DE2824833A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis -c tief 6 -alkancarbonsaeureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis -c tief 6 -alkancarbonsaeureesternInfo
- Publication number
- DE2824833A1 DE2824833A1 DE19782824833 DE2824833A DE2824833A1 DE 2824833 A1 DE2824833 A1 DE 2824833A1 DE 19782824833 DE19782824833 DE 19782824833 DE 2824833 A DE2824833 A DE 2824833A DE 2824833 A1 DE2824833 A1 DE 2824833A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thallium
- acid
- enol ether
- ions
- valent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
^ JiJNI 1978
The Upjohn Company TUC 3341B
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C3-bis
-C^-Alkancarbonsäure-
■3 O
estern
Die Erfindung betrifft chemische Verfahren zur Herstellung von 2-Arylalkancarbonsäureesterverbindungen, insbesondere
ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C.,- bis -C-.-Alkancarbonsäureestern, vorzugsweise
2-Arylpropionsäureestern, sowie diesen Estern zugrundeliegender Säuren und deren Salze unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen
unter (gleichzeitiger) kontinuierlicher Regenerierung der im Rahmen des Verfahrens benötigten 3-wertigen Thalliumi
on« mi .
(a) 2-Arylalkancarbonsäuren
Es ist bekannt, daß die verschiedensten 2-Arylalkancarbonsäuren als aktive Verbindungen zur Zubereitung entzündungshemmender
oder -widriger, analgetischer und antipyretischer Arzneimittel verwendbar sind. Einige wenige der besser bekannten
einschlägigen Verbindungen sind die 2-Arylpropionsäurederivate,
wie Fenoprofen [2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure j und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS
3.600.437), Ibuprofen f2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure \
und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS 3.385.886) und Naproxen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure'[
und verwandte Verbindungen (vergleiche BE-PS 747.812).
Darüber hinaus ist noch eine große Menge der verschiedensten
809851/0814
sonstigen 2-Aryl-C-.- bis-C-j-Alkancarbonsäure-Verbindungen
in der medizinischen, pharmazeutischen und Patentliteratür
beschrieben. Aus den US-PS 3.624.142 und 3.793.457 sind beispielsweise einige fluor-substituierte Biphenylalkancarbonsäuren
bekannt. Eine weitere interessante Verbindung letzterer Art ist Flurbxprofen, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)propionsäure.
So sind also die verschiedensten 2-Aryl-C.,- bis"~Cg-Alkancarbonsäuren, insbesondere
die pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropionsäure-Verbindungen bekannt. Weitere derartige Verbindungen werden
unzweifelhaft noch aufgefunden und beschrieben werden.
(b) Bekannte Verfahren
Die genannten Patentschriften erläutern auch eine Reihe von Verfahrensweisen zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C--bis-Cg-Alkancarbonsäuren.
Einige der bekannten Verfahren kranken jedoch an den verschiedensten Nachteilen,
sie benötigen beispielsweise kostspielige Ausgangsmaterialien, führen zu gefährlichen Nebenprodukten und erfordern infolge
der großen Mengen anr Nebenprodukten beträchtliche Aufwendungen bezüglich einer Zerstörung oder Beseitigung
solcher Nebenprodukte. Folglich besteht immer noch ein erheblicher Bedarf nach verbesserten Verfahren zur Herstellung
der wirtschaftlich bedeutsamen 2-Aryl-C.,- bis-Cg-Alkancarbonsäuren,
insbesondere der 2-Arylpropionsäuren.
Unter möglichen Verfahrensweisen, die im Hinblick auf eine wirksame Herstellung brauchbarer Esterverbindungen
untersucht wurden, fallen Verfahren, die als Reaktionsteilnehmer 3-wertige Thalliumsalze verwenden. A. McKillop und
Mitarbeiter beschreiben in "Journal of the American Chemical Society" Band 95, Seiten 3340 bis 3343 (1973) ein Verfahren
809851/0814
zur Herstellung von Methylarylacetaten durch oxidative Umlagerung von Acetophenonen mit Thallium(III)nitrat.
Die Behandlung von Acetophenon bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent Thallium(III)nitrat in einem Gemisch
aus Methanol und 70 %iger wäßriger Perchlorsäure (5:1) führt zu einer glatten Reduktion des Thallium(Ill)nitrat
zu Thallium (I)nitrat. Die Ausfällung der anorganischen Salze ist nach fünf Stunden beendet. Beim Filtrieren und
Eindampfen des FiItrats erhält man ein öl, das aufgrund
einer GLPC-Analyse aus zwei Bestandteilen im Verhältnis 16:1 besteht. Die beiden Bestandteile werden als Methylphenylacetat
(94 %) und tl^-Methoxyacetophenon (6 %)
identifiziert. Bei der Destillation des Gemischs erhält
man reines Methylphenylacetat in 84 %iger Ausbeute. Bei einer Anwendung dieses Verfahrens auf die Oxidation von
Propiophenon mit Thallium(III)nitrat in saurem Methanol
erhält man ein Produktgemisch, das aus Methyl-1X-methylphenylacetat
(45 %) und i>-Methoxypropiophenon (32 %) besteht
.
Aus "Chemical Abstracts" Band 82, Seite 501 (1975) Stichwort:
16821x (Zusammenfassung aus "Japan Kokai 74, 48661) ist die Herstellung 2-substituierter Benzothiazolessigsäureester
unter Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen bekannt. Mit großtechnischen Verfahren befaßte Chemiker
und Ingenieure vermeiden jedoch vorzugsweise die Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen, da diese möglicherweise
schädlich oder explosiv sind.
Von E.C. Taylor und A. McKillop wird ein Verfahren zur
Herstellung von Methyl-2-phenylpropionat als einzigem
nennenswerten Produkt durch Umsetzen von Propiophenon mit wasserfreiem 3-wertigem Thalliumnitrat auf einem festen
809851/08U BAD ORIGINAL
Träger (vergleiche die Tagung der American Chemical Society im April 1974 in Los Angeles und lUPAC-Tagung in Belgien
im August 1974 bzw. "J. Amer. Chem. Soc." Band 98, Seite
6752 (1976)). Wie aus den Berichten der beiden Autoren hervorgeht, hat das direkte Arbeiten mit dem Ketonreaktionsteilnehmer
(hier Propiophenon) und dem 3-wertigen Thalliumsalz in einem wäßrigen organischen Medium zu einer Ausbeuteverminderung
an dem Produktgemisch cfeführt. Fine solche Ausbeuteverminderung
sollte, wie dem Chemiker und Ingenieur bekannt ist, ebenfalls zweckmäßigerwexse vermieden werden. Auch
wenn das Keton direkt mit dem wasserfreien 3-wertigen Thalliumsalz auf einem festen Träger (Gewichtsverhältnis
Thallium(III)nitrat:Träger = 1:2) umgesetzt wird, benötigt
man eine große Menge des inerten Trägers, da das darauf befindliche 3-wertige Thalliumsalz mit dem Ketonreaktionsteilnehmer
Mol für Mol (im stöchiometrischen Verhältnis) reagiert. Die Umsetzung im großtechnischen Maßstab würde
somit zur Bildung riesiger Mengen an 1-wertigem Thalliumsalz auf einem festen Träger führen. Das auf dem festen
Träger befindliche 1-wertige Thalliumsalz müßte dann irgendwie aufgearbeitet oder verworfen werden, was von Hause aus
die Gesamtkosten des Verfahrens erhöht. Unter Berücksichtigung der vorherigen Ausführungen besteht also immer noch
ein Bedarf nach einem verbesserten, technisch und wirtschaftlich durchführbaren und nicht mit den geschilderten Nachteilen
behafteten Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen Arzneimittelverbindungen.
In der US-Patentanmeldung 696.720 (Anmeldetag: 16. Juni 1976) wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-ArYl-C^- bis-Cg-Alkancarbonsäureester
beschrieben, bei dem ein Enoläther mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit
mit mindestens einer untergeordneten Menge eines Alkohols, Wasser oder eines sonstigen Nucleophilen bei einer Temperatur
809851/08U
von etwa -25°C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemische
eine zur Bildung des jeweiligen 2-Aryl-C„- bis-C,-Alkancarbonsäureesters
ausreichende Zeit lang umgesetzt wird. Mit fortschreitendem Verfahren werden jedoch die im Gemisch
enthaltenen 3-wertigen Thalliumionen verbraucht, da sie stöchiometrisch mit dem Enoläther des Gemischs
reagieren. Dabei gehen sie in die reduzierten und für eine Oxidation inaktiven 1-wertigen Thalliumionen über.
Die Verfügbarkeit eines praktisch und wirtschaftlich durchführbaren
Verfahrens zum Regenerieren bzw. Wiederherstellen der Reaktionsfähigkeit der in diesen Gemischen enthaltenen
Thalliumionen (letztlich zur Bildung der gewünschten Mengen Esterprodukt) würde die Brauchbarkeit des zuletzt geschilderten
Verfahrens erheblich erhöhen.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein auf der Verwendung 3-wertiger Thalliumsalze basierendes verbessertes
Verführen zur Herstellung 2-Aryl-substituierter C>- bis
-C. -Alkanearbonsäureestern und der diesen zugrunde liegenden
Säuren zu schaffen, bei dem die Bildung unerwünschter und die Ausbeute erniedrigender Nebenprodukte und mögliche
Gefahrenquellen vermindert und die Notwendigkeit der Verwendung inerter, fester Trägermaterialien für den Thalliumsalzreaktionsteilnehmer
vermieden werden und bei dem praktisch ausschließlich die gewünschten 2-Arylalkancarbonsäureester-Zwischenprodukte
erhalten werden. Insbesondere sollten sich nach einem solchen verbesserten Verfahren
als Zwischenprodukte bei der Herstellung von als aktive Bestandteile in entzündungshemmenden oder -widrigen,
anaigetischen und antipyretischen Arzneimitteln (in Form der freien Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Salze) verwendbaren 2-Aryl-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäuren
brauchbare 2-Aryl-substituierte-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäureester
herstellen lassen. Im Rahmen der
809851/08U
erfindungsgemäß zu lösenden Aufgabe sollten unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen im Rahmen eines milden,
kontinuierlich chemischen Verfahrens 2-Aryl-C.j~ bis -Cg-Alkancarbonsäureester
hergestellt werden, wobei in einem einheitlichen Reaktionsgemisch oder im Rahmen eines cyclischen
Verfahrens nach und nach, kontinuierlich oder zumindest stöchiometrisch unter Verwendung einer Persäure und der
verschiedensten Metallverbindungen als Oxidationsförderer die bei der ursprünglichen Umsetzung verbrauchten 3-wertigen
Thalliumionen regeneriert werden sollen.
