. Esterforbindelsen holdes i kontakt med det protiske eller dipolare, aprotiske oppløsningsmiddel eller en blanding av sådanne i tilstrekkelig lang tid til at det dannes en a-arylalkansyre eller en ester, ortoester eller amid av denne, og ved en eventuell samtidig eller etterfølgende hydrolyse av en eventuell ester, ortoester eller et amid, vil gi den tilsvarende a-arylalkansyre. Sistnevnte kan hensiktsmessig omdannes til farmasøy-tisk akseptable salter, fortrinnsvis et natriumsalt. Den solvolytiske omleiringen av estersubstratet for fremstilling av a-arylalkansyren, eller dens ester, ortoester eller amid, kan utføres i et fravær av vann eller i et vesentlig fravær av vann og under sure betingelser.
Detaljerte definisjoner av de forskjellige grupper er angitt
i den etterfølgende beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse innbcfafcter^en~fremgangsmåte for fremstilling av en a-arylalkansyre med formelen:
eller en ester, ortoester eller amid av en slik syre, hvor Ar er en arylgruppe, og er en alkylgruppe med fra 1-8 karbonatomer, mer spesielt 1-4 karbonatomer, eller cykloalkyl med fra 3-7 karbonatomer, ogkarakterisert vedat man om-leirer et ketal eller et tioketal med formelen •i nærvær av et protisk eller dipolart, aprotisk oppløs-ningsmiddel eller blandinger av slike, hvorved mari får fremstilt a-arylalkansyren eller dens tilsvarende ester, ortoester eller amid, og eventuelt samtidig eller etterpå hydrolyserer en eventuelt fremstilt ester, ortoester eller amid, hvorved man får dannet en tilsvarende a-arylalkansyre, hvor Ar og er som definert ovenfor, og 0-Z er det anioniske residuum av en organisk syre, og som er tilstrekkelig labil til at den avspaltes fra estersubstratet ved kontakt med nevnte protiske eller dipolare, aprotiske oppløsningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse Vi^tbe£»-b-ber—- ogs«—eft-erraen frémga"ng"3--m-å-te for fremstilling av en a-arylalkansyre med formelen:
eller en ester, ortoester eller amid av en slik syre, hvor .Ar og R^ er som definert ovenfor, som innbefatter at man: kontakter et ketal eller tioketal med følgende formel:
hvor Ar og R^er som definert ovenfor, med et forestringsmiddel for fremstilling av den tilsvarende ketal- eller fioketalester med følgende formel:
hvor Ar og er som definert ovenfor, og -0-Z er det anioniske residuum av en organisk syre og som er tilstrekkelig labil til at den avspaltes fra esterforbindelsen ved kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel eller blandinger av slike, hvoretter man holder esterforbindelsen i kontakt med det protiske eller dipolare, aprotiske oppløs-ningsmiddel i tilstrekkelig lang tid til at man får dannet
o a-arylalkansyren eller dens tilsvarende ester, ortoester eller amid, og deretter enten samtidig eller etterpå hydrolyserer en eventuelt dannet ester, ortoester eller amid til den tilsvarende a-arylalkansyre.
Ennvidere VLnnbef atter^ foreliggende oppfinnelse Ten fremgangsmåte hvor man kontakter et ketal med følgende formel:
hvor Ar og R^er som definert ovenfor, med en forbindelse som inneholder sulfonylioner, f.eks. av den type som tilveiebringes av en alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl-sulfonylgruppe, hvorved man får dannet den tilsvarende sulfonatesteren som så holdes i kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel eller blandinger av slike i tilstrekkelig lang tid at man får dannet den tilsvarende a-arylalkansyren eller dens ester, ortoester eller amid, hvoretter man eventuelt samtidig eller deretter hydrolyserer en eventuelt fremstilt ester, ortoester eller amid til den tilsvarende a-arylalkansyre. ot a-mrtdL" dsp^Kb^/Tnnbefatter feg^»£4flffe 1 cefl| at man kontakter et a-^halogenalkylarylketon med følgende formel: hvor Ar og er som definert ovenfor, og X er halogen, med en sterk base, såsom et alkalimetallaryloksyd eller alkoksyd, eller med dianionet av en dihydrisk alkohol, f.eks. som fremstilt fra en dihydrisk alkohol og et alkalimetallhydrid, hvorved man får fremstilt det tilsvarende a-hydroksyketalet med'følgende formel:
hvor R2og R^uavhengig av hverandre er aryl- eller alkylresidua med fra 1-8 karbonatomer av aryloksydet eller alk-oksydet, eller når de tas tilsammen, danner en alkylengruppe med fra 2-8 karbonatomer, hvoretter man kontakter a-hydroksyketalet med en sulfonylioneholdig forbindelse, f.eks. en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, aryl- eller aralkyl-sulfonylgruppe, hvorved man får fremstilt den tilsvarende sulfonatesteren som så holdes i kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel eller blandinger av slike, i tilstrekkelig lang tid til at man får dannet en tilsvarende a-arylalkansyre eller dens ester, ortoester eller amid, og deretter enten samtidig eller etterpå hydrolyserer en eventuelt fremstilt ester, ortoester eller amid til den tilsvarende syren.
Mer. spesielt innbefatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
eller en ester, ortoester eller amid av denne, som erkarakterisert vedat man kontakter et a-hydroksyketal med formelen: hvor R. og R^uavhengig av hverandre er en alkylgruppe med fra 1-8 karbonatomer, mer spesielt fra 1-4 karbonatomer, eller som tilsammen kan danne en alkylengruppe med fra 2-8 karbonatomer, med et laverealkylsulfonylhalogenid, hvorved man får fremstilt den tilsvarende sulfonatesteren med formelen hvor R^ og R^ er som definert ovenfor, og Rg er en .alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, hvoretter denne sulfonatesteren holdes i kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike i et tilstrekkelig langt tidsrom til at det dannes 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med følgende strukturformel:
eller en ester, ortoester eller amid av denne, og enten samtidig eller deretter hydrolyserer en eventuelt fremstilt ester, ortoester eller amid til den tilsvarende syre som så igjen kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt, fortrinnsvis dens natriumsalt.
I et annet aspekt innbefatter foreliggende oppfinnelse ketal-mellomprodukter med formelen:
hvor Ar er som definert ovenfor, R, er som definert ovenfor, mens R-, og R0uavhengig av hverandre er alkylgrupper med fra 1-8 karbonatomer, da spesielt 1-4 karbonatomer, eller tilsammen danner en alkylengruppe med fra 2-8 karbonatomer, og Y er en alkylgruppe, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, aryl-eller aralkylsulfonyloksy.
Videre innbefatter oppfinnelsen ketal-mellomprodukter med formelen:
hvor Ar^er fenyl, fenoksyfenyl, naftyl eller bifenyl, og •hvor hver av disse grupper eventuelt kan være substituert med alkyl, halogen eller alkoksy, Y er hydroksy eller som definert ovenfor, og R, , R_, og R0er som definert ovenfor,
± / o
under den forutsetning at når Y er hydroksy, og Ar^fenoksyfenyl, bifenyl eller naftyl, eventuelt substituert med alkyl, halogen eller alkoksy. Mest foretrukket er de ketal-mellomprodukter hvor Ar^er mono- eller disubstituert med ovennevnte substituenter.
