DE2824833A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis -c tief 6 -alkancarbonsaeureestern - Google Patents

Description

^ JiJNI 1978

The Upjohn Company TUC 3341B

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C₃-bis -C^-Alkancarbonsäure-

■3 O

estern

Die Erfindung betrifft chemische Verfahren zur Herstellung von 2-Arylalkancarbonsäureesterverbindungen, insbesondere ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C.,- bis -C-.-Alkancarbonsäureestern, vorzugsweise 2-Arylpropionsäureestern, sowie diesen Estern zugrundeliegender Säuren und deren Salze unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen unter (gleichzeitiger) kontinuierlicher Regenerierung der im Rahmen des Verfahrens benötigten 3-wertigen Thalliumi on« mi .

(a) 2-Arylalkancarbonsäuren

Es ist bekannt, daß die verschiedensten 2-Arylalkancarbonsäuren als aktive Verbindungen zur Zubereitung entzündungshemmender oder -widriger, analgetischer und antipyretischer Arzneimittel verwendbar sind. Einige wenige der besser bekannten einschlägigen Verbindungen sind die 2-Arylpropionsäurederivate, wie Fenoprofen [2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure j und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS 3.600.437), Ibuprofen f2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure \ und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS 3.385.886) und Naproxen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure'[ und verwandte Verbindungen (vergleiche BE-PS 747.812).

Darüber hinaus ist noch eine große Menge der verschiedensten

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sonstigen 2-Aryl-C-.- bis-C-j-Alkancarbonsäure-Verbindungen in der medizinischen, pharmazeutischen und Patentliteratür beschrieben. Aus den US-PS 3.624.142 und 3.793.457 sind beispielsweise einige fluor-substituierte Biphenylalkancarbonsäuren bekannt. Eine weitere interessante Verbindung letzterer Art ist Flurbxprofen, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)propionsäure. So sind also die verschiedensten 2-Aryl-C.,- bis"~Cg-Alkancarbonsäuren, insbesondere die pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropionsäure-Verbindungen bekannt. Weitere derartige Verbindungen werden unzweifelhaft noch aufgefunden und beschrieben werden.

(b) Bekannte Verfahren

Die genannten Patentschriften erläutern auch eine Reihe von Verfahrensweisen zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C--bis-Cg-Alkancarbonsäuren. Einige der bekannten Verfahren kranken jedoch an den verschiedensten Nachteilen, sie benötigen beispielsweise kostspielige Ausgangsmaterialien, führen zu gefährlichen Nebenprodukten und erfordern infolge der großen Mengen anr Nebenprodukten beträchtliche Aufwendungen bezüglich einer Zerstörung oder Beseitigung solcher Nebenprodukte. Folglich besteht immer noch ein erheblicher Bedarf nach verbesserten Verfahren zur Herstellung der wirtschaftlich bedeutsamen 2-Aryl-C.,- bis-Cg-Alkancarbonsäuren, insbesondere der 2-Arylpropionsäuren.

Unter möglichen Verfahrensweisen, die im Hinblick auf eine wirksame Herstellung brauchbarer Esterverbindungen untersucht wurden, fallen Verfahren, die als Reaktionsteilnehmer 3-wertige Thalliumsalze verwenden. A. McKillop und Mitarbeiter beschreiben in "Journal of the American Chemical Society" Band 95, Seiten 3340 bis 3343 (1973) ein Verfahren

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zur Herstellung von Methylarylacetaten durch oxidative Umlagerung von Acetophenonen mit Thallium(III)nitrat. Die Behandlung von Acetophenon bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent Thallium(III)nitrat in einem Gemisch aus Methanol und 70 %iger wäßriger Perchlorsäure (5:1) führt zu einer glatten Reduktion des Thallium(Ill)nitrat zu Thallium (I)nitrat. Die Ausfällung der anorganischen Salze ist nach fünf Stunden beendet. Beim Filtrieren und Eindampfen des FiItrats erhält man ein öl, das aufgrund einer GLPC-Analyse aus zwei Bestandteilen im Verhältnis 16:1 besteht. Die beiden Bestandteile werden als Methylphenylacetat (94 %) und tl^-Methoxyacetophenon (6 %) identifiziert. Bei der Destillation des Gemischs erhält man reines Methylphenylacetat in 84 %iger Ausbeute. Bei einer Anwendung dieses Verfahrens auf die Oxidation von Propiophenon mit Thallium(III)nitrat in saurem Methanol erhält man ein Produktgemisch, das aus Methyl-¹X-methylphenylacetat (45 %) und i>-Methoxypropiophenon (32 %) besteht .

Aus "Chemical Abstracts" Band 82, Seite 501 (1975) Stichwort: 16821x (Zusammenfassung aus "Japan Kokai 74, 48661) ist die Herstellung 2-substituierter Benzothiazolessigsäureester unter Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen bekannt. Mit großtechnischen Verfahren befaßte Chemiker und Ingenieure vermeiden jedoch vorzugsweise die Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen, da diese möglicherweise schädlich oder explosiv sind.

Von E.C. Taylor und A. McKillop wird ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-phenylpropionat als einzigem nennenswerten Produkt durch Umsetzen von Propiophenon mit wasserfreiem 3-wertigem Thalliumnitrat auf einem festen

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Träger (vergleiche die Tagung der American Chemical Society im April 1974 in Los Angeles und lUPAC-Tagung in Belgien im August 1974 bzw. "J. Amer. Chem. Soc." Band 98, Seite 6752 (1976)). Wie aus den Berichten der beiden Autoren hervorgeht, hat das direkte Arbeiten mit dem Ketonreaktionsteilnehmer (hier Propiophenon) und dem 3-wertigen Thalliumsalz in einem wäßrigen organischen Medium zu einer Ausbeuteverminderung an dem Produktgemisch cfeführt. Fine solche Ausbeuteverminderung sollte, wie dem Chemiker und Ingenieur bekannt ist, ebenfalls zweckmäßigerwexse vermieden werden. Auch wenn das Keton direkt mit dem wasserfreien 3-wertigen Thalliumsalz auf einem festen Träger (Gewichtsverhältnis Thallium(III)nitrat:Träger = 1:2) umgesetzt wird, benötigt man eine große Menge des inerten Trägers, da das darauf befindliche 3-wertige Thalliumsalz mit dem Ketonreaktionsteilnehmer Mol für Mol (im stöchiometrischen Verhältnis) reagiert. Die Umsetzung im großtechnischen Maßstab würde somit zur Bildung riesiger Mengen an 1-wertigem Thalliumsalz auf einem festen Träger führen. Das auf dem festen Träger befindliche 1-wertige Thalliumsalz müßte dann irgendwie aufgearbeitet oder verworfen werden, was von Hause aus die Gesamtkosten des Verfahrens erhöht. Unter Berücksichtigung der vorherigen Ausführungen besteht also immer noch ein Bedarf nach einem verbesserten, technisch und wirtschaftlich durchführbaren und nicht mit den geschilderten Nachteilen behafteten Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen Arzneimittelverbindungen.

In der US-Patentanmeldung 696.720 (Anmeldetag: 16. Juni 1976) wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-ArYl-C^- bis-Cg-Alkancarbonsäureester beschrieben, bei dem ein Enoläther mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einer untergeordneten Menge eines Alkohols, Wasser oder eines sonstigen Nucleophilen bei einer Temperatur

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von etwa -25°C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemische eine zur Bildung des jeweiligen 2-Aryl-C„- bis-C,-Alkancarbonsäureesters ausreichende Zeit lang umgesetzt wird. Mit fortschreitendem Verfahren werden jedoch die im Gemisch enthaltenen 3-wertigen Thalliumionen verbraucht, da sie stöchiometrisch mit dem Enoläther des Gemischs reagieren. Dabei gehen sie in die reduzierten und für eine Oxidation inaktiven 1-wertigen Thalliumionen über.

Die Verfügbarkeit eines praktisch und wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zum Regenerieren bzw. Wiederherstellen der Reaktionsfähigkeit der in diesen Gemischen enthaltenen Thalliumionen (letztlich zur Bildung der gewünschten Mengen Esterprodukt) würde die Brauchbarkeit des zuletzt geschilderten Verfahrens erheblich erhöhen.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein auf der Verwendung 3-wertiger Thalliumsalze basierendes verbessertes Verführen zur Herstellung 2-Aryl-substituierter C>- bis -C. -Alkanearbonsäureestern und der diesen zugrunde liegenden Säuren zu schaffen, bei dem die Bildung unerwünschter und die Ausbeute erniedrigender Nebenprodukte und mögliche Gefahrenquellen vermindert und die Notwendigkeit der Verwendung inerter, fester Trägermaterialien für den Thalliumsalzreaktionsteilnehmer vermieden werden und bei dem praktisch ausschließlich die gewünschten 2-Arylalkancarbonsäureester-Zwischenprodukte erhalten werden. Insbesondere sollten sich nach einem solchen verbesserten Verfahren als Zwischenprodukte bei der Herstellung von als aktive Bestandteile in entzündungshemmenden oder -widrigen, anaigetischen und antipyretischen Arzneimitteln (in Form der freien Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze) verwendbaren 2-Aryl-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäuren brauchbare 2-Aryl-substituierte-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäureester herstellen lassen. Im Rahmen der

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erfindungsgemäß zu lösenden Aufgabe sollten unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen im Rahmen eines milden, kontinuierlich chemischen Verfahrens 2-Aryl-C.j~ bis -Cg-Alkancarbonsäureester hergestellt werden, wobei in einem einheitlichen Reaktionsgemisch oder im Rahmen eines cyclischen Verfahrens nach und nach, kontinuierlich oder zumindest stöchiometrisch unter Verwendung einer Persäure und der verschiedensten Metallverbindungen als Oxidationsförderer die bei der ursprünglichen Umsetzung verbrauchten 3-wertigen Thalliumionen regeneriert werden sollen.