Das in der Figur dargestellte Fließschema veranschaulicht eine Ausführungsform des kontinuierlich durchgeführten Verfahrens
gemäß der Erfindung in schematischer Form. In dem Fließbild zeigen die "fetten" Linien den Flüssigkeitsweg der schwereren
(wäßrigen) Phase, die "mageren" Linien stellen den Flüssigkeitsweg der leichten organischen flüssigen Phase dar.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß man die 2-Arylsubstituierten-C.,-bis
-Cg-Alkancarbonsäureester wirksamer, mit einer Mindestmenge an Thalliumsalzen und in verbesserten
Ausbeulen herstellen kann, wenn man die Umsetzung des
linoläLhers mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung
des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden Reaktionsmedium, in dem die
den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium und das reaktionsfähige Thalliummetall enthaltenden
flüssigen Phase zur Bildung des im wesentlichen in derselben flüssigen Phase, in der auch der Enolätherreaktionsteilnehmer
enthalten ist, verbleibenden Esterprodukts durchführt. Die Thalliumionen verbleiben in der ursprünglich auch die Thalliumionen
enthaltenden flüssigen Phase. Das Esterprodukt wird
aus der organischen flüssigen Enoläther/Ester-Phase getrennt und rückgewonnen. Die im Hauptteil der 1-wertigen
Thalliumionen und die die Oxidation fördernde Nicht-Thalliummetallverbindung enthaltende flüssige Phase wird mit einer
Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen
Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge ausreichend lange in Berührung gebracht. Die die 3-wertigen Thalliumionen
enthaltende flüssige Phase wird in das Reaktionsgefäß zur
kontinuierlichen Enolätherumsetzung, d.h. zum Kontakt mit
809851/08U
weiterer Enoläther enthaltender flüssiger Phase (zur Bildung von weiterem Esterprodukt) rückgeführt. Die Enoläther enthaltende
flüssige Phase kann weniger dicht (leichter) oder dichter (schwerer) sein als die 3-wertigen Thalliumionen
enthaltende flüssige Phase. Die Enoläther enthaltende flüssige Phase besteht vorzugsweise aus einer C1-- bis C10~Kohlenwasserstoffphase
während die die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase vorzugsweise aus einem Gemisch aus Wasser
mit einer Cj- bis C. „-Alkancarbonsäure besteht. Die besonders
bevorzugte C5- bis C1„-Kohlenwasserstoffflüssigkeit als
Träger des Enolätherreaktionsteilnehmers besteht aus Hexan oder einem handelsüblichen Gemisch von isomeren Hexanen, wenn
die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase aus einem wäßrigen Essigsäuregemisch besteht.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C3~ bis -C^-Alkancarbonsäureestern
dor Formel:
COOR1 I Ar-C-Z
γ (I)
worin bedeuten:
Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren) Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei
der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest,
der an das der Carboxylestereinheit an einem
809851/0814
Arylringkohlenstoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden
ist, besteht;
R einen C-- bis C.-Alkylrest, einen Benzylrest, einen
Phenylrest oder einen TrIs-(C.- bis -C-^-Alkyl) silylrest;
R' den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden C^- bis C^-Alkyl-, vorzugsweise einen Methyloder
A'thylrest, Benzyl- oder Phenylrest und
Y und Z jeweils den Rest einer C-.- bis C,-Alkancarbonsäureeinheit,
wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder C|- bis C.-Alkylreste darstellen und insgesamt
1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisen
durch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:
OR I
Ar-C=C-Z I
Y (in)
mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol
oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -250C bis
etwa Rückflußtemperatur des Gemischs, wobei man die zur Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen
Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen
Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im
Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch äquivalenten
809851 /08U
Menge zu dem Gehalt des Gemische an 1-wertigem Thallium
in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls,
bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen
Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden
Menge vorliegt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung zwischen dem Enoläther der
Formel (III) mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen
Phasen bestehenden Medium umsetzt, wobei die den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium
und das nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metall enthaltenden Phase unter Bildung eines Esterprodukts der
Formel (I) umsetzt, wobei das Esterprodukt der Formel (I) im wesentlichen in derselben flüssigen Phase verbleibt, die
auch den Enolätherreaktionsteilnehmer enthält, und die Thalliumionen in der die Thalliumionen auch ursprünglich enthaltenden
flüssigen Phase verbleiben, daß man die Enoläther und lialerprodukL enthaltende' organische flüssige Phase von der den
Hauptteil der Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase an getrennten
Stellen im Reaktionsgefäß abtrennt, daß man getrennt das Esterprodukt von der Enoläther und Esterprodukt enthaltenden
organischen flüssigen Phase gewinnt, daß man die die 1-wertigen Thalliumionen und die nicht aus Thallium bestehende
(n), die Oxidation fördernde(n) Metallverbindung(en) enthaltende
flüssige Phase mit einer zur Oxidation der darin enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen
Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge in einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 ausreichend lange
in Berührung bringt und daß man die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase zur erneuten Umsetzung mit
der weiteren Enoläther enthaltenden flüssigen Phase zur BiI-
809851/08U
dung von weiterem Esterprodukt in das kontinuierlich gefahrene, Enoläther enthaltende Reaktionsgefäß rückführt.
Vorzugsweise wird der Eno' „ herreaktionsteilnehmer aus
einem leicht verfügbaren Keton der Formel
Il χ
Ar-C-R
Ar-C-R
Ar die angegebene Definition besitzt und R für einen Rest -(CH2-)- H mit η = 2 bis 5, oder
für einen Rest der Formel -CH(Y)Z, in welcher Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen,
steht, über ein Ketalzwischenprodukt der Formel:
OR OR
\ / ι
Ar— C-R
Ar— C-R
(ID
worin Ar, R und R die angegebene Definition besitzen, unter praktisch wasserfreien sauren Bedingungen hergestellt.
Die Umsetzung des Enoläthers mit den 3-wertigen Thalliumionen zur Bildung der Ester-Verfahrensprodukte läuft in
den verschiedensten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, z.B. kurzkettigen aliphatischen C2- bis Cg-Alkanolen,
flüssigen Alkancarbonsäuren oder Alkohol/Alkancarbonsäure-
809851/0814
Gemischen ab. Die Umsetzung kann auch in einem 2-phasigen System mit den genannten Arten von Alkoholen und Säuren
in Kombination mit organischen flüssigen Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan und handelsüblichen
Kohlenwasserstofflosungsmittelgemischen, z.B. Skellysolve B, oder mit Chlorkohlenwasserstoffen, z.B.
Mothylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Sthylendichlorid,
oder flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden.
Dieses Verfahren läßt sich als Teil eines Gesamtverfahrens zur Herstellung der verschiedensten wertvollen Aryl-C.,-bis
-Cg-Alkancarbonsäuren durchführen. Säureprodukte unmittelbaren
Interesses sind solche, die nach Verarbeitung zu geeigneten pharmazeutischen Verabreichungs- und Dosierformen
eine Medikamentenwirkung entfalten. Beispiele für nach einem solchen Verfahren herstellbare Verbindungen sind
Verbindungen, bei denen Ar für einen 3-Phenoxyphenyl-, C,- bis Cr-Alkylphenyl- oder 4-Biphenylylrest, der an
Rinqkohlenstoffön mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert
sein kann, oder einen in seiner 6-Stellung methoxy-substituierten
2-Naphthylrest steht. Erfindungsgemäß können ferner 2-Phenyl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäuren, wie 2-Phenylpropionsäure
und 2-Methyl-2-pheny!propionsäure, die das Pflanzenwachstum regelnde Eigenschaften besitzen, hergestellt
werden.
Die Enoläther-Verbindungen der Formel (III) bilden sich manchmal als Stereoisomerengemische. Der Erfolg des Verfahrens
gemäß der Erfindung hängt jedoch nicht von der Isomerenkonfiguration oder dem Isomeren-Verhältnis des
Enoläthers ab. Aus diesem Grunde sind die Stereokonfigurationen nicht dargestellt. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung
können Enoläther-Stereoisomerengemische eingesetzt werden.
809851/0814
Erfindungsgemäß werden die 3-wertigen Thalliumionen in Form
3-wertiger Thalliumsalze organischer Carbonsäuren eines pKa-Werts über etwa 2, die unter den jeweiligen Bedingungen
bezüglich Reaktionsteilnehmer, Molverhältnis, Lösungsmittel
und Reaktionstemperatur ionisieren und dabei dem Gemisch elektrophile Thalliumionenarten liefern, bereitgestellt.
Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß diese Salze für ein Verfahren, bei dem die 3-wertigen Thalliumionen in
einem getrennten Gefäß zur Rückführung in das Enolätherzu-Ester-Reaktionsgemisch
(d.h. zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung) regeneriert
werden sollen, die besten Thalliumionenlieferanten sind. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete organische Thalliumsalze
sind Thalliumsalze von C1- bis C^-Alkancarbonsäuren
Ί O
und Cj- bis Cg-Halogenalkancarbonsäuren, z.B. Thalliumacetat,
-propionat, -isobutyrat, -hexanoat, - ν-chloracetat, - v-bromacetat,
- \ -chlorpripionat, - \-brompropionat und - <-chlorbutyrat
sowie Thalliumbenzoat und dergleichen. Aus Kostengründen und wegen ihrer leichten Verfügbarkeit werden
Thalliumacetate bevorzugt.
Obwohl die erfindungsgemäße Umsetzung Enoläther zu Ester
(auch) bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von etwa -250C, zumindest etwas abläuft und die Reaktionsteilnehmer und Reaktionsprodukte stabil genug sind, um
auch Rückflußtemperaturen des jeweiligen Reaktionsgemischs bei Atmosphärendruck zu widerstehen, reichen Reaktionstemperaturen von etwa -10° bis etwa 100°C aus und werden
bevorzugt. Bei einigen Kombinationen von Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln kann es zweckmäßig sein, die
Reaktion bei erhöhten Drucken durchzuführen, um die Umsetzungen in kürzerer Zeit zum Ende zu führen. Bei den meisten Kombinationen
von Reaktionsteilnehmern reicht jedoch Atmosphärendruck aus, um die Umsetzung in weniger als 10 h zum Ende
809851 /08U
kommenzulassen. Dor Arylrest am Enoläther-Ausgangsraaterial
wird so gewählt, daß das gebildete 2-Aryl-C,- bis "~C,-Alkancarbonsäureprodukt
wertvolle Eigenschaften, z.B. entzündungshemmende oder -widrige, analgetische und antipyrotische
Arzneimitteleigenschaften oder Herbizide, das Pflanzenwachstum steuernde oder sonstige für die Praxis
wert volle Eigenschaften enthält. Der Substituent am Sauerstoff
des Enoläthers kann aus jedem beliebigen Rest bestehen, der einen 2-Aryl-C,- bis Cfi-Alkancarbonsäureester
bildet und der in Form des Esterrestes nach üblichen bekannten Verfahren ohne weiteres zur Bildung der entsprechenden
2-Aryl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäureprodukt entfernbar
ist. In seiner bevorzugten Ausführungsform liefert das Verfahren gemäß der Erfindung praktisch ausschließlich
die 2-Aryl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäureester, d.h. die
in der Praxis erzielbaren Ausbeuten liegen näher an den theoretischen Ausbeuten, wobei jede Notwendigkeit zur Mitverwendung
irgendwelcher sperriger, inerter Trägermaterialien für die Thalliumverbindungen im Reaktionsgemisch und für
ο ine Säurekatalyse vermieden wird.
