PL139818B1 - Method of obtaining alpha-arylalkanecarboxylic acids or their esters,orthoesters or amides - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1987 09 15 139818 Int.Cl4C07C 51/00 C07C 67/00 C07C 53/132 C07C 102/02 Twórca wynalazku: George Charles Scihloemer Uprawniony z patentu: Syntex Pfaarmafceuticais International Limited, Hatmilton, Beirtnuiidy, Meidenhead, Berkshire (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania kwasów a-aryloalkanokarboksylowych lub ich estrów, ortoestrów albo amidów x Pnzedimiiioitem wynalazku jeslt ispkDisófb wytwairKiar nia kwasów a-aryloalkanokarbcksylowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe arylo- wa, a Ri oznacza- 'grupe alkilowa o 1—8, a korzy¬ stnie o 1—4 atomach wegla, alibo grupe cyfcloalki- lowa o 3—<7 atomach wegla, lub tez estrów, orto- esitiróWfc amidów lallbo falrimalkoloig;iiaziniie dopuszczal¬ nych soli tych kwasów.Znane sa liczne kwasy a-aryloailkamokarbóksy- lowe, to jest ikwasy 2-iairyloailfcainokiairfoolksyliowe-l, przy czym wiadomo, ize isa one uzyteczne w far¬ makologii jako srodki przeciwzapaleniowe, znie¬ czulajace i przeciwgoraczkowe. Wiadomo', ze pew¬ ne pochodne kwasu 2-fenylopropiiomowego sa uzy¬ teczne ze wzgledu na ich dzialanie przeciwzajpale- niowe, przy czym szczególnie cenne wlasciwosci ma kwas 2-/4-izobutylofenylo/~propionowy, znany pod nazwa ibuprofen. W opisie patentowym St.Zj. Am. or 3 600437 omówiono kwasy 2-/3-feno- ksyfenylo/- i 2-/3-fenyloitiofenylo/-a]kano^kar'boksy- lowe oraz zwiazki .pokrewne, przy czyim jako szcze¬ gólnie ciemny wymnleinliolnto kwlais 2n/3-fielniolksy!feny- lo/^propionowy, znany pod nazwa fenoprofen. W oipiiisiie ipatemitiowyim St. Zj. Am. inir 3 624,142 omówlio- no podstawione kwasy /£l'uorobifenylo/-a!lkanokar- tboksylowe, a wsród nich kwas 2-/4-fluoro-4-bife- nylo/Hpropionowy, a z opisu patentowego St. Zj.Am. nr 3 755 427 znane sa inne podstawione kwa¬ sy fluoroibifenylopropionowe, 'miedzy innymi kwas 2-/!2-fluoro-4-bifenylo/-ipropionowy, znany pod ma- 20 zwa flurbiprofen. Z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 9t04682 znamy jest. kwas 2-/6^metoksy-2-nai- tylo/-priopionowy, bedacy silnym srodkiem prze- ciwzapaleniowymi, znanych pod nazwa naproxen.Pokrewne zwiazki sa omówione w belgijskim opi¬ sie patentowym nr 7 478 812, a z opisu patento¬ wego St.. Zj. Am. inr 3 912 748 znane sa kwasy 5- albo 6-benzcJksazoiloalka'nokariboksylowe, majace wlasciwosci przeciwzapaleniowe, przeciwgoraczko¬ we i znieczulajace. Wsród nich szczególnie cenne wlasciwosci ma kwas 2-/4-chlorofenykH5-benzoksa- zoiloZ-propionowy, znamy pod nazwa benzoprofen.Przykladami innych, znanych i uzytecznych kwa¬ sów a-aryloalkanokairboksylowych sa takie jak kwas 6-chloro-«-metylo-9Hjkartozolo^2Kctowy (car- profen), kwas a-metylo-9H-fluorenon2-octowy /ci- cloprofen/, kwas 3-cMoro^aHmetylo-4-/2-tienylokar- '• bomyloZ-benizenooctowy /cliprofen), kwas a-metylo- -3-fenylo-7-benzenod:uranooctowy /fluraprofen/, kwas 4-/l,3^dwuwodoro-lHketo-2H-izoindolilo-2/- -benzenooctowy /imdoprofen/, kwas 3-benzoilo-a-ime- tylobenzenooctowy /ketoprofen/, ikwas 3-chloro-4- -/2;5-d'WUwodoroHlH^iroQito /pir- plrofen/ i kwas a-rnietylo-4-^2-itie(nylokaiiibolnylo^- -benzenooctowy /suprofen/.Znane sa równiez liczne sposoby wytwarzania kwasów cj^aryioalkanokarboiksylowych, podane w wyzej wspomnianych opisach patentowych oraz w innych publikacjach. Na przyklad, z opisu paten¬ towego St. Zj. Am. nr 4135051 znany jest sposób 139 818139 i 3 wytwarzania estrowych prekursorów wielu uzy¬ tecznych kwasów a-aryloalkanokarboksylowych, polegajacy na stosowaniu soli trójwartosciowego talu jako skladników reakcji. Wada tego sposobu jest to,, ze sole talu sa trujace i trzeba je usuwac 5 bardzo starannie z koncowych produktów.W opislie patentowym St. Zj. Aim. nr 3 976 431 podano sposób wytwarzania kwasów a-aryloalka- nokarbokcyiowyah z glicydonitryli przez acylowa- nie grup enolowych, zas w opisach patentowych 10 St. Zj. Am. nr 3 658 863, 3 063 584, 3 658 858, 3 694 476 i 3 959'3*64 podano sposoby wytwarzania kwasów aryloalkanokariboksylowych za pomoca róznych re¬ akcji sprzegania.W brytyjskim opisie patentowym rur 2 042 543 13 podano- sposób wytwarzania estrowych prekurso¬ rów kwasów aryloalkahokarfooksylowych z keto¬ nów a-chlorowcoalkiloarylowyoh przy uzyciu me¬ talicznego katalizatora, powodujacego przegrupo¬ wanie w srodowisku kwasnym, alkoholowym, 2° przy czym jalko katalizator stosuje sie sc"le srebra z aimiiomalmii orgainiicizInyniL fil^aKbo ndielcrgalniilcizlnyimli.Wada tego sposobu jest wyisoki koszt katalizatora przy pracy na ;skale przemyslowa.Wynalazek urnoizllwia wytwarzanie kwasów a- 25 -aryloalkanokarlboksylowych w sposób prosty i nie- kosztowny, bez uzycia katalizatora, droga solwoli- tycznego przegrupowania ketalu lulb tioketalu ke¬ tonu a-hyidndksyafllkiiloiarylioiwego. Przegrupowanie Ito prowadzi sie aktywujac grupe a-hydroksylowa za 30 pomoca srodka estryfikujacego, przy czym otrzy¬ muje sie odipowiedni ester ketalu lub tioketalu ad/kiloarylowegio, 'bedacy prodiuktem wyjsciowym.Grupe estrowa dobiera sie tak, aby ulegala latwo dysocjacji przy zetknieciu sie z rozpuszczalnikiem 35 protonowym, lub z rozpuszczalnikiem dipolarnym, aprotonowym.Zgodnie z wynalazkiem, jako wyjsciowy produkt stosuje sie ketal lub tioketal o wzorze 4, w któ¬ rym Ar i Ri maja wyzej podane znaczenie, R2 i R3 40 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy arylo- we lulb grupy alkilowe o 1—8 atomach wegla, albo razem oznaczaja grupe alkilenowa o 2—8 atomach wegla, X' oznaczaja atomy tlenu lub siarki, a gru- ps. —O—Z oznacza anionowa reszte kwasu orga-^45 nicznego, która moze ulegac dysocjacji i odszcze- piac sie przy zetknieciu sie z protonowym albo dipolarnym, aprotonowym rozpuszczalnikiem, w srodowisku którego prowadzi sie proces wedlug wynalazku. Korzystnie, grupa —O—Z oznacza a- 50 nionowa reszte kwasu arylo-^ aralkilo-, cykloalkilo-, alkilo-, aikenylo- lub alkinylosulfonowego albo pod¬ stawionego kwasu /benzoesowego.Zwiazek o wzorze 4 utrzymuje sie w zetknieciu z rozpuszczalnikiem lub z mieszanina rozpuszczal- 55 ników w ciagu okresu dostatecznego, do wytworze¬ nia kwasu ia-aryloiaJl!k!anlokarbo!k!sy]]owegio o wlzomze 1, estru lub ortoestru albo amidu tego kwasu, przy czym ester, ortoester lub amid kwasu mozna, poddawac juz w czasie jego wytwarzania sie, albo 60 po wytworzeniu, procesowi hydrolizy i wówczas otrzymuje sie kwas o wzorze 1. Kwas ten mozna w znany sposób przeprowadzac w farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole," zwlaszcza w sól' sodowa, lleakcje solwolitycznego przegrupowania wyjscio- M 4 ' ¦ wego estru w kwas o wzorze 1, jego ester, orto¬ ester lub .amid mozna prowadzic w srodowisku nie zawierajacym wody i w obecnosci kwasu.Przykladami rodników alkilowych Ri sa rodniki ' takie jak metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, heptylowy i oktylowy oraz ich izomery o lancuchach rozgalezionych. Przykla¬ dami ¦ rodników cykloalkilowych