Das in der Figur dargestellte Fließschema veranschaulicht eine Ausführungsform des kontinuierlich durchgeführten Verfahrens gemäß der Erfindung in schematischer Form. In dem Fließbild zeigen die "fetten" Linien den Flüssigkeitsweg der schwereren (wäßrigen) Phase, die "mageren" Linien stellen den Flüssigkeitsweg der leichten organischen flüssigen Phase dar.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß man die 2-Arylsubstituierten-C.,-bis -Cg-Alkancarbonsäureester wirksamer, mit einer Mindestmenge an Thalliumsalzen und in verbesserten Ausbeulen herstellen kann, wenn man die Umsetzung des linoläLhers mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden Reaktionsmedium, in dem die den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium und das reaktionsfähige Thalliummetall enthaltenden flüssigen Phase zur Bildung des im wesentlichen in derselben flüssigen Phase, in der auch der Enolätherreaktionsteilnehmer enthalten ist, verbleibenden Esterprodukts durchführt. Die Thalliumionen verbleiben in der ursprünglich auch die Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase. Das Esterprodukt wird

aus der organischen flüssigen Enoläther/Ester-Phase getrennt und rückgewonnen. Die im Hauptteil der 1-wertigen Thalliumionen und die die Oxidation fördernde Nicht-Thalliummetallverbindung enthaltende flüssige Phase wird mit einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge ausreichend lange in Berührung gebracht. Die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase wird in das Reaktionsgefäß zur kontinuierlichen Enolätherumsetzung, d.h. zum Kontakt mit

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weiterer Enoläther enthaltender flüssiger Phase (zur Bildung von weiterem Esterprodukt) rückgeführt. Die Enoläther enthaltende flüssige Phase kann weniger dicht (leichter) oder dichter (schwerer) sein als die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase. Die Enoläther enthaltende flüssige Phase besteht vorzugsweise aus einer C₁-- bis C₁₀~Kohlenwasserstoffphase während die die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase vorzugsweise aus einem Gemisch aus Wasser mit einer Cj- bis C. „-Alkancarbonsäure besteht. Die besonders bevorzugte C₅- bis C₁„-Kohlenwasserstoffflüssigkeit als Träger des Enolätherreaktionsteilnehmers besteht aus Hexan oder einem handelsüblichen Gemisch von isomeren Hexanen, wenn die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase aus einem wäßrigen Essigsäuregemisch besteht.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C₃~ bis -C^-Alkancarbonsäureestern dor Formel:

COOR¹ I Ar-C-Z

γ (I)

worin bedeuten:

Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren) Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest, der an das der Carboxylestereinheit an einem

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Arylringkohlenstoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, besteht;

R einen C-- bis C.-Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen TrIs-(C.- bis -C-^-Alkyl) silylrest;

R' den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden C^- bis C^-Alkyl-, vorzugsweise einen Methyloder A'thylrest, Benzyl- oder Phenylrest und

Y und Z jeweils den Rest einer C-.- bis C,-Alkancarbonsäureeinheit, wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder C|- bis C.-Alkylreste darstellen und insgesamt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisen

durch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:

OR I

Ar-C=C-Z I

^Y (in)

mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -25⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemischs, wobei man die zur Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch äquivalenten

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Menge zu dem Gehalt des Gemische an 1-wertigem Thallium in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorliegt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (III) mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden Medium umsetzt, wobei die den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium und das nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metall enthaltenden Phase unter Bildung eines Esterprodukts der Formel (I) umsetzt, wobei das Esterprodukt der Formel (I) im wesentlichen in derselben flüssigen Phase verbleibt, die auch den Enolätherreaktionsteilnehmer enthält, und die Thalliumionen in der die Thalliumionen auch ursprünglich enthaltenden flüssigen Phase verbleiben, daß man die Enoläther und lialerprodukL enthaltende' organische flüssige Phase von der den Hauptteil der Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase an getrennten Stellen im Reaktionsgefäß abtrennt, daß man getrennt das Esterprodukt von der Enoläther und Esterprodukt enthaltenden organischen flüssigen Phase gewinnt, daß man die die 1-wertigen Thalliumionen und die nicht aus Thallium bestehende (n), die Oxidation fördernde(n) Metallverbindung(en) enthaltende flüssige Phase mit einer zur Oxidation der darin enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge in einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 ausreichend lange in Berührung bringt und daß man die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase zur erneuten Umsetzung mit der weiteren Enoläther enthaltenden flüssigen Phase zur BiI-

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dung von weiterem Esterprodukt in das kontinuierlich gefahrene, Enoläther enthaltende Reaktionsgefäß rückführt.

Vorzugsweise wird der Eno' „ herreaktionsteilnehmer aus einem leicht verfügbaren Keton der Formel

Il χ
Ar-C-R

Ar die angegebene Definition besitzt und R für einen Rest -(CH₂-)- H mit η = 2 bis 5, oder für einen Rest der Formel -CH(Y)Z, in welcher Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen,

steht, über ein Ketalzwischenprodukt der Formel:

OR OR

\ / ι
Ar— C-R

(ID

worin Ar, R und R die angegebene Definition besitzen, unter praktisch wasserfreien sauren Bedingungen hergestellt.

Die Umsetzung des Enoläthers mit den 3-wertigen Thalliumionen zur Bildung der Ester-Verfahrensprodukte läuft in den verschiedensten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, z.B. kurzkettigen aliphatischen C₂- bis C_g-Alkanolen, flüssigen Alkancarbonsäuren oder Alkohol/Alkancarbonsäure-

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Gemischen ab. Die Umsetzung kann auch in einem 2-phasigen System mit den genannten Arten von Alkoholen und Säuren in Kombination mit organischen flüssigen Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan und handelsüblichen Kohlenwasserstofflosungsmittelgemischen, z.B. Skellysolve B, oder mit Chlorkohlenwasserstoffen, z.B. Mothylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Sthylendichlorid, oder flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden.

Dieses Verfahren läßt sich als Teil eines Gesamtverfahrens zur Herstellung der verschiedensten wertvollen Aryl-C.,-bis -Cg-Alkancarbonsäuren durchführen. Säureprodukte unmittelbaren Interesses sind solche, die nach Verarbeitung zu geeigneten pharmazeutischen Verabreichungs- und Dosierformen eine Medikamentenwirkung entfalten. Beispiele für nach einem solchen Verfahren herstellbare Verbindungen sind Verbindungen, bei denen Ar für einen 3-Phenoxyphenyl-, C,- bis C_r-Alkylphenyl- oder 4-Biphenylylrest, der an Rinqkohlenstoffön mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder einen in seiner 6-Stellung methoxy-substituierten 2-Naphthylrest steht. Erfindungsgemäß können ferner 2-Phenyl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäuren, wie 2-Phenylpropionsäure und 2-Methyl-2-pheny!propionsäure, die das Pflanzenwachstum regelnde Eigenschaften besitzen, hergestellt werden.

Die Enoläther-Verbindungen der Formel (III) bilden sich manchmal als Stereoisomerengemische. Der Erfolg des Verfahrens gemäß der Erfindung hängt jedoch nicht von der Isomerenkonfiguration oder dem Isomeren-Verhältnis des Enoläthers ab. Aus diesem Grunde sind die Stereokonfigurationen nicht dargestellt. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung können Enoläther-Stereoisomerengemische eingesetzt werden.

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Erfindungsgemäß werden die 3-wertigen Thalliumionen in Form 3-wertiger Thalliumsalze organischer Carbonsäuren eines pKa-Werts über etwa 2, die unter den jeweiligen Bedingungen bezüglich Reaktionsteilnehmer, Molverhältnis, Lösungsmittel und Reaktionstemperatur ionisieren und dabei dem Gemisch elektrophile Thalliumionenarten liefern, bereitgestellt. Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß diese Salze für ein Verfahren, bei dem die 3-wertigen Thalliumionen in einem getrennten Gefäß zur Rückführung in das Enolätherzu-Ester-Reaktionsgemisch (d.h. zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung) regeneriert werden sollen, die besten Thalliumionenlieferanten sind. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete organische Thalliumsalze sind Thalliumsalze von C₁- bis C^-Alkancarbonsäuren

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und Cj- bis Cg-Halogenalkancarbonsäuren, z.B. Thalliumacetat, -propionat, -isobutyrat, -hexanoat, - ν-chloracetat, - v-bromacetat, - \ -chlorpripionat, - \-brompropionat und - <-chlorbutyrat sowie Thalliumbenzoat und dergleichen. Aus Kostengründen und wegen ihrer leichten Verfügbarkeit werden Thalliumacetate bevorzugt.

Obwohl die erfindungsgemäße Umsetzung Enoläther zu Ester (auch) bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von etwa -25⁰C, zumindest etwas abläuft und die Reaktionsteilnehmer und Reaktionsprodukte stabil genug sind, um auch Rückflußtemperaturen des jeweiligen Reaktionsgemischs bei Atmosphärendruck zu widerstehen, reichen Reaktionstemperaturen von etwa -10° bis etwa 100°C aus und werden bevorzugt. Bei einigen Kombinationen von Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln kann es zweckmäßig sein, die Reaktion bei erhöhten Drucken durchzuführen, um die Umsetzungen in kürzerer Zeit zum Ende zu führen. Bei den meisten Kombinationen von Reaktionsteilnehmern reicht jedoch Atmosphärendruck aus, um die Umsetzung in weniger als 10 h zum Ende

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kommenzulassen. Dor Arylrest am Enoläther-Ausgangsraaterial wird so gewählt, daß das gebildete 2-Aryl-C,- bis "~C,-Alkancarbonsäureprodukt wertvolle Eigenschaften, z.B. entzündungshemmende oder -widrige, analgetische und antipyrotische Arzneimitteleigenschaften oder Herbizide, das Pflanzenwachstum steuernde oder sonstige für die Praxis wert volle Eigenschaften enthält. Der Substituent am Sauerstoff des Enoläthers kann aus jedem beliebigen Rest bestehen, der einen 2-Aryl-C,- bis C_fi-Alkancarbonsäureester bildet und der in Form des Esterrestes nach üblichen bekannten Verfahren ohne weiteres zur Bildung der entsprechenden 2-Aryl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäureprodukt entfernbar ist. In seiner bevorzugten Ausführungsform liefert das Verfahren gemäß der Erfindung praktisch ausschließlich die 2-Aryl-C,- bis -C^-Alkancarbonsäureester, d.h. die in der Praxis erzielbaren Ausbeuten liegen näher an den theoretischen Ausbeuten, wobei jede Notwendigkeit zur Mitverwendung irgendwelcher sperriger, inerter Trägermaterialien für die Thalliumverbindungen im Reaktionsgemisch und für ο ine Säurekatalyse vermieden wird.

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Die bevorzugten Enolätherausgangsmaterialien sind diejenigen mit einem Arylrest, von denen bekannt ist, daß sie bei wertvollen Arzneimittelsäuren vorkommen. Hierzu gehören beispielsweise 3-Phenoxyphenyl-, C₃- bis Cc-Alkylphenyl-, 4-Biphenylyl-, mit insgesamt bis zu etwa 3 Fluoratomen in ihrem Phenylring substituierte 4-Biphenylyl- und in 6-Stellung methoxy-substituierte 2-Naphthylreste. Die Reste R bzw. R in derartigen Enolätherausgangsmaterialien stehen dann für C-- bis C.-Alkylreste bzw. C-- bis C₄~Alkylreste. Erfindungsgemäß erhält man auch dann wertvolle Verbindungen, wenn bei den Enolätherausgangsmaterialien der Arylrest aus einem einfachen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest besteht.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Enoläther verwendbare Ketone sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispiele für solche Ketone lassen sich durch die Formel:

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wiedergeben. In der Formel steht Ar für eine Aryleinheit bekannter Arylalkancarbonsäuren. Hierzu gehören beispielsweise die in den US-Patenten 3.745.223 und 3.600.437 beschriebenen Arylreste, die in der US-PS 3.624.142 beschriebenen Biphenylyl- und substituierten Biphenylylreste, die in den US-PS 3.793.4 57 und 3.755.427 beschriebenen Fluor-4-biphenylylreste, der 2-Fluor-4-biphenylylrest, die in der US-PS 3.876.800 beschriebenen 3,4-(disubstituiertes PhenyU-Reste, die in der US-PS 3.228.831 beschriebenen 4-substituierten Phenylreste und die in der BE-PS 747.812 beschriebenen 6-substituierten 2-Naphthylreste. Ferner bedeutet in der Formel R einen Rest der Formel

(CH₂)_n-H

oder

worin

η =2 bis 5 und

Y und 2 für C₁- bis C.-Alkylreste oder Wasserstoffatome stehen, wobei mindestens einer der Reste Y und Z einen C-- bis C.-Alkylrest darstellt.

Eine bevorzugte Untergruppe von zur Verwendung der erfindungsqemäß benötigten Ketale und Enoläther verwendbaren Ketonen sind die Aryläthy!ketone, worin Ar einen Rest der

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angegebenen Bedeutung darstellt. Die am meisten bevorzugten Ketone sind diejenigen, deren Ar-Einheiten von gesichertem wirtschaftlichem Interesse zur Verwendung bei der Herstellung der brauchbarsten und im Handel genutzten Säureverbindungen, beispielsweise brauchbarer Arzneimittelsäuren, sind. Beispiele für solche Ketone sind Ketone der Formel (IV), worin Ar für den 4-Isobutylphenyl-, 4-Phenoxyphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl- oder 6-Methoxynaphthylrest steht und R einen Rest der Formel -(CH₂) H mit η = 2 bis 4 darstellt.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß benötigten Enolätherausgangsmaterialien aus den Ketonen sind bekannt. Beispiele für solche Maßnahmen sind:

(Λ) Die Umsetzung eines bestimmten Ketons mit einem Trialkylorthoester, z.B. Trimethylorthoformiat, in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. Schwefel-, methanolische Salz-, oder p-Toluolsulfonsäure, Eisen(Ill)chlorid oder Ammoniumnitrat, oder ein Styrol/Divinylbenzol-Mischpolyinerisut-Sul fonsäureha rzma ter ial, wie es beispielsweise unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15 (vergleiche "Amberlyst-15, Superior Catalyst for the Preparation of Enol Ethers and Acetals" von S.A. Patwardhan und Mitarbeitern in "SYNTHESIS" Mai 1974, Seiten 348 bis 349);

(B) Die Umsetzung des Ketons mit einfachen Alkoholen, vorzugsweise C₁- bis C.-Alkanolen, in Gegenwart eines Säurekatalysators einschließlich eines Sulfonsäureaustauscherharzes, z.B. des unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15" von der Firma Rohm & Haas Company, Philadelphia vertriebenen Styrol/Divinylbenzol-Mischpolymerisat-Sulfonsäureharzes oder des unter der Handelsbezeichnung

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Dowex 50 von der Firma Dow Chemical Company, Midland, Michigan vertriebenen Austauscherharzes bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -28⁰C. Hierbei wird die Bildung des Ketonacetals begünstigt (vergleiche "J. Org. Chem." Band 24, November 1959, Seiten 1731 bis 1733, Artikel von N.B. Lorette und Mitarbeitern "Preparation of Ketone Acetals from Linear Ketones and Alcohols");

(C) Die Umsetzung des jeweiligen Ketons mit Acetondimethylaivtal (2,2-Dimethoxypropan) unter Transketalisierung (vergleiche N.B. Lorette und Mitarbeiter in "J. Org. Chem." Band 25, April 1960, Seiten 521 bis 525 "Preparation of Ketals from 2,2-Dimethoxypropane"); und

(D) Die Umwandlung des entsprechenden Ketals .eetals) zu dem Enoläther durch Destillation über Katalysatoren, z.B. p-toluolsulfonsäure (vergleiche die angegebene Literaturstelle in "SYNTHESIS").

Zur Herstellung der bevorzugten Arylalkylketone kann man sich der Friedel-Craft-Reaktion bedienen. Hierbei läuft eine Umsetzung entsprechend dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema ab:

AlCl,

Lösungsmittel

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In den Formeln bedeuten:

R" den Rest der gewünschten Aryl-(Ar)-Gruppe und R den Rest des Carbonsäureacylhalogenids.

So erhält man beispielsweise 6-Methoxy-2-naphthylpropiophenon durch Umsetzen von 6-Methoxynaphthalin mit Propionylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid. Das erhaltene 6-Methoxy-2-naphthyläthylketon wird durch Umst?t /on mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart einer Säure und unter Erhitzen im Vakuum in den erfindungKgema'ß aLs Ausgangsmaterial benötigten Methylenoläther überführt. Den 3-Phenoxyphenyläthylketonmethylenoläther erhält man durch Umsetzen von 3-Hydroxyphenyläthylketon mit Phenylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von 3-Phenoxyphunyläthylketon und anschließende Umsetzung dieses Ketons mit Trimethylorthoformiat unter Bildung des Ketals und anschließendes Erhitzen mit einer Säure. Den Enoläther des 2-Pluor-4-biphenylyläthylketons erhält man durch Umsetzen von 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon mit Trimethylorthoformiat unter Ketalbildung und anschließendes Erhitzen desselben mit p-Toluolsulfonsäure im Vakuum. Das 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon erhält man aus 4-Brompropiophenon über 4'-Brom-3'-nitropropiophenon (vergleiche "Chemical Abstracts" 61, Seite 8232g), 4-Propionyl-2-nitrobiphenyl (Ullmann-Reaktion), 4-Propionyl-2-aminobiphenyl (Reduktion) und schließlich die Schiemann-Reaktion (vergleiche US-PS 3.793.457, Beispiel 1 für eine ähnliche Synthese des 2-Fluor-4-biphen~ ylniethylketons) . Das Dif luorbiphenylketon erhält man durch Umsetzen von 4-Cyano-2,2'-difluorbiphenyl mit Äthylmagnesiumbroniid unter Bildung des Difluorbiphenylyläthylketons (vergleiche US-PS 3.755.427). Dieses Keton läßt sich nach dem geschilderten Verfahren in den Enoiäther umwandeln. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des zur erfindungsge-

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mäßen Herstellung von Ibuprofen in Estern benötigten Enoläthers findet sich in den später folgenden Beispielen.

Die Geschwindigkeit der Umsetzung zwischen dem Enoläther und der 3-wertigen Thalliumionen liefernden Verbindung wird durch das Lösungsmittel, in dem die Umsetzung abläuft, und die Konzentration an Thalliumionen im Reaktionsgemisch beeinflußt. So erfordert beispielsweise die Umsetzung stöchiomolrischür Mengen 3-wertigen Thalliumacetats und des p-IsobuLylpropiophenonmethyienoläthers in absolutem Methanol für einen guten Umwandlungsgrad zu Methyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat eine verlängerte Reaktionsdauer. Die Umsetzung verläuft in derartigen Mischungen rasch in einem etwa 50 %igem

Umwandlungsgrad, dann verlangsamt sich die Reaktionsgeschwindigkeit drastisch. Wenn man jedoch bezogen auf den molaren

Gehalt an Enoläther in dem Methanolgemisch einen Überschuß an 3-wertigem Thalliumacetat verwendet, läuft die Umsetzung bei oder schwach über Raumtemperatur rasch ab. Die Geschwindigkeit der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt wird mit zunehmender Konzentration an C..- bis Cg-Alkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure (als Co-Lösungsmittel mit Methanol) beschleunigt. Mit steigender Menge an Alkancarbonsäure-Co-Lösungsmittel erhöht sich jedoch auch die Geschwindigkeit der konkurrierenden Enolätherhydrolysereaktion, wobei Keton- oder Methoxyketon-Nebenprodukte gebildet werden. Um die unerwünschten konkurrierenden Reaktionen weitestgehend zu unterdrücken, hat es sich gezeigt, daß man bei Verwendung von 80:20-Volumengemischen Methanol/Essigsäure oder Essigsäure/Wasser als Lösungsmittelgemisch adäquate Reaktionsgeschwindigkeiten der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt erreicht und gleichzeitig die Hydrolyse auf einem Mindestmaß halten kann.