809851 /08U
Die bevorzugten Enolätherausgangsmaterialien sind diejenigen mit einem Arylrest, von denen bekannt ist, daß sie bei wertvollen
Arzneimittelsäuren vorkommen. Hierzu gehören beispielsweise 3-Phenoxyphenyl-, C3- bis Cc-Alkylphenyl-,
4-Biphenylyl-, mit insgesamt bis zu etwa 3 Fluoratomen in
ihrem Phenylring substituierte 4-Biphenylyl- und in 6-Stellung methoxy-substituierte 2-Naphthylreste. Die Reste
R bzw. R in derartigen Enolätherausgangsmaterialien stehen dann für C-- bis C.-Alkylreste bzw. C-- bis C4~Alkylreste.
Erfindungsgemäß erhält man auch dann wertvolle Verbindungen,
wenn bei den Enolätherausgangsmaterialien der Arylrest aus einem einfachen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-
oder Biphenylylrest besteht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien
verwendeten Enoläther verwendbare Ketone sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich nach bekannten Verfahren
herstellen. Beispiele für solche Ketone lassen sich durch die Formel:
809851/0814
wiedergeben. In der Formel steht Ar für eine Aryleinheit bekannter Arylalkancarbonsäuren. Hierzu gehören beispielsweise
die in den US-Patenten 3.745.223 und 3.600.437 beschriebenen Arylreste, die in der US-PS 3.624.142 beschriebenen
Biphenylyl- und substituierten Biphenylylreste, die in den US-PS 3.793.4 57 und 3.755.427 beschriebenen Fluor-4-biphenylylreste,
der 2-Fluor-4-biphenylylrest, die in der US-PS 3.876.800 beschriebenen 3,4-(disubstituiertes
PhenyU-Reste, die in der US-PS 3.228.831 beschriebenen
4-substituierten Phenylreste und die in der BE-PS 747.812 beschriebenen 6-substituierten 2-Naphthylreste. Ferner
bedeutet in der Formel R einen Rest der Formel
(CH2)n-H
oder
worin
η =2 bis 5 und
Y und 2 für C1- bis C.-Alkylreste oder Wasserstoffatome
stehen, wobei mindestens einer der Reste Y und Z einen C-- bis C.-Alkylrest darstellt.
Eine bevorzugte Untergruppe von zur Verwendung der erfindungsqemäß
benötigten Ketale und Enoläther verwendbaren Ketonen sind die Aryläthy!ketone, worin Ar einen Rest der
809851/08U
angegebenen Bedeutung darstellt. Die am meisten bevorzugten Ketone sind diejenigen, deren Ar-Einheiten von gesichertem
wirtschaftlichem Interesse zur Verwendung bei der Herstellung der brauchbarsten und im Handel genutzten Säureverbindungen,
beispielsweise brauchbarer Arzneimittelsäuren, sind. Beispiele für solche Ketone sind Ketone der Formel (IV),
worin Ar für den 4-Isobutylphenyl-, 4-Phenoxyphenyl-,
3-Phenoxyphenyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl- oder 6-Methoxynaphthylrest
steht und R einen Rest der Formel -(CH2) H mit η = 2 bis 4 darstellt.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß benötigten
Enolätherausgangsmaterialien aus den Ketonen sind bekannt. Beispiele für solche Maßnahmen sind:
(Λ) Die Umsetzung eines bestimmten Ketons mit einem Trialkylorthoester,
z.B. Trimethylorthoformiat, in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. Schwefel-, methanolische
Salz-, oder p-Toluolsulfonsäure, Eisen(Ill)chlorid oder
Ammoniumnitrat, oder ein Styrol/Divinylbenzol-Mischpolyinerisut-Sul
fonsäureha rzma ter ial, wie es beispielsweise
unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15 (vergleiche
"Amberlyst-15, Superior Catalyst for the
Preparation of Enol Ethers and Acetals" von S.A. Patwardhan und Mitarbeitern in "SYNTHESIS" Mai 1974,
Seiten 348 bis 349);
(B) Die Umsetzung des Ketons mit einfachen Alkoholen, vorzugsweise
C1- bis C.-Alkanolen, in Gegenwart eines Säurekatalysators
einschließlich eines Sulfonsäureaustauscherharzes, z.B. des unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15"
von der Firma Rohm & Haas Company, Philadelphia vertriebenen Styrol/Divinylbenzol-Mischpolymerisat-Sulfonsäureharzes
oder des unter der Handelsbezeichnung
809851/0814
Dowex 50 von der Firma Dow Chemical Company, Midland, Michigan vertriebenen Austauscherharzes bei niedriger
Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -280C. Hierbei wird die Bildung des Ketonacetals begünstigt
(vergleiche "J. Org. Chem." Band 24, November 1959, Seiten 1731 bis 1733, Artikel von N.B. Lorette und Mitarbeitern
"Preparation of Ketone Acetals from Linear Ketones and Alcohols");
(C) Die Umsetzung des jeweiligen Ketons mit Acetondimethylaivtal
(2,2-Dimethoxypropan) unter Transketalisierung
(vergleiche N.B. Lorette und Mitarbeiter in "J. Org. Chem." Band 25, April 1960, Seiten 521 bis 525 "Preparation of
Ketals from 2,2-Dimethoxypropane"); und
(D) Die Umwandlung des entsprechenden Ketals .eetals) zu
dem Enoläther durch Destillation über Katalysatoren, z.B. p-toluolsulfonsäure (vergleiche die angegebene Literaturstelle
in "SYNTHESIS").
Zur Herstellung der bevorzugten Arylalkylketone kann man sich der Friedel-Craft-Reaktion bedienen. Hierbei läuft eine Umsetzung
entsprechend dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema ab:
AlCl,
Lösungsmittel
809851 /0814
In den Formeln bedeuten:
R" den Rest der gewünschten Aryl-(Ar)-Gruppe und R den Rest des Carbonsäureacylhalogenids.
So erhält man beispielsweise 6-Methoxy-2-naphthylpropiophenon
durch Umsetzen von 6-Methoxynaphthalin mit Propionylchlorid
in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid. Das erhaltene 6-Methoxy-2-naphthyläthylketon wird durch
Umst?t /on mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart einer
Säure und unter Erhitzen im Vakuum in den erfindungKgema'ß
aLs Ausgangsmaterial benötigten Methylenoläther überführt.
Den 3-Phenoxyphenyläthylketonmethylenoläther erhält man
durch Umsetzen von 3-Hydroxyphenyläthylketon mit Phenylbromid
in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von 3-Phenoxyphunyläthylketon
und anschließende Umsetzung dieses Ketons mit Trimethylorthoformiat unter Bildung des Ketals und
anschließendes Erhitzen mit einer Säure. Den Enoläther des 2-Pluor-4-biphenylyläthylketons erhält man durch Umsetzen
von 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon mit Trimethylorthoformiat unter Ketalbildung und anschließendes Erhitzen desselben
mit p-Toluolsulfonsäure im Vakuum. Das 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon
erhält man aus 4-Brompropiophenon über 4'-Brom-3'-nitropropiophenon
(vergleiche "Chemical Abstracts" 61, Seite 8232g), 4-Propionyl-2-nitrobiphenyl (Ullmann-Reaktion),
4-Propionyl-2-aminobiphenyl (Reduktion) und schließlich die Schiemann-Reaktion (vergleiche US-PS 3.793.457,
Beispiel 1 für eine ähnliche Synthese des 2-Fluor-4-biphen~ ylniethylketons) . Das Dif luorbiphenylketon erhält man durch
Umsetzen von 4-Cyano-2,2'-difluorbiphenyl mit Äthylmagnesiumbroniid
unter Bildung des Difluorbiphenylyläthylketons (vergleiche
US-PS 3.755.427). Dieses Keton läßt sich nach dem geschilderten Verfahren in den Enoiäther umwandeln. Ein bevorzugtes
Verfahren zur Herstellung des zur erfindungsge-
809851/0814
mäßen Herstellung von Ibuprofen in Estern benötigten Enoläthers findet sich in den später folgenden Beispielen.
Die Geschwindigkeit der Umsetzung zwischen dem Enoläther und der 3-wertigen Thalliumionen liefernden Verbindung wird
durch das Lösungsmittel, in dem die Umsetzung abläuft, und die Konzentration an Thalliumionen im Reaktionsgemisch beeinflußt.
So erfordert beispielsweise die Umsetzung stöchiomolrischür
Mengen 3-wertigen Thalliumacetats und des p-IsobuLylpropiophenonmethyienoläthers
in absolutem Methanol für einen guten Umwandlungsgrad zu Methyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat
eine verlängerte Reaktionsdauer. Die Umsetzung verläuft in derartigen Mischungen rasch in einem etwa 50 %igem
Umwandlungsgrad, dann verlangsamt sich die Reaktionsgeschwindigkeit
drastisch. Wenn man jedoch bezogen auf den molaren
Gehalt an Enoläther in dem Methanolgemisch einen Überschuß an 3-wertigem Thalliumacetat verwendet, läuft die Umsetzung
bei oder schwach über Raumtemperatur rasch ab. Die Geschwindigkeit der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt wird mit zunehmender
Konzentration an C..- bis Cg-Alkancarbonsäure, beispielsweise
Essigsäure (als Co-Lösungsmittel mit Methanol) beschleunigt. Mit steigender Menge an Alkancarbonsäure-Co-Lösungsmittel
erhöht sich jedoch auch die Geschwindigkeit der konkurrierenden Enolätherhydrolysereaktion, wobei Keton-
oder Methoxyketon-Nebenprodukte gebildet werden. Um die
unerwünschten konkurrierenden Reaktionen weitestgehend zu unterdrücken, hat es sich gezeigt, daß man bei Verwendung
von 80:20-Volumengemischen Methanol/Essigsäure oder Essigsäure/Wasser
als Lösungsmittelgemisch adäquate Reaktionsgeschwindigkeiten der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt
erreicht und gleichzeitig die Hydrolyse auf einem Mindestmaß halten kann.
Wenn die Reaktion Enoläther plus 3-wertige Thalliumionen
809851 /081 4
zur Bildung des Esterprodukts plus 1-wertigen
langsamer wird oder abbricht, wird dieses Reaktionsgemisch zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen, an denen
das Reaktionsgemisch verarmt ist, erfindungsgemäß aufgearbeitet. Die einwertigen Thalliumionen werden zu dem
3-wertigen Valenzzustand in einem getrennten Gefäß rückoxidiert. Dies erfolgt dadurch, daß man
(a) eine organische Persäure, vorzugsweise eine Percarbonsäure, eines pKa-Werts über etwa 2 in einer Menge, die zu
dom Gehalt dos Gemische an 1-wertigom Thallium mindestens
etwa stöchiometrisch äquivalent ist, in Gegenwart einer
(b) reaktionsfähigen Form mindestens eines Nicht-Thalliummetalls,
bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium oder Niob, einwirken läßt. Die reaktionsfähige
Form des Nicht-Thalliuitmetalls muß dabei in einer
zur Begünstigung der Oxidation 1-wertiger Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend
löslichen Form vorliegen. In der Regel sind diese die Oxidation fördernden Metalle in der Thalliumionen enthaltenden
Lösungsphase untergebracht. Die Menge an Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob und/oder von
deren Verbindungen, die zur Katalyse der Thalliumoxidation erforderlich ist, ist sehr gering. Obwohl bereits weniger
als I Gew.-% der nicht aus Thallium bestehenden reaktionsfähigen Metallverbindung, bezogen auf das Gewicht des
zu behandelnden Thalliumsalzes, ausreicht, um die Oxidation (des 1-wertigen Thalliums) durch die Percarbonsäure zu
fördern, wird (werden) vorzugsweise, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Thalliumsalzes, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-%
des jeweiligen Nicht-Thalliummetall-Verbindungskatalysators verwendet.