Rj sa ta'kie jak rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopen- tylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy. Korzy¬ stnie stosuje £ie te zwiazki, w których Rj oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy. Korzystnie stosuje sie ketale o wzoiilze 4, w Móryich izg i R3 *= CH3 a —OZ ozna¬ cza reszte kwasu metanosulfonowego.Grupy arylowe Ar oznaczaja rodniki aryiowe i airalkilowe. iSa to rodniki karbocykliczne o 6—20 atomach wegla i moga byc rodnikami jednopier- scieniowymi, takimi jak rodnik fenylowy, albo, moga byc rodnikami skondensowanymi, o co naj¬ mniej dwóch pierscieniach o- 00 najmniej dwóch atomach wspólnych. Przykladami skondensowa¬ nych ircidn):(ków aaylowydh sa rodniki taikie jak naftylowy, indenylowy, atranylowy, acenaftylowy, indanylowy i dwufenylowy. Rodniki karbocyklicz¬ ne moga zawierac podstawniki, np. 1—3 rodników alkilowych dl/albo lallkiolksylowycih o 1—8, ^rzyst- nie .0 1—4 atomach wegla," i/albo 1—3 atomów chlorowca, zwlaszcza fluoru, chloru lub bromu, i/albo rodnik aroilowy zawierajacy do 1'2 atomów wegla i/aflJbo grupe nitrowa. Poza tym, rodniki karbocykliczne moga równiez stanowic nasycone lub nienasycone pierscienie izocykliczhe.Przykladami nasyconych rodników izocyklicznych sa takie jak rodnik cykloheksylowy, cyklopentylo- wy, cykloheptylowy i cyklopropylowy, a przykla¬ dami nienasyconych rodników izocyklicznych sa rodniki takie jak fenylowy, cykloheksonylowy, cy- kOopenjtenyaolwy i iniatftyloiwy. Rodndlki karbocyklicz¬ ne moga tez byc polaczone z jednym, dwoma, trze- imla lub idztereimia pftefrisdienlilaimi Ibetzipoisrednio, zla po- imloca plriasftych wliajzian, tworzac zlelspoly izgodnie «z intirima A-L511 IUPiAC. Taikie Eielsjpoly izawlLeraja 5—^2i6 atomów wegla, lacznie z atomami wegla w pod¬ stawnikach. Przykladami takich karbocyklicznych zespolów pierscieniowych sa grupy takie jak 4-cy- • kloheksylofenylowa, 4Hdwufenylowa, 3-dwufenyli- lowa, 5-cykloheksylo-l-indanylowa, 4-/l-cyklohek- sein-l-ylo/-fenylowa i 5-fenylo-l^niaftylowa. Zespo- ly takie moga zawierac 1—G podstawników opisa¬ nych wyzej. Rodniki arylowe Ar moga tez stano¬ wic rodniki podane w opisach patentowych St. Zj.Am. nr nr 3 385 386, 3 624142, 3 904 682 i 3 912 748 i w ibelgijskiim opisie patentowym nr 747 812. Ko¬ rzystnie Ar oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy, fenoksyfenylowy, naftylowy lub dwu¬ fenylowy, np. 3-fenoksyfenylowy, 2-fluoro-l,l-dwu- faniylowy, 4-flziofbutylofenyiLiowy, 4'-fluciro-4-dwufe- nylowy, 6-metoksy-2-na[ftylowy i 4-chlorofenylo-5- -benzoksazoilowy. Korzystnie stosuje sie ketale o wEionze \ w którym- Ar imia. w/w zoarazemie a Rj =CH3.Przekladami podstawników, które w liczbie 1—3 moga znajdowac sie w tych rodnikach fenylowych, fenoksyfenylowych, naftylowych i dwufenylowych,139 8 5 sa rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla j atomy, foramu, jodu, chloru i fluoru oraiz girupy alkoksylo- we o 1^-4 latorrJich wegla, np. grupa nietoiksylowa, ejtolksyllioiwa, propclkisyfliowa i butoiksylowa oraiz iao- meiry tych ginup omajace tiazglatlejziiioine lancuchy^. Mo- 5 ga .tez iwystepowac ii linne poldstiawmiilkn;, jezeli inie hiknra iudiz,iallu w reialkcjli,.Zgodnie z wynalazkiem, jako rozpuszczalniki protonowe stosuje sie wode, alkohole, amoniak, amlidy, N-alkiloaimidy lufo kwasy karboksylow~e, al- 10 bo mieszaniny tych rozpuszczalników. Jako alko¬ hole ' stosuje sie pierwszorzedowe, drugorzedowe lub trzeciorzedowe alkohole jednowodorotlenowe o 1—il<0 atomach wegla i alkohole wielowodorotleno- we o 2—6 atomach wegla. Moga to byc alkanole, is ' alkenole, cykliczne alkanole, fenole, glikole itp.Przykladami takich alkanoli sa takie jak metanol, etanol, butanol, pentanol, hefcsanol, heptanol, okta- nol oraz ich izomery o rozgalezionych lancuchach.Przykladami alkenoli sa alkohol allilowy i buten- 2° -2-ol-l, a przykladami alkanoli cyklicznych sa cy- ¦- klopropanol, cyklofautanol i cykloheksanol. Przy¬ kladami alkoholi aromatycznych sa takie jak fe¬ nol, w-naftol, (/?-krezol. Jako amidy stosuje sie np. formamid, amid kwasu propionowego lub amid » kwasu benzoesowego.- Jako amidy stosuje sie. N- -alkiloamidy o 2—8 atomach wegla, np. N-metylo- formamid lub N-etylofiormamid lub dwualkiloaimid.Jako kwasy karboksylowe stasuje sie kwaisy a]ka- nokarboksylowe o l^-lO atomach wegla, np. kwas 30 mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy lub ich ^ izomery o lancuchach rozgalezionych, kwasy alke- nokarlboksylowe o 2—iliO atomach wegla, np. kwas akrylowy, maleinowy i fumarowy, kwasy arylo- karboksylowe o 6^20 atomach wegla, np. kwas 35 benzoesowy, ftalowy lub izoftalowy, albo kwasy dwukarboklsylowe, np. ikwas malomowy, bursztyno¬ wy lub glutarowy.Przykladami rozpuszczalników dipolarnych, apro- tonowych, sa rozpuszczalniki takie jak siarczek 40 dwumetylowy, aceton, dioksan, dwusiarczek wegla, dwualkiloamidy o 3—118 atomacjfi wegla, takie jak np. dwumetyloacetamid lub dwumetylofoonamid, a takze nitrobenzen, nitrometan i acetonitryl. Mo¬ zna tez stosowac mieszaniny tych rozpuszczalni- « ków.Predkosc reakcji przegrupowywania. ulega zwiek¬ szeniu w Obecnosci soli kwasów organkznych lub nieorganicznych. Na przyklad, dodanie octanu so¬ dowego lub wodoroweglanu sodowego przyspiesza 50 to pmzegirupowiarniie. Do rot^uszczaMka statnowiiace- go srodowisko reakcji mozna ttez stosowac dodatek substancji buforowej, w celu zapobiezenia hydroli¬ zie ketalu lub tioketalu przed procesem przegru¬ powania. Przykladami takich substancji bufoto- 55 wyoh sa sole sodowe, potasowe i litowe, takie jak weglany, wodoroweglany, fosforany oraz sole tych metali z kwakami \clrganklzin$nmi.Reakcje ipnzegirupowiamia korzystnie piriowadizii sie w mieobecnoscii wody idpaitinz np. jpnzykflJaldy I, II, III, w IV, V i IX), gdyz wówczas zmfliifejszia siie mozlriwtoisc hydrolizy iketalu dio 'ketonu, Hydroliza 'ta, mogaca przebiegac szybciej niz reakcja przegrupowania, powodowalaby zmniejszenie wydajnosci procesu wedlug wynalazku. W srodowisku bezwodnym hy- w 6 droliza ta nie zachodzi i wydajnosc procesu jest wysoka, nawet w srodowisku silnie kwasnym.Jezeli podczas reakcji przegrupowania w srodo¬ wisku znajduje sie woda, wówczas w celu zapo- ibdezendia' wlspomlniainiej hydroniiaie iketalu, mtoana by stosowac dodatek zasady, która zobojetnia kwas, wytwarzany na skutek dysocjacji grupy o wzo¬ rze —O^/Z w zwiazku o wzorze 4. Jednakze, pro¬ wadzenie tej reakcji w srodowisku nadmiernie za¬ sadowym jest niekorzystne, gdyz wówczas zwiazki optycznie czynne, które takze mozna stosowac w procesie wedlug wynalazku, moglyby ulegac race- mizacji. W celu unikniecia racemizacji korzystniej jest przeto prowadzic proces w srodowisku kwas¬ nym. , . ¦.W zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika proto¬ nowego albo dipolarnego, aprotonowego, w wyni¬ ku reafkcji moga nie .powstawac bezposrednio kwa¬ sy o wzorze 1, lecz ich estry, ortoestry lub amidy.Mianowicie, jezeli rozpuszczalnik zawiera wode, wówczas wytwarza