Wenn die Reaktion Enoläther plus 3-wertige Thalliumionen

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zur Bildung des Esterprodukts plus 1-wertigen langsamer wird oder abbricht, wird dieses Reaktionsgemisch zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen, an denen das Reaktionsgemisch verarmt ist, erfindungsgemäß aufgearbeitet. Die einwertigen Thalliumionen werden zu dem 3-wertigen Valenzzustand in einem getrennten Gefäß rückoxidiert. Dies erfolgt dadurch, daß man

(a) eine organische Persäure, vorzugsweise eine Percarbonsäure, eines pKa-Werts über etwa 2 in einer Menge, die zu dom Gehalt dos Gemische an 1-wertigom Thallium mindestens etwa stöchiometrisch äquivalent ist, in Gegenwart einer

(b) reaktionsfähigen Form mindestens eines Nicht-Thalliummetalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium oder Niob, einwirken läßt. Die reaktionsfähige Form des Nicht-Thalliuitmetalls muß dabei in einer zur Begünstigung der Oxidation 1-wertiger Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form vorliegen. In der Regel sind diese die Oxidation fördernden Metalle in der Thalliumionen enthaltenden Lösungsphase untergebracht. Die Menge an Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob und/oder von deren Verbindungen, die zur Katalyse der Thalliumoxidation erforderlich ist, ist sehr gering. Obwohl bereits weniger als I Gew.-% der nicht aus Thallium bestehenden reaktionsfähigen Metallverbindung, bezogen auf das Gewicht des zu behandelnden Thalliumsalzes, ausreicht, um die Oxidation (des 1-wertigen Thalliums) durch die Percarbonsäure zu fördern, wird (werden) vorzugsweise, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Thalliumsalzes, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des jeweiligen Nicht-Thalliummetall-Verbindungskatalysators verwendet.

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Beispiele für geeignete Formen dieser die Oxidation fördernden Mangan-, Ruthenium-, Kobalt-, Iridium-, Hafnium-, Osmiumoder Niobmetalle sind reaktionsfähige Salzformen, z.B. deren Sulfate, Halogenide, Salze organischer Säuren, z.B. Salze von C,- bis C^-Alkancarbonsäuren, Benzoesäure und dergleichen, ferner die Oxide und Hydroxide solcher Metalle, z.B. Mangan(II)oxid, Manganhydroxid, Alkalimetallverbindungen, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindungen oder sonstige Formen von Porraanqanationon, z.B. organische/anorganische reaktionsfähige Formen solcher Metalle, z.B. Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid oder -dibromid und dergleichen. Die für diese Reaktion bevorzugten Metallkatalysatoren stellen aus Gründen ihrer guten Reaktionsfähigkeit und aus Kostengründen die reaktionsfähigen Formen von Mangan, Ruthenium und Kobalt dar. Weniger bevorzugt sind die reaktionsfähigen Formen von Iridium, Hafnium, Osmium und NiobΓ unter geeigneten Bedingungen, z.B. Reaktionszeit, Wahl des Lösungsmittels, Wahl der Persäure und dergleichen, können jedoch auch diese reaktionsfähigen Formen mit gutem Erfolg verwendet werden.

Es hat sich gezeigt, daß sämtliche dieser Metallkatalysatoren in C₁- bis C. „-Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder wäßrigen Alkancarbonsäuren, beispielsweise wäßriger Essigsäure, die genügend Alkancarbonsäure enthalten, um eine Hydrolyse des Thallium(III)alkanoats in dem Gemisch zu Thallium(III)-oxid (T1_O_^) zu verhindern, gut arbeiten. Manganverbindungen können auch in flüssigen organisch-wäßrigen Systemen, z.B. C₅-bis C₁„-Kohlenwasserstoffen ohne ungesättigte Bindungen oder Methanol oder sonstigen flüssigen alkoholischen Lösungsmitteln oder alkoholisch-wäßrigen Lösungsmittelgemischen, einschließlich primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole und Mischungen

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aus diesen alkoholischen Lösungsmitteln mit Wasser verwendet werden. Hinsichtlich flüssiger organischer Medien sei darauf hingewiesen, daß Ruthenium in tertiären Alkoholen gut, nicht so gut dagegen in primären oder sekundären Alkoholsystemen arbeitet. Ruthenium und Kobalt arbeiten am besten in C₁-bis C₁ „-Alkancarbonsäuren oder wäßrigen C₁- bis C_1f.-Alkancarbonsäuren. Die restlichen Metalikatalysatoren arbeiten am besten in wäßrigen C-- bis C. Q-Alkancarbonsäuren.

Mangan stellt den bevorzugten Oxidationskatalysator für Thallium dar. Eine bevorzugte Form des Mangankatalysators ist 2-wertiges Mangandiacetat, das üblicherweise als Tetrahydrat verfügbar ist. Es können jedoch auch noch andere Manganformen, einschließlich Mangan-C..- bis -Cr-Alkanoate (außer dem bereits genannten Mangandiacetat), Mangansulfat, Manganchlorid oder -bromid, Mangandioxid, Alkalimetallpermanganat, insbesondere Natrium-, Kalium- und Lithiumpermanganat, und dergleichen verwendet werden.

Die Menge an zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums in Gegenwart des nicht aus Thallium bestehenden oxidationsfordernden Metalls,z.B. von Mangandiacetat, benötigten Persäure, z.B. Percarbonsäure, wie Peressigsäure, ist nicht kritisch, da sich jegliche überschüssige Persäure ^.asch unter Bildung einer persäure-freien Lösung des 3-wertigen Thalliumalkancarbonsäuresalzes zersetzt. Die Oxidation des Enolätherreaktionsteilnehmers durch diese 3-wertigen Thalliumionenlösungen liefert dieselben Produktqemische wie man sie unter ähnlichen Bedingungen mit handelsüblichen 3-wertigen Thalliumsalzen erhält. Es hat sich jedoch erfindungsgemäß gezeigt, daß die Verwendung von Percarbonsäuren, wie Peressigsäure, zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen zusätzliche Vorteile bietet. So hat es sich gezeigt, daß das Mefhyl-2-(p-isobutylphenyl)propionatester

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(Ibuprofenester)-Produkt gegenüber Persäuren relativ stabil ist. In der Tat läßt sich, wie bereits angedeutet, die Oxidation von 1-wertigem Thalliumacetat zu 3-wertigem Thalliumacetat mit einer Persäure auch in Gegenwart des Ibuprofen-Esterprodukts durchführen, ohne daß ein merklicher Einfluß des Esters auf die Tl - zu Tl -Reaktion festzustellen ist. Unter Verwendung eines SuIfonsäureharzkatalysators (im Gegensatz zu einem löslichen Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure) zubereitete Peressigsaurelösungen werden bevorzugt, wenn eine größere Anzahl von Zyklen des Verfahrens durchgeführt werden sollen. Die schrittweise Ansammlung einer starken Säure, z.B. von Schwefelsäure, die in einigen handelsüblichen 40 'Aigen Peressigsaurelösungen enthalten ist, oder von p-Toluolsulfonsäurc, wenn diese als Katalysator in der Persäure-Rezeptur verwendet wird, inhibiert offensichtlich die Tl -

++ +
zur Tl -Oxidationsreaktion nach einer Anzahl von Zyklen.

Mit Schwefelsäure- oder sulfonsäurefreien Persäurelösungen, laufen die Enoläther- und 3-wertige Thalliumionenreaktion zu Esterprodukt und die Tl zu Tl -Oxidation auch nach einer großen Anzahl von Zyklen glatt ab.

Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die den Hauptteil der vorhandenen Thalliumionen oder die gesamten Thalliumionen enthaltende flüssige Phase von der den Hauptteil oder die Gesamtmenge Enoläther- und Estermaterialien enthaltenden flüssigen Phase abgetrennt, worauf die wäßrige Thalliumionenphase in der geschilderten Weise mit einer wirksamen Menge einer organischen Persäure in Gegenwart mindestens eines der genannten, die Oxidation fördernden Metalle behandelt wird. Hierbei werden die 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums rückoxidiert. Danach wird die mit 3-wertigen Thalliumionen angereicherte flüssige Phase rückgeführt und mit der den Enoläther enthaltenden flüssigen Phase zur Umwandlung desselben zu dem gewünschten Esterprodukt gemischt.

Im Hinblick auf eine kontinuierliche Herstellung größerer Mengen an den 2-Aryl-C-,- bis -C -Alkancarbonsäureestern unter

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Verwendung von Thalliumsalzen organischer Säuren mit einem pKa-Wert von 2 oder darüber hat es sich gezeigt, daß nach weitgehendem Verbrauch der ersten Mengen bzw. Hauptmengen Enoläther im Gemisch die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus 1-wertigen Thalliumionen in einem getrennten Gefäß erzeugt werden können, indem man irgendwie (beispielsweise durch Zumischen) dafür ε rgt, daß in dem die 1-wertigen Thalliumionen enthaltenden Gemisch mindestens eine stöchiometrische Menge, vorzugsweise ein schwacher Überschuß, an einer von einer organischen Säure eines pKA-Werts von etwa 2 oder darüber stammenden Persäure neben einer reaktionsfähigen Form eines Metalls (vorzugsweise ein Metallsalz oder -oxid oder eine Metallbase), bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, zugegen ist. Das nicht aus Thallium bestehende Metall, Metallsalz, Metalloxid oder die Metallbase muß dabei in dem getrennten Reaktionsgefäß in einer solchen Form und Konzentration vorliegen, daß die Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums gefördert wird. Danach können die regenerierten 3-wertigen Thalliumionen wieder mit dem Enoläther vereinigt werden, in dem das die regenerierten 3-wertigen Thalliumionen enthaltende Gemisch ..u dem Reaktionsgefäß, das mehr Enoläther enthält, rückgeführt und dem Enoläthergemisch zugemischt wird. Bei der erneuten Umsetzung bildet sich dann ein weiterer 2-Aryl-C,- bis -C_fi-Alkancarbonsäureester. Diese Art der Regeneration 3-wertiger Thalliumionen aus 1-wertigen Thalliumionen gestattet es, 3-wertige organische Thalliumsalze in im wesentlichen katalytischer Menge einzusetzen. Die Brauchbarkeit dieser hoch-toxischen Thalliumverbindungen wird somit stark verallgemeinert, während gleichzeitig die Gefahr des Arbeitens mit solchen toxischen Thalliumsalzen start reduziert wird. Zur Verwendung bei dieser Art Verfahren werden starke

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Säuren, z.B. Schwefelsäure, freie Peressigsäure bevorzugt. Handelsübliche 40 %ige Peressigsäure enthält etwa 1 % Schwefelsäure. Vorzugsweise wird die Persäure mit Hilfe eines handelsüblichen SuIfonsäureionenaustauscherharzes zubereitet. Letzteres läßt sich vor Verwendung der erhaltenen Persäurelösung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung durch Abfiltrieren entfernen. Andererseits kann zur Erzeugung der Persäure im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung auch p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

Bei der in der Zeichnung dargestellten Ausführungsform des Verfahrens kann der kontinuierlich arbeitende Reaktor J aus einer Scheibel-Extraktionssäule zum Vermischen der leichteren und schwereren Flüssigkeitsphasen bestehen. Bei einein (in der Zeichnung dargestellten) typischen Beispiel kann die in einem Tank 1 befindliche leichtere flüssige Phase beispielsweise aus einer Lösung des Enolätherreaktionsteilnehmers in Hexan oder Skellysolve B bestehen. Die in einem Zufuhrtank B, 11 befindliche schwerere Flüssigkeitsphase kann aus einer wäßrigen Essigsäurelösung mit 3-wertigen Thalliumionen (Thalliumacetat) und einer die Oxidation fördernden Menge Manganacetat bestehen. Die leichtere organische Phase wird über eine Leitung 2 in den Reaktor 3 eingespeist. Die schwerere Phase wird in den Reaktor 3 über eine Leitung 12 eingespeist. Die leichtere organische flüssige Phase wird aus dem Reaktor 3 über eine Leitung 4 einem Abstreifgefäß 5 zugeführt. In letzterem wird die das Esterprodukt enthaltende leichtere organische flüssige Phase mit über eine Leitung zugeführter wäßriger Essigsäure gewaschen, um die noch in der organischen Phase enthaltenen (in wäßriger Lösung gelösten) Thalliumionen zu entfernen bzw. abzustreifen. Dann wird die Esterproduktphase über eine Leitung 6 aus dem kontinuierlich arbeitenden System abgezogen. Die sämtliche aus dem Ester-

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produkt entfernten Thalliumionen enthaltende wäßrige Säurewaschflüssigkeit wird aus dem Abstreifgefäß 5 über eine Leitung 8 der Kombination mit irgendwelcher Auffrischsäure oder mit Wasser, die bzw. das über eine Leitung 9 ankommt, zugeführt. Das hierbei erhaltene wäßrige Flüssigkeitsgemisch wird über eine Leitung 10 zum Vermischen mit der an oxiderten Thalliumionen angereicherten flüssigen Phase aus einer Leitung 26 in eine Leitung 27 überführt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens in den Speisetank B, 11 rückgeführt.

Die schwerere flüssige Phase aus dem Reaktor 3 wird über eine Leitung 13 abgelassen oder entfernt und in Abstreifgefäß 14 überführt. Darin wird die schwere flüssige, Thalliumionen enthaltende Phase mit einer aus einer Leitung 15 zugeführten organischen Flüssigkeit, z.B, Hexan, gewaschen, um während der Enoläther-3-wertige-Thalliumionen-Reaktion im Reaktor 3 als Nebenprodukte gebildete und in organischen Flüssigkeiten lösliche Substanzen zu entfernen. Die schwerere, wäßrige, Thalliumionen und nicht aus Thallium bestehende und die Oxidation fördernde Metallverbindung enthaltende flüssige Phase aus dem Abstreifgefäß 14 wird über eine Leitung 19 einer Konzentriereinrichtung 20 zugeführt. Wasser und Säure werden gegebenenfalls über eine Leitung 21 abgezogen. Das Wasser/ Säure-Gemisch läßt sich beispielsweise durch Abdestillieren der mit Wasserstoffperoxid reoxidierten Säure und Rückführen der gebildeten Persäure zum System, auftrennen. Die konzentrierte, wäßrige, Thalliumionen und nicht aus Thallium bestehende und die Oxidation fördernde Metallverbindung enthaltende Phase wird aus der Konzentriereinrichtung 20 über eine Leitung 22 in einen Reaktor 23 überführt. In diesem werden die in der wäßrigen Phase enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen mit aus einer Leitung 24 zugeführter Peressigsäure oder einer sonstigen äquivalenten P^rsäure reagieren gelassen und in Gegenwart der

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die Oxidation fördernden Metallverbindung, z.B. von Manganacetat, zu dem 3-wertigenValenzzustand der Thalliumionen oxidert. Als Nebenprodukt gebildeter Sauerstoff kann aus dem Oxidationsgefäß 23 über eine Leitung 25 abgelassen werden. Die nun an 3-wertigen Thalliumionen angereicherte wäßrige Phase wird aus dem Oxidationsreaktor 23 über eine Leitung 26 zum Vermischen mit, falls erforderlich, aus der Leitung 1O zugeführter wäßriger Säure weitergeleitet. Das erhaltene Gemisch wird zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens dem Speisetank B, 11 für die flüssige Phase zugeleitet.

Die mit der organischen Flüssigkeit gewaschene Phase aus der Abstreifvorrichtung 14 wird über eine Leitung 16 einer Konzentriereinrichtung 17 zugeführt. Die daraus entfernten organischen Flüssigkeiten können zum erneuten Waschen weiterer wäßriger Phasen über eine Leitung 15 rückgeführt werden. Nebenprodukte lassen sich aus dem kontinuierlich arbeitenden Reaktionssystem über die Konzentriereinrichtung 17 über eine Leitung 18 abführen. Frische organische Waschflüssigkeit kann über eine Leitung 30 zugeführt werden.

Der kontinuierlich arbeitende Reaktor läßt sich mit Hilfe eines um den Reaktor herum vorgesehenen Heiz/Kühl-Mantels auf der gewünschten Temperatur halten. Die Wärmeübertragungseinheit ist durch die Wärmetauscherleitungen 28 und 29 dargestellt.

Das Esterzwischenprodukt läßt sich in üblicher bekannter Weise zu der entsprechenden Säure Hydrolysieren oder in sonstiger Weise umwandeln. So kann beispielsweise der Ester mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung eines Alkali-»· metyllhydroxids bis zur Bildung der Säure, d.h. etwa 0,5 bis 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Beim Abkühlen kann das Reaktionsgemisch zur Gewinnung des Säureprodukts, beispielsweise durch Waschen des hydrolysierten Reaktionsgemischs mit Wasser, Extrahieren mit Hexan oder einem

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handelsüblichen Hexangemisch (z.B. Skellysolve B) zur Entfernung organischer löslicher Bestandteile und Ansäuern und Extrahieren der wäßrigen Phase mit Hexan, behandelt werden. Die das Säureprodukt enthaltenden Extrakte können mit wäßriger Salzlösung gewaschen und danach getrocknet werden. Schließlich wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein kristallines Säureprodukt oder ein beim Stehenlassen kristallisierendes öl zurückbleibt.

Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung führen zur Herstellung irgendwelcher erfindungsgemäß erfaßter Esterprodukte unter Verwendung von Thalliumsalzen von C-- bis C-Q-Alkancarbonsäuren, vorzugsweise von Essigsäure, in einem organischen Flüssigkeitsgemisch mit einer wäßrigen Alkancarbonsäure (zur Umwandlung des jeweiligen Enoläthers zu dem jeweiligen Esterprodukt). Es hat sich gezeigt, daß bei Verwendung dieser Thalliumalkancarbonsäuresalze in solchen üblichen ionischen Alkancarbonsäurelösungsmitteln die nicht aus Thallium bestehenden reaktionsfähigen Metallverbindungen, insbesondere Mangan und Ruthenium, die Reoxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums stark begünstigen. Das Mangan und Ruthenium kann auch als Acetat oder sonstiges Alkancarbonsäuresalz eingesetzt werden. Peressigsäure stellt die bevorzugte oxidierende Säure zur Verwendung mit den Acetaten der betreffenden Metalle in wäßrigen Essigsäurelösungen dar. Vorzugsweise umfaßt diese Verfahrens-Variante auch das Arbeiten in einem zweiphasigen flüssigen System mit einer wäßrigen C₁- bis C₁„-Alkancarbonsäure als einer Phase (in der der Hauptteil des Thalliums und der nicht aus Thallium bestehenden und die Oxidation fördernden Metallverbindungen, beispielsweise von Mangan- oder Rutheniumacetat, enthalten ist) und einem C₅- bis C-_Q-Kohlenwasserstof f ohne ungesättigte aliphatische Bindung als anderer

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flüssiger Phase (in der der Hauptteil des Enoläther-Reaktionsteilnehmers und Esterprodukts enthalten ist). Beispiele für solche C₅- bis C₁»-Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Decan, Benzol, Toluol, Xylol, Norcaran, Norpinan, Norbornan und Mischungen hiervon einschließlich handelsüblicher Gemische, wie Skellysolve B und dergleichen. Dieses kontinuierlich arbeitende zweiphasige Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung von C₁-bis Cg-Alkylestern von Ibuprofen durch Umsetzen eines 4-IsObUtVlPrOPiOPhBnOn-C₁- bis -C^-Alkylenoläthers mit 3-

i ο

wertigen Thalliumionen in einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Flüssigkeitsgemisch mit einer wäßrigen C-- bis C₁ß-Alkancarbonsäure, vorzugsweise wäßriger Essigsäure, bei welchem die bei der Enolatherumwandlungsreaktion verbrauchten 3-wertigen Thalliumionen in einer getrennten wäßrigen Säurephase regeneriert werden. Dies erfolgt dadurch, daß die bei der Enoläther-3-wertiger*-Thalliumionen-Reaktion gebildeten 1-wertigen Thalliumionen in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form von Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, vorzugsweise Mangan oder Ruthenium, mit einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 in der zum Gehalt des Gemischs an 1-wertigen Thalliumionen mindestens stöchiometrischen Menge umgesetzt werden. Das nicht aus Thallium bestehende und in reaktionsfähiger Form vorliegende Metall muß dabei in einer wäßrigen Säurelösung ausreichend löslichen Form, vorzugsweise als Acetat, und in einer zur Förderung der Katalyse der Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge vorhanden sein. Die hierbei regenerierten 3-wertigen Thalliumionen können zur weiteren Umsetzung mit weiterem Enolätherreaktionsteilnehmer in das Reaktionsgssystem rückgeführt werden.

Das Verfahren zur Umwandlung des Enoläthers zu einem 2-Aryl-

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C,- bis -C^-Alkanoat sowie das Verfahren zur Regenerierung der Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen lassen sich unter Verwendung eines bekam. Len säulenförmigen Flüssig-Flüssig-Extraktionsreaktors kontinuierlich durchführen. Ein derartiger säulenförmiger Reaktor kann beispielsweise im Gegen- oder Gleichstrom betrieben werden, wobei als ein Strom eine Lösung von Thallium(III)acetat in wäßriger Essigsäure verwendet wird. Als zweiter Strom wird in den säulenförmigen Reaktor zur Vermischung und Umsetzung mit den Thallium(III)ionen des wäßrigen Gemischs eine Lösung von 4-Isobutylpropiophenonmethylenoläther in einem mit Wasser nicht-mischbaren Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan oder Heptan, gepumpt. Der Strom der wäßrigen Säurelösung und der Kohlenwasserstoffphasen wird derart gesteuert, daß die Phasentrennung und die Umsetzung in der Gegenoder Gleichstromsäule stattfinden können. Die Temperatur des Reaktionsgemische läßt sich innerhalb des gewünschten Bereichs, beispielsweise ziwschen 0° und 100⁰C halten, indem man um die Gegenstromsäule herum einen Heizmantel oder eine sonstige äquivalente Vorrichtung vorsieht. Die zur Umwandlung cios Enoläthers zu dem Esterprodukt erforderliche Zeit ist sehr kurz und beträgt beispielsweise in den meisten Fällen bis zu 10 min, so daß sich die Reaktionskontaktzeit und die Aufenthaltsdauer der Flüssigkeiten in der Säule ohne weiteres durch Steuern des Stroms der flüssigen Reaktionsteilnehmer in und aus der Säule steuern lassen.

Die an Thallium(I) ionen reiche wäßrige Essigsäurephase läßt sich am unteren Ende des säulenförmigen Reaktors abziehen und zu einem getrennten Gefäß leiten. In diesem wird sie in Gegenwart eines der genannten Metallkatalysatoren,z.B. von Manganacetat, zur Oxidation der im Gemisch enthaltenen Thallium(I)-ionen zu Thallium(III)ionen mit einer Persäurelösung in Berührung gebracht. Die nunmehr au Thallium(III)ionen reiche

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wäßrige Essigsäurelösung kann zur weiteren Umsetzung mit Enoläther unter Bildung weiterer Mengen 2-Aryl-C_- bis ~C,-Alkancarbonsäureesterprodukt zu dem ursprünglichen säulenförmigen Gegen- oder Gleichstromreaktor oder in ein aus Rückmischreaktor und Absetztank bestehendes System zurückgepumpt werden.

Die das 2-Aryl-C.,- bis -C^-Alkancarbonsäureesterprodukt enthaltene Kohlenwasserstoffphase in einem säulenförmigen Gegenstromreaktor kann an seinem oberen Ende abgezogen und zu einem geeigneten Gefäß zur Trennung der Kohlenwasserstoffphase, Reinigung und Umwandlung zu der entsprechenden 2-Aryl-C,-bis -Cg-Alkancarbonsäure gepumpt werden. Das Kohlenwasserstoff lösungsmittel kann zum Auflösen weiteren Enolätherreaktionsteilnehmers zur Umsetzung in den säulenförmigen Gegenstromreaktor mit den darin enthaltenen Thallium(III)ionen rückgeführt werden.

Angaben bezüglich geeigneter säulenförmiger Flüssig-Flüssig-Gegenstrom-ZGleichstrom-Extraktionsvorrichtungen finden sich bei E.G. Scheibel "AlChEJ" Band 2(1), März 1956 und Coulson und Richardson "Chemical Engineering", Seiten 748 bis 774, Pergamon Press Ltd., London (1967).

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.

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Beispiel 1 Herstellung von Ibuprofen über den Isobutylpropiophenonmethylenoläther ausgehend von p-Isobutylbenzal

A. Herstellung von p-Isobutylpropiophenon

Ein 500 ml fassender Dreihalsrundkolben wird mit 25,50 ml (40,14 g, 0,29 mMol) Phosphortrichlorid und 43,65 ml (43,34 g, 0,58 mMol) Propionsäure beschickt. Danach wird der Kolbeninhalt zur Herstellung des Propionylchlorids unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2,25 h lang gerührt. Aufgrund einer kernresonanzspektralanalytischen Analyse zeigt es sich, daß die Proplonylchloridbildung in etwa 1,5 h beendet ist. Nach Zugabe von 80 :..i wasserfreien Methylenchlorids wird die erhaltene Lösung in einem Eis/ Methanol-Bad auf eine Temperatur von -5°C gekühlt. Unter Rühren des gekühlten Gemischs werden 87,5Og (0,66 mMol) Aluminiumchlorid (technisch rein) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden aus einem Zugabetrichter innerhalb von 55 min bei einer Temperatur (des Reaktionsgemische) von etwa 0° bis 5°C 67,11 g (0,50 mMol) Isobutylbenzol zutropfen gelassen.

Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 1,25 h lang gerührt worden war, um eine weitestgehende Beendigung der Umsetzung sicherzustellen, wird es unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 250 ml Eiswasser

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und 150 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Friedel-Crafts-Reaktion ist, aufgrund _teiner gas/flüssigkeitschromatographischen Analyse, unter den angegebenen Bedingungen etwa 45 min beendet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nun dreimal mit jeweils 300 ral Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten Methylenchloridextrakte mit 250 ml Wasser und dreimal mit jeweils 250 ml einer eine molare Konzentration aufweisende Natriumcarbonatlösung gewaschen werden. Die (vereinigten) wäßrigen Natriumcarbonatextrakte werden mit 100 ml Methylenchlorid rückextrahiert, worauf die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei man 97,85 g rohes p-Isobutylpropiophenon als fahlgelbes öl erhält. Aufgrund einer gas/flüssigkeits-chromatographischen Analyse zeigt es sich, daß 3 % Methylenchlorid vorhanden sind. Die chemische Ausbeute beträgt etwa 95 g bzw. etwa 100 % der Theorie.

B. Herstellung von p-Isobutylpropiophenondimethylketal

11,33 g (0,10 Mol) in bekannter Weise hergestellten Methylacetimidathydrochlorids in einem 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben werden mit einer Lösung von 9,71 g (tatsächlich 9,42 g, 49,6 mMole) rohen p-Isobutylpropiophenons (hergestellt gemäß Teil A) in 23 ml absolutem Methanols beschickt. Die erhaltene Lösung wird bis zur beendeten Umsetzung 12h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs zeigt eine über 99 %ige Ketalbildung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von ausgefallenem Ammoniumchlorid filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Hexan versetzt, worauf die erhaltene Lösung erneut zur Entfernung jeglichen möglicherweise vorhandenen Acetamids filtriert wird. Beim Entfernen des Hexanlösungs-

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mittels unter Vakuum erhält man p-Isobutylpropiophenondimethylketal als fahlgelbes öl. Dieses läßt sich ae weitere Reinigung weiter verwenden. Die Kernresonanzspektralanalyse bestätigt, daß es sich um das genannte Ketal handelt.

C. Herstellung von 1-(p-Isobutylphenyl)-i-methoxypropen

(p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther)

Ein 100 ml fassender Rundkolben wird mit dem aus 49,6 mMolen des rohen p-Isobutylpropiophenons in der geschilderten Weise hergestellten rohen p-Isobutylproplophenondimethylketals und 3,0 g (56,1 mMole) wasserfreien, fein gemahlenen Ammoniumchlorids, das unter Vakuum getrocknet worden war, beschickt. Im Vakuum (78 mbar) wird das Gemisch unter kräftigem Rühren auf eine Temperatur von 130° bis 135⁰C erhitzt. Danach wird der Druck auf 7,8 bis 10,4 mbar reduziert, worauf das Reaktionsgemisch'3 h lang auf eine Temperatur von 130° bis 135⁰C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Ammoniumchlorid unter Stickstoff abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 10 ml Hexan gewaschen. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 10,6 g eines fahlgelben Öls. Durch Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan) zeigt sich, daß das öl zu 89,5 % aus dem p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther und zu 5 % aus p-Isobutylpropiophenondimethylketal besteht. Das öl wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Die chemische Gesamtausbeute beträgt 9,57 g (94,6 % der Theorie).

D. Herstellung von Ibuprofen über Methyl-2-(p-IsobutylphenyDpropionat aus dem p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther

Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestatteter, 500 ml fassender Drei-

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halsrundkolben wird mit 39,45 g (150 mMole) Thalliumacetat, 2,8 g(4,1 mMole) Mangandiacetattetrahydrat, 40 ml destillierten Wassers und 160 ml Eisessig beschickt. Unter Rühren wird der Kolbeninhalt mit etwa 6 ml 41 %iger Peressigsäurelösung beschickt. Die Peressigsäurelösung wird aus 60 ml Eisessig, 19 ml 90 %iger Wasserstoffperoxidlösung und 2,5 g eines sulfonierten Polymerisats (Dowex MSC-1-H) hergestellt. Nachdem die Lösung nach etwa 30 bis 40 min bei Raumtemperatur braun geworden war, werden unter Kühlen in einem Eisbad innerhalb von etwa 5 min weitere 33 ml 41 %iger Peressigsäurelösung (insgesamt also etwa 39 ml, 300 mMole Peressigsäure) zugegeben. Die Oxidation des 1-wertigen Thalliums läuft stark exotherm ab. Während der gesamten Reaktionsdauer wird die Temperatur unter 50°C gehalten. Die erhaltene, 3-wertige Thalliumionen enthaltende Lösung wird in ein Ölbad überführt, worauf die Temperatur (der Lösung) auf 40°C eingestellt wird. Nun wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 10,5 g des in der geschilderten Weise aus 49,7 mMolen rohen p-Isobutylpropiophenons hergestellten p-Isobutylpropiophenonmethylenoläthers in 50 ml Hexan über den Zugabetrichter so rasch wie möglich zugegeben. Die oxidative Umlagerung der Enolätherreaktion läuft exotherm ab, wobei ein Temperaturanstieg von 5⁰C zu beobachten ist. Eine gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse einer aliquoten Probe des Reaktionsgemischs nach 3 min zeigt, daß die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Bei anderen ähnlichen Versuchen zeigte es sich, daß die Reaktionsdauer unter den angegebenen Bedingungen weniger als 30 see beträgt. Nach 17 minütigem Rühren wird das Rühren eingestellt, worauf das Reaktionsgemisch rasch auf 10°C abgekühlt wird. Nach dem überführen in einen Scheidetrichter wird die Hexanschicht abgetrennt. Die wäßrige Essigsäureschicht wird dreimal mit jeweils 100 ml Hexan extrahiert. Durch das Hexan werden im wesentlichen sämtliche gewitschten Produkte (Enolätherreaktionsteilnehmer

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und Ibuprofenester) aus der 80 %igen Essigsäure in der wäßrigen Säureschicht extrahiert. Beim Verdünnen der wäßrigen Säureschicht und anschließender Extraktion mit Hexan erhält man lediglich 160 πκτ weiteres Material, das aus polaren Oxidationsprodukten, z.B. cA-Hydroxy-pisobutylpropiophenon besteht. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml destillierten Wassers

und 50 ml

gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Hexanfraktion über Natriumsulfat wird die trockene Hexanfraktion im Vakuum eingeengt, wobei man 10,28 g rohen Methyl-Ibuprofenester als fahlgelbes öl erhält. Durch Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan) des fahlgelben Öls zeigt es sich, daß dieses 90,2 % Methyl-Ibuprof enester und etwa 8 % p-Isobutylpropiophenon enthält. Die Gesamtausbeute beträgt 9^27 g (86,6 % der Theorie).

E. Herstellung von Ibuprofen aus dem Ester

5,11 g des in der geschilderten Weise hergestellten rohen Ibuprofen-Methylesters werden in 20 ml Hexan und 12 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt wird. Danach werden 6,0 g (75 mMole) einer 50 %igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zusammen mit etwa 50 ml 1-n-Natriumhydroxidlösung und Hexan in einen Sch^xdetrichter überführt. Die Hexanschicht wird mit etwa 10 ml einer 1-n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wird mit 50 ml frischen Hexans extrahiert. Die aus den vereinigten Hexanextrakten isolierte neutrale Fraktion besteht vornehmlich aus p-Isobutylpropiophenon. Die wäßrige Schicht wird mit 50 %iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und danach

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dreimal mit jeweils 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch VakuumVerdaiuyfen erhält man rohes Ibuprofen als fahlgelben Feststoff in einer Menge von 4,20 g. Es besitzt, durch gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse ermittelt, eine Reinheit von 96,7 %. Die Verunreinigungen bestehen aus etwa 1,4 % p-Isobutylbenzoesäure und 1,1 % des m-Isomeren von Ibuprofen. Die Rohausbeute beträgt 80,8 % der Theorie. Beim Umkristallisieren des rohen Ibuprofens aus Hexan (2 ml/g) erhält man in 70,3 %iger Ausbeute 3,44 g (reines) Ibuprofen.

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Beispiel 2 Durchführung des Verfahrens auf kontinuierlichem Wege unter Verwendung einer Scheibelsäule

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Reihe kontinuierlicher Versuche des Verfahrens, und zwar der Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (I) (4-Isobutylpropiophenonmethyläther) in Hexan und 3-wertigem Thalliumacetat sowie Manganacetat in einer Essigsäure/Wasser-Phase in einer kontinuierlich arbeitenden Vorrichtung einschließlich einer Scheibel-Säule nebst Hilfseinrichtungen, z.B. Pumpen, Behältern, Spültanks und dergleichen. Scheibel-Säulen sind bekannt (vergleiche beispielsweise "Bulletin Nr. 33 (1963" der York Process Equipment Company, 42 Intervale Road, Parsippany, New Jersey, 07054 und "Semicommercial Multistate Extraction Column, Performance Characteristics" von Edward G. Scheibel und Mitarbeitern in "Industrial and Engineering Chemistry" Band 42, Nr. 6, Seiten 1048 ff.

Die Zusammensetzung der beiden zugespeisten flüssigen Phasen sind folgende:

(1) 80 %ige Essigsäure in wäßriger Lösung mit 20 % (w/v) 3-wertigen Thalliumacetats und etwa 2,7 % 2-wertigen Mangandiacetats, bezogen auf den Gehalt an Thalliumsalz. Diese Phase wird nahe dem oberen Ende der Scheibel-Säule eingeführt.

(2) Hexan mit 20 % Enolätherreaktionsteilnehmer. Diese Phase wird nahe dem unteren Ende der Säule zugeführt. Die Fließgeschwindigkeiten der wäßrigen Phase und der Hexanphase werden derart eingestellt, daß das Kontaktverhältnis Enoläther und Thalliumionen in dem Schexbel-Säulenreaktor etwa 2 Moläquivalente 3-wertiger Thalliumionen pro Moläquivalent Enol-

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äther beträgt.

Die Zusammensetzung des abgelassenen Enolatherreaktionsteilnehmerstroms (leichte Phase) findet sich in der später folgenden Tabelle. Mit reinen Lösungsmitteln (Blindproben) wird vor den Versuchen mit den Thalliumsalz- und Enolätherlösungen eine Voruntersuchung der hydrodynamischen Parameter (Aufenthaltsdauer und Fließgeschwindigkeiten) des Systems einschließlich der Scheibel-SMule durchgeführt. Die Versuchsbedingungen werden von Versuch zu Versuch va, iiert, um herauszufinden, wie sich der Umwandlungsgrad der Enoläther zu den Esterprodukten maximieren läßt. Die Variationen erfolgten (1) durch Ändern der Aufenthaltsdauer der Enolätherlösung in der Säule (Abnahme oder Zunahme des Stroms der leichten Phase) und/oder (2) durch Erhöhen des Mischwirkungsgrades durch gleichzeitiges Erhöhen der Gesamtdurchsatzmenge in der Säule und der Rührwerksgeschwindigkeit (Scheibel,1956). Aus der später folgenden Tabelle geht hervor, daß das Ausmaß der Hydrolyse (oder die Bildung von Ketonnebenprodukt aus dem Enoläther) im Vergleich zu einer schritt- oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens, wobei in der Regel 5 bis 10 % des Enolätherreaktionsteilnehmers pro Charge oder Schrittfolge in das Ketonnebenprodukt überführt wird, nicht signifikant ist. Diese verminderte Ketonnebenproduktbildung bei der kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens ist auf die raschere Reaktionsgeschwindigkeit zwischen dem Enoläther und den 3-wertigen Thalliumionen, der geringen Aufenthaltsdauer des Enoläthers in dem Scheibel-Säulenreaktor, der einen Teil des Systems bildet, und die relativ langsame Hydrolysegeschwindigkeit des Enolätherreaktionsteilnehmers zu den unerwünschten Ketonnebenprodukten zurückzuführen,

Da die Oxidation des Thalliumacetats durch Peressigsäure außerhalb der Scheibel-Säulen-Hauptreaktionskammer statt-

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findet, entstehen auch keine merklichen Mengen an oxidierten Nebenprodukten, z.B. p-Isobuty!benzoesäure.

Da zu einem Zeitpunkt bei der kontinuierlichen Verfahrensdurchführung weit geringere Volumina Thalliumionenlösungen mit der Percarbonsäure oxidiert werden, sind bei dieser Art Verfahrensdurchführung weit weniger drastische Sicherheitsvorkehrungen einzuhalten als bei dem nach und nach oder stöchiometrisch durchgeführten Enoläther-zu-Ester-Verfahren.

Wenn die schwerere, Thalliumionen und Manganionen enthaltende Essigsäurelösungsphase aus der Scheibel-Säule herausfließt, enthält sie 1-wertiges Thalliumacetat, 3-wertiges Thalliumacetat und Mangandiacetat. Das Mangansalz durchläuft die Scheibel-Säule ohne Umsetzung. Die schwerere Lösung wird in einen Mischtank überführt, in dem sie mit einer 40 bis 42 %igen, unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder eines sulfonierten Harzbettkatalysators hergestellten Peressigsäurelösung einige wenige Minuten (5 bis 10 min) umgesetzt wird. Hierbei erfolgt eine Oxidation der in der Lösung neben dem Manganacetatkatalysator enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums. Gleichzeitig wird als Nebenprodukt gebildeter gasförmiger Sauerstoff aus dem Mischtank ausgetrieben. Dänach kann die die 3-wertigen Thalliumionen und Mas .ndiacetat in wäßriger Essigsäurelösung enthaltende schwere Phase konzentriert oder mit Essigsäure und Wasser verdünnt werden, um die Konzentration an Thalliumionen auf den gewünschten Gehalt einzustellen. Schließlich wird die schwere Phase zur erneuten Umsetzung mit dem Enoläther in der leichteren Hexanphase in den Scheibel-Säulenreaktor rückgeführt.

Eine grobe Berechnung zeigt, daß zur Herstellung von 100 kg Ibuprofen pro Tag in einem Scheibel-Säulenreaktor einer Länge vu.. 75 cm und eines Durchmessers von 15 cm etwa 100 1 pro h Gesamtflussxgkeitsstrom behandelt werden muß. Hierbei hat es sich gezeigt, daß der Mischgrad im Scheibel-Säulenreaktor bei den Vorversuchen auf eine Verkürzung oder Verlängerung der Aufenthaltsdauer von Einfluß ist.

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Dei diesen Versuchen (vergleiche die später folgende Tabelle) entspricht der Aufenthalt der Thalliumionenphase (schwere Phase) in der Säule etwa 75 % des Säulenvolumens. Angewandt auf die Herstellung von 100 kg pro Tag Ibuprofen unter Verwendung derselben Menge Thalliumacetat, die bei der Enolätherreaktion benötigt wird (vergleiche oben für die Zirkulation in restlichen Teilen der fortlaufenden Schleife des Apparatesystems),beträgt die Gesamtthalliumacetatmenge in dem kontinuierlichen System etwa 5 kg Thalliumacetat. Hierbei handelt es sich um eine Größenordnung weniger als bei der schritt weisen Durchführung des Verfahrens an Thalliumionen benötigt werden. Bezogen auf die chargenweise Durchführung des Verfahrens handelt es sich um etwa zwei Größenordnungen weniger.

Eine Probe des Reaktionsgemischs aus Versuch Nr. 8 (vergleiche die Tabelle) wird aufgearbeitet, um den im Gemisch enthaltenen Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionsäureester in seine Säure 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) zu überführen. Zu diesem Zweck wird die Probe zunächst mit 80 %iger wäßriger Essigsäure gewaschen, danach mit Natriumhydroxid hydrolysiert und schließlich aus Hexan zur Kristallisation gebracht. Die Gesamtumwandlung beträgt 6 3 %. Wenn auf nicht-umgesetzten Enoläther (da die Reaktionsbedingungen noch nicht optimiert sind und die Reaktion vervollständigt werden kann, indem man beispielsweise die in diesem System verfügbaren verschiedenen Parameter, z.B. Strömungsgeschwindigkeit und Temperatur, ändert) korriqiert wird, beträgt der Gesamtumwandlungsgrad des umgesetzten Enoläthers etwa 92 %. Dies wird bestätigt, wenn man die in der folgenden Tabelle die "Gew.-% der Produkte in der leichten flüssigen Phase" wiedergebende Spalte überschlägt. Die Summe an nicht-umgesetztem Enoläther und Ibuprofen-Esterprodukt liegt jeweils im Bereich von 92 bis 97 %.

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Dies bedeutet, daß man bei besserer Optimierung eine etwa 95 ^ 3 %ige Umwandlung des Enoläthers zu isolierter Ibuprofen-Säure erreicht. Im Vergleich dazu bßträcrt die Umwandlung bei der schrittweisen oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens etwa 80 +_ 5 %.

In entsprechender Weise werden die Methylenoläther von (a) G-Methoxy-2-naphthyläthylketon, (b) 3-Phenoxypropiophenon und (c) p-Chlorpropiophenon in die entsprechenden 2-Arylpropionate umgewandelt. Hierbei handelt es sich um (a) Methyl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat, das zu der Säure 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (Naproxen) hydrolysiert werden kann, (b) Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat, das zu der Säure 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (Fenoprofen) hydrolysiert werden kann und (c) Methyl-2-(4-chlorphenyl)propionat, das zu der bekannten Säure 2-(4-Chlorphenyl)propionsäure hydrolysiert werden kann·

In entsprechender Weise wird auch der Methylenoläther von 3,4-Dichlorpropiophenon zu Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)propionat umgewandelt. Letzterer Ester wird zu

der auf landwirtschaftlichem Gebiet als Unkrautvertilgungsmittel bekannten Säure 2-(3,4-Dichlorphenyl)propionsäure

hydrolysiert.

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Tabelle (A) Zusarrosnfassung der Ergebnisse aus einer kontinuierlichen Umsetzung zwischen Enoläther und Thallium(III)acetat in einer Scheibel-Säule zur Herstellung von Ibuprofen

leichte Phase schwere Phase Versuch Fließgeschwin- Fließgeschwindig-Nr. digkeit (ml/min) (Enoläther in Hexan) Essigsäure)

Gewichtsprozent der Produkte (G.C.) keit Rühr- (zugeführte leichte

(ml/min) geschwindig- Phase

(Thallium in 80 %iger keit

UpM %-uale Umwandlung des
Enoläthers zu
Ibuprofen- %-uale
Methylester Uttwand-

Enol- Ibuprofen- (chemische lung des
äther Keton Methylester Ausbeute) Enoläthers

zu Keton

1	8	5,5
2	8	3,4
3	5,8 .	7,8
4	5,8	13
5	3,7	18
6	3,7	24
7	3,7	24
8	3,7	36
9	2,2	50

80	78	8	14	13
80·	84	6	10	.7
325	80	7	13	11
325	77	8	15	14
425	68	8	24	. 24
425	52	9	39	42
590	39	8	53	57
590	29	7	64	68
590	18	5	77	80

K) 00 N) 4> CJO LO CO

Tabelle (A) - Fortsetzung

Isoliertes Produkt (chemische Ausbeute an Ibuprofen)

Versuch Nr.

1 2 3

4 5 6 7 8 9

bezogen lediglich auf den umgesetzten Enoläther

bezogen auf den Gesamt-Enoläther in der Säule

92 %

63 %

Weitere Ergebnisse;

(a) keine Emulsionsprobleme; extrem gute Trennung

(b) Zusammensetzung der eingespeisten Mischung:

Enoläther: 90 %

Keton: 8 %

Ketal: 1,5 %

Enoläther in

der Hexanphase: 20 %

Thalliun(OAc) in 8o %iger HCftc-Phase: 20 %

(c) Aufenthalt in der Säule am Ende des Versuchs Nr. 9:

leichte Phase: 85 ml
schwere Phase: 540 ml

(d) Temperatur in der Scheibel-Säule 20° bis 25°C

(e) IDAc bedeutet Essigsäure
Enoläther bedeutet p-Isobutylpropio-

phenonmethyläther

Keton bedeutet p-Isobutylpropiophenon Ketal bedeutet p-Isobutylpropiophenon-

dimethylketal N?

00 GJ CO

Leerseite

Claims (7)

1. Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

   The Upjohn Company . Möhlstraße37

   Kalamazoo, Mich., V.St.A. D-8000 München 80

   Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

   TUC 3341B Dr.F/rs

   .& JUNI 1878

   Patentansprüche

   1 . /Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C,-Alkarrcarbonsäureestern der Formel:

   COOR'
   I

   Ar-C-Z I

   (D

   worin bedeuten:

   Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren) Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest, der an das der Carboxylestereinheit an einem Arylrxngkohlenstoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, besteht;

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   ORIGINAL INSPECTED

   R einen C- bis C.-Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen Tris-(C.- bis-C_.-Alkyl) silylrest;

   R¹ den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrest und

   Y und Z jeweils den Rest einer C,- bis C^-Alkancarbonsäureeinheit, wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder C₁- bis C.-Alkylreste darstellen und insgesamt 1 bis etwa, 4 Kohlenstoff atom (e) aufweisen

   durch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:

   OR

   Ar-C=C-Z

   Y (HD

   mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -25⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemischs, wobei man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch äquivalenten Menge zu dem Gehalt des Gemischs an 1-wertigem Thallium in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls,

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   bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorliegt, vorhanden ist,

   dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (III) mit den 3-wertigen Thalliumionen unter Bildung des Esterprodukts kontinuierlich in einem aus zwei flüssigen Phasen bestehenden Medium umsetzt, wobei die den Enoläther enthaltende flüssige Phase mit der das 3-wertige Thallium und das nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metall enthaltenden Phase unter Bildung eines Esterprodukts der Formel (I) umsetzt, wobei das Esterprodukt der Formel (I) im wesentlichen in derselben flüssigen Phase verbleibt, die auch den Enolätherreaktionsteilnehmer enthält, und die Thalliumionen in der die Thalliumionen auch ursprünglich enthaltenden flüssigen Phase verbleiben, daß man die Enoläther und Esterprodukt enthaltende organische flüssige Phase von der den Hauptteil der Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase an getrennten Stellen im Reaktionsgefäß abtrennt, daß man getrennt das Esterprodukt von der Enoläther und Esterprodukt enthaltenden organischen flüssigen Phase gewinnt, daß man die die 1-wertigen Thalliumionen und die nicht aus Thallium bestehende(n), die Oxidation fördernde(n) Metallverbindung(en) enthaltende flüssige Phase mit einer zur Oxidation der darin enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge in einer Percarbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 ausreichend lange in Berührung bringt und daß man die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase zur erneuten Umsetzung mit der weiteren Enol-

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   äther enthaltenden flüssigen Phase zur Bildung von weiterem Esterprodukt in das kontinuierlich gefahrene, Enoläther enthaltende Reaktionsgefäß rückführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Enolätherphase weniger dicht ist als die die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Enolätherphase dichter ist als die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als den Enoläther enthaltende flüssige Phase eine C_r- bis CjQ-Kohlenwasserphase und als die Thalliumionen enthaltende Phase ein Gemisch aus Wasser mit einer C-- bis Cj^-Alkancarbonsäure wählt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als den Enoläther enthaltende Phase normales Hexan und/oder Mischungen mit einem großen Anteil an normalem Hexan und als die Thalliumionen enthaltende flüssige Phase ein Gemisch aus Wasser und Essigsäure verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thalliumoxidation fördernde Metallverbindung ein Essigsäuresalz des Mangans verwendet, die Thalliumionen in dem Gemisch in Form von Thalliumacetatsalzen bereitstellt, als die beiden für die Verfahrensdurchführung benötigten flüssigen Phasen wäßrige Essigsäure und einen C₅- bis C₁„-Kohlenwasserstoff wählt und als zur Oxidation des 1-wertigen zu 3-wertigem Thallium benötigte Persäure Peressigsäure einsetzt.

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7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen C..- bis C.-Alkylenoläther des 4-Isobutylpropiophenons mit 3-wertigen Thalliumionen zu einem C₁- bis Cg-Alkyl-2-(4-isobutylphenyl)propionsäureester umsetzt.

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