809851/0814
Beispiele für geeignete Formen dieser die Oxidation fördernden Mangan-, Ruthenium-, Kobalt-, Iridium-, Hafnium-, Osmiumoder
Niobmetalle sind reaktionsfähige Salzformen, z.B. deren Sulfate, Halogenide, Salze organischer Säuren, z.B.
Salze von C,- bis C^-Alkancarbonsäuren, Benzoesäure und
dergleichen, ferner die Oxide und Hydroxide solcher Metalle, z.B. Mangan(II)oxid, Manganhydroxid, Alkalimetallverbindungen,
z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindungen oder sonstige Formen von Porraanqanationon, z.B. organische/anorganische
reaktionsfähige Formen solcher Metalle, z.B. Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid
oder -dibromid und dergleichen. Die für diese Reaktion bevorzugten Metallkatalysatoren stellen
aus Gründen ihrer guten Reaktionsfähigkeit und aus Kostengründen die reaktionsfähigen Formen von Mangan, Ruthenium
und Kobalt dar. Weniger bevorzugt sind die reaktionsfähigen Formen von Iridium, Hafnium, Osmium und NiobΓ unter geeigneten
Bedingungen, z.B. Reaktionszeit, Wahl des Lösungsmittels, Wahl der Persäure und dergleichen, können jedoch auch diese
reaktionsfähigen Formen mit gutem Erfolg verwendet werden.
Es hat sich gezeigt, daß sämtliche dieser Metallkatalysatoren in C1- bis C. „-Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder wäßrigen
Alkancarbonsäuren, beispielsweise wäßriger Essigsäure, die genügend Alkancarbonsäure enthalten, um eine Hydrolyse
des Thallium(III)alkanoats in dem Gemisch zu Thallium(III)-oxid
(T1_O_^) zu verhindern, gut arbeiten. Manganverbindungen
können auch in flüssigen organisch-wäßrigen Systemen, z.B. C5-bis
C1„-Kohlenwasserstoffen ohne ungesättigte Bindungen oder
Methanol oder sonstigen flüssigen alkoholischen Lösungsmitteln oder alkoholisch-wäßrigen Lösungsmittelgemischen, einschließlich
primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole und Mischungen
809851 /0814
aus diesen alkoholischen Lösungsmitteln mit Wasser verwendet
werden. Hinsichtlich flüssiger organischer Medien sei darauf hingewiesen, daß Ruthenium in tertiären Alkoholen gut, nicht
so gut dagegen in primären oder sekundären Alkoholsystemen arbeitet. Ruthenium und Kobalt arbeiten am besten in C1-bis
C1 „-Alkancarbonsäuren oder wäßrigen C1- bis C1f.-Alkancarbonsäuren.
Die restlichen Metalikatalysatoren arbeiten
am besten in wäßrigen C-- bis C. Q-Alkancarbonsäuren.
Mangan stellt den bevorzugten Oxidationskatalysator für Thallium dar. Eine bevorzugte Form des Mangankatalysators
ist 2-wertiges Mangandiacetat, das üblicherweise als Tetrahydrat
verfügbar ist. Es können jedoch auch noch andere Manganformen, einschließlich Mangan-C..- bis -Cr-Alkanoate
(außer dem bereits genannten Mangandiacetat), Mangansulfat, Manganchlorid oder -bromid, Mangandioxid, Alkalimetallpermanganat,
insbesondere Natrium-, Kalium- und Lithiumpermanganat, und dergleichen verwendet werden.
Die Menge an zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem
3-wertigen Valenzzustand des Thalliums in Gegenwart des nicht aus Thallium bestehenden oxidationsfordernden Metalls,z.B.
von Mangandiacetat, benötigten Persäure, z.B. Percarbonsäure, wie Peressigsäure, ist nicht kritisch, da sich jegliche überschüssige
Persäure ^.asch unter Bildung einer persäure-freien
Lösung des 3-wertigen Thalliumalkancarbonsäuresalzes zersetzt. Die Oxidation des Enolätherreaktionsteilnehmers durch diese
3-wertigen Thalliumionenlösungen liefert dieselben Produktqemische wie man sie unter ähnlichen Bedingungen mit handelsüblichen
3-wertigen Thalliumsalzen erhält. Es hat sich jedoch erfindungsgemäß gezeigt, daß die Verwendung von Percarbonsäuren,
wie Peressigsäure, zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen zusätzliche Vorteile bietet. So hat es sich
gezeigt, daß das Mefhyl-2-(p-isobutylphenyl)propionatester
809851/0814
(Ibuprofenester)-Produkt gegenüber Persäuren relativ stabil
ist. In der Tat läßt sich, wie bereits angedeutet, die Oxidation von 1-wertigem Thalliumacetat zu 3-wertigem Thalliumacetat
mit einer Persäure auch in Gegenwart des Ibuprofen-Esterprodukts
durchführen, ohne daß ein merklicher Einfluß des Esters auf die Tl - zu Tl -Reaktion festzustellen ist.
Unter Verwendung eines SuIfonsäureharzkatalysators (im Gegensatz zu einem löslichen Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure)
zubereitete Peressigsaurelösungen werden bevorzugt, wenn eine größere Anzahl von Zyklen des Verfahrens durchgeführt
werden sollen. Die schrittweise Ansammlung einer starken Säure, z.B. von Schwefelsäure, die in einigen handelsüblichen
40 'Aigen Peressigsaurelösungen enthalten ist, oder von p-Toluolsulfonsäurc,
wenn diese als Katalysator in der Persäure-Rezeptur verwendet wird, inhibiert offensichtlich die Tl -
++ +
zur Tl -Oxidationsreaktion nach einer Anzahl von Zyklen.
zur Tl -Oxidationsreaktion nach einer Anzahl von Zyklen.
Mit Schwefelsäure- oder sulfonsäurefreien Persäurelösungen,
laufen die Enoläther- und 3-wertige Thalliumionenreaktion zu Esterprodukt und die Tl zu Tl -Oxidation auch nach
einer großen Anzahl von Zyklen glatt ab.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die den Hauptteil der vorhandenen Thalliumionen oder die gesamten
Thalliumionen enthaltende flüssige Phase von der den Hauptteil oder die Gesamtmenge Enoläther- und Estermaterialien enthaltenden
flüssigen Phase abgetrennt, worauf die wäßrige Thalliumionenphase in der geschilderten Weise mit einer wirksamen
Menge einer organischen Persäure in Gegenwart mindestens eines der genannten, die Oxidation fördernden Metalle behandelt wird.
Hierbei werden die 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums rückoxidiert. Danach wird die mit
3-wertigen Thalliumionen angereicherte flüssige Phase rückgeführt und mit der den Enoläther enthaltenden flüssigen Phase
zur Umwandlung desselben zu dem gewünschten Esterprodukt gemischt.
Im Hinblick auf eine kontinuierliche Herstellung größerer Mengen an den 2-Aryl-C-,- bis -C -Alkancarbonsäureestern unter
809851/0814
Verwendung von Thalliumsalzen organischer Säuren mit einem pKa-Wert von 2 oder darüber hat es sich gezeigt, daß nach
weitgehendem Verbrauch der ersten Mengen bzw. Hauptmengen Enoläther im Gemisch die zur weiteren Umsetzung mit dem
Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus 1-wertigen
Thalliumionen in einem getrennten Gefäß erzeugt werden können, indem man irgendwie (beispielsweise durch Zumischen) dafür
ε rgt, daß in dem die 1-wertigen Thalliumionen enthaltenden Gemisch mindestens eine stöchiometrische Menge, vorzugsweise
ein schwacher Überschuß, an einer von einer organischen Säure eines pKA-Werts von etwa 2 oder darüber stammenden
Persäure neben einer reaktionsfähigen Form eines Metalls (vorzugsweise ein Metallsalz oder -oxid oder eine Metallbase),
bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, zugegen ist. Das nicht aus Thallium
bestehende Metall, Metallsalz, Metalloxid oder die Metallbase muß dabei in dem getrennten Reaktionsgefäß in einer solchen
Form und Konzentration vorliegen, daß die Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des
Thalliums gefördert wird. Danach können die regenerierten 3-wertigen Thalliumionen wieder mit dem Enoläther vereinigt
werden, in dem das die regenerierten 3-wertigen Thalliumionen enthaltende Gemisch ..u dem Reaktionsgefäß, das mehr
Enoläther enthält, rückgeführt und dem Enoläthergemisch zugemischt wird. Bei der erneuten Umsetzung bildet sich dann
ein weiterer 2-Aryl-C,- bis -Cfi-Alkancarbonsäureester. Diese
Art der Regeneration 3-wertiger Thalliumionen aus 1-wertigen Thalliumionen gestattet es, 3-wertige organische Thalliumsalze
in im wesentlichen katalytischer Menge einzusetzen. Die Brauchbarkeit dieser hoch-toxischen Thalliumverbindungen wird somit
stark verallgemeinert, während gleichzeitig die Gefahr des Arbeitens mit solchen toxischen Thalliumsalzen start reduziert
wird. Zur Verwendung bei dieser Art Verfahren werden starke
809851/08U
Säuren, z.B. Schwefelsäure, freie Peressigsäure bevorzugt. Handelsübliche 40 %ige Peressigsäure enthält etwa 1 % Schwefelsäure.
Vorzugsweise wird die Persäure mit Hilfe eines handelsüblichen SuIfonsäureionenaustauscherharzes zubereitet.