sie kwas a-aryloalkanokanbo- ksylowy lub jego ester, w którym grupa estrowa pochodzi od grupy funkcyjnej ketalu lub od sto¬ sowanego rozpuszczalnika, zawierajacego wode. Mo¬ ga tez powisftlawac esrtiry rndeszaine. W bezwodnym srodowisku alkoholowym powstaja ortoestry kwa¬ sów o wzorze 1, w którym grupy estrowe równiez moga pochodzic • z grupy funkcyjnej ketalu lub z rozpuszczalnika, albo *z obu zródel. Natomiast, jezeli rozpuszczalnik zawiera amine, to powstaje amid kwasu o wzorze 1. Wytwarzanych estrów lub amidów zwykle nie wyosobnia sie, lecz pod¬ daje hydrolizie, wytwarzajac kwasy o wzorze 1.W zaleznosci od warunków reakcji hydrolize te prowadzi sie równoczesnie z przegrupowaniem lub pózniej, stosujac znane sposoby. Na przyklad, jezeli-reakcje prowadzi sije w protonowym rozpu¬ szczalniku zawierajacym kwas octowy i octan so¬ dowy . i jako ester stosuje sie metamosulfonian l,,lHdwumetoksy-l-/16-metoksy-2^nafty'lo/-2-propylu, to otrzymuje sie ester metylowy kwasu 2-/6-meto- ksyH2-naftylo/-propionowego. Ester ten poddaje sie nastepnie hydrolizie przez dzialanie zasada i wy¬ twarza kwas. Jezeli zas taki sam produkt wyj¬ sciowy poddaje sie reafkcji przegrupowania przez dzialanie wodnego roztworu metanolu z dodatkiem wodoroweglanu sodowego, to bezposrednio otrzy¬ muje sie kwas 2-/6Hmetoksy-2nna[ftylo/-propionowy.Uwafca 'siie, ze (ponzegrii|powainiile gtnupy arylowej zachodzi z równoczesna inwersja konfiguracji przy atomie wegla zwiazanym z dysocjujaca grupa es¬ trowa, totez dobiera sie enancjomer tak, aby uzy¬ skac taki optycznie czynny izomer 'kwasu o wzo¬ rze 1, który jest farmakologicznie bardziej aktywny o4 drugiego enancjomeru. Oczywiscie stasuje sie to wtedy, gdy aktywnosc farmakologiczna ehancjo- merów jest rózna. Na przyklad, przy wytwarza¬ niu kawsu 2-/6-metoksy-2-inaftylo/-p!ropionowego korzystniej jest wytwarzac izomer /S/, to jest d/+/ i wobec tego jako produkt wyjsciowy stosuje sie izomer /S/ optycznie czynnego a-hydroksyketalu lub -tioketalu.Wytwarzane mieszaniny racemiczne kwasów o wzorze 1 mozna tez rozdzielac znanymi sposobami, ' wytwarzajac zadany produkt optycznie czynny,7 139 818 8 bardziej aktywny. Na przyklad, racemiczny kwas 2-/6-metoksy-2Hiaftylo/-propionowy mozna rozdzie¬ lac metodaimi znanymi z opisów patentowych St.Zj. Am. nr nr 3 904 683, 4 246164 i 4 246193.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku ctzas tinwiaindlai realkcjli teaniperiaijuira i wzaje¬ mny stosunek ilosciowy -skladników reakcji nie ma¬ ja decydujacego znaczenia, ale stwierdzono, ze etap ketafliiizacjii krarzysftmlie jest paTotwaidzic w iteonperaftiu- rze od —0.0°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica-zwrotna. Reakcje prowadzi sie zwy¬ kle w ciagu 0,9—il6 go'dziln i dobra wydajnosc uzy¬ skuje sie stosujac nadmiar soli metalu alkalicznego z alkanolem lub alkoholem aromatycznym wyno- lazacyf 1,1—iAS1 rówinlawaiznalka. Etap estryfiilkacji korzystnie prowadzi sie równiez w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia mieszaniny'pod chlodnica zwrotna, w ciagu 0,5—5 godzin. Zwykle stosuje sie nadmiar srodka estryfikujacego, to jest. halogenku kwasu, wynoszacy 0—50i°/o molowych i nadmiar organicznej zasady wynoszacy 0—10i0°/o molowych. Etap solwolizy w rozpuszczalniku pro¬ wadzi sie przewaznie w temperaturze 50—200°C, w ciagu 1—100 godzin. Warunki temperatury, cza¬ su trwania reakcji oraz ilosciowy stosunek sklad- miików (reakcji mozna* larndeniiiac iw izalezinoscii od ro¬ dzaju stosowanych produktów wyjsciowych i rea¬ gentów.Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna przeprowadzac znanymi sposobami w ich farmakologicznie dopuszczalne so- • le, to jest w sole z nietoksycznymi zasadami nieor¬ ganicznymi lub organicznymi. Przykladami takich soli z zasadami nieorganicznymi sa sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, zelazawe, cynkowe, manganowe, glinowe, zelazowe i imaingainiowe. Do wytwiairdainiia soli iz zasadami orgiajniiciznymii stasuje sie pdeonwsaoonzedioiwia, drugo- rzedowe, trzeciorzedowe, i czwartorzedowe aminy, aminy podstawione, w tym tez aminy pochodzenia naturalnego, aminy pierscieniowe i zasadowe zy¬ wiczne wymieniacze jonów. Przykladami takich amin sa: trójetyloamima, trójpropyloamina, 2-dwu- .metylioiaimilinoetanioil, 2^dwueltyloamiinioetairiol, Idizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, N-etylopi- perydyna, hydraibamina^ cholina, betaina, etyleno- diwuiamlinia, gltrtkiobamfln&i, imeftylogkiikamtina, teolbro- mina, puiryny, piperazyna, piperydyna i zywice poliaminowe.Stosowane w procesie wedlug wynalazku ketale lub tioketale o wzorze 4 wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze keton alklloarylowy o wzorze 2, w którym Ar i Ri maja wyzej podane znaczenie, przeprowa¬ dza sie. w ketal lub tioketal i traktuje srodkiem estryfikujacym, otrzymujac ketal lub tioketal zwiaz¬ ku o wzorze 3, w którym Ar, Rj i —O—Z maja wyzej podane znaczenie, to jest zwiazek o wyzej omówionym wzorze 4, bedacy produktem wyj¬ sciowym w procesie wedlug wynalazku.Jalko srodek esrtiryfiilkujacy istosuje sie szczególnie korzystnie organiczne kwasy majace podstawniki z niedoborem elektronów, np. kwasy arylo-, aralkilo-, cykloalkilo-, alkilo-, alkenylo- lub alkinylosulfo- nowe albo podstawione kwasy benzoesowe. W zwia¬ zkach- tych rodniki alkilowe sa proste lub rozga¬ lezione i zawieraja 1—<16, korzystnie, a najkorzyst¬ niej 1—4 atomów wegla. Rodniki alkenylowe zawie¬ raja 2—8 atomów wegla i sa to np. rodniki takie jalk rwlimylowyi, aflfailioiwy;, metaiMlowy, butanylowy, 5 pentenylowy, heksenylowy, heptenylowy i oktenylo- wy lub ich izomery z lancuchami rozgalezionymi.Rodniki akinylowe równiez zawieraja 2—8 ato¬ mów wegla i moga miec lancuchy proste lub roz- galezione.Przykladami rodników cykloalkilowych sa rod¬ niki o 3—115, a korzystnie o 3—8 atomach wegla, takie jak rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cykllopenitylowy, cylkfloheksyliowy, l-cy(MohekisenylcH wy, metylocykloheksylowy, cykloheptylowy, cyklo- decylowy, cykloundecylowy,, cyklododecylowy i cy- klopentadecylowy. Rodniki arylowe lub aralkilowe w kwasach stosowanych do estryfikacji obejmuja rodniki karbocykliczne o 6-^20 atomach wegla, ta¬ kie jak np. rodnik tolilowy, ksylilowy, benzylowy, fenyloetylowy^ femylopcropylowy, bemzylhydirylioiwy i naftylometylowy, a talkze rodniki o pierscieniach sikondemsowamych lub polaczonych mostkiiem, takie jak np. rodnik indanylowy, indenylowy, naftyIowy, aeenaftylowy, fenantrylowy, cyklopenitanopolihydro- feniantrylowy, adamantylowy, dwucyklo[3:l:l]hepty- lowy i dwucyklo([2:2:l2]oktylowy.Wsizyisitlkie wyzej wymiendicnie rodniki moga mie byc podstawione lub moga zawierac 1 lub wieksza licabe, zwykle 1—3, podstawników nie bioracych udziathi w reakcji. Takimi podstawnikami sa po¬ chodnie hydrdksyLLowej, np. gmupy -aOlkoksylowe o 1—4 atomach wegla, takie jak grupa metoksylowa, etdksylowa, propoksylowa i butoksylowa, grupy acyloksylowe o 2-^4 atomach wegla, takie jak np. gituipia