Videre innbefatter foreliggende oppfinnelse ketal-mellomprodukter med formlene:
hvor R^, R^og Rg er som definert ovenfor, og Y er hydroksy eller alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkylsulfonyloksy.
Foreliggende fremgangsmåte bruker som utgangsforbindelse a-hydroksyketaler eller tioketaler med følgende formel:
hvor Ar er en arylgruppe av et brukbart syreprodukt og R,
er et alkylradikal med fra 1-8 karbonatomer, mer spesielt fra 1-4 karbonatomer, eller et cykloalkylradikal med fra 3-7 karbonatomer. Alkylradikaler representert ved symbolet R^kan f.eks. være metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og oktyl og deres grenede isomerer. Representative eksempler på cykloalkylradikalene er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Det er spesielt foretrukket å bruke utgangsforbindelser hvor R^er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, da spesielt metyl.
Arylgrupper som inngår i symbolet Ar omfatter aryl- og aralkyl-grupper generelt. Arylgruppene innbefatter karbocykliske radikaler med fra 6-20 karbonatomer. Disse radikalene kan monocykliske såsom fenylradikalet eller de kan være konden-sert til forbindelser med minst to ringer med minst to felles karbonatomer. Eksempler på kondenserte arylradikaler i så henssende er naftyl, indenyl, antryl, acenaftyl og indanyl samt bifenylradikaler og lignende. De karbocykliske radikalene kan dessuten bære substituenter, f.eks. fra 1-3 alkylradikaler og/eller alkoksyradikaler med fra 1-8 karbonatomer, mer spesielt 1-4 karbonatomer, og/eller et alkanoylradikal med opptil 12 karbonatomer og/eller 1-3 halogenatomer, da spesielt 1-3 fluor, klor'eller bromatomer og/eller et aroyl-radikal med opptil 12 karbonatomer og/eller en nitrogruppe.
I tillegg til dette kan de karbocykliske radikaler også' innbefatte mettede eller umettede isocykliske ringer. Eksempler på umettede isocykliske radikaler er fenyl, cykloheksenyl, cyklopentenyl og naftylradikaler. Eksempler på mettede isocykliske radikaler er cykloheksyl, cyklopentyl, cykloheptyl, og cyklopropylradikaler. Dessuten kan de karbocykliske radikaler være bundet til en eller flere (opptil 4) ringer direkte véd enkle bindinger, slik at man får mer komplekse ringer i overensstemmelse med IUPAC regel A-51. En slik ringstruk-tur kan innbefatte fra 5-26 karbonatomer, heri inngår karbon-atoméne i substituentene. Eksempler på slike karbocykliske ringstrukturer er 4-cykloheksylfenyl, 4-bifenyl, 3-bifenyl, 5-cykloheksyl-l-indanyl, 4-(1-cykloheksen-l-yl)fenyl og 5-fenyl-l-naftylradikaler og lignende. Disse ringstrukturene kan ha fra 1-3 substituenter slik det er beskrevet ovenfor. De arylgrupper som inngår i begrepet Ar er dessuten eksemplifisert ved de grupper som er beskrevet i US patentene nr. 3.385.386, 3.660.437, 3.624.142, 3.755.427, 3.904.682, 3.912.748 og belgisk patent nr. 747.812. Mer spesielt kan
Ar eksemplifiseres ved substituert eller usubstituert fenyl, fenoksyfenyl, naftyl eller bifenylgrupper, f.eks. 3-fenoksyfenyl, 2-fluor-1,1<1->bifenyl, 4-isobutylfenyl, 4'-fluor-4-bifenyl og 6-metoksy-2-naftyl og 4-klorfenyl-5-benzoksyazoyl. Eventuelle substituenter, fortrinnsvis fra 1-3, på fenyl, fenoksyfenyl, naftyl og bifenylgruppene kan f.eks. være alkylgrupper med fra 1-4 karbonatomer, halogen, f.eks. brom, jod, klor og fluor, samt alkoksygrupper med fra 1-4 karbon atomer, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy og butoksy samt deres grenede isomerer. Andre ikke-virkende substituenter kan også være tilstede.
a-hydroksyketalene kan fremstilles fra kjente eller lett fremstillbare a-halogenalkylarylketoner med formelen:
hvor Ar, R, er 'som definert ovenfor, og X er halogen, f.eks. brom, klor og jod. Fremgangsmåter for fremstilling av a-halogenalkylarylketonene er beskrevet i britisk paten.t-søknad nr. 8005752, innsendt 20. februar 1980 og publisert under patent nr. 2.042.543, 24. september 1980. Fremgangsmåter for fremstilling av alkylarylketon-forløperforbindelser for nevnte a-halogenalkylarylketoner er beskrevet i US patent nr. 4".135. 051. Slike alkylarylketon-forløperforbindelser kan eventuelt halogeneres ved fremgangsmåter som er kjente, f.eks. slik det er beskrevet i ovennevnte britiske patent-søknad nr. 8005752 og Reagents for Organic Synthesis, p. 161
.(John Wiley&Sons, Inc. 1967).
a-hydroksyketaler fremstilles fra de ovennevnte a-halogenalkylarylketonene med ovennevnte formel ved at de sistnevnte kontaktes i en sterk base i et alkoholisk oppløsningsmiddel. En slik fremgangsmåte er tidligere beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 72, 4758 (1950). Hensiktsmessig kan et a-halogenalkyl-arylketon kontaktes et alkalimetallsalt■av et aryloksy eller alkoksydanion i nærvær av en alkohol såsom alkanol, hvorved man får de forønskede a-hydroksyketaler. Alkanoler innbefatter Gj. -Cg-alkanoler , da spesielt C^-C^-alkanoler og deres grenede isomerer, og som eksempel kan man nevne metanol, etanol, n-propanol, butanol, pentanol, heksanol, heptanol,. oktanol og deres grenede isomerer. Andre ikke-innvirkende organiske oppløsningsmidler såsom benzen og toluen kan også
være tilstede. Som alkalimetaller kan man eksempelvis nevne natrium, kalium og litium. Aryloksydanionene med fra 6-20 karbonatomer og alkoksydanioner med fra 1-8 karbonatomer kan eksemplifiseres ved fenoksyd, metoksyd, etoksyd og lignende. I de ovennevnte beskrevne fremgangsmåter blir a-hydroksyketalene dannet i en entrinnsprosess. De cykliske ketalene kan fremstilles ved at man kontakter a-halogenalkylarylketonene med et dianion av en dihydrisk alkohol, f.eks. slik det kan fremstilles fra et alkalimetall eller alkalimetallhydrid og en dihydrisk alkohol. Som sådanne alkoholer kan som bruke C2~Cg-alkandioler, f.eks. etylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol og butandioler, pentan-dioler, heksandioler, heptandioler, oktandioler og deres grenede isomerer. De cykliske ketaler som dannes fra de dihydriske alkoholer innbefatter de tilsvarende alkylen-radikaler med fra 2-8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2-6 karbonatomer, i sin struktur, f.eks. som etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen og deres grenede isomerer.
På lignende måte kan det cykliske ketalet eller tioketalen dannes ved en utbytting fra dialkoksy- eller diaryloksy-•ketalene.