Letzteres läßt sich vor Verwendung der erhaltenen Persäurelösung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung durch
Abfiltrieren entfernen. Andererseits kann zur Erzeugung der Persäure im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung auch
p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Bei der in der Zeichnung dargestellten Ausführungsform
des Verfahrens kann der kontinuierlich arbeitende Reaktor J aus einer Scheibel-Extraktionssäule zum Vermischen der
leichteren und schwereren Flüssigkeitsphasen bestehen. Bei einein (in der Zeichnung dargestellten) typischen Beispiel
kann die in einem Tank 1 befindliche leichtere flüssige Phase beispielsweise aus einer Lösung des Enolätherreaktionsteilnehmers
in Hexan oder Skellysolve B bestehen. Die in einem Zufuhrtank B, 11 befindliche schwerere Flüssigkeitsphase
kann aus einer wäßrigen Essigsäurelösung mit 3-wertigen Thalliumionen (Thalliumacetat) und einer die Oxidation fördernden
Menge Manganacetat bestehen. Die leichtere organische Phase wird über eine Leitung 2 in den Reaktor 3 eingespeist. Die
schwerere Phase wird in den Reaktor 3 über eine Leitung 12 eingespeist. Die leichtere organische flüssige Phase wird aus
dem Reaktor 3 über eine Leitung 4 einem Abstreifgefäß 5 zugeführt. In letzterem wird die das Esterprodukt enthaltende
leichtere organische flüssige Phase mit über eine Leitung zugeführter wäßriger Essigsäure gewaschen, um die noch in der
organischen Phase enthaltenen (in wäßriger Lösung gelösten) Thalliumionen zu entfernen bzw. abzustreifen. Dann wird die
Esterproduktphase über eine Leitung 6 aus dem kontinuierlich arbeitenden System abgezogen. Die sämtliche aus dem Ester-
809851 /08U
produkt entfernten Thalliumionen enthaltende wäßrige Säurewaschflüssigkeit
wird aus dem Abstreifgefäß 5 über eine Leitung 8 der Kombination mit irgendwelcher Auffrischsäure
oder mit Wasser, die bzw. das über eine Leitung 9 ankommt, zugeführt. Das hierbei erhaltene wäßrige Flüssigkeitsgemisch wird
über eine Leitung 10 zum Vermischen mit der an oxiderten Thalliumionen angereicherten flüssigen Phase aus einer Leitung
26 in eine Leitung 27 überführt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens in den
Speisetank B, 11 rückgeführt.
Die schwerere flüssige Phase aus dem Reaktor 3 wird über eine Leitung 13 abgelassen oder entfernt und in Abstreifgefäß 14
überführt. Darin wird die schwere flüssige, Thalliumionen enthaltende Phase mit einer aus einer Leitung 15 zugeführten
organischen Flüssigkeit, z.B, Hexan, gewaschen, um während der
Enoläther-3-wertige-Thalliumionen-Reaktion im Reaktor 3 als
Nebenprodukte gebildete und in organischen Flüssigkeiten lösliche Substanzen zu entfernen. Die schwerere, wäßrige,
Thalliumionen und nicht aus Thallium bestehende und die Oxidation fördernde Metallverbindung enthaltende flüssige
Phase aus dem Abstreifgefäß 14 wird über eine Leitung 19 einer
Konzentriereinrichtung 20 zugeführt. Wasser und Säure werden gegebenenfalls über eine Leitung 21 abgezogen. Das Wasser/
Säure-Gemisch läßt sich beispielsweise durch Abdestillieren der mit Wasserstoffperoxid reoxidierten Säure und Rückführen
der gebildeten Persäure zum System, auftrennen. Die konzentrierte, wäßrige, Thalliumionen und nicht aus Thallium bestehende
und die Oxidation fördernde Metallverbindung enthaltende Phase wird aus der Konzentriereinrichtung 20 über eine Leitung 22
in einen Reaktor 23 überführt. In diesem werden die in der wäßrigen Phase enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen mit aus
einer Leitung 24 zugeführter Peressigsäure oder einer sonstigen äquivalenten P^rsäure reagieren gelassen und in Gegenwart der
809851/0814
die Oxidation fördernden Metallverbindung, z.B. von Manganacetat, zu dem 3-wertigenValenzzustand der Thalliumionen oxidert.
Als Nebenprodukt gebildeter Sauerstoff kann aus dem Oxidationsgefäß 23 über eine Leitung 25 abgelassen werden. Die nun
an 3-wertigen Thalliumionen angereicherte wäßrige Phase wird aus dem Oxidationsreaktor 23 über eine Leitung 26 zum Vermischen
mit, falls erforderlich, aus der Leitung 1O zugeführter wäßriger Säure weitergeleitet. Das erhaltene Gemisch wird zur
Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens dem Speisetank B, 11 für die flüssige Phase zugeleitet.
Die mit der organischen Flüssigkeit gewaschene Phase aus der Abstreifvorrichtung 14 wird über eine Leitung 16 einer Konzentriereinrichtung
17 zugeführt. Die daraus entfernten organischen Flüssigkeiten können zum erneuten Waschen weiterer
wäßriger Phasen über eine Leitung 15 rückgeführt werden. Nebenprodukte lassen sich aus dem kontinuierlich arbeitenden
Reaktionssystem über die Konzentriereinrichtung 17 über eine Leitung 18 abführen. Frische organische Waschflüssigkeit kann
über eine Leitung 30 zugeführt werden.
Der kontinuierlich arbeitende Reaktor läßt sich mit Hilfe eines um den Reaktor herum vorgesehenen Heiz/Kühl-Mantels auf
der gewünschten Temperatur halten. Die Wärmeübertragungseinheit ist durch die Wärmetauscherleitungen 28 und 29 dargestellt.
Das Esterzwischenprodukt läßt sich in üblicher bekannter Weise zu der entsprechenden Säure Hydrolysieren oder in
sonstiger Weise umwandeln. So kann beispielsweise der Ester mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung eines Alkali-»·
metyllhydroxids bis zur Bildung der Säure, d.h. etwa 0,5 bis 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt werden.
Beim Abkühlen kann das Reaktionsgemisch zur Gewinnung des Säureprodukts, beispielsweise durch Waschen des hydrolysierten
Reaktionsgemischs mit Wasser, Extrahieren mit Hexan oder einem
809851/0814
handelsüblichen Hexangemisch (z.B. Skellysolve B) zur Entfernung organischer löslicher Bestandteile und Ansäuern und
Extrahieren der wäßrigen Phase mit Hexan, behandelt werden. Die das Säureprodukt enthaltenden Extrakte können mit wäßriger
Salzlösung gewaschen und danach getrocknet werden. Schließlich wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt,
wobei ein kristallines Säureprodukt oder ein beim Stehenlassen kristallisierendes öl zurückbleibt.
Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung führen zur Herstellung irgendwelcher erfindungsgemäß
erfaßter Esterprodukte unter Verwendung von Thalliumsalzen von C-- bis C-Q-Alkancarbonsäuren, vorzugsweise
von Essigsäure, in einem organischen Flüssigkeitsgemisch mit einer wäßrigen Alkancarbonsäure (zur Umwandlung des
jeweiligen Enoläthers zu dem jeweiligen Esterprodukt). Es hat sich gezeigt, daß bei Verwendung dieser Thalliumalkancarbonsäuresalze
in solchen üblichen ionischen Alkancarbonsäurelösungsmitteln die nicht aus Thallium bestehenden
reaktionsfähigen Metallverbindungen, insbesondere Mangan und Ruthenium, die Reoxidation der 1-wertigen Thalliumionen
zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums stark begünstigen. Das Mangan und Ruthenium kann auch als Acetat oder
sonstiges Alkancarbonsäuresalz eingesetzt werden. Peressigsäure
stellt die bevorzugte oxidierende Säure zur Verwendung mit den Acetaten der betreffenden Metalle in wäßrigen Essigsäurelösungen
dar. Vorzugsweise umfaßt diese Verfahrens-Variante auch das Arbeiten in einem zweiphasigen flüssigen
System mit einer wäßrigen C1- bis C1„-Alkancarbonsäure als
einer Phase (in der der Hauptteil des Thalliums und der nicht aus Thallium bestehenden und die Oxidation fördernden
Metallverbindungen, beispielsweise von Mangan- oder Rutheniumacetat, enthalten ist) und einem C5- bis C-Q-Kohlenwasserstof
f ohne ungesättigte aliphatische Bindung als anderer
809851/0814
flüssiger Phase (in der der Hauptteil des Enoläther-Reaktionsteilnehmers
und Esterprodukts enthalten ist). Beispiele für solche C5- bis C1»-Kohlenwasserstofflösungsmittel sind
Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Decan, Benzol, Toluol, Xylol, Norcaran, Norpinan, Norbornan und Mischungen hiervon einschließlich
handelsüblicher Gemische, wie Skellysolve B und dergleichen. Dieses kontinuierlich arbeitende zweiphasige
Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung von C1-bis
Cg-Alkylestern von Ibuprofen durch Umsetzen eines
4-IsObUtVlPrOPiOPhBnOn-C1- bis -C^-Alkylenoläthers mit 3-
i ο
wertigen Thalliumionen in einem mit Wasser nicht-mischbaren
organischen Flüssigkeitsgemisch mit einer wäßrigen C-- bis
C1ß-Alkancarbonsäure, vorzugsweise wäßriger Essigsäure, bei
welchem die bei der Enolatherumwandlungsreaktion verbrauchten 3-wertigen Thalliumionen in einer getrennten wäßrigen Säurephase
regeneriert werden. Dies erfolgt dadurch, daß die bei der Enoläther-3-wertiger*-Thalliumionen-Reaktion gebildeten
1-wertigen Thalliumionen in Gegenwart einer reaktionsfähigen
Form von Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, vorzugsweise Mangan oder Ruthenium,
mit einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 in der zum Gehalt des Gemischs an 1-wertigen Thalliumionen mindestens
stöchiometrischen Menge umgesetzt werden. Das nicht aus Thallium
bestehende und in reaktionsfähiger Form vorliegende Metall
muß dabei in einer wäßrigen Säurelösung ausreichend löslichen Form, vorzugsweise als Acetat, und in einer zur Förderung der
Katalyse der Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge
vorhanden sein. Die hierbei regenerierten 3-wertigen Thalliumionen können zur weiteren Umsetzung mit weiterem Enolätherreaktionsteilnehmer
in das Reaktionsgssystem rückgeführt werden.
Das Verfahren zur Umwandlung des Enoläthers zu einem 2-Aryl-
809851/08U
C,- bis -C^-Alkanoat sowie das Verfahren zur Regenerierung
der Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen lassen sich unter
Verwendung eines bekam. Len säulenförmigen Flüssig-Flüssig-Extraktionsreaktors
kontinuierlich durchführen. Ein derartiger säulenförmiger Reaktor kann beispielsweise im Gegen- oder Gleichstrom
betrieben werden, wobei als ein Strom eine Lösung von Thallium(III)acetat in wäßriger Essigsäure verwendet wird.
Als zweiter Strom wird in den säulenförmigen Reaktor zur Vermischung und Umsetzung mit den Thallium(III)ionen des wäßrigen
Gemischs eine Lösung von 4-Isobutylpropiophenonmethylenoläther
in einem mit Wasser nicht-mischbaren Kohlenwasserstoff,
z.B. Hexan oder Heptan, gepumpt. Der Strom der wäßrigen Säurelösung und der Kohlenwasserstoffphasen wird derart gesteuert,
daß die Phasentrennung und die Umsetzung in der Gegenoder Gleichstromsäule stattfinden können. Die Temperatur des
Reaktionsgemische läßt sich innerhalb des gewünschten Bereichs, beispielsweise ziwschen 0° und 1000C halten, indem man um die
Gegenstromsäule herum einen Heizmantel oder eine sonstige äquivalente Vorrichtung vorsieht. Die zur Umwandlung cios
Enoläthers zu dem Esterprodukt erforderliche Zeit ist sehr kurz und beträgt beispielsweise in den meisten Fällen bis
zu 10 min, so daß sich die Reaktionskontaktzeit und die Aufenthaltsdauer der Flüssigkeiten in der Säule ohne weiteres
durch Steuern des Stroms der flüssigen Reaktionsteilnehmer in und aus der Säule steuern lassen.