acetiolksyliolwai, priojpionoklsyOlorwia d biutyiroksy- lowa, grupy nitrowe, grupy alkiloaminowe o 2—8 atomach wegla, np. grupa- dwumetylpaminowa lub dfwuetylciainiilniowa, a (talkze altamy ehlanowców, np. fluoru, chloru i bromu oraz pochodne grup karbonylowych, np. enoloebery i ketale.Do estryfikacji jako kwasy sulfonowe korzyst¬ nie stosuje sie kwasy alkilosulfonowe o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak kwas metanosulfomowy, a takze kwasy arylosulfonowe i aralkilosulfonowe o 6—20 atomach wegla, takie jak kwas toluenosulfo- nowy, benzenosulfonowy, kamforosulfonowy i fi- -styrenosulfonowy. Mozna tez stasowac rózne po- limeryczne kwasy sulfonowe, takie jak polimerycz- ne kwasy alkilo- lub arylosulfonowe.Do estryfikacji mozna tez stosowac i inne kwa¬ sy organiczne, majace podstawniki" z niedoborem elektronów i których aniony daja dostatecznie ru¬ chliwe grupy estrowe, które ulegaja odszczejpieniu pnzy izid-tikniLiedLu sie estru z aic^pusizcizailniikiieim pro¬ tonowym lub dipolarnym, aprotonowym. Takimi srodkami estryfikujacymi sa 'halogenki, takie jak chlorki, bromki lulb jodki opisanych wyzej kwasów organicznych. Korzystnie stosuje sie chlorki kwaso¬ we. Proces estryfikacji prowadzi sie np. w ten sposólb, ze l,l-dwunietaksy-l-/6-metoksy-2-naftylo/- -propanol^2 poddaje sie reakcji z chlorkiem me¬ tanosulfonylu w srodowisku trójetyloaminy, wy¬ twarzajac metanosulfonian l,l-dwu-metoksy-l-/6- -met.oiksyJ2-na[ftylo/-^propylu. Reakcje estryfikacji korzystnie prowadzi sie w srodowisku organicznej 15 20 25 80 35 40 45 50 55 60 /13*i 9 zasady, takiej jak pirydyna* lufo trzeciorzedowa al- kiloamina, np. trojonetyloaimina, trójetyloamina, lu- tydyna, N-metylomorfolina, N,N-dwumetyloaniliina.Mozna tez prowadzic te reakcje w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak * chlorowcowane weglowodory, np. chlorek metyle¬ nu, albo takiego jak heksan, toluen, ksylen itp., ale wówczas trzeba stosowac dodatek opisanej wyzej orgainiiidznej izaisiady.Zgodnie z wynalazkiem, szczególnie korzystnie 10 wytwarza sie kwas 2-/6-metoksy-2-naftylo/^propio- nowy o wzorze 5 lulb jego ester, ortoester albo amid. Zwiazki te wytwarza sie w ten sposób, ze a-hydroksyketial o wzorze 6, w którym R4 i R5 sa jednakowe lulb rózne i oznaczaja rodniki alkilowe u o 1—8, a korzystnie o 1—4 atomach wegla, albo R4 i R5 razem oznaczaja rodnik alkilenowy o 2—® atomach wegla, poddaje sie reakcji z niz¬ szym chlorowcosulfonyloalkilem, wytwarzajac ester sulfonianowy o wzorze 7, w którym R4 i R5 maja w wyzej podane znaczenie, a R$ oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla.Eister o wzorze 7 kontaktuje sie z rozpuszczal¬ nikiem protonowym albo dipolarnym, aiprotono- wym, lub z mieszanina takich rozpuszczalników, wytwairaaijac tawals 2-/6-m*tioitesy-2-naftyiLoi/-iprO'pQK- nowy o wzorze 5, albo jego* ester, ortoelster lub amid. Jezeli wytwarza sie ester, ortoester lub amid kwasu o wzorze 5, wówczas kazdy z tych zwiaz- ków mozna podczas procesu wytwarzania lub po wytworzeniu, przeprowadzic droga hydrolizy w kwas o wzorze 5, a kwais ten 'mozna przeprowa¬ dzac w farmakologicznie dopuszczalne sole, ko¬ rzystnie w'sól sodtoiwa. __ w W procesie prowadzonym zgodnie z wynalazkiem, jako produkty wyjsciowe korzystnie stosuje sie no¬ we ketale o wzorach 8, 9, 9a, 9b lulb 9c. We wzo- mze 8 Ar i Rj maja, wyzej podane znaczenie, a R7 i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja 40 irtokMktii alkiDowie o 1^8, a kon^yfsitintiie o 1—4 arto- mach wegla, ailbo R7 i Rs razem oznaczaja rod¬ nik alkilenowy o 2—8 atomach wegla, a Y ozna¬ cza grupe alkilo-, alkenylo-, allkinylo-, cykloalkilo- lulb aralkilosulfonyloksylowa. We wzorze 9 Ari o- 45 izinacza rodnik fenylowy, fenlolksyfeniylowy, nafty- lowy lub dwufenylowy, przy czym kazdy z tycji rodników moze byc podstawiony rodnikiem alki¬ lowym' lub alkoksylowym _albo chlorowcem, Y oz-. iniacaa gniujpe hydroksylowa iliufb m(a (znaozianflie 'po- M dane wyzej przy omawianiu wzoru 8 i Rj, R7 oraz Rs maja równiez wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Y oznacza grupe hydroksylowa, wów¬ czas Airi oznacza rodnik fenoksyfenylowy, dwu¬ fenylowy lub naftyljowy, ewentualnie podstawio- H ny rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym albo chlorowcem. Korzystnie stosuje sie ketale o wzo¬ rze 9, w którym Arj zawiera jeden lub dwa wy¬ zej wymienione podstawniki.We Wzorach 9a, 9b i 9c symbole Ri, R7 i Rg ma- M ja' wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkilo-, alkenylo-, alkinylo-, cykloallkilO'- lulb araltólosulfohyloksylowa.Omówione wyzej a-hydroksyketale wytwarza sie ze znanych lub latwo wytwarzanych q-cMorowco- « 10 ketonów alkiloarylowych o wzorze 10, w którym Ar, Rj i X maja wyzej podane znaczenie. Sposo¬ by wytwarzania zwiazków, o wzorze 10 sa znane z brytyjskiego zgloszenia patentowego, opubliko¬ wanego pod numerem 2 042 543, a sposoby wytwa¬ rzania ketonów aUkiiloarylowych, bedacych produk¬ tami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 10, sa znane z opisu patentowego St. Zj.Am. nr 4135 051. Te produkty wyjsciowe mozna chlorowcowac znanymi .sposobami, np. podanymi we wspomnianym wyzej brytyjskim opisie paten¬ towym mr 2 042 543 lub w dziale Reagents for Organie Synthesis, str. 161, wyd. John'Wiley and Sons, Inc., 1967 a-hydrokisyketale wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 10 przez dzialanie mocna zasada w srodo¬ wisku alkoholowym. Sposób ten jest podany w J.Aim.Chem.Soc., 72, 47'58 (11960). Korzystnie, zwia¬ zek o wzorze 10 kontaktuje sie z sola aryloalko- holu lulb alkanolu z metalem alkalicznym w obec- N nosci alkoholu, takiego jak all^anol. Stosuje sie w tym celu alkohole o 1—8, zwlaszcza o 1—4 ato¬ mach wegla, albo ich izomery o lancuchach rozga¬ lezionych, np. metanol, etanol, n-projpanoi, buta¬ nol, pentanol, heksanol, heiptamol, oktanoi i ich izomery o lancuchach rozgalezionych. Mozna tez dodatkowo stosowac i inne rozpuszczalniki orga¬ niczne nie biorace udzialu w reakcji, np. benzen i toluen. Jako metale alkaliczne w solach stosuje sie np. sód, (potas lub lit. Sole te wytwarza sie z alkolholaimi arylowymi O' 6—20 atomach wegla, np. z fenolem, albo z alkanolami o 1—8 atomach we¬ gla, np. z metanolem lulb z etanolem. Proces wy¬ twarzania a-hydroiksyketali jest procesem jednosta- diowym. Cykliczne ketale wytwarza sie przez re-- akcje a-chlorowcoketotnów alknloairylllowycih o wzo¬ rze 10 z dwuanionem alkoholu dwuwodorotleno- wego, takim jak wytwarzany droga reakcji me¬ talu alkalicznego lub wodorku metalu alkaliczne¬ go z dwuwodorotelnowym alkoholem. Stosuje sie w tym celu alkanodiole o 2—8 atomach wegla, ta¬ kie jak glikol etylenowy, glikol 1,2-propylenowy, glikol 1,3-proipylenowy, butanodiole, pentanodiole, heksanodiole, heptanodiole lub oktanodiole o lan¬ cutach pros%cn 1/ulb mozgalezionych.Cyikflriictzine IkeMe wyltwprizone z dwsuwodorotleino^ wych alkoholi zawieraja odpowiadajace tym alko¬ holom rodniki alkilenowe o 2—8, korzystnie o 2—6 atomach wegla, np. rodnik etylenowy, propyleno¬ wy, butylenowy, pentylenowy, hefcsylenowy, hepty- lenowy lub oktylenowy albo odpowiadajace im rodniki o lancuchach rozgalezionych. Cyliczne ke¬ tale lulb tioketale mozna tez wytwarzac diroga re¬ akcji wymiany z ketali dwualkoksylowych lub dwuaryloksylowych. Na przyklad, 2-bromo^l-/6-me- jboksy^^natCtyfloZ-propanon-l traktuje sie metanola- nem sodowym w metanolu, otrzymujac 1,1-dwume- JotósyHl-/6-metoksyn2-naftylo/-jpropanol-2. Wyjscio-^ wy a-hydroksyketal lub «-hydroksytioketal zwiaz¬ ku o wzorze 2 mozna rozdzielac na optycznie -czyn¬ nie enaimcjomieiry. Rloadzielialniiie lfo (prowaldizii sie zna¬ nymi sposobami, stosowanymi do rozdzielania alko- {ioli. Po rozdzieleniu enancjomerów i zregenerowa¬ niu potdstawnika gtrupy cHhydroksylowej otrzymu¬ je sie qptycznie czynny produkt wyjsciowy o wzo- i11 139 818 l 12 rze 4, który poddaje sie procesowi wedlug wy¬ nalazku jak opisano wyzej.Proces wedlug wynalazku zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad I. a) mieszanine 4,2 g 2-bromo-l-/6Hmetoksy-2-nafty- lo/-propanonu-l, 8,2 g metanolami sodowego i 50 ml umetalrudLu. nnieisztai slie w temperaturze polkojo- wej w ciagu okolo 1 godziny, po czym wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy su¬ szy sie nad MgSC4 i odparowuje, otrzymujac jako oleista pozostalosc l,l^dwumetokisy-l-/6-metoksy-2- -naftylo/^propanol-2.Widmo NMR produktu w deuterochloroformie wykazuje: 9,0 (dublet, J=l2), 7,41 (dulblet, J=l), 6J&, a,5i8, 6,1%, '5,8 (da multiplet, J»=B), 2^2,9 ([mul¬ tiplet). b) do roztworu 12 g ljl-dwimietoksy-l-i/6-meto- ksy-2-naftylo/-p.ropanolu-2 w 10 ml pirydyny do¬ daje sie w jednej porcji 1,1 g chlorku metanosul¬ fonylu i pozostawia mieszanine na okres 3 godzin, przy czym nastepuje wydzielanie sie krysztalów .chlorowodorku pirydyny. Mieszanine wiewa; sie na¬ stepnie do 100 ml wody, ekstrahuje 50 ml eteru, wyciag plucze sie woda, suszy nad. MgS04 i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako oleista pozostalosc metanosulfonian 1,1-dwu- metokJsy-l-/6-meto'kBy-2-naiPtylo/-2-propyliu.Widmo NMR produktu w deuterochloroformie wykazuje: 9,0 (dublet, J=2), 685, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (kwartet, J=2), 1,99^2,88 (multiplet). c) otósty iproduikt otrzymamy iw isjpasób opasany w 'uistepde Ob) imiesizia sie. z '25 iml fljodoiwatego kwa¬ su octowego i 0,5 g octanu sodowego i utrzymuje w temlpelriaturzie 60|OC w cliajgiu 3 goidiziin,, a na¬ stepnie w temperaturze 40°C w ciagu 12 godzin, po czyni' chlodzi i do miesznmy dodaje 200 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie eterem, wyciag plucze woda i woda z wodoroweglanem sodowym az do uzyskania odczynu obojetnego, po czym suszy nad MgSC4 i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac ester metylowy kwa¬ su 2-/6-meto'ksy^2-naftyiloi/,-propionowego o konsy¬ stencji oleistej.Przykfad II.Mieszanine 1,4 g metanosulfonianu 1,1-dwumeto- ksy-l-/6-metoksy-2-naftylo/-2-ipropylu 4,0 g octanu sodowego i 20 ml lodowatego' kwasu octowego u- trzymuje sie w temperaturze 95—100O|C w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi, wlewa doi wody i ekstra¬ huje eterem. Wyciag eterowy plucze sie kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako oleista pozo¬ stalosc ester metylowy kwasu 2-/6-metoksy-2-nafty- lo/-propionowego.Przyklad III. a) zawiesine 22,5 g 2^brolmo-l-/6-metolksy-2-na- ftylo/^propanonu-fl. w 2150 ml metanolu chlodzi sie do ftarnlpeinaltluory ilO°C ii w ctiagu 10 imnnuit dodaje 9,7 g stalego metanoilanu sodowego, po czym mie¬ sza sie w temperaturze 15'^C w ciagu 10 minut, na¬ stepnie pozostawia do ogrzania sie do temperatury 20°C i w tej temperaturze miesza sie w ciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine wlewa sie do 250 ml wody, ekstraihuje 250 ml chlorku metylenu, wy¬ ciag przesacza, suszy nad MgS04 i od(parowuje ,pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 22 g ole- lifstej [pozostalosci bedacej l,l-diwumetolksy-l-/6-me- ' % toksy-2Hnaftylo/^propanolem^2. ib) suirlowy l,!lHdwuimetolksy-l-/6-meito;kisy-2Hnafty^ ^oZ-propanol^ otrzymany w sposób cpisany w uste¬ pie (a) rozpuszcza sie w 250 ml chlorku metylenu, ,chlodzi roztwór do temperatury 10°C, dodaje 12,2 g 10 Jrójfnietyloaminy, chlodzi do temperatury 5°C i w ciagu .15 minut dodaje 10,55 g chlorku metanosul- fonylu, po czym1 miesza" w temperaturze 0°—5°C w ciagu 30 minut, czemu towarzyszy wytracanie .sie chiorowiodorlku trójetyloamtiiny. Otrzymana 15 '^miesziainine wlewa sie do 200 ml wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, -wyciag suszy ^sie nad MgS04 ,i oidiparowuije pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- ,mujac jako oleista pozostalosc metanosulfonian 1,1- -dwumetoksy-l-/l6-metoksy-2Hnaiftylo/-2-propylu. 20 c) oleisty produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie (b) i 4,9 g octanu sodowego rozpuszcza siie w 200 mil todojwiaitegroi ikwasiu octowego i utrzy¬ muje w temperaturze 90—100°C w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 3,8 g octanu sodowego 25 i miesza dalej w ciagu 3 godzin, a~nastepnie utrzy¬ muje w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzin. Do otateyamafriiej mlieisizaniiiny dodaje isiie 200 mi chlorku metylenu i 50 ml wody, rozdziela warstwy i war¬ stwe organiczna odparowuje pod zmniejszonym ci- 80 snlieniem, otrzymiujac ester metylowy kwasu 2-/6- -metoklsy-2-naftylo/-propionowego. Ester ten hydro- lizuje sie mieszanina metanolu, wodorotlenku po¬ tasowego i wody, wlewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu, otrzymujac kwas 2-/6-meto- 35 ksy-2-naftylo/-propionowy o temperaturze topnie¬ nia 153^155°C.Przyklad IV. a) do zawiesiny 25',5 g 2,-/bromo-l-/6Hmetoksy-2- -naftylo/ipropanonu-l w 200 ml metanolu o tem- 40 peraturze ilO^C dodaje sie w ciagli okolo 30 minut 1/1,4 ig metainoiainiu sicidlowego, przy czym w cza¬ sie dodawania mieszaniny nie chlodzi sie i tem¬ peratura jej wzrasta do temperatury pokojowej.Nastejpnie miesza sie w ciagu 1 godziny w tem- 43 peraturze pokojowej, po czym w obrotowej wy¬ parce odparowuje sie w temperaturze 50°C olkolo 80P/o metanolu zawartego w mieszaninie i pozo¬ stalosc miesza sie z woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciag suszy sie nad MlgS04 i odpa- 50 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 23,3 g oleistej pozostalosci, stanowiacej 1,1-dwu- metOksy-l-/6-meto!ksy^2-naftylo/Tpropanol-2. b) surowy produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie (a) rozpuszcza, sie w 200 ml chlorku 65 ' metylenu, dodaje 13,2 g trójetyloaminy, chlodzi do temperatury 5°C i dodaje powoli 11,0 g chlorku metanosulfonylu, utrzymujac temperature miesza¬ niny 5—10°C. W czasie dodawania wytracaja sie krysztaly chlorowodorku trójetyloaminy. Po zakon- 60 . czeniu dodawania chlorku metanosulfonylu miesza sie jeszcze w ciagu 0,5 godziny, po czym odsacza chlorowodorek trójetyloaminy i przesacz wlewa do 200 ml wody, oddziela warstwe organiczna, suszy ja nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ os snieniem, otrzymujac 30,4 g surowego metanosulfo-139 8 13 niami 1,1-dwumetoksy-1-/6-metoksy-2^naftylo/-2- -propylu o konsystencji. oleistej. c) surowy metanosulfonian wytworzony w sposób opisany w ustepie tfb) rozpuszcza sie w 2100 ml lo- dowiaitego kwalsu octowego, 'dodaje 10,2 g octanu B sodowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze llO°'C w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem'. Do po¬ zostalosci o konsystencji zestalajacego sie oleju do¬ daje sie 200 ml chlorku metylenu i 100 ml wody, 10 rozdzJiela warstwy, plucze warstwe organiczna wo¬ da i wodoroweglanem sodowym az do odczynu obojetnego i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 10^6 g surowego estru mety¬ lowego' kwasu 2-/6-metoksy^2-naftylo/-propionowe- 15 go. Produkt ten poddaje sie hydrolizie za pomoca wodnego roztworu metanolu i wodorotlenku pota¬ sowego az do chwili, gdy próba metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej wykaze brak estru. Wów¬ czas wlewa* sie mieszanine do wody, miesza z 20 chlorkiem metylenu, zakwasza kwasem solnym i rozdziela warstwy. Warstwe, wodna zakwasza sie i odsacza osad, otrzymujac 13,5 g kwasu 2-/6-me- toksy-2nnaftylo/-proptonowego o temperaturze top¬ nienia 153—»155°C, 25 Przyklad V. a) do roztworu 3,1 g 2-bromo-l-/6-metoksy-2-na- ftylo/^propanonu-^l w 15 ml toluenu i 15 ml me¬ tanolu dodaje sie klarowny roztwór metanolanu sodowego w metanolu, wytworzonego^ z 12 ml me- 30 tanolu. Roztwór metanolanu dodaje sie powoli w temperaturze 20—B5°C i po zakonczeniu reakcji od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem azeo- tnopi/taliueinu :z metanolem i izialstepuje go toluenem.Nastepnie odsacza sie wydzielone sole i przesacz 35 zawierajacy 1,1ndwumetoksy-1-A5-metoksy-2-nafty- lo/-propanol-2 stosuje do reakcji opisanej w przy¬ kladzie Wb). to) do 40 ml toluenowego roztworu zawierajacego 1,1-dwumetoksy-l-/6-metoksy-2Hnaiftylo/^propanol-2 40 wytworzony w sposób opisany w ustepie (a) doda¬ je sie 1,7 -g trójetyloaminy, chlodzi mieszanine do temperatury dktalo 8QC i powoli idodaje 1,5 g chlioir- fku metanosullfiolnylu. Zalchodzi reakcja egzotermiicz- nla|, isizyfblko dobieglajaoa Ikonaa. Wówcizas odsacza sie *5 chlorowodorek trójetyloaminy w temperaturze 10°C i nadmiar tróijetyloamiiny oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60—65°C.Pozostaly roztwór odparowuje sie w wyparce obro¬ towej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ja- 50 ko oleista .pozostalosc metanosulfoniiian 1,1-dwume- toksy-l-/6-metokisy-2-najftyloi/-2Hpropylu. c) metanosulfonian otrzymany w sposób opisa¬ ny w ustepie (to) rozpuszcza sie w 40 ml lodowa¬ tego kwasu octowego-, zawierajacego 3 g octanu so- 55 dowego i utrzymuje w temperaturze 110°C w cia¬ gu okolo 2 godzin, po czym mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem. Wyciag plucze sie woda zawierajaca wodoroweglan sodowy, suszy i odparowuje, otrzymujac ester metylowy kwasu 2- 60 * -/6-metoksyj2-natftylo/-propLonowego.Przyklad VI.Mieszanine zawierajajca 1,6 g metanosulfoinianu l,l-)dwumetolksy-l-/6-metoksy-2-naftylo/-2-propylu, 1,6 g wodoroweglanu sodowego, 10 ml wody i 10 65 14 ml metanolu utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze 70°C w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi, wlewa do wody i ekstrahuje eterem.Wyciag suszy sie nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,07 g kwasu 2-/6-metoksy-2-naftyilo/-propiionowego.Przyklad VII. a) roztwór metanolanu- sodowego wytworzony przez dodanie 3,2 g sodu do 40 ml metanolu do¬ daje siie w tempenaitunze 10°C pawoM do roztworu 20 g 2-'toromo-l-/l6-metoksyn2^naiftylo/-propanonu-l w 100 ml metanolu z dodatkiem 100 ml toluenu.Dodawanie prowadzi sie w ciagu okolo 1 godziny, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 1,5 godziny, pozwalajac nia ogrzanie sie mieszaniny do tem¬ peratury pokojowej. Nastejpnie wlewa sie miesza¬ nine do wody, ekstrahuje toluenem z eterem, wy¬ ciag suszy i odparowuje, otrzymujac jako oleisty produkt 1,1-dwumetoksyjl/6-metoksy-2-naftylo/- -propamol-E. b) produkt otrzymany w sposób opisany w uste- - pie (a) rozpuszcza sie w 200 ml toluenu, chlodzi do temperatury' okolo 10°C, dodaje 10i,5 g trójetylo- aminy, a nastepnie wkrapla 8,5 g chlorku metano- sulfonylu, przy czym zachodzi egzotermiczna re¬ akcja i wytraca sie chlorowodorek trójetyloaminy.Pirocels dodawania prowadzi sie w diagu okolo 45 minut i w tym czasie mieszanina ulega ogrzaniu do temperatury okolo 20°C. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody i ekstrahuje toluenem z ete¬ rem, wyciagi suszy nad MgS04 i odparowuje, o- trzymujac jako oleisty produkt metanosulfonian 1,1- ^wume1xksy-'l-/6-metoksy-2-naftyloi/-2-propylu. c) produkt otrzymany w sposób opisany w uste¬ pie (to) miesza sie z 20 g wodoroweglanu sodo¬ wego, 200 md metanolu i 150 ml wody i utrzymuje mieszanine pod chlodnica zwrotna w temperaturze 70°C w ciagu 14 godzin. Nastepnfe odparowuje sie metanol w wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc ekstrahuje eterem etylowym, oddziela fazy i faze wodna zakwasza kwasem solnym, otrzymujac 12,5 g kwasu 2-/6- -metoksy-2-naftylo/^proptonowego.Przyklad VIII. a) do mieszaniny 74,91 g bezwodnego, trójchlorku glinu i 300 ml bezwodnego chlorku metylenu, utrzy¬ mywanej w temperaturze okolo —ilO°C w kapieli soli z lodem, dodaje sie w ciagu 90 minut miesza¬ nine 67,1 g izobutyiobenzenu i 46,77 g chlorku propionyilu. W czasie dodawania utrzymuje sie tem¬ perature mlieiszaniny od okolo —(5°C do 0°C i na¬ stepnie miesza sie jeszcze w ciagu .30 minut, po czym dodaje rozcienczonego roztworu kwasu sol¬ nego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe wodna oddziela sie, ekstrahuje jeszcze 2 razy chlor¬ kiem metylenu, po czym wszystkie wyciagi orga¬ niczne laczy sie, plucze woda i nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad M&SO4, przesacza i odparowuje w wyparce obro¬ towej, otrzymujac l-^-izobutylo-fenylo/ipropanon-l. b) mieszanine 38 g l-/4-izoibuty,lofenylo/-propa- nonu-1, 93,5 g bromku miedziowego i 250 ml octa¬ nu etylu miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie utrzymuje w stanie wrze¬ nia (71—72°C) pod chlodnica zwrotna w ciagu 6139 818 13 16 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia i mie¬ sza w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine przesacza sie, przemywa saczek octanem etylu, przesacz -plu¬ cze 3i°/o roztworem wodorotlenku amonowegfo i na¬ syconym roztworem oMorku sodowego i popluczy¬ ny ekstrahuje octanem etylu. Polaczone roztwory w octanie etylu suszy sie nad MgS04, przesacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem w wypar¬ ce Obrotowej, otrzymujac surowy 2-iDromo-l-/4-izo- butylofenylo/-propanon-l. c) mieszanine 13,46 g 2-bromo-l-/4-izobultylofe- nylo/-propanonu-l w 60 ml metanolu traktuje sie roztworem metanolanu sodowego wytworzonym z 2,88 g swiezo odcietych wiórków metalicznego so¬ du, rozpuszczonych w 60 ml "bezwodnego meta¬ nolu. Roztwór metanolanu wkrapla sie w ciagu okolo 30 minut, utrzymujac temperature miesza¬ niny 151—*25°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dalej w ciagu 30 minu't w temperaturze 20— —ft5|0|C, po czym wlewa mieszanine na lód i efcstra- huje 4 razy eterem etylowym. Wyciagi eterowe plucze sie nasyconym roztworem chlorku .sodowego suszy nad Na^SO^ przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,37 g 1-/4- -izobutylofenyloM, 1-dwumetoksyprOpanolu-2.Widmo NMR produktu w deuterochloroformie wykazuje: 9,14 (dublet, J=2,2), 9,04 (dublet, J=2), 8,09 (septet, J=2,l), 7,59 (dublet, J=l,7), 6,79, 6,61, 6,51 (dublet, J=2,,3), 5,9 (d, q multiplet, J=2,2, 1,7) i 2,5M2,9 (aromatyczny AB). d) roztwór 6,25 g chlorku metanosulfonylu w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu 'wkrapla sie w temperaturze 5—ao°C do mieszaniny 12,37 g 1-/4- Jizobuty(bodjenylo/-il\,l-dWium w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu, zawierajacego 6,5 g bezwodnej trójetyloaminy. Wkraplarue- pro¬ wadzi sie w ciagu okoto 40 minut, po czym mie¬ sza sie w tej samej temperaturze jeszcze w ciagu 1,5 god-ziny, a nastepnie dodaje sie 0,6 g chlorku metanosulfonylu i kontynuuje mieszanie w tem¬ peraturze 3—10°C w ciagu 50 minut. Do otrzy¬ manej mieszaniny dodaje sie 1,5 g trójetyloaminy, wlewa mieszanine do 50 ml "wody, oddziela faze wodlna i ekstrahuje ja chlorkiem metylenu. Pola¬ czone wyciagi organiczne plucze sie 50 ml nasy¬ conego roztworu wodnego chlorku sodowego, su- «zy nad Na2S04, przesacza i odparowuje chlorek metylenu pod zmniejszonym cisnieniem w obroto¬ wej wyparce, otrzymujac metanosulfonian l-/4-izo- butylofenylo/-l,l-d'w,umetoksyp(ropylu^2.Widmo NMR produktu w deuterochloroformie wykazuje: 9,10 (dublet, J=2,2), 8,8 (dublet, J=2,l), 8,12 (septet, J=2,l), 7,48 (dublet, J=2,3), 6,88, 6,75, 6,67, 4,92 (kwartet, J=2yl), 2,5^2,9 (aromatyczny AB). e) mieszanine 17 g metanosulfoniianu otrzyma¬ nego w sposób opisany w ustepie (d) 16,5 g wodo¬ roweglanu sodowego, 170 ml metanolu i 1315 g wo¬ dy utrzymuje sie w temperaturze 67—70°C pod chlodnica zwrotna w ciagu 23 godzin, po ozym od- destylowuje sie metanol i pozostala faze wodna ekstrahuje 150 ml chlorku metylenu, oddziela roz¬ twór wodny, zakwasza go stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahuje 150 ml chlorku metylenu. Wy¬ ciag suszy sie nad MgSO^-i" odparowuje cMorek metylenu, otrzymujac 7,67 g kwasu 2-/4-izotautylo- N fenyloi/Hpropionowego o temperaturze topnienia 73— —n&€.Przyklad IX. 3 ^ a) mieszanine 215,1 g aldehydu 3-fenoksybenzoeso- wego w 23 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkraipla sie do 60 ml bromku 3^N-etylomagnezo- wego w eterze etylowym w atmosferze azotu i chlo¬ dzac w kapieli lodowej. Wkraplanie prowadzi sie io w oiagu 1,5 godziny, po czym miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu nocy, nastepnie ogrze¬ wa do temperatury pokojowej i wlewa do lodu zmieszanego z 12 ml kwasu octowego. Po rozdzie¬ leniu warstw faze wodna ekstrahuje sie dwukrot- is nie eterem etylowym, -laczy roztwory eterowe i plucze je w roztworze 3 g weglanu sodowego w 40 ml wody. Popluczyny etatrahuge sie ponownie eterem, laczy wszystkie roztwory eterowe, suszy je nad Nai2S04, przesacza i odparowuje eter pod 20 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 29,45 g 1-/3- -fenoksyfenyio/Hpropanolu-l. b) roztwór 35 g l-/3-fenoksyferiylo/^propanolu-l w 50 ml eteru etylowego traktuje sie 1,1-r^wnowaz- trailka kwasu chromowego; wikmaplajac ten kwas w 25 ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine o tempera¬ turze 20^25°C miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do mieszaniny 25 ml eteru etylowe¬ go z 50 ml wody i powoli dodaje weglan sodo¬ wy, zobojetniajac kwas. Nastepnie rozdziela sie 30 fazy, faze wodna ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym, laczy wszystkie roztwory eterowe i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, Otrzymujac jako oleista, pozostalosc W3-fenoksyfenylo-propa- non^l. 35 c) mieszanine 26,36 g l-/3-fenoksyfenylo/-propa- nonu-1, 54,66 g bromku miedziowego i 14)5 ml octa¬ nu etylu miesza sie w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze 50°C w ciagu 1,5 godziny, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot- 40 na w ciagu 3 godzin, a nastepnie przerywa ogrze¬ wanie i miesza w temperaturze pokojowej w cia^u nocy. •Otrzymana mieszanine przesacza sie w celu oddzielenia bromku miedziowego, przesacz plucze dwukrotnie 3l°/o NH4CH i raz nasyconym roztwo- 45 reim chlolrku sodowego. Popluczyny ekstrahuje sie ponownie 50 ml octanu etylu, laczy wszystkie roz¬ twory w octanie etylu, suszy je nad MgSO^ prze¬ sacza! i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 36,7 g 2-bromo-l-/3-fenoksyfenylo/-pro- 50 panonu-1 o konsystencji oleistej. d) roztwór metanolanu sodowego wytworzony przez rozpuszczenie 5,09 g metalicznego sodu w 70 ml metanolu dodaje sie w ciagu 30 minut do 20,4 g 2jbromo-l-/3-fenoksyfenylo/ipropanonu-l w 55 temperaturze 20—i25)°C, po czym miesza w tempe¬ raturze 2S°C w ciagu 50 minut i Wlewa do 250 ml lodowatej wody.^ Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie 30 ml eteru etylowego, wyciag suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnie- 60 niem, otrzymujac 19,8 g l,l^dwumetoksy^l-^3-feno- lkfsyfeniylul/-prrC|panolu-2 o- konsysteocjiil oleistej. e) .produkt otrzymany w sposób opisany w uste¬ pie (d) 11,3 g trój etylaminy rozpuszcza sie w 65 ml toluenu, chlodzi roztwór do temperatury 10— 05 -^12°C i w ciagu 30 minut wtarapja 9,7 g chlorku17 ' 139 818 18 metanosulfonyliu w 35 ml toluenu. Nastepnie wle¬ wa sie mieszanine do 100 ml nasyconego roztworu wodorowegdanu sodowego, dodaje 100 ml toluenu, rozdziela warstwy, suszy warstwe organiczna nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac 23,25 g meta.no- sulfonianu 1,1-dwumetoksy-1-/3-fenoksyfenylo/-2- -propylu o konsystencji oleistej. f) oleisty produkt otrzymany w sposób opisany w ustepie (ty i 14,9 g octanu sodowego rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia ipod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin, po czym chlodzi do temperatury 25^C i od- destylowuje glówna mase kwasu octowego. * Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 150 ml eteru etylowego, ekstrahuje kilka razy woda, odparowuje eter i do¬ daje 10 ml metanolu, 50 ml wody i 7,5 g wodo¬ rotlenku sodowego. Otrzymana mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w. ciagu 1 godziny, po czym oddestylowuje meta¬ nol i pozostaly roztwór wodny ekstrahuje 200 ml dhiLoirku imetyianiu i aalkwiaiazia! Ikwaisem solnymi.Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie 150 mi chlorku metylenu, wyciag suszy nad MjgSC4 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 4^04- g kwa&u 2-/3-fe- noksyfenylo/^propionowego. Widmo NMR pgroduk- tu w deuterochloroformie wykazuje; 8,94, (dublet, J=2,5), 5,23 (kwartet, J=2,S), 2,45^h3,15 (multiplet, 1,6).P u z y k l ai d X. a) roztwór metatnolainiu sodowego wytwoirtzony z 2,1 g metalicznego sodu i 15 ml metanolu wkra- pla sie'w ciagu 30 minut do zawiesiny 10,4 g 2- -bromoHl-^^metoklsy-2-naftylo/^propanonu-l w 80 m)l metanolu, utrzymujac mieszanine w tempera¬ turze Okolo 20°C. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody w ilosci 5 razy wiekszej od objetosci mie^ szanimy i dwukrotnie ekstrahuje 100 ml eteru ety¬ lowego. Wyciagi eterowe laczy sie, suszy nad MgS04 i odparowuje, otrzymujac l,l-dwumetoksy-l-/d-me- toksy-2nnaftylo/-propanol-2 o konsystencji oleistej.Ib) pirodukit ottnzymlany w sposób oplilsainy w usite- p(ie (a) rozpuszcza sie w ©0 ml pirydyny, chlodzi do temperatury 10°C, dodaje 13 g chlorku p-tolu- enoisulfonylu i miesza w celu rozpuszczenia chlor¬ ku p-toluenosulfoinylu, po czym pozostawia na noc, powodujac wytracanie sie chlorowodór/ku pirydyny.Mieszanine wlewa sie do siedmiokrotnie wiekszej objetosci wody, ekstrahuje eterem etylowym, plu¬ cze wyciag rozcienczonym kwasem solnym i roz- cienazlonyim wodioanoltilelnikiem. sadowym, sulszy niaid MgS04 i odparowuje, otrzymujac jako oleista po¬ zostalosc p-toliuenosulfomiiain l,l-idwiumeltoksiy-l^/-6- -metoksy-2-naftylo/-2-propylu.Widmo NMR produktu w deuteirochloroformie wykazuje: 8,86 (dublet, J=2,5), 7,'5'7, 6,82, 6,74, 6,09, 4,87 (kwartet, J=2,5), 2,2—3,0 (multipllet). c) mieszanine p-foluenosulfonianu, wytworzone¬ go w sposób opisany w ustepie (Ib) 50 ml wody, 100 ml metanolu i 19,5 g wodoroweglanu sodowego u- trzymuje sie w stanie wrzenia (70°C) pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 14 godzin, po czym chlodzi, wlewa do szesciokrotnie wiekszej objetosci wody i dwukrotnie ekstrahuje 100 ml toluenu. Warstwe wodna zakwasza sie stezonym 'kwasem solnym do wartosci pH okolo 3 i otrzymuje sie 4,8 g kwasu 2-^6-metoksy-2-na£tylo/-propionowego o temperatu¬ rze topnienia 151,5—<15!3<0C.Przyklad XI.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego 5 w przykladzie X(b), lecz stosujac zamiast chlorku p-toluenosulfonylu równowazna ilosc chlorku ben- zenosulfonylu, a nastepnie prowadzac proces w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie X(b), otrzymuje sie równiez kwas 2-/6jmeto.ksyn2-nafty- 10 lo/-propionowy.Przyklad XII.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego , w przykladzie VIII d i IX e, lecz stosujac zamiast chlorku metanosulfonylu równowazna ilosc chlor- 15 ku p-toluenosulfonylu albo chlorku benzenosulfo- nylu, a nastepnie prowadzac proces jak opisano w przykladach VIII i. IX, otrzymuje sie kwas 2-/4nizobutylofenylo/-propionowy albo kwas 2-/3- -feno{ksyfenylo/-propionowy. 2* Przyklad XIII.Mieszanine wytworzona przez dodanie 23 g kwa¬ su 2-/6-metoksy-2Hnaftylo/-propionowego m do 4 g wodorotlenku sodowego w 500 ml wodnego roz¬ tworu metanolu miesza sie w ciagu 3 godzin w 25 temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac sól sodowa kwasu 2-/6-metoksy- - -2^naftylo/-propionowego. 30 PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania'kwasów a^ytalikalnokiar- ibclksyliólwych o ogólnym waonze 1, w lktórym Ar ozmaiciaa* grupe aoryliowa, ai Ri oaniacza ginuirJe aUkilo- 35 wa o 1—8 altoimiach wegfliai allbo gmu o 3—7 aitiotmafch fwejglai, lub (tez estrów, ortoestrów, laimidów albo fammiaikolog-iczmie dopiuisizczaflnych soli . tych kwasów, znamienny tym, ze ketal lub tio- ketal o wzorze 4, w którym Ar i Ri maja wyzej 40 podane znaczenie, R2 i R3 sa jedinaikowe lub rózne i oznaczaja grupy arylowe lub grupy alkilowe o 1;—8 atomach wegla, aflibo naizem dzmialcziaja gmupe - alkilenowa o 2-^8 atomach wegla, X' oznaczaja atomy tlenu lub siarki, a grupa -^O—Z oznacza 45 anionowa reszte orgialndcanegO" lkwiasub 'korzystnie kwasu arylo-, aralkilo-, cykloalkilo-, allkilo-, alke- nylo- lub alkinylosulfonowego albo podstawione¬ go kwasu benzoesowego, poddaje sie przegrupowa¬ niu w obecnosci rozpuszczalnika protonowego albo 50 dipolannego, aprotonowego, przy czym wytwarza¬ ny ester, albo wytwarzany w bezwodnym srodo¬ wisku alkoholowym ortoester, lub amid kwasu o wzorze 1, wytwarzany w obecnosci aminy, ewen¬ tualnie przeprowadza sie droga hydrolizy w kwas 55 o wzorze 1 juz podczas reakcji przegrupowywa- nia lub po jej zakonczeniu i/albo otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie' dopuszczalna ,s61. _^

2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze 60 stosuje sie rozpuszczalnik protonowy lub dipolarny, aprotoinowy, zawierajacy nie bioraca udzialu w reakcji sól z anionem weglanowym, wodorowegla- nbwym lub fosforanowym lub sól z kwasem orga¬ nicznym ilnnym niz ten, którego anion stanowi 65 grupe —O—IZ w zwiazku o wzorze 4.19 139 818 20 3. ,

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stasuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym grupa —O—Z oznacza anionowa reszte /kwasu alkilo-, cykloalkilo-, alkenylo-, alkimyilo-, arylo albo aral- IMiOHSuIlfoinioiwegia, parizy czyim irodinaJki aiikiilowe, cy- lk'lHDiaillk!ill)owe, lalkanylawe, lalfcimyllowe, arylowe lub lairaillkilowe w 'tydh (resztach kwiaisoiwyioh elwientiulal- nie maja podstawniki nie biorace udzialu w reakcji.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, alkohol, amid, N-alkiloamiLd, kwas karfooksylowy, dwualki- loamid, sulfotlenek dwumetylu, dioksan, dwusiar¬ czek wegla lub aceton albo mieszanine tych rozpu¬ szczalników.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ketal o wzorze 4, w którym R2 i R3 oznaczaja grupy metylowe, a —O—Z oznacza re¬ szte 'kwasu me^tainoigullifianowiegiOL

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ketal o wzorze 4, w którym Ar oznacza grupe 6-metoksy-2^naftylowa i Ri ozna¬ cza grupe metylowa. 10 15 20

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ketal o wzorze 4, w którym Ar ozna¬ cza grupe 4-izobutylofenylowa .i'Rj oznacza grupe metylowa. 8. ,

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ketal o wzorze 4, w którym Ar oznacza grupe 3-fenoksyfenylowa i Rj oznacza grupe mety¬ lowa. 9. ,

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje Sie ketal lub tioketalo wzorze 4, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, fenoksyfenylowa, na- ftylowa lub dwufenylowa, przy czym kazda z tych griuip imoze ¦efwemtuaiMie izajwaienac miie toiiotrace iidteia- lu w reakcji podstawniki, takie jak nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe i atomy chlo¬ rowców.

10. Sposób wedllug zastrz. 1, znamienny tym, ze -proces przegrupowania prowadzi sie w srodowisku bezwodnym. '

11. Sposób wedlug zastrz. 10 znamienny tym ze proces przegrupowania prowadzi sie w srodowisku bezwodnym i majacym odczyn kwasny. £1 Ar-CH-COOH Wzór / 1 Ar-C-CH-Ri 0-Z Wzór3 0 Ar-C-CH-R, OH Wzór 2 Rz< /X'R3 Ar-C-CH-R, 1 ' OZ Wzór4 CH3O CH3 'hcooh Wzór 5 CH.O R<0X /0R5 Wzór6139 818 RA pR5 CH*0 v:Ch-ch3 R7°V0R8 1 Ar-C-CH-Ri i Y Wzór 8 RyO^ORs R70x/0R8 ArrC-CH-Ri ^ _ C-CH-R^ ch3o Wzór 9 Wzór 9a (CHg^CHCHzH^-Y-CH-Ri Y Wzór 96 RtO ORs • O-C-CH-R, Ar-C-CH-R, ^-° Y ' Wzor 9c X Wzór 10 PL PL