Når f.eks. 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-l-on behandles med natriummetoksyd i metanol, så får man fremstil-t a-hydroksyketalen, dvs. 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol.
a-hydroksyketalen eller tioketalen av alkylarylketonen kan
så behandles med et forestringsmiddel for å få dannet det tilsvarende ketal- eller tioketalestersubstrat med følgende formel
hvor Ar og er som definert ovenfor, og -0-Z er det anioniske residuum av en organisk syre, og hvor denne gruppen er tilstrekkelig labil til at den avspaltes fra substratet når
dette kontaktes med et protisk eller dipolart, aprotisk opp-løsning smiddel . Spesielt godt egnede organiske syrer er de som har substituenter med et underskudd på elektroner, f.eks. aryl, aralkyl, cykloalkyl, alkyl, alkenyl og alkynyl-sulfoniske syrer og substituerte benzosyrer.
Blant de grupper som inngår i ovennevnte alkylgrupper er de med fra 1-18 karbonatomer, da spesielt med fra 1-8 karbonatomer og mest fordelaktig med fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, amyl, heksyl, heptyl, oktyl, decyl, dodecyl og okta-decyl. Representative eksempler på alkenylgruppene er de med fra 2-8 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, metallyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl og deres isomeriske former. Typiske eksempler på alkynylgruppene
b
er de med fra 2-8 karbonatomer, f.eks. såsom etynyl, propy-nyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl og deres isomeriske former. Representative eksempler på cykloalkyl-grupper er de som har fra 3-15 karbonatomer, da spesielt 3-8 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-cykloheksenyl, metylcykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl og cyklopentadecyl. Aryl- og aralkylgruppene innbefatter karbocykliske radikaler med fra 6-20 karbonatomer, og som eksempler kan man nevne tolyl, xylyl, benzyl, fenetyl, fenylpropyl, benzhydryl, naftylmetyl og lignende,
så vel som sammensatte ringstrukturer samt broringstrukturer som indanyl, indenyl, naftyl, acenaftyl, fenantryl, cyklo-pentanopolyhydro-fenantryl, adamantanyl, bieyklo[3:1:1]heptyl, bicyklo[2:2:2]oktyl og lignende. Alle de ovennevnte kan enten være usubstituert eller substituert med en eller flere ikke-påvirkende substituenter, typisk med fra 1-3 substituenter såsom hydroksylderivater, f.eks. alkoksy med fra 1-4 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og lignende; acyloksy med fra 2-4 karbonatomer, såsom acetoksy,
propionoksy, butyroksy og lignende; nitrogrupper; alkyl-aminogrupper med fra 2-8 karbonatomer, såsom dimetylamino, dietylamino og lignende; halogen såsom fluor, klor eller brom, karbonylderivater såsom enoletere og ketaler og lignende.
Spesielt foretrukne sulfonsyrer er de alkylsulfonsyrer som har fra 1-4 karbonatomer, såsom metansulfonsyre og aryl-.og aralkylsulfonsyrer med fra 6-20 karbonatomer, f.eks. toluensulfonsyre, benzensulf onsyre., kamfer sulf onsyre og 3-styrensulfonsyre. Videre kan man bruke forskjellige polymeriske sulfonsyrer såsom polymeriske alkyl- og arylsulfo-niske syrer.
Ennvidere kan man bruke andre organiske syrer som har substituenter med underskudd på elektroner, og hvis anioner danner tilstrekkelig labile esteravspaltende grupper som avspaltes fra substratet ved kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk.oppløsningsmiddel. Som forestringsmiddel kan man typisk bruke syrehalogenider såsom klorider, bromider og jodider av de ovenfor angitte organiske syrer. Syre-klbridene er spesielt foretrukne. Den forannevnte forest-ring av cc-hydroksyarylalkylketalet eller tioketalet til den tilsvarende esteren, eksemplifiseres ved at man kontakter 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol med metan-sulf onylklor id i trietylamin, hvorved man får dannet det tilsvarende 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat. Forestringen kan hensiktsmessig utføres i en organisk base såsom pyridin, i tertiære alkylaminer såsom trimetylamin, trietylamin, lutidin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylanilin og lignende, eller inerte organiske oppløs-ningsmidler såsom halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid), heksan, toluen, xylen og lignende, inneholdende en organisk base av den type som er beskrevet ovenfor.
Den resulterende ester holdes så i kontakt med et protisk eller dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel i tilstrekkelig lang tid til at man får dannet a-arylalkansyren eller dens ester, ortoester eller amid. Som protiske oppløsningsmidler kan man bruke vann, alkoholer, ammoniakk, amider, N-alkyl-amider, karbocykliske syrer og deres blandinger.
Representative alkoholer er C]_~c-|_q primære, sekundære eller tertiære alkoholer og C2-Cg polyhydriske alkoholer. Dette innbefatter alkanoler, alkenoler, cykliske alkanoler, fenoler, glykoler og lignende. Som eksempler på alkanoler kan nevnes metanol, etanol, butanol, pentanol, heksanol, heptanol, oktanol og deres grenede isomerer. Eksempler på alkenolene er allylalkohol, 2-buten-l-ol og lignende. Cykliske alkanoler kan eksemplifiseres ved cyklopropanol, cyklobutanol, cyklo-heksanol og lignende. Eksempler på fenolene er fenol, a-naftol, 3-naftol, p-kresol og lignende. Representative amider er formamid, acetamid, propionamid, benzamid og lignende. Typiske eksempler på N-alkyl (C2~Cg)-amidene er N-metyl-formamid og N-etylformamid. Typiske eksempler på karboksyl-syrer er C^-C^^-alkansyrer såsom maursyre, eddiksyre, propion-syre,' n-smørsyre og deres grenede isomerer, C2~C^Q-alkensyrer såsom akrylsyre, maleinsyre og fumarsyre og lignende, cg_C20-arylsyrer såsom benzosyre, ftalsyre og isoftalsyre og lignende, ' samt disyrer såsom malonsyre, ravsyre, glutarsyre og lignende.
Dipolare, aprotiske oppløsningsmidler kan eksemplifiseres
ved dimetylsulfid, aceton, dioksan, karbondisulfid, C^-C^g-dialkylamider såsom dimetylacetamid og dimetylformamid, nitrobenzen, nitrometan, acetonitril og lignende samt deres blandinger.
Omleiringsreaksjonens hastighet synes å øke ved et nærvær av salter av organiske eller uorganiske anioner. F.eks. vil en tilsetning av natriumacetat eller natriumbikarbonat til reaksjonsblandingen lette reaksjonen. Videre kan man bufre oppløsningsmidlet for å hindre hydrolyse av ketalet eller tioketalet før man får selve omleiringen. Typiske bufrende salter innbefatter natrium-, kalium og litiumsalter av karbo-nat, bikarbonat, anioner av organiske syrer og fosfater. Omleiringen av det ovennevnte beskrevne estersubstrat kan méd fordel utføres i fravær av vann (se f.eks. under eksemplene 3, 4., 7, 10, 13 og 28) slik at man får en minimal risiko for hydrolyse av ketalet til ketonet når syren er tilstede før en omleiring av ketalet. Hydrolysen av ketalet til ketonet hvis dette er mulig, skjer raskere enn omleiringstrinnet hvorved man får nedsatt utbyttet av det forønskede omleirede produkt. Ettersom omleiringstrinnet kan gi en syre når -O-Z-gruppen disassosieres fra substratet, så er det en viss risiko for hydrolyse av ketalet hvis vann er tilstede. Hvis vann imidlertid er fraværende (dvs. under
i alt vesentlig vannfrie betingelser), så vil man. i alt vesentlig eliminere hydrolyse av ketalet til keton, og man får høyere utbytte av det omleirede produktet, selv under meget sure betingelser.
Under omleiringsbetingelser hvor vann ér tilstede, så vil det være ønskelig å tilsette en base for å nøytralisere den syre 'som fremstilles når -O-Z-gruppen disassosieres, hvorved man hindrer forannevnte hydrolyse av ketalet..Ettersom fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse imidlertid kan anvendes med optisk aktive forbindelser slik det er beskrevet i det etterfølgende, så kan det skje en racemi-sering av de optisk aktive forbindelser som brukes eller som blir produsert under for sterke basiske betingelser. En omleiring under sure betingelser unngår alle typer racemi-seringsproblemer med følgelig tap av produktets optiske renhet.
Avhengig av den type protisk eller dipolart, aprotisk oppløs-ningsmiddel man bruker, så kan a-arylalkansyren ofte ikke formes direkte. Istedenfor dannes det en ester, en ortoester eller et amid av a-arylalkansyren. Hvis f.eks. opp-løsning smidlet inneholdt vann, så ville man typisk få dannet en ester av a-arylalkansyren hvor estergruppen er avledet fra ketalfunksjonen eller fra oppløsningsmidlet. Man kan også få dannet blandede estere. Under vannfrie alkoholiske be-
tingelser kan det dannes ortoestere av a-arylalkansyren,
hvor estergruppene kan være avledet fra ketalfunksjonen eller fra oppløsningsmidlet eller det kan være blandet. På lignende måte når et amin er tilstede i oppløsningsmidlet,
så kan man vente dannelse av et amid åv a-arylalkansyren. Disse forbindelser blir typisk ikke isolert, men blir hydrolysert direkte til den forønskede a-arylalkansyren. Avhengig av reaksjonsbetingelsene så kan hydrolysen ut-
føres samtidig eller i sekvens ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Når f.eks. det protiske oppløsningsmidlet innbefatter eddiksyre og natriumsubstrat, og estersubstrat innbefatter 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat, så får man forbindelsen metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat. Metylesteren blir deretter hydrolysert til den tilsvarende syren ved en kontakt med base. Alternativt kan a-arylalkansyren oppnås ved en samtidig hydrolyse idet. man holder ester substratet i kontakt med en metanol-vann-oppløsning inneholdende natriumbikarbonat. Typisk kan f . eks. 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-prop-2-yl-metansulfonat holdes i kontakt med en metanol-vann-oppløs-ning inneholdende natriumbikarbonat, hvorved man får fremstilt 2-(6-metoksy~2-naftyl)propionsyre.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktig på en annen måte ved at a-hydroksyketalet eller tioketalet kan oppløses, hvorved man får optisk aktive enantiomerer. Oppløsningen kan utføres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter for oppløsning av alkoholer. Separasjon av enantiomerene og regenerering av a-hydroksysubstituenten gir en optisk aktiv forbindelse som deretter kan anvendes i den foreliggende fremgangsmåte.
Ettersom omleiringen av arylgruppen anses å finne sted med en inversjon av konfigurasjonen ved det karbonatom som er knyttet til en dissosierende estergruppe, så velger man en passende enantiomer slik at man får en a-arylalkansyre av den forøn-skede optiske type som er mest fordelaktig farmasøytisk, hvis en av enantiomerene av syreproduktet.er farmasøytisk mer aktiv eller mer fordelaktig enn den andre.
Ved fremstillingen av 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, så vil f.eks. (S)-formen (dvs. d(+)) være ønskelig og derfor vil (S)-formen av den optisk aktive a-hydroksyketalen eller tioketalen være et passende utgangsmateriale.
Alternativt kan racemiske a-arylalkansyrer fremstilt ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte oppløses ved hjelp av kjente fremgangsmåter til forønskede optiske aktive produk-ter. F:eks. kan racemisk 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre oppløses ved hjelp av de fremgangsmåter, som er beskrevet i US patentene nr. 3.904.683, 4.246.164 og 4.246.193.
Reaksjonstider, temperaturer og forhold mellom reaktantene for gjennomføring av foreliggende fremgangsmåte er ikke kritiske. Man har imidlertid funnet det hensiktsmessig å utføre ketaliseringstrinnet i et temperaturområde fra ca.
-10°C til kokepunktet for reaksjonsblandingen. Typiske reaksjonstider er fra ^-10 timer. Man har oppnådd et egnet utbytte ved å bruke et overskudd av alkalimetallalkoksydene og aryloksydene, f.eks. i området fra 1,1 - 2,5 ekvivalenters overskudd. Selve forestringen kan hensiktsmessig utføres mellom -10°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen, og reaksjonstider fra h- 5 timer. Forestringsmidlet, f.eks. syrehalogenidet, vil typisk være tilstede i et molart overskudd på fra 0-50%, og den organiske base i et molart overskudd på fra 0-100%. Solvolysetrinnet i det protiske eller dipolare, protiske oppløsningsmiddel vil typisk utføres ved temperaturer fra 50-200°C og i tidsrom fra 1-100 timer. Forskjellige kombinasjoner av reaksjonstider, temperaturer
og forhold mellom reaktanter kan velges slik at man får optimalisert de forskjellige prosesstrinn som her er anvendt og eksemplifisert.
a-arylalkansyre fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte kan ved hjelp av kjente fremgangsmåter omdannes til farmasøytisk
akseptable salter. Med dette forstås salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser, såsom uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter' natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), sink, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan(IV)salter og lignende. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske, ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære, tertiære og kva-ternære aminer, substituerte aminer såsom naturlig fore-kommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ioneutbyttingsharpikser såsom trietylamin, tripropylamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, N-etylpiperidin, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, polyaminharpikser og lignende.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En blanding av 4,2 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-1-on, 8,2 g natriummetoksyd og 50 ml metanol ble rørt ved 28°C i en time. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol som en olje. Denne forbindelser har et karakteristisk NMR-spektra i deuterokloroform på t= 9,0 (dublett, J = 2), 7,41 (dublett, J=l), 6,75, 6,58, 6,11, 5,8 (d,q multiplett, J=2, 1), 2-2,9 (multiplett).
EKSEMPEL 2
1,2 g 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol ble oppløst i 10 ml pyridin, og oppløsningen ble på en gang tilsatt 1,1 g metansulfonylklorid. Blandingen ble hensatt i'ca.
3 timer., og man kunne observere en utskillelse av pyridin-hydrokloridkrystaller. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ekstrahert med 50 ml eter. Eterekstraktet ble vasket flere ganger med vann og så tørket over magnesium sulfat. Eterlaget ble så fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat som en olje. Denne forbindelsen har et karakteristisk NMR-spektrum i deuterokloroform på x= 9,0 (dublett, J=2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kvartett,
J=2), 1,99-2,88 (multiplett).
EKSEMPEL 3
Den oljen man fremstilte i eksempel 2, ble blandet med 25
ml iseddik og. 0,5 g natriumacetat, holdt på 60°C i 3 timer og så holdt på 40°C i 2 timer. Blandingen ble så avkjølt og tilsatt 200 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med eter og eterlaget ble vasket med vann og natriumbikarbonat til nøy-tral reaksjon. Deretter ble eterlaget tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som en olje.
EKSEMPEL 4
En blanding inneholdende 1,4 g 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat, 4,0 g natriumacetat og 20 ml iseddik ble holdt på 95-100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i vann, ekstrahert med eter, hvoretter eterekstraktene ble vasket suksessivt med natriumbikarbonat og vann og så tørket over magnesiumsulfat.. Eterlaget ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat som en olje.
EKSEMPEL 5
En suspensjon av 22,5 g 2-brorn-l-(6-metoksy-2-naf tyl) propan-1-on i 250 ml metanol ble avkjølt til 10°C og behandlet med 9,7 g natriummetoksyd som ble tilsatt som et faststoff i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 15°C i ' 10 minutter og så holdt på 20 oC i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 250 ml vann og ekstrahert med 250 ml metylenklorid. Det organiske lag ble utskilt, filtrert og tørket over magnesiumsulfat. Ved fordampning under redusert trykk, fikk man 22 g av 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol som en olje.
EKSEMPEL 6
Den urene oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol, fra eksempel 5 ble oppløst i 250 ml metylenklorid og avkjølt til 10°C. Deretter ble 12,2 g trimetylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 5°C. I løpet av 15 minutter tilsatte man 10,55 g metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 30 minutter ved 0-5°C. Man kunne observere en utskillelse av trietylaminhydroklorid som et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 200 ml vann og ekstrahert med metylenklorid..Den organiske fase ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl som en olje.
EKSEMPEL 7
Oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-prop-2-yl-metansulfonat fra eksempel 6 og 4,9 g natriumacetat ble opp-løst i 200 ml iseddik. Blandingen ble oppvarmet til 90-100°C og holdt på denne temperatur i ca. 3 timer.. Ytterligere 3,8 g natriumacetat ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 3 timer. Den ble så oppvarmet til 100°C og holdt på denne temperatur i 3 timer. Deretter ble 200 ml metylenklorid og 50 ml vann tilsatt blandingen. De organiske og vandige lag ble skilt, og den organiske fasen ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat. Det resulterende metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat ble hydrolysert med en blanding av metanol/kaliumhydroksyd-vann. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid, hvorved man fikk syren, dvs. 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (smeltepunkt 153-155°C).
EKSEMPEL 8
11,4 g natriummetoksyd ble tilsatt en suspensjon av 25,5 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl) p.ropan-1-on i 200 ml metanol ved 10°C. Tilsetningen av natriummetoksydet skjedde over ca. 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet. Blandingen ble så rørt i en time ved romtemperatur,'
hvoretter metanolen ble avdestillert på en roterende for-damper ved 50°C inntil ca. 80% av metanolen var fjernet.
Den resulterende reaksjonsblandingen ble helt over i vann
og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk 23,3 g 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol som en olje.
EKSEMPEL 9
Den urene oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol fra eksempel 8 ble oppløst i 200 ml metylenklorid og blandingen tilsatt 13,2 g trietylamin. Blandingen ble så avkjølt til 5°C, hvoretter man langsomt tilsatte 11,,0 g metansulfonylklorid, mens temperaturen ble holdt på mellom 5 og 10°C. Man kunne observere en utfelling av trietylaminhydrokloridkrystaller. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i ytterligere \ time. Den ble så filtrert for å fjerne trietylaminhydrokloridkrystallene,'og filtratet ble så helt over 'i 200 ml vann. Det organiske lag ble skilt ut og tør-ket over magnesiumsulfat. Fordampning av det organiske lag under redusert trykk, ga 30,4 g uren 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat som en olje.
EKSEMPEL 10
Den urene oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat fra eksempel 9 ble oppløst i 200 ml iseddik. Deretter tilsatte man 10,2 g natriumacetat, og blandingen ble oppvarmet til 110°C. Den ble holdt på denne temperatur i 3 timer, hvoretter eddiksyren ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk et oljeaktig fast stoff. Dette ble tilsatt 200 ml metylenklorid og 100 ml vann, hvoretter de organiske og vandige lag ble skilt. Det organiske lag ble vasket med vann og natriumbikarbonat til nøytral reaksjon og så tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av det organiske lag under redusert trykk ga 19,6 g urent metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat.
Det urene metyl-2-(6-metoksy-2-nafty1)propionat ble hydroly sert med metanol/kaliumhydroksyd/vann inntil tynnsjiktskroma-tografi viste et fravær av ester. Blandingen ble så helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid og surgjort med saltsyre. Blandingen ble filtrert, og de organiske vandige lag ble skilt. Det vandige lag ble så surgjort og filtrert, hvorved man fikk 13,5 g 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (smeltepunkt: 153-155°C).
EKSEMPEL 11
3,1 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-l-on ble oppløst i 15 ml toluen og 15 ml metanol. Oppløsningen ble så tilsatt en oppløsning av metanol-natriummetoksyd fremstilt,av 12 ml metanol tilsatt natriummetall og så bruke den resulterende klare oppløsningen. Metanol-natriumetoksydoppløsningen ble langsomt tilsatt ved 20-25°C inntil alt bromketon var rea-gert. Toluen-metanolazeotropen som'var tilstede i reaksjonsblandingen ble så avdestillert under redusert trykk og erstattet med toluen. De utfelte salter ble frafiltrert, og opp-løsningen inneholdt 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol som deretter ble brukt.
EKSEMPEL 12
1,7 g trietylamin ble tilsatt 40 ml av toluenoppløsningen fra eksempel 11 inneholdende 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-nafty1)-propan-2-ol, og blandingen ble avkjølt til ca. 8°C. Deretter tilsatte man 1,5 g metansulfonylklorid. Reaksjonen er eksotermisk og skjer relativt raskt. Trietylaminhydroklorid-saltene ble frafiltrert ved 10°C, og overskuddet av trietylamin ble avdestillert under vakuum ved 60-65°C. Den gjenværende toluenoppløsning ble fordampet under redusert trykk på et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-i-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-y1-metansulfonat som en olje.
EKSEMPEL 13
Oljen fra eksempel 12 inneholdende 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat ble oppløst i 40 ml iseddik inneholdende 3 g natriumacetat. Oppløsningen ble oppvarmet til 110°C og holdt på denne temperatur i ca. 2 timer. Den ble så helt over i vann og ekstrahert med eter, hvoretter man etter vasking med vann inneholdende natriumbikarbonat fikk forbindelsen metyl-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat.
EKSEMPEL 14
En blanding inneholdende 1,6 g 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)prop-2-yl-metansulfonat, 1,5 g natriumbikarbonat, 10 ml vann og 10 ml metanol ble kokt ved 70°C under tilbake-løp i ±k time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og helt over i vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tør-ket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk 1,07 g 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
EKSEMPEL 15
En natriummetoksydoppløsning fremstilt ved å tilsette 3,2 g natrium til 40 ml metanol ved 10°C ble langsomt tilsatt en oppløsning av 20 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-l-on i 100 ml metanol, hvoretter 100 ml toluen ble tilsatt. Tilsetningen skjedde i løpet av en time, og blandingen ble så rørt og hensatt for oppvarming i lk time. Den ble så helt over i vann, og ekstrahert med toluen og eter. Den organiske fasen ble utskilt, tørket og fordampet, hvoretter man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol som en olje..
EKSEMPEL 16
Oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propan-2-ol, fremstilt som beskrevet i eksempel 15, ble oppløst i 200 ml toluen, avkjølt til ca. 10°C og så tilsatt 10,5 g trietylamin. 8,5 g metansulfonylklorid ble så dråpevis tilsatt oppløsningen og man fikk en eksotermisk reaksjon samtidig som man fikk utfelt trietylaminhydrokloridkrystaller. Tilsetningen skjedde i løpet av 45 minutter, og oppløsningen ble så hensatt til oppvarming til ca. 20°C. Den ble så
helt over i vann og ekstrahert med toluen og eter. De organiske ekstrakter ble skilt ut, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naf tyl) prop-2-yl-metansulf onat som en. olje.
EKSEMPEL 17
E.n blanding fremstilt fra oljen, 1,1-dimetoksy-l- (6-metoksy-2"naftyl)prop-2-yl-metansulfonat, fra eksempel 16, 20 g natriumbikarbonat, 200 ml metanol og 150 ml vann, og blandingen ble så oppvarmet til 70°C med koking under tilbakeløp i 14 timer. Metanolen ble fjernet under redusert trykk, og den gjenværende oljen ekstrahert med etyleter. Den organiske vandige fase ble skilt, og den vandige fase ble surgjort med saltsyre, hvorved man fikk 12,5 g 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
EKSEMPEL 18
En blanding av 74,91 g vannfritt aluminiumtriklorid og 300 ml tørr metylenklorid ble holdt på ca. -10°C i et salt-isbad,
og ble så tilsatt en blanding av 67,1 g isobutylbenzen og 46,77 g propionylklorid i løpet av 90 minutter, mens-temperaturen ble holdt på mellom -5°C og 0°C. Blandingen ble så rørt _i ytter-ligere 30 minutter, tilsatt fortynnet saltsyre-oppløsning'og ekstrahert med metylenklorid. Det vandige lag ble utskilt og ekstrahert to ganger til med metylenklorid,
og de samlede metylenkloridekstrakter ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske ekstraktet ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter metylenkloridet ble fjernet ved fordampning, noe som ga 1-(4-isobutylfenyl)propan-1-on.
EKSEMPEL 19
En blanding av 38 g 1-( 4-isobutylfenyl)propan-l-on, 93,5 g kopperbromid og 250 ml etylacetat ble oppvarmet til 50°C. Etter røring ved 50°C i en time, ble blandingen oppvarmet
til koking under tilbakeløp (71-72°C) og røring ble fortsatt i ca. 6 timer. Blandingen ble så hensatt til avkjøling og rørt over natten. Den ble så filtrert, og filterkaken ble vasket med etylacetat. Filtratene ble oppsamlet og vasket med 3% ammoniumhydroksyd og en mettet natriumkloridoppløsning. Vaskeoppløsningene ble reekstrahert med etylacetat. Deretter ble etylacetatekstraktene vasket med en vandig, mettet
natriumkloridoppiøsning og så tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet i et roterende fordampningsapparat under redusert trykk, noe som ga urent 2-brom-l-(4-isobutylfenyl)propan-l-on.
EKSEMPEL 2 0
En blanding av 13,46 g 2-brom-l-(4-isobutylfenyl)-propan-l-on
i 60 ml metanol ble behandlet med en natriummetoksydoppløs-ning fremstilt fra 2,88 g nylig utskåret natriummetall som var oppløst i 60 ml tørr metanol i løpet av 30 minutter,
mens reaksjonsblandingen ble holdt på mellom 15-25°C. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i ytterligere 30 minutter ved 20-25°C. Den ble så helt over is og ekstrahert fire ganger med etyleter. Eterekstraktene ble så vasket med en mettet natriumkloridoppiøsning og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering for å fjerne natriumsulfat ble oppløsnings-midlet fordampet under redusert trykk, og man fikk et produkt på 12,37 g 1-(4-isobutylfenyl)-1,l-dimetoksypropan-2-ol
(og denne forbindelsen erkarakterisert vedet NMR-spektrum
i deuterokloroform på x = 9,14 (dublett, J=2,2), 9,04 (dublett, J=2), 8,09 (septett, J=2,l), 7,59 (dublett, J=l,7), 6,79, 6,61, 7,51 (dublett, J=2,3), 5,9(d,q, multiplett, J=2,2, 1,7) og 2,5-2,9 (aromatisk AB-mønster)).
EKSEMPEL 21
En oppløsning av 6,25 g metansulfonylklorid i 20 ml tørr metylenklorid ble dråpevis tilsatt en blanding av 12,37 g 1—(4-isobutylfenyl)-1,l-dimetoksypropan-2-ol og 80 ml tørr metylenklorid inneholdende 6,5 g tørr trietylamin'ved 5-10°C. Tilsetningen skjedde i løpet av ca. 40 minutter, og blandingen ble rørt i 1^ time ved 5-10°C etter tilsetningen. Deretter ble ytterligere 0,6 g metansulfonylklorid tilsatt
ved 5-10°C og røring fortsatt i 50 minutter. Ytterligere 1,5 g trietylamin ble tilsatt reaksjonsblandingen, hvoretter denne ble helt over i 50 ml vann. De vandige, organiske faser ble separert, og den vandige fase ekstrahert med metylenklorid. De samlede metylenkloridlag ble så vasket med 50 ml
av en mettet vandig natriumkloridoppiøsning hvoretter metylen-kloridlaget ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering for å fjerne natriumsulfatet ble metylenklorid fordampet i et roterende fordampningsapparat under redusert trykk, noe som ga 1-(4-isobutylfenyl)-1,l-dimetoksyprop-2-yl-metansul-fonat [som erkarakterisert vedet NMR-spektrum i deuterokloroform på x = 9,10 (dublett, J=2,2), 8,8 (dublett, J=2,l), 8,12 (septett, J=2,l), 7,48 (dublett, J=2,3), 6,88, 6,75, 6,67, 4,92 (kvartett, J=2,l) og 2,5-2,9 (aromatisk AB-mønster)].
EKSEMPEL 2 2
En blanding bestående av 17 g 1-(4-isobutylfenyl)-1,1-di-metoksyprop-2-yl-metansulfonat fra eksempel 21, 16,5 g natriumbikarbonat, 170 ml metanol og 135 ml vann ble holdt på 67-70°C og kokt under tilbakeløp i 23 timer. Metanolen ble så avdestillert fra reaksjonsblandingen, og den vandige fase ble ekstrahert med 150 ml metylenklorid. Den ble så surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 150 ml metylenklorid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet, noe som ga 7,67 g 2-(4-isobutylfenyl)propionsyre (smeltepunkt: 73-75°C).
EKSEMPEL 2 3
En blanding av 25,1 g 3-fenoksybenzaldehyd i 23 ml vannfri tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 60 ml 3-N-etylmagnesium-bromid i etyleter, avkjølt i et isbad under en nitrogenatmosfære, og tilsetningen skjedde i løpet av \\ time. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og oppvarmet til romtemperatur, og ble så helt over i is inneholdende 12 ml eddiksyre. De organiske og vandige faser ble skilt, og de vandige faser ekstrahert to ganger med etyleter. Eterekstraktene ble slått sammen og vasket med en oppløsning fremstilt av 3 g natriumkarbonat og 4 0 ml vann. De vandige vaskelagene ble ekstrahert ytterligere med etyleter, og de samlede eterekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Eteren ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 29,45 g 1-(3-fenoksyfenyl)propan-l-ol.
EKSEMPEL 2 4
En oppløsning av 35 g 1-(3-fenoksyfenyl)propan-l-ol og 50 ml etyleter ble behandlet med 1,1 ekvivalenter av kromsyre som ble tilsatt dråpevis i løpet av \ time. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 20-25°C og rørt i ca. 2 timer. Blandingen ble så helt over i en blanding av 25 ml etyleter og 50 ml vann, hvoretter natriumkarbonat langsomt ble tilsatt for å nøytralisere syren. Fasene ble skilt, og den vandige fase igjen ekstrahert to ganger med etyleter. Eterekstraktene ble slått sammen og fordampet under redusert trykk, noe som ga 1-(3-fenoksyfenyl)-propan-l-on som en olje.
EKSEMPEL 2 5
En blanding inneholdende 26,36 g 1-(3-fenoksyfenyl)-propan-l-on, 54,66 g kopperbromid og 145 ml etylacetat ble under en nitrogenatmosfære oppvarmet og rørt ved 5 0°C og holdt på denne temperatur i 1\ time. Blandingen ble så oppvarmet til koking under,tilbakeløp og kokt i ca. 3 timer. Oppvarmingen ble stoppet og reaksjonsblandingen rørt over natten for avkjø-ling til romtemperatur. Reaks jonsblandingen ble så filtrei~t for å fjerne det dannede kupper(I)bromidet og filtratet ble så vasket to ganger med en 3% ammoniumhydroksydoppløsning og en gang med en mettet natriumkloridoppiøsning. De vandige vaskeoppløsninger ble ekstrahert igjen med 50 ml etylacetat. Etylacetatlagene ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering for å fjerne magnesium-sulfatet ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, noe som ga 36,7 g 2-brom-l-(3-fenoksyfenyl)propan-l-on som en olje.
EKSEMPEL 2 6
En oppløsning av natriummctoksyd ble fremstilt fra 5,09 g natriummetall oppløst i 70 ml metanol. Oppløsningen ble tilsatt 20,4 g 2-brom-l-(3-fenoksyfenyl)propan-l-on i 80 ml metanol ved 20-25°C i løpet av en h time. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved 25°C i 50 minutter og så helt over i 250 ml isvann. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med 30 ml etyleter, og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat. En fordampning av oppløsnings-midlet under redusert trykk ga 19,8 g 1,1-dimetoksy-l-(3-fenoksyfenyl)propan-2-ol som en olje.
EKSEMPEL 2 7
Oljen, 1,1-dimetoksy-l-(3-fenoksyfenyl)-propan-2-ol fra eksempel 26 og 11,3 g trietylamin ble oppløst i 65 ml toluen. Oppløsningen ble avkjølt til 10-12°C og man tilsatte i løpet av 30 minutter 9,7 g metansulfonylklorid i 35 ml toluen. Deretter ble blandingen helt over i 100 ml mettet natrium bikarbonatoppløsning og tilsatt 100 ml toluen. Det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga 23,25 g 1,1-dimetoksy-l-(3-fenoksyfenyl)-prop-2-yl-metansulfonat som en olje.
EKSEMPEL 28
Oljen fra eksempel 27, 1,1-dimetoksy-l-(3-fenoksyfenyl)-prop-2-yl-metansulfonat og 14,9 g natriumacetat ble oppløst i 200 ml eddiksyre og blandingen ble så kokt under tilbake-løp. Etter 4 timer ble den avkjølt til 25°C og mesteparten av eddiksyren ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble opp-løst i 150 ml etyleter og ekstrahert flere ganger med vann. Eteren ble fordampet og erstattet med 10 ml metanol, 50 ml vann og 7,5 g natriumhydroksyd. Den resulterende blanding ble oppvarmet og kokt under tilbakeløp i en time. Metanolen ble fjernet ved destillasjon, og den resulterende vandige oppløsningen ble ekstrahert med 200 ml metylenklorid og så surgjort med saltsyre. Den dannede suspensjonen ble ekstrahert med 150 ml metylenklorid, og det organiske laget ble så tørket over magnesiumsulfat. En fjerning av oppløsnings-midlet ga 4,04 g 2-( 3-fenoksyfenyl)propionsyre [som erkarakterisert vedNMR-spektrum i deuterokloroform på x= 8,54 (dublett, J=2,5), 5,23 (kvartett, J=2,5), 2,45-3,15 (multiplett) ,1,5.]
EKSEMPEL 2 9
En oppløsning ble fremstilt av 2,1 g natriummetall og 15 ml metanol. Oppløsningen ble så dråpevis i løpet av 30 minutter tilsatt en suspensjon av 10,4 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-l-on i 80 ml metanol ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble så helt over i et fem ganger større volum av vann og ekstrahert to ganger med 100 ml etyleter. Eter-lagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol som en olje.
EKSEMPEL 3 0
Oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)propan-2-ol, fremstilt som angitt i eksempel 29, ble oppløst i 60 ml pyridin og avkjølt til 10°C. Man tilsatte så 13 g p-toluen-■ sulfonylklorid, og blandingen ble rørt for å oppløse tilsetningen. Den ble så hensatt over natten og man kunne se en utfelling av pyridinhydrdklorid. Blandingen ble helt over i 7 volumer vann og ekstrahert med etyleter. Eterlaget ble vasket med fortynnet saltsyre og så med fortynnet natriumhydroksyd. Eterekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, noe som ga 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-prop-2-yl-p-toluensulfonat som en olje [som erkarakterisertved et NMR-spektrum i deuterokloroform på x = 8,86 (dublett, , Jy2,5), 7,57, 6,82, 6,74, 6,09, 4,87 (kvartett, J=2,5), 2,2-3,0 (multiplett)].
EKSEMPEL 31
En blanding av oljen, 1,1-dimetoksy-l-(6-metoksy-2-naftyl)-prop-2-yl-p-toluensulfonat, fra eksempel 30, 50 ml vann,
100 ml metanol og 19,5 g natriumbikarbonat ble kokt under tilbakeløp (70°C) i 14 timer. Blandingen ble så.avkjølt, helt over i 6 volumer vann og ekstrahert to ganger med 100
ml toluen. Det vandige laget ble surgjort med konsentrert saltsyre til en pH på ca. 3, hvorved man fikk 4,8 g 2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre (smeltepunkt: 151,5 - 153°C).
EKSEMPEL 32
Ved å bruke en ekvivalent mengde av benzensulfonylklorid isteden for p-toluensulfonylklorid i fremgangsmåten fra eksempel 30 og ellers bruke fremgangsmåten fra eksemplene 30 og 31, så kan man fremstille 2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre.
EKSEMPEL 3 3
Ved å anvende en ekvivalent mengde av p-toluensulfonylklorid eller benzensulfonylklorid istedenfor metansulfonylklorid i fremgangsmåten fra eksempel 21 og 27, og ellers følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 21, 22, 27 og 28, så kan man henholdsvis få fremstilt 2-4-(isobutylfenyl)-propionsyre og 2-(3-fenoksyfenyl)propionsyre.
EKSEMPEL 3 4
Det ble fremstilt en blanding ved å tilsette 23 g 2-(6~metoksy-2-naftyl)propionsyre til 4 g natriumhydroksyd i 500 ml vandig metanol, og blandingen ble så rørt i tre timer ved romtemperatur. Ved å fordampe blandingen, får man fremstilt natrium-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionat.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forløper for a-arylalkansyre med formelen:
eller en ester, ortoester, amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, hvor Ar er en arylgruppe og er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, karakterisert ved . at man ketaliserer et a-halogenalkyl-arylketon med formelen:
hvor Ar og R^ er som definert ovenfor, og X er halogen, med et alkalimetallaryloksyd eller alkoksyd, hvorved man får fremstilt a-hydroksyketalet med formelen:
hvor R 2 og R^ er aryl- eller alkylredisua av aryloksydet eller alkoksydgruppene, og forestrer a-hydroksyketalforbindelsen med en forbindelse som er istand til å avgi et sulfonylion, hvorved man får fremstilt den tilsvarendesulfonatesteren.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den forbindelse som avgir sulfonylioner er et alkylsulfony1 eller et arylsulfonylhalogenid.
3. Fremgangsmøte ifølge krav 1, karakterisert ved at R» og R., er metyl, og at forbindelsen som avgir sulfonylioner er metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er 6-metoksy-2-nafty1 og R^ er metyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at. Ar er 4-isobutylfenyl og R^ er metyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er 3-fenoksyfenyl og R^ er metyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man forestrer et a-hydroksyketal med formelen:
hvor R^ og R^ er lavere-alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med et alkyl eller arylsulfonylhalogenid, hvorved man får dannet den tilsvarende sulfonatesteren med formelen:
hvor Rg er en lavere-alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at alkylsulfonylhalogenidet er metansulfonyIklorid.
9. Fremgangsmøte ifølge krav 8, karakterisert ved at R^ og R,- er metyl.
10. Forbindelser, karakterisert ved at de er fremstilt som angitt i krav 1-9.
NO831338A 1981-04-30 1983-04-15 Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer og deres estere og amider, og mellomprodukter for disse. NO831338L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25911981A 1981-04-30 1981-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831338L true NO831338L (no) 1982-11-01

Family

ID=22983610

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821417A NO821417L (no) 1981-04-30 1982-04-29 Alfa-arylalkansyrer eller estere og amider derav, samt fremgangsmaate for deres fremstilling
NO824255A NO824255L (no) 1981-04-30 1982-12-17 Ketal-mellomprodukter.
NO831338A NO831338L (no) 1981-04-30 1983-04-15 Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer og deres estere og amider, og mellomprodukter for disse.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821417A NO821417L (no) 1981-04-30 1982-04-29 Alfa-arylalkansyrer eller estere og amider derav, samt fremgangsmaate for deres fremstilling
NO824255A NO824255L (no) 1981-04-30 1982-12-17 Ketal-mellomprodukter.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0064394A1 (no)
JP (1) JPS57192325A (no)
KR (1) KR890002772B1 (no)
AU (1) AU8313382A (no)
CA (1) CA1199646A (no)
CS (1) CS241104B2 (no)
DD (1) DD202688A5 (no)
DK (1) DK192982A (no)
ES (2) ES511816A0 (no)
FI (1) FI821501A0 (no)
GR (1) GR75425B (no)
HU (1) HU189577B (no)
IL (1) IL65629A (no)
IN (1) IN155753B (no)
NO (3) NO821417L (no)
NZ (1) NZ200458A (no)
PH (1) PH24244A (no)
PL (1) PL139818B1 (no)
PT (1) PT74818B (no)
RO (1) RO83840B1 (no)
ZA (1) ZA822955B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE53333B1 (en) * 1980-09-11 1988-10-26 Syntex Pharma Int Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
DE3461525D1 (en) * 1984-02-02 1987-01-15 Zambon Spa Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1196013B (it) * 1984-02-03 1988-11-10 Zambon Spa Procedimento per preparare acidi alfa-aril-alcanoici
US4649213A (en) * 1984-04-14 1987-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
US4608441A (en) * 1984-07-11 1986-08-26 Blaschim S.P.A. Process for the preparation of arylalkanoic acids by oxidative rearrangement of arylalkanones
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
US4761497A (en) * 1987-10-13 1988-08-02 Eastman Kodak Company Process for preparing 2-naphthanoic acids and esters thereof
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
JP3744060B2 (ja) * 1996-06-20 2006-02-08 ダイソー株式会社 アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法
EP3395806B1 (en) * 2017-04-24 2020-04-08 IGM Group B.V. Simple oxidative functionalization of alkyl aryl ketones
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5798232A (en) * 1980-11-10 1982-06-18 Sagami Chem Res Center 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
IE53333B1 (en) * 1980-09-11 1988-10-26 Syntex Pharma Int Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof
JPS57144234A (en) * 1981-03-03 1982-09-06 Sagami Chem Res Center 1-halophenyl-2-oxy-1-alkanone acetal

Also Published As

Publication number Publication date
EP0064394A1 (en) 1982-11-10
IN155753B (no) 1985-03-02
CA1199646A (en) 1986-01-21
GR75425B (no) 1984-07-17
NO824255L (no) 1982-11-01
NZ200458A (en) 1985-11-08
CS241104B2 (en) 1986-03-13
CS310082A2 (en) 1985-07-16
IL65629A (en) 1987-08-31
JPS57192325A (en) 1982-11-26
DK192982A (da) 1982-10-31
PT74818B (en) 1983-10-28
KR890002772B1 (ko) 1989-07-28
IL65629A0 (en) 1982-07-30
ZA822955B (en) 1983-12-28
FI821501A0 (fi) 1982-04-29
DD202688A5 (de) 1983-09-28
RO83840B1 (ro) 1984-04-30
ES8401007A1 (es) 1983-12-01
PL236221A1 (no) 1982-12-06
HU189577B (en) 1986-07-28
KR830010036A (ko) 1983-12-24
ES524528A0 (es) 1985-12-01
NO821417L (no) 1982-11-01
ES8601839A1 (es) 1985-12-01
PT74818A (en) 1982-05-01
PL139818B1 (en) 1987-02-28
AU8313382A (en) 1982-11-04
RO83840A2 (ro) 1984-04-02
PH24244A (en) 1990-05-04
ES511816A0 (es) 1983-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO831338L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer og deres estere og amider, og mellomprodukter for disse.
ES2436034T3 (es) Nuevo proceso para la síntesis de derivados de (E)-estilbeno que hace posible obtener resveratrol y piceatannol
US20120115862A1 (en) Dibenzocycloheptatone derivatives and pharmaceutical agents containing said compounds
EP2552899A1 (fr) Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
TW201332944A (zh) 方法
DK141063B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser.
US4542237A (en) Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4654438A (en) Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
TWI468110B (zh) Preparation of 6-Aryloxyquinoline Derivatives and Intermediates thereof
JP6503381B2 (ja) フェニルインダン化合物の製法
JP6702623B2 (ja) メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法
HU182472B (en) Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives
EP0026505B1 (en) 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines
KR960005955B1 (ko) 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법
KR102454846B1 (ko) 페닐인단 광개시제의 제조 방법
JPH0211537A (ja) ジヒドロカルコン誘導体の製造方法
KR920006783B1 (ko) 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법
JPS5939415B2 (ja) 〔１−オキソ−２−アリ−ルまたはチエニル−２−置換−５−インダニルオキシ（またはチオ）〕アルカン酸の製法
JPH06100526A (ja) フェノキシアルキルカルボン酸誘導体
JP2003342211A (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
JPS6284088A (ja) コタルニンの製造方法
JPS6251941B2 (no)
EP0380316A2 (en) Preparation of alpha-methylareneacetic acids
JPH0278645A (ja) ２−シクロペンテノン類の製造法
JPH03101674A (ja) 新規な４ｈピラン及びその製造方法