Die an Thallium(I) ionen reiche wäßrige Essigsäurephase läßt
sich am unteren Ende des säulenförmigen Reaktors abziehen und zu einem getrennten Gefäß leiten. In diesem wird sie in Gegenwart
eines der genannten Metallkatalysatoren,z.B. von Manganacetat, zur Oxidation der im Gemisch enthaltenen Thallium(I)-ionen
zu Thallium(III)ionen mit einer Persäurelösung in Berührung
gebracht. Die nunmehr au Thallium(III)ionen reiche
809851/08U
wäßrige Essigsäurelösung kann zur weiteren Umsetzung mit Enoläther unter Bildung weiterer Mengen 2-Aryl-C_- bis ~C,-Alkancarbonsäureesterprodukt
zu dem ursprünglichen säulenförmigen Gegen- oder Gleichstromreaktor oder in ein aus
Rückmischreaktor und Absetztank bestehendes System zurückgepumpt werden.
Die das 2-Aryl-C.,- bis -C^-Alkancarbonsäureesterprodukt enthaltene
Kohlenwasserstoffphase in einem säulenförmigen Gegenstromreaktor
kann an seinem oberen Ende abgezogen und zu einem geeigneten Gefäß zur Trennung der Kohlenwasserstoffphase,
Reinigung und Umwandlung zu der entsprechenden 2-Aryl-C,-bis -Cg-Alkancarbonsäure gepumpt werden. Das Kohlenwasserstoff
lösungsmittel kann zum Auflösen weiteren Enolätherreaktionsteilnehmers
zur Umsetzung in den säulenförmigen Gegenstromreaktor mit den darin enthaltenen Thallium(III)ionen rückgeführt
werden.
Angaben bezüglich geeigneter säulenförmiger Flüssig-Flüssig-Gegenstrom-ZGleichstrom-Extraktionsvorrichtungen
finden sich bei E.G. Scheibel "AlChEJ" Band 2(1), März 1956 und Coulson
und Richardson "Chemical Engineering", Seiten 748 bis 774, Pergamon
Press Ltd., London (1967).
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
809851/0814
Beispiel 1 Herstellung von Ibuprofen über den Isobutylpropiophenonmethylenoläther
ausgehend von p-Isobutylbenzal
A. Herstellung von p-Isobutylpropiophenon
Ein 500 ml fassender Dreihalsrundkolben wird mit 25,50 ml (40,14 g, 0,29 mMol) Phosphortrichlorid und 43,65 ml
(43,34 g, 0,58 mMol) Propionsäure beschickt. Danach wird der Kolbeninhalt zur Herstellung des Propionylchlorids
unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2,25 h
lang gerührt. Aufgrund einer kernresonanzspektralanalytischen Analyse zeigt es sich, daß die Proplonylchloridbildung in
etwa 1,5 h beendet ist. Nach Zugabe von 80 :..i wasserfreien
Methylenchlorids wird die erhaltene Lösung in einem Eis/ Methanol-Bad auf eine Temperatur von -5°C gekühlt. Unter
Rühren des gekühlten Gemischs werden 87,5Og (0,66 mMol)
Aluminiumchlorid (technisch rein) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden aus einem Zugabetrichter innerhalb von 55 min
bei einer Temperatur (des Reaktionsgemische) von etwa 0° bis 5°C 67,11 g (0,50 mMol) Isobutylbenzol zutropfen gelassen.
Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 1,25 h lang gerührt worden war, um eine weitestgehende
Beendigung der Umsetzung sicherzustellen, wird es unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 250 ml Eiswasser
809851/0814
und 150 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Friedel-Crafts-Reaktion
ist, aufgrund teiner gas/flüssigkeitschromatographischen
Analyse, unter den angegebenen Bedingungen etwa 45 min beendet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird
nun dreimal mit jeweils 300 ral Methylenchlorid extrahiert,
worauf die vereinigten Methylenchloridextrakte mit 250 ml Wasser und dreimal mit jeweils 250 ml einer eine molare
Konzentration aufweisende Natriumcarbonatlösung gewaschen
werden. Die (vereinigten) wäßrigen Natriumcarbonatextrakte werden mit 100 ml Methylenchlorid rückextrahiert, worauf die
Methylenchloridschicht über Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingeengt,
wobei man 97,85 g rohes p-Isobutylpropiophenon als fahlgelbes öl erhält. Aufgrund einer gas/flüssigkeits-chromatographischen
Analyse zeigt es sich, daß 3 % Methylenchlorid vorhanden sind. Die chemische Ausbeute beträgt etwa 95 g
bzw. etwa 100 % der Theorie.
B. Herstellung von p-Isobutylpropiophenondimethylketal
11,33 g (0,10 Mol) in bekannter Weise hergestellten Methylacetimidathydrochlorids
in einem 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben werden mit einer Lösung von 9,71 g (tatsächlich
9,42 g, 49,6 mMole) rohen p-Isobutylpropiophenons (hergestellt
gemäß Teil A) in 23 ml absolutem Methanols beschickt. Die erhaltene Lösung wird bis zur beendeten Umsetzung 12h
lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs zeigt eine über 99 %ige Ketalbildung.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von ausgefallenem Ammoniumchlorid filtriert, worauf das Filtrat
im Vakuum eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Hexan versetzt, worauf die erhaltene Lösung erneut
zur Entfernung jeglichen möglicherweise vorhandenen Acetamids filtriert wird. Beim Entfernen des Hexanlösungs-
809851 /081 4
282A833
mittels unter Vakuum erhält man p-Isobutylpropiophenondimethylketal
als fahlgelbes öl. Dieses läßt sich ae weitere
Reinigung weiter verwenden. Die Kernresonanzspektralanalyse bestätigt, daß es sich um das genannte Ketal handelt.
C. Herstellung von 1-(p-Isobutylphenyl)-i-methoxypropen
(p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther)
Ein 100 ml fassender Rundkolben wird mit dem aus 49,6 mMolen
des rohen p-Isobutylpropiophenons in der geschilderten
Weise hergestellten rohen p-Isobutylproplophenondimethylketals
und 3,0 g (56,1 mMole) wasserfreien, fein gemahlenen
Ammoniumchlorids, das unter Vakuum getrocknet worden war, beschickt. Im Vakuum (78 mbar) wird das Gemisch unter
kräftigem Rühren auf eine Temperatur von 130° bis 1350C
erhitzt. Danach wird der Druck auf 7,8 bis 10,4 mbar reduziert, worauf das Reaktionsgemisch'3 h lang auf eine Temperatur von
130° bis 1350C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das
Ammoniumchlorid unter Stickstoff abfiltriert. Der Filterrückstand
wird mit 10 ml Hexan gewaschen. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 10,6 g eines fahlgelben Öls.
Durch Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan)
zeigt sich, daß das öl zu 89,5 % aus dem p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther
und zu 5 % aus p-Isobutylpropiophenondimethylketal besteht. Das öl wird ohne weitere
Reinigung weiter verarbeitet. Die chemische Gesamtausbeute beträgt 9,57 g (94,6 % der Theorie).
D. Herstellung von Ibuprofen über Methyl-2-(p-IsobutylphenyDpropionat
aus dem p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther
Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und
einem Thermometer ausgestatteter, 500 ml fassender Drei-
8 0 9851/08U
halsrundkolben wird mit 39,45 g (150 mMole) Thalliumacetat, 2,8 g(4,1 mMole) Mangandiacetattetrahydrat, 40 ml destillierten
Wassers und 160 ml Eisessig beschickt. Unter Rühren wird
der Kolbeninhalt mit etwa 6 ml 41 %iger Peressigsäurelösung beschickt. Die Peressigsäurelösung wird aus 60 ml Eisessig,
19 ml 90 %iger Wasserstoffperoxidlösung und 2,5 g eines sulfonierten Polymerisats (Dowex MSC-1-H) hergestellt.
Nachdem die Lösung nach etwa 30 bis 40 min bei Raumtemperatur braun geworden war, werden unter Kühlen in einem Eisbad
innerhalb von etwa 5 min weitere 33 ml 41 %iger Peressigsäurelösung
(insgesamt also etwa 39 ml, 300 mMole Peressigsäure)
zugegeben. Die Oxidation des 1-wertigen Thalliums läuft stark exotherm ab. Während der gesamten Reaktionsdauer wird die Temperatur unter 50°C gehalten. Die erhaltene,
3-wertige Thalliumionen enthaltende Lösung wird in ein Ölbad überführt, worauf die Temperatur (der Lösung) auf 40°C
eingestellt wird. Nun wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 10,5 g des in der geschilderten Weise aus 49,7 mMolen
rohen p-Isobutylpropiophenons hergestellten p-Isobutylpropiophenonmethylenoläthers
in 50 ml Hexan über den Zugabetrichter so rasch wie möglich zugegeben. Die oxidative Umlagerung
der Enolätherreaktion läuft exotherm ab, wobei ein Temperaturanstieg von 50C zu beobachten ist. Eine gas/flüssigkeits-chromatographische
Analyse einer aliquoten Probe des Reaktionsgemischs nach 3 min zeigt, daß die Umsetzung
vollständig abgelaufen ist. Bei anderen ähnlichen Versuchen zeigte es sich, daß die Reaktionsdauer unter den angegebenen
Bedingungen weniger als 30 see beträgt. Nach 17 minütigem
Rühren wird das Rühren eingestellt, worauf das Reaktionsgemisch rasch auf 10°C abgekühlt wird. Nach dem überführen in
einen Scheidetrichter wird die Hexanschicht abgetrennt. Die wäßrige Essigsäureschicht wird dreimal mit jeweils
100 ml Hexan extrahiert. Durch das Hexan werden im wesentlichen sämtliche gewitschten Produkte (Enolätherreaktionsteilnehmer
809851/08U
und Ibuprofenester) aus der 80 %igen Essigsäure in der wäßrigen Säureschicht extrahiert. Beim Verdünnen der
wäßrigen Säureschicht und anschließender Extraktion mit Hexan erhält man lediglich 160 πκτ weiteres Material, das
aus polaren Oxidationsprodukten, z.B. cA-Hydroxy-pisobutylpropiophenon
besteht. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml destillierten Wassers
und 50 ml
gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Hexanfraktion über Natriumsulfat wird die trockene
Hexanfraktion im Vakuum eingeengt, wobei man 10,28 g rohen
Methyl-Ibuprofenester als fahlgelbes öl erhält. Durch
Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan) des fahlgelben Öls zeigt es sich, daß dieses 90,2 % Methyl-Ibuprof
enester und etwa 8 % p-Isobutylpropiophenon enthält. Die Gesamtausbeute beträgt 9^27 g (86,6 % der Theorie).
E. Herstellung von Ibuprofen aus dem Ester
5,11 g des in der geschilderten Weise hergestellten rohen
Ibuprofen-Methylesters werden in 20 ml Hexan und 12 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine
Temperatur von 0° bis 50C gekühlt wird. Danach werden 6,0 g
(75 mMole) einer 50 %igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zusammen mit etwa 50 ml 1-n-Natriumhydroxidlösung und
Hexan in einen Sch^xdetrichter überführt. Die Hexanschicht wird mit etwa 10 ml einer 1-n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung
extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wird mit 50 ml frischen Hexans extrahiert. Die aus den vereinigten
Hexanextrakten isolierte neutrale Fraktion besteht vornehmlich aus p-Isobutylpropiophenon. Die wäßrige Schicht wird
mit 50 %iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und danach
809851/0814
dreimal mit jeweils 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen
und danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch VakuumVerdaiuyfen
erhält man rohes Ibuprofen als fahlgelben Feststoff in einer Menge von 4,20 g. Es besitzt, durch gas/flüssigkeits-chromatographische
Analyse ermittelt, eine Reinheit von 96,7 %. Die Verunreinigungen bestehen aus etwa 1,4 % p-Isobutylbenzoesäure
und 1,1 % des m-Isomeren von Ibuprofen. Die Rohausbeute beträgt 80,8 % der Theorie. Beim Umkristallisieren
des rohen Ibuprofens aus Hexan (2 ml/g) erhält man in 70,3 %iger Ausbeute 3,44 g (reines) Ibuprofen.
809851 /081 A
Beispiel 2 Durchführung des Verfahrens auf kontinuierlichem
Wege unter Verwendung einer Scheibelsäule
Dieses Beispiel veranschaulicht eine Reihe kontinuierlicher Versuche des Verfahrens, und zwar der Umsetzung zwischen
dem Enoläther der Formel (I) (4-Isobutylpropiophenonmethyläther)
in Hexan und 3-wertigem Thalliumacetat sowie Manganacetat in einer Essigsäure/Wasser-Phase in einer kontinuierlich
arbeitenden Vorrichtung einschließlich einer Scheibel-Säule nebst Hilfseinrichtungen, z.B. Pumpen, Behältern,
Spültanks und dergleichen. Scheibel-Säulen sind bekannt
(vergleiche beispielsweise "Bulletin Nr. 33 (1963" der York Process Equipment Company, 42 Intervale Road,
Parsippany, New Jersey, 07054 und "Semicommercial Multistate Extraction Column, Performance Characteristics" von
Edward G. Scheibel und Mitarbeitern in "Industrial and Engineering Chemistry" Band 42, Nr. 6, Seiten 1048 ff.
Die Zusammensetzung der beiden zugespeisten flüssigen Phasen sind folgende:
(1) 80 %ige Essigsäure in wäßriger Lösung mit 20 % (w/v)
3-wertigen Thalliumacetats und etwa 2,7 % 2-wertigen Mangandiacetats, bezogen auf den Gehalt an Thalliumsalz.
Diese Phase wird nahe dem oberen Ende der Scheibel-Säule
eingeführt.
(2) Hexan mit 20 % Enolätherreaktionsteilnehmer. Diese Phase wird nahe dem unteren Ende der Säule zugeführt. Die Fließgeschwindigkeiten
der wäßrigen Phase und der Hexanphase werden derart eingestellt, daß das Kontaktverhältnis Enoläther und
Thalliumionen in dem Schexbel-Säulenreaktor etwa 2 Moläquivalente 3-wertiger Thalliumionen pro Moläquivalent Enol-
809851/0814
äther beträgt.
Die Zusammensetzung des abgelassenen Enolatherreaktionsteilnehmerstroms
(leichte Phase) findet sich in der später folgenden Tabelle. Mit reinen Lösungsmitteln (Blindproben)
wird vor den Versuchen mit den Thalliumsalz- und Enolätherlösungen eine Voruntersuchung der hydrodynamischen Parameter
(Aufenthaltsdauer und Fließgeschwindigkeiten) des Systems einschließlich der Scheibel-SMule durchgeführt.
Die Versuchsbedingungen werden von Versuch zu Versuch
va, iiert, um herauszufinden, wie sich der Umwandlungsgrad
der Enoläther zu den Esterprodukten maximieren läßt. Die Variationen erfolgten (1) durch Ändern der Aufenthaltsdauer
der Enolätherlösung in der Säule (Abnahme oder Zunahme des Stroms der leichten Phase) und/oder (2) durch Erhöhen
des Mischwirkungsgrades durch gleichzeitiges Erhöhen der Gesamtdurchsatzmenge in der Säule und der Rührwerksgeschwindigkeit
(Scheibel,1956). Aus der später folgenden Tabelle
geht hervor, daß das Ausmaß der Hydrolyse (oder die Bildung von Ketonnebenprodukt aus dem Enoläther) im Vergleich zu
einer schritt- oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens, wobei in der Regel 5 bis 10 % des Enolätherreaktionsteilnehmers
pro Charge oder Schrittfolge in das Ketonnebenprodukt überführt wird, nicht signifikant ist. Diese verminderte
Ketonnebenproduktbildung bei der kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens ist auf die raschere Reaktionsgeschwindigkeit
zwischen dem Enoläther und den 3-wertigen Thalliumionen, der geringen Aufenthaltsdauer des Enoläthers
in dem Scheibel-Säulenreaktor, der einen Teil des Systems
bildet, und die relativ langsame Hydrolysegeschwindigkeit
des Enolätherreaktionsteilnehmers zu den unerwünschten Ketonnebenprodukten zurückzuführen,
Da die Oxidation des Thalliumacetats durch Peressigsäure außerhalb der Scheibel-Säulen-Hauptreaktionskammer statt-
809851/0814
findet, entstehen auch keine merklichen Mengen an oxidierten Nebenprodukten, z.B. p-Isobuty!benzoesäure.
Da zu einem Zeitpunkt bei der kontinuierlichen Verfahrensdurchführung
weit geringere Volumina Thalliumionenlösungen mit der Percarbonsäure oxidiert werden, sind bei dieser Art Verfahrensdurchführung weit weniger drastische Sicherheitsvorkehrungen
einzuhalten als bei dem nach und nach oder stöchiometrisch durchgeführten
Enoläther-zu-Ester-Verfahren.
Wenn die schwerere, Thalliumionen und Manganionen enthaltende
Essigsäurelösungsphase aus der Scheibel-Säule herausfließt,
enthält sie 1-wertiges Thalliumacetat, 3-wertiges Thalliumacetat und Mangandiacetat. Das Mangansalz durchläuft die
Scheibel-Säule ohne Umsetzung. Die schwerere Lösung wird in einen Mischtank überführt, in dem sie mit einer 40 bis
42 %igen, unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder
eines sulfonierten Harzbettkatalysators hergestellten Peressigsäurelösung einige wenige Minuten (5 bis 10 min) umgesetzt
wird. Hierbei erfolgt eine Oxidation der in der Lösung neben dem Manganacetatkatalysator enthaltenen
1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums. Gleichzeitig wird als Nebenprodukt gebildeter
gasförmiger Sauerstoff aus dem Mischtank ausgetrieben. Dänach kann die die 3-wertigen Thalliumionen und Mas .ndiacetat
in wäßriger Essigsäurelösung enthaltende schwere Phase konzentriert oder mit Essigsäure und Wasser verdünnt
werden, um die Konzentration an Thalliumionen auf den gewünschten Gehalt einzustellen. Schließlich wird die schwere
Phase zur erneuten Umsetzung mit dem Enoläther in der leichteren Hexanphase in den Scheibel-Säulenreaktor rückgeführt.
Eine grobe Berechnung zeigt, daß zur Herstellung von 100 kg Ibuprofen pro Tag in einem Scheibel-Säulenreaktor einer
Länge vu.. 75 cm und eines Durchmessers von 15 cm etwa 100 1
pro h Gesamtflussxgkeitsstrom behandelt werden muß. Hierbei
hat es sich gezeigt, daß der Mischgrad im Scheibel-Säulenreaktor bei den Vorversuchen auf eine Verkürzung oder Verlängerung
der Aufenthaltsdauer von Einfluß ist.
809851/081 4
Dei diesen Versuchen (vergleiche die später folgende Tabelle)
entspricht der Aufenthalt der Thalliumionenphase (schwere Phase) in der Säule etwa 75 % des Säulenvolumens. Angewandt
auf die Herstellung von 100 kg pro Tag Ibuprofen unter Verwendung derselben Menge Thalliumacetat, die bei
der Enolätherreaktion benötigt wird (vergleiche oben für die Zirkulation in restlichen Teilen der fortlaufenden
Schleife des Apparatesystems),beträgt die Gesamtthalliumacetatmenge
in dem kontinuierlichen System etwa 5 kg Thalliumacetat. Hierbei handelt es sich um eine Größenordnung
weniger als bei der schritt weisen Durchführung des Verfahrens an Thalliumionen benötigt werden. Bezogen
auf die chargenweise Durchführung des Verfahrens handelt es sich um etwa zwei Größenordnungen weniger.
Eine Probe des Reaktionsgemischs aus Versuch Nr. 8 (vergleiche
die Tabelle) wird aufgearbeitet, um den im Gemisch enthaltenen Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionsäureester
in seine Säure 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen)
zu überführen. Zu diesem Zweck wird die Probe zunächst mit 80 %iger wäßriger Essigsäure gewaschen, danach mit Natriumhydroxid
hydrolysiert und schließlich aus Hexan zur Kristallisation gebracht. Die Gesamtumwandlung beträgt
6 3 %. Wenn auf nicht-umgesetzten Enoläther (da die Reaktionsbedingungen noch nicht optimiert sind und die Reaktion
vervollständigt werden kann, indem man beispielsweise die in diesem System verfügbaren verschiedenen Parameter,
z.B. Strömungsgeschwindigkeit und Temperatur, ändert) korriqiert wird, beträgt der Gesamtumwandlungsgrad des
umgesetzten Enoläthers etwa 92 %. Dies wird bestätigt, wenn man die in der folgenden Tabelle die "Gew.-% der Produkte
in der leichten flüssigen Phase" wiedergebende Spalte überschlägt. Die Summe an nicht-umgesetztem Enoläther und Ibuprofen-Esterprodukt
liegt jeweils im Bereich von 92 bis 97 %.
809851 /081 4
Dies bedeutet, daß man bei besserer Optimierung eine etwa 95 ^ 3 %ige Umwandlung des Enoläthers zu isolierter Ibuprofen-Säure
erreicht. Im Vergleich dazu bßträcrt die Umwandlung
bei der schrittweisen oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens etwa 80 +_ 5 %.
In entsprechender Weise werden die Methylenoläther von
(a) G-Methoxy-2-naphthyläthylketon, (b) 3-Phenoxypropiophenon
und (c) p-Chlorpropiophenon in die entsprechenden 2-Arylpropionate umgewandelt. Hierbei handelt es sich um
(a) Methyl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat, das zu der
Säure 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (Naproxen) hydrolysiert werden kann, (b) Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat,
das zu der Säure 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (Fenoprofen) hydrolysiert werden kann und (c)
Methyl-2-(4-chlorphenyl)propionat, das zu der bekannten
Säure 2-(4-Chlorphenyl)propionsäure hydrolysiert werden
kann·
In entsprechender Weise wird auch der Methylenoläther von 3,4-Dichlorpropiophenon zu Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionat
umgewandelt. Letzterer Ester wird zu
der auf landwirtschaftlichem Gebiet als Unkrautvertilgungsmittel
bekannten Säure 2-(3,4-Dichlorphenyl)propionsäure
hydrolysiert.
809851/08U
Tabelle (A) Zusarrosnfassung der Ergebnisse aus einer kontinuierlichen Umsetzung zwischen
Enoläther und Thallium(III)acetat in einer Scheibel-Säule zur Herstellung
von Ibuprofen
leichte Phase schwere Phase Versuch Fließgeschwin- Fließgeschwindig-Nr.
digkeit (ml/min) (Enoläther in Hexan) Essigsäure)
Gewichtsprozent der Produkte (G.C.) keit Rühr- (zugeführte leichte
(ml/min) geschwindig- Phase
(Thallium in 80 %iger keit
UpM %-uale Umwandlung des
Enoläthers zu
Ibuprofen- %-uale
Methylester Uttwand-
Enoläthers zu
Ibuprofen- %-uale
Methylester Uttwand-
Enol- Ibuprofen- (chemische lung des
äther Keton Methylester Ausbeute) Enoläthers
äther Keton Methylester Ausbeute) Enoläthers
zu Keton
1 | 8 | 5,5 |
2 | 8 | 3,4 |
3 | 5,8 . | 7,8 |
4 | 5,8 | 13 |
5 | 3,7 | 18 |
6 | 3,7 | 24 |
7 | 3,7 | 24 |
8 | 3,7 | 36 |
9 | 2,2 | 50 |
80 | 78 | 8 | 14 | 13 |
80· | 84 | 6 | 10 | .7 |
325 | 80 | 7 | 13 | 11 |
325 | 77 | 8 | 15 | 14 |
425 | 68 | 8 | 24 | . 24 |
425 | 52 | 9 | 39 | 42 |
590 | 39 | 8 | 53 | 57 |
590 | 29 | 7 | 64 | 68 |
590 | 18 | 5 | 77 | 80 |
K) 00 N) 4>
CJO LO CO
Tabelle (A) - Fortsetzung
Isoliertes Produkt (chemische Ausbeute an Ibuprofen)
Versuch Nr.
1 2 3
4 5 6 7 8 9
bezogen lediglich auf den umgesetzten Enoläther
bezogen auf den Gesamt-Enoläther in der Säule
92 %
63 %
(a) keine Emulsionsprobleme; extrem gute Trennung
(b) Zusammensetzung der eingespeisten Mischung:
Enoläther: 90 %
Keton: 8 %
Ketal: 1,5 %
Enoläther in
der Hexanphase: 20 %
Thalliun(OAc) in 8o %iger HCftc-Phase: 20 %
(c) Aufenthalt in der Säule am Ende des Versuchs Nr. 9:
leichte Phase: 85 ml
schwere Phase: 540 ml
schwere Phase: 540 ml
(d) Temperatur in der Scheibel-Säule 20° bis
25°C
(e) IDAc bedeutet Essigsäure
Enoläther bedeutet p-Isobutylpropio-
Enoläther bedeutet p-Isobutylpropio-
phenonmethyläther
Keton bedeutet p-Isobutylpropiophenon
Ketal bedeutet p-Isobutylpropiophenon-
dimethylketal N?
00 GJ CO
Leerseite
Claims (7)
- Henkel, Kern, Feiler & Hänzel PatentanwälteThe Upjohn Company . Möhlstraße37Kalamazoo, Mich., V.St.A. D-8000 München 80Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoidTUC 3341B Dr.F/rs.& JUNI 1878Patentansprüche1 . /Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C,-Alkarrcarbonsäureestern der Formel:COOR'
IAr-C-Z I(Dworin bedeuten:Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren) Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest, der an das der Carboxylestereinheit an einem Arylrxngkohlenstoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, besteht;809851/081 A
ORIGINAL INSPECTEDR einen C- bis C.-Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen Tris-(C.- bis-C_.-Alkyl) silylrest;R1 den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrest undY und Z jeweils den Rest einer C,- bis C^-Alkancarbonsäureeinheit, wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder C1- bis C.-Alkylreste darstellen und insgesamt 1 bis etwa, 4 Kohlenstoff atom (e) aufweisendurch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:ORAr-C=C-ZY (HDmit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -250C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemischs, wobei man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch äquivalenten Menge zu dem Gehalt des Gemischs an 1-wertigem Thallium in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls,809851 /08Ubestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorliegt, vorhanden ist,dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (III) mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden Medium umsetzt, wobei die den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium und das nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metall enthaltenden Phase unter Bildung eines Esterprodukts der Formel (I) umsetzt, wobei das Esterprodukt der Formel (I) im wesentlichen in derselben flüssigen Phase verbleibt, die auch den Enolätherreaktionsteilnehmer enthält, und die Thalliumionen in der die Thalliumionen auch ursprünglich enthaltenden flüssigen Phase verbleiben, daß man die Enoläther und Esterprodukt enthaltende organische flüssige Phase von der den Hauptteil der Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase an getrennten Stellen im Reaktionsgefäß abtrennt, daß man getrennt das Esterprodukt von der Enoläther und Esterprodukt enthaltenden organischen flüssigen Phase gewinnt, daß man die die 1-wertigen Thalliumionen und die nicht aus Thallium bestehende(n), die Oxidation fördernde(n) Metallverbindung(en) enthaltende flüssige Phase mit einer zur Oxidation der darin enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge in einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 ausreichend lange in Berührung bringt und daß man die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase zur erneuten Umsetzung mit der weiteren Enol-809851/08Uäther enthaltenden flüssigen Phase zur Bildung von weiterem Esterprodukt in das kontinuierlich gefahrene, Enoläther enthaltende Reaktionsgefäß rückführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß die Enolätherphase weniger dicht ist als die die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Enolätherphase dichter ist als die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als den Enoläther enthaltende flüssige Phase eine Cr- bis CjQ-Kohlenwasserphase und als die Thalliumionen enthaltende Phase ein Gemisch aus Wasser mit einer C-- bis Cj^-Alkancarbonsäure wählt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als den Enoläther enthaltende Phase normales Hexan und/oder Mischungen mit einem großen Anteil an normalem Hexan und als die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase ein Gemisch aus Wasser und Essigsäure verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thalliumoxidation fördernde Metallverbindung ein Essigsäuresalz des Mangans verwendet, die Thalliumionen in dem Gemisch in Form von Thalliumacetatsalzen bereitstellt, als die beiden für die Verfahrensdurchführung benötigten flüssigen Phasen wäßrige Essigsäure und einen C5- bis C1„-Kohlenwasserstoff wählt und als zur Oxidation des 1-wertigen zu 3-wertigem Thallium benötigte Persäure Peressigsäure einsetzt.809851/0814
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen C..- bis C.-Alkylenoläther des 4-Isobutylpropiophenons mit 3-wertigen Thalliumionen zu einem C1- bis Cg-Alkyl-2-(4-isobutylphenyl)propionsäureester umsetzt.809851/0814
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/807,031 US4142054A (en) | 1977-06-16 | 1977-06-16 | Process for preparing arylalkanoic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2824833A1 true DE2824833A1 (de) | 1978-12-21 |
Family
ID=25195403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782824833 Withdrawn DE2824833A1 (de) | 1977-06-16 | 1978-06-06 | Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis -c tief 6 -alkancarbonsaeureestern |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4142054A (de) |
JP (1) | JPS545938A (de) |
DE (1) | DE2824833A1 (de) |
FR (1) | FR2394519A2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663416A (en) * | 1990-05-22 | 1997-09-02 | Cortech Inc. | Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2722264C2 (de) * | 1977-05-17 | 1984-06-28 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von substituierten Oxyalkylphenonen als Photosensibilisatoren |
IE50898B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-08-06 | Blaschim Spa | Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one |
US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
US4472431A (en) * | 1983-08-18 | 1984-09-18 | Methodist Hospital Of Indiana, Inc. | Method for treatment of shock |
US4670586A (en) * | 1984-09-12 | 1987-06-02 | Nippon Chemicals Co., Ltd. | Method for the production of α-aryl-alkanoic acid |
US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
EP2115368A1 (de) * | 2007-02-02 | 2009-11-11 | Steve D. Shivvers | Hocheffizienter trockner mit mehrstufigen erwärmungs- und trocknungsregionen |
CN114149310B (zh) * | 2021-11-23 | 2024-08-16 | 万华化学(四川)有限公司 | 一种不饱和酮的制备方法 |
-
1977
- 1977-06-16 US US05/807,031 patent/US4142054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-06 DE DE19782824833 patent/DE2824833A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-15 FR FR7818001A patent/FR2394519A2/fr active Pending
- 1978-06-16 JP JP7315578A patent/JPS545938A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5663416A (en) * | 1990-05-22 | 1997-09-02 | Cortech Inc. | Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2394519A2 (fr) | 1979-01-12 |
US4142054A (en) | 1979-02-27 |
JPS545938A (en) | 1979-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0150280B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetalen | |
DE2600541C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylbrenztraubensäure oder Arylbrenztraubensäuren | |
DE2824856A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis c tief 6 -alkancarbonsaeureestern | |
DE2824833A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis -c tief 6 -alkancarbonsaeureestern | |
DE2651341A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phenoxybenzylestern | |
DE3322459C2 (de) | ||
DE3210617A1 (de) | Verfahren zur herstellung von methyllactat | |
DE2741511C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Butandicarbonsäureestern | |
DE2726561A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-arylalkansaeurederivaten | |
EP1776330B1 (de) | Verfahren zur carbonylierung von phenylalkylderivaten mit kohlenmonoxid | |
DE2548384C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenyläthern | |
EP0042928B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fettsäureestern | |
Schaefer et al. | Chlorination of ketones with selenium oxychloride | |
DE60104789T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trialkylbenzaldehyden | |
WO2002072518A2 (de) | Verfahren zur herstellung von mono- oder biscarbonyl- oder hydroxylverbindungen | |
DE4007923A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,3-disubstituierten benzaldehyden | |
DE2724702A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha- (4'-alkylphenyl)- alkansaeuren | |
DE2842715A1 (de) | 3-chlor-3-methyl-butan- bzw. 3-methyl- 2-buten-1,4-dial-bis-acetale, ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie deren verwendung | |
EP0779269A1 (de) | Verfahren zur Herstellung synthetischer Pyrethroide durch azeotrope Veresterung | |
EP0340703B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Formylcyclopropan | |
EP0035635B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Trimethylbenzochinon | |
DE933337C (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkoholen | |
DE2201456C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aldehyden und Diolen | |
EP0538685A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Vinyloxycarbonsäureestern | |
EP0591799B1 (de) | Oxidation von Hydroxybenzaldehyden zur Herstellung von Dihydroxybenzol Verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |