DK143499B - 15-substituerede omega-pentanorprostaglandiner af e2- eller f2- raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler - Google Patents
15-substituerede omega-pentanorprostaglandiner af e2- eller f2- raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK143499B DK143499B DK603373AA DK603373A DK143499B DK 143499 B DK143499 B DK 143499B DK 603373A A DK603373A A DK 603373AA DK 603373 A DK603373 A DK 603373A DK 143499 B DK143499 B DK 143499B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indanyl
- trans
- acid
- solution
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title description 20
- -1 2-tetrahydropyranyl Chemical group 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 150000003180 prostaglandins Chemical group 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 30
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 26
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 15
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 8
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 7
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- INDCQOTULGRLGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)CP(=O)(OC)OC)CC2=C1 INDCQOTULGRLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[4-(2h-tetrazol-5-yl)butyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].N=1N=NNC=1CCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GJVUAUBGMGCLEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)propanoic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCC(=O)O)C3 MQLZRIWOJRILDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylcyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(CC)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BWGYNDFMGAWDHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)CC2=C1 BWGYNDFMGAWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000239634 longleaf box Species 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OC)CC2=C1 RMOPJLIMRSAIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
i® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143499 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 6033/73 (51) IntCI.3 Q 07 £ 177/00
(22) Indleveringsdag 8· nov. 1973 ® 07 ® 267/0A
(24) Løbedag 8. nov. 1973 A 61 K 31/867 (41) Aim. tilgængelig 9· maj 1974 (44) Fremlagt 31· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 8. nov. 1972, 304750, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder Hans-Jurgen Ernst Hess, US: Thomas Ken Schaaf, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) 15-substltuerede omega-pentanor= prostaglandlner af E2- eller F2-rækken til anvendelse som fer= tllltetskontrolmldler.
Opfindelsen angår hidtil ukendte 15-substituerede oi-pentanor-prostaglandiner af eller F2-rækken til anvendelse som fertilitet skontrolmidler.
Prostaglandinerne er umættede fedtsyrer med 20 carbonatomer, der udviser forskellige fysiologiske virkninger. F.eks. er prostaglandin dinerne af E- og A-rækken kraftige vasodilatorer (Bergstrom et al., T> Acta Physiol. Scand. 64:332-33, 1965 og Bergstrom et al., Life Sci.
^ 6:449-455, 1967) og sænker systemisk, arterielt blodtryk (vasode- d" pression) ved intravenøs indgivning (Weeks og King. Federation
Proc. 23:327, 1967; Bergstrom et al., 1965; Carlson et al., Acta É Med. Scand. 183:423-430, 1968; og Carlson et al., Acta Physiol.
3 2 143499
Scand. 75:161-169, 1969). En anden kendt fysiologisk virkning af og PGE^ er som bronchodilator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723- 726, 1969).
Endnu en vigtig fysiologisk rolle spiller de naturlige prostaglan-diner i forbindelse med forplantningen. Det vides, at PGE2 har evne til at fremkalde veer (Karim et al., J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth. 77i200-210, 1970), at inducere terapeutisk abort (Bygdeman et al., Contraception, 4, 293 (1971)) og at være anvendelig til kontrol af fertilitet (Karim, Contraception, 2* 1973 (1971)). Der er blevet udstedt patenter på adskillige prostaglandiner af E- og F-rækken som vefremkaldere hos pattedyr (BEpatentskrift nr. 754 158 og DE patentskrift nr. 2 034 641) og på PGF1,-F2 og-F^ til kontrol af forplantningen (ZApatentskrift nr. 69/6089). Det .er blevet påvist, at der kan finde luteolyse sted som resultat af indgivning af PGF2a (Labhsetwar, Nature 230. 528 (1971)), og at prostaglandiner derfor er anvendelige til fertilitetskontrol ved en proces, hvor glatmuskel-stimulering ikke er nødvendig.
Yderligere kendte fysiologiske aktiviteter af PGE^ omfatter inhibe-ring af mave syre sekretionen (Shaw og Ramwell, i: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, side 55-64) og også af blod-pladeaggregationen (Emmons et al., Brit. Med. J. 2:468-472, 1967).
Det vides nu, at sådanne fysiologiske virkninger in vivo kun vil blive frembragt i et kort tidsrum efter indgivningen af en prostaglandin. Et omfattende erfaringsmateriale tyder på, at årsagen til dette hurtige ophør af aktiviteten er, at de naturlige prostaglandiner hurtigt og effektivt deaktiveres metabolisk ved β-oxidation af carboxylsyre-sidekæden og ved oxidation af 15a-hydroxygruppen (Anggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81, 396 (1971) og deri angivne referencer). Det er blevet påvist, at anbringelse af en 15-alkylgruppe i prostaglandinerne har den virkning at forøge virknings-varigheden, sandsynligvis ved at forhindre oxidationen af C^-hydroxy-gruppen (Yankee and Bundy, J.A.C.S. 3651 (1972), Kirton and Forbes, Prostaglandins 1, 319 (1972)).
, 143499 3
Det blev derfor betragtet som ønskværdigt at tilvejebringe analoge forbindelser til prostaglandinerne, der havde fysiologiske aktiviteter, som var ækvivalente med de fysiologiske aktiviteter af de naturlige forbindelser, men hvori selektiviteten af virkningen og varigheden af aktiviteten ville være forøget. Man ville forvente, at en forøget selektivitet af virkningen ville mildne de alvorlige bivirkninger, især de gastrointestinale bivirkninger, som hyppigt observeres efter systemisk indgivning af de naturlige prostaglandi-ner (se Lancet, 536, 1971).
Dette opnås, hvad fertilitetskontrol angår, med forbindelserne i-følge opfindelsen, som er ejendommelige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne almene formel I eller er C^-epimere deraf eller er farmaceutisk acceptable salte med baser af de forbindelser, hvor X er -COOH.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra en tilsvarende A-substitueret alkancarboxylsyreester og et dialkylmethyl-phosphonat som belyst i det efterfølgende reaktionsskema A og de efterfølgende skemaer B, C og D, hvori A, n og X har den i kravet angivne betydning, og THP betyder 2-tetrahydropyranyl.
Udgangsmaterialet for fremstillingen af de forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er kommercielt tilgængeligt eller kan fremstilles ved metoder, som er velkendt for fagfolk. Hvis man f.eks. vil fremstille dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-ethylphosphonat, udgangsmaterialet for syntesen af 15-(2-indanyl)-prostaglandinerne, afkøler man en opløsning af dimethyl-methylphosphonat i tetrahy-drofuran til -78° C i en tør nitrogenatmosfære og tilsætter derpå langsomt og dråbevist n-butyllithium i hexan. Efter omrøring tilsættes ethyl-indan-2-carboxylat dråbevist. Efter 3-4 timer ved -78° C opvarmes reaktionsblandingen til omgivelsernes temperatur, neutraliseres med eddikesyre og rotationsinddampes til en hvid gel. Det gelatinøse materiale optages i vand, den vandige fase ekstraheres i chloroform, og de kombinerede organiske ekstrakter tilbagevaskes, tørres og koncentreres til opnåelse af det ønskede produkt.
Til fremstilling af de ønskede 15-substituerede lxj -pentanorprosta- glandiner omdanner man som beskrevet neden for de tilsvarende A-substituerede carboxylsyrer til estere ved de sædvanlige metoder og derpå til phosphonater som beskrevet ovenfor for 15- 4 143499 (2-indanyl) -forbindelsen.
Til fremstilling af 15-(2-(+)-(1,2,3,4-'tetrahydronaphthyl))-prosta-glandinerne fremstilles (+)-2-(1,2,3,4-tetraiiydronaphthalen)carboxylsyre ved den metode, som er beskrevet af Cohen et al., J.
Biol. Chem., 10, 2664 (1969), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen
Til fremstilling af 15-(2-(-)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-prosta-glandinerne fremstilles (-)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen)carboxylsyre ved. den metode, som er beskrevet af Cohen et al., J.
Biol. Chem., 10, 2664 (1969), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
Når der ønskes 15-(2-indanyl)-prostaglandiner, fremstilles indan- 2- carboxylsyre, f.eks. ved den metode, som er beskrevet af Bergman and Hoffman, J. Org. Chem., 26, 3555 (1961), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet ovenfor.
Til fremstilling af 16-(2-indanyl)prostaglandiner fremstilles 2-indanyleddikesyre som beskrevet af Bergman and Hoffman, J. Org. Chem., 26, 3555 (1961), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
Til fremstilling af l6-(l-adamantyl)prostaglandinerne indkøbes (l-adamantyl)eddikesyre, f.eks. fra Aldrich Chem. Co. (No. 12, 727-2), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
Til fremstilling af 17-(l-adamantyl)prostaglandinerne fremstilles 3- (l-adamantyl)propionsyre ved den metode, som er beskrevet af Fieser et al., J. Med. Chem., 10, 517 (1967), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
Til fremstilling af 15-(2-(1)-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-prosta-glandinerne fremstilles (I)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen)carboxylsyre ved den metode, der er beskrevet af Cohen et al., J.
Biol. Chem., 10, 2664 (1969), og syren omdannes til esteren og derpå til phosphonatet som beskrevet for 15-(2-indanyl)-forbindelsen.
5
U349S
SKEMA A
A -(CH2)n-C00CH3 -> A -(CH2)n-C-CH2-f(0CH,)2 1 0-P 2 (S""‘——> .-y
_ r-\? .V-ACHO r"A J
<oHsr0' i + ,0—^ 5 143499 6
Som vist i skema A, er det første trin (1 —r* 2) koncensationen af den tilsvarende ester med et dialkylmethylphosphonat til dannelse af ketophosphonatet 2. Typisk kondenseres den ønskede methylester med dimethylmethylpho sphonat· I 2-> 3 bringes ketophosphonatet 2 til at reagere med det kendte /j?orey, et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (197l27aldehyd H til dannelse efter chromatografi eller krystallisation af enonen 3. Den forbindelse, hvori p-biphenylcarbonylgruppen er erstattet med en beskyttende p-biphenylcarbamoylgruppe, er også anvendelig i stedet for H og har den yderligere fordel, at der produceres en højere procentdel af den ønskede α-isomer i reduktionstrinnet (3—^4).
Enonen 3 kan reduceres med zinkborhydrid eller med lithiumtrial-kylborhydrider, såsom lithiumtriethylborhydrid, til en blanding af alkoholer 4 og 5, der kan adskilles ved chromatografi. Ved denne reaktion anvendes sædvanligvis ethere, såsom tetrahydro-furan eller 1,2-dimethoxyethan, som opløsningsmidler, selv om der af og til foretrækkes methanol for at sikre reduktionens speci-fitet. Yderligere omdannelser af 4 er vist i skema B.
4-Ψ 6 er en basekatalyseret deesterificering, hvorved den be skyttende p-biphenylcarbonylgruppe fjernes. Dette udføres mest hensigtsmæssigt med kaliumcarbonat i methanol eller methanol/tetra- hydrofuran som opløsningsmiddel. 6->7 indebærer beskyttelsen af de to frie hydroxygrupper med tetrahydropyranyl, som kan indføres i molekylet ved behandling med dihydropyran og en sur katalysator i et vandfrit medium. Katalysatoren er sædvanligvis p-to-luensulfonsyre.
7 143499 SKEMA B . ' n
____ \ 7 ΊΟΚο) A
^HO'' H^*OH
- ^ · >· 6 H ^ ff
3—(CHgJ-A r W .3—^CHp)n“A
2HPO' ΤΗΡσ . ^Τ>Γ 2 H · *OTHP · BT OTH? 2 8
HO
^—^^/0% )n-A * THPO' Ιτ^ΌΪΚ? JTHPO B* *' 01Ή? .2 i£· ?K 1 o H0-Q^CH2)n-A . ΗΟ·θν^)^ H0 Ι1<^·.0Η · _> ' 12 .11 8 143499 7 —> 8 er en reduktion af lactonen 7 til hemiacetalen 8 under anvendelse af diisobutylaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel. Lave reaktionstemperaturer foretrækkes, og temperaturer fra -60° til -70°C er sædvanlige. Imidlertid kan højere temperaturer anvendes, hvis der ikke sker over-reduktion. 8 renses om ønsket ved søjlechromatografi.
8—> 9 er en Wittig-kondensation, hvorved hemiacetalen 8 omsættes med f.eks. (4-carboxy-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid i di-methylsulfoxid i nærvær af natriumethylsulfinylmethid. 9 renses som nævnt ovenfor.
Omdannelsen 9—>12 er en sur hydrolsye af tetrahydropyranyl-grupperne. Der kan anvendes enhver syre, som ikke forårsager nedbrydning af molekylet under fjernelsen af den beskyttende gruppe, men dette udføres oftest ved anvendelse af 65% vandig eddikesyre. Produktet renses som angivet ovenfor.
9-> 10 er en oxidation af den sekundære alkohol 9 til ketonen 10.
Dette kan udføres ved anvendelse af ethvert oxidationsmiddel, som ikke angriber dobbeltbindinger, men Jones* reagens foretrækkes sædvanligvis. Produktet renses, som angivet ovenfor.
10—> 11 udføres på samme måde som 9—>12. Produktet renses som angivet ovenfor. Reduktion af forbindelsen 11 med natriumborhydrid vil give 9B-isomeren af prostaglandinanaloge af F-rækken, d.v.s.
PGF2p-forbindelser. Dette kan også opnås via reduktion af 10 med natriumborhydrid efterfulgt af hydrolyse, som beskrevet ovenfor for 10—>11.
Som vist i skema C kan forbindelsen 5 anvendes i stedet for 4 i skema B til dannelse af de C^^-epimere prostaglandinderivater 11’ og 12«.
SKEMA C
Oil X—, un '-' HO * HO^'.u ^— 0 a I -'-:-)n-A 11' 9 U3A99
SKEMA D
o O
A/^^^cooh_^ JI ;V==^v^\qori /—Uxj ,·^—L^xa KO HO H HO HO·
11 11 E
Δ
O O
NVr=yAXv/^OOH_ X‘‘X-^%OOR1
) W
THPO / li rptiTJO' / >H
THPO H THPO THPO
1°
10 E
Δ
OH OH
1 A=^v/\ A /V====/n/\. i
^ 1' COOH ri COOR
-►
/ \A<"A /-ΑΓίς-A
[ΓΗΡύ THPO''' THPO THPO' H
9 9 E
OH V
ί^/λ ^^qooiJ
/ Ησ HO' «
12 E
10 143499
Biphenylylesterne kan fremstilles på flere forskellige måder. Disse adskiller sig fra hinanden derved, at den esterificerende gruppe knyttes til prostaglandinen eller dens forstadium på forskellige stadier af syntesen.
F.eks. viser skema D tre forskellige veje til esteren "E", hvori i R betyder biphenylyl.
I hvert tilfælde indføres den esterificerende gruppe ved en este-rificeringsreaktion, som kan udføres ved at bringe den tilsvarende prostaglandin-analoge eller dens forstadium i kontakt med pheno-len i nærvær af en katalysator. Enhver af de omhandlede prostaglandin- analoge kan anvendes som substrat for de ovennævnte es-terificeringsreaktioner, og desuden kan forstadier til sådanne prostaglandin-analoge også anvendes, som vist i skema D. F.eks. kan forbindelsen 9 omdannes til 9 E ved den ovennævnte esteri-ficeringsreaktion, og 9 E kan derpå omdannes til 10 E og 12 E ved de samme metoder, som tidligere er anført til omdannelse af 9 til 10 og 12. Forbindelsen 10 E kan omdannes til 11 E ved de reaktioner, som er beskrevet for omdannelsen af 10 til 11.
Forskellige modifikationer er mulige i den øvre sidekæde af de omhandlede prostaglandiner. En 5-tetrazolyl-del kan anbringes i Omstilling, som beskrevet i USA ansøgning Serial No. 177 102, indleveret den 1.september 1971, og i de efterfølgende eksempler. F.eks. kan forbindelsen 8 bringes til at reagere med et ylid dannet ud fra (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)triphenylphosphoniumbromid og natrium-methylsulfinylmethid til dannelse af den Cm-tetrazol-substituerede forbindelse 9. Omdannelse af 9 til de tilsvarende prostaglandiner foregår, som beskrevet ovenfor.
I de ovenstående procedurer, hvor der ønskes rensning ved kromatografi, kan der som passende kromatografiske bærere nævnes neutralt aluminiumoxid, silicagel og fluoracil. Kromatografien udføres hensigtsmæssigt i reaktions-inerte opløsningsmidler, såsom ether, ethylacetat, benzen, chloroform, methylenchlorid, cyclohexan, n-hexan og methanol, som yderligere illustreret i de efterfølgende eksempler.
11 143499
Det vil ses, at de i det foregående angivne formler afbilder optisk aktive forbindelser. Det vil imidlertid være klart, at de tilsvarende racemater vil udøve værdifuld biologisk aktivitet på grund af deres indhold af den ovennævnte biologisk aktive optiske isomer, og sådanne racemater skal betragtes som omfattet af de i det foregående og kravene anførte formler. De racemiske blandinger fremstilles let ved de samme metoder, som er anvendt til at syntetisere de optisk aktive forbindelser, ved blot at anvende tilsvarende racemiske forstadier i stedet for de optisk aktive udgangsmaterialer.
De følgende mellemprodukter ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er også hidtil ukendte:
Forbindelser med strukturformlen: n° H HO*'* forbindelser med strukturformlen: rf THPO 1 0ΓΗΡ og forbindelser med strukturformlen: 12 143499 rf
H0.iX^V0%>"A
δΗ i hvilke formler A og n har den i kravet angivne betydning, Q er p-phenylbenzoyl, THP er tetrahydropyranyl, og Y er =0 eller <H ·
^OH
Forbindelser med strukturformlen: A - (CH2)nJ-CH2J<^^H3 ^^-och3 og forbindelser med strukturformlen: rf hvori A og n har den i kravet angivne betydning.
Forbindelser med strukturformlerne:
OH
t i
Y_i^ Λ , (0H2)nA
13 143499 x
V-i JCH2)nA
THPCV *
OTHP
hvori A, n og X har den i kravet angivne betydning og THP er 2-tetrahydropyranyl, eller de Cg- og C-^-epimere deraf.
Det vil forstås af fagfolk, at der i strukturer, som afbilder hemi-acetaler, ikke er tillagt nogen stereokemi ved lactolcarbonatomer.
Ved talrige prøvninger in vivo og in vitro er det blevet påvist, at de hidtil ukendte prostaglandin-analoge ifølge opfindelsen har selektive fysiologiske aktiviteter sammenlignet med dem, der udøves af de naturlige prostaglandiner.
Disse prøvninger inkluderer bl.a. en prøvning for virkning på isoleret glatmuskel fra marsvin-uterus, marsvin-ileum og rotte-uterus, stimulering af diarré hos mus, inhibering af histamin-induceret bronchospasme hos marsvin, virkning på hundeblodtryk, inhibering af stress-induceret ulceration hos rotten, inhibering af mavesyre-sekretionen hos rotten og hunden, Inhibering af lipolyse-antiarryt-misk aktivitet, cardial stimulantaktivitet, inhibering af collagen-eller ADP-induceret blodpladeaggregation og abortfremkaldende aktivitet hos rotter og marsvin ved luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.
De fysiologiske reaktioner, som er iagttaget ved disse prøvninger, er nyttige til bestemmelse af anvendeligheden af prøvestoffet til behandling af forskellige naturlige og pathologiske tilstande. Sådanne fastslåede anvendeligheder inkluderer: antihypertensiv aktivitet, bronchodilator-aktivitet, antithrombogen aktivitet, anti-ulcer-aktivitet, glatmuskel-aktivitet /nyttig som anti-fertilitets-middel, til fremkaldelse af veer og som abortfremkalder7 og anti-fertilitetsaktivitet ved en mekanisme, som ikke påvirker glatmuskel, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkronisering af østrus-cyclusen hos landbrugsdyr.
U3499 14
Forbindelserne ifølge opfindelsen har mere selektive aktivitetsprofiler end de tilsvarende naturligt forekommende prostaglandiner og er i mange tilfælde kraftigere og har en længere virkningsvarighed. F.eks. har 15-(2-indanyl)-u-pentanorprostaglandin-F2Æ, som udviser en marsvin-uterus- og -glatmuskelstimulerende aktivitet af samme størrelse som PGFkun 8% af den marsvin-ileum-stimulerende aktivitet og er mindst 30 gange kraftigere end PGF^med hensyn til abortfremkaldende aktivitet hos rotter.
Særlig nyttige til fertilitetskontrol, abortfremkaldelse og fremkaldelse af veer er 15- (2-indanyl) -u)-pentanorprostaglandinerne, 15-(1,2,3,4-tetrahydr onaphthyl) -\0 -pentanorpro staglandineme, 17- C1-adamantyl)-u)-trisnorprostaglandinerne og 16- (1-adamantyl) -uJ-tetra-norprostaglandinerne af E2- og F2q.-rækken, baseret på kraftig glat-muskel-stimulerende aktivitet og abortfremkaldende aktivitet hos rotter og samtidig reduceret blodtryksforøgende- og diarré-fremkaldende virkninger.
De hidtil ukendte prostaglandiner med en β-hydroxygruppe i 15-stillingen er i almindelighed mindre kraftige, men ofte mere selektive end de tilsvarende oc-hydroxy-epimere. Desuden er prostaglandiner-ne med en β-hydroxygruppe på C-^ værdifulde mellemprodukter for prostaglandiner med en α-hydroxygruppe ved C·^ via en recirkuleringsproces, som indebærer en oxidation og reduktion ved C15* De hidtil ukendte prostaglandin-analoge af E2~ eller F2~rækken har nyttige, anti-fertilitet s egenskaber og er yderligere nyttige til synkronisering af østruscyclen hos dyr.
FORSØGSRAPPORT
En række forbindelser ifølge opfindelsen blev underkastet følgende prøvninger til sammenligning med naturlige PGE2 og PGF2a, for hvilke der er publiceret et stort antal farmakologiske og kliniske undersøgelser: A. Spasmogen virkning på isoleret marsvin-uterus, relativ styrke (PGEg/PGF^^s 100): en prøvning for fertilitetskontrol-aktivitet ved en uterus-stimulerende mekanisme.
143499 15 B. Beskyttelse af marsvin mod en toxisk aerosoldosis af histamin ved aerosol-indgivning af forbindelsen, tilnærmet % beskyttelse ved ækvimolær aerosoldosis til 100/Ug/ml PGE2 (dvs. PGE2 = 100): en prøvning for bronchodilator-aktivitet.
C. Hypotensiv virkning på anæstetiserede hunde, tærskelværdi i ^ug/kg i.v. (PGE2=0,l6 depressor; PGF^ljO pressor): en prøvning for antihypertensiv aktivitet.
D. Fremkaldelse af diarré hos mus, relativ styrke (PGE2=100): en prøvning for en almindelig gastrointestinal bivirkning af prosta-glandiner.
E. Inhibering af pentagastrin-induceret mavesyresekretion hos rotter, relativ styrke (styrke x varihed, PGE2=100): en prøvning for antisektretorisk (anti-ulcus) aktivitet. : F. Abortfremkaldende aktivitet hos rotter, relativ styrke (PGEp/PGFp^-lOO): en prøvning for fertilitetskontrol ved en ikke uterus-stimulerende dvs. luteolytisk mekanisme.
Resultaterne er sammenfattet i den efterfølgende tabel.
U3499 16 ----- I o o o
Cl, ' O O O
™ η a a i m ® i i 5 1 I 1
M O S ^ β H O ,Μ ri H
m ·Η(1)Η H 3 H
ι~ ΙΑ o
Q ΙΑ LA ΙΓ\ ΙΑ AI A
V V V__V___ I +
O'-' O H
O O O · + _? ~
o Al A1 A! -ri"'-' Η O
__/\__✓S ^____ Φ φ φ d 'd ·3 d β S3 Φ Φ Φ Φ Φ Φ
m A Α Αί > WJ .¾ > bO Ai > bO
**3 η ° •Η cd Η Η cd Η ·Η cd Η Ο
ο Ο Ο A HA
ο ο ο ι ι
Η Η Η Η A A
C 1 1
^ Ο A
A A
OO <1* AI A
VO A HH
Η H HH
. Φ Φ 1 I II
ft Η ·Η C'- A Ο SO Η Η CO Α Η Η røo Ο Ο Η Η Η Η I I I . I I rCM I & 3 ι cd 3 « 3 ο ^1¾ ''"'ft
1 cm cc5 ft 1 * 1 * HO HO
Η Η TJ-P Η ft Η AI £>ft bft >>0 cd Φ i>> O !>>ft β J g l 40 cl ι-p -Pft -p O cd ri cd ri d gi vo 1 rii rift ^ ° 5 rori H 3 AI ed ri Cd I riri riri cti ao iiw ao ag ned ned d rori HHO ro ri ro o ι-P 1 h * ·ϋ cd ft Sft ti cd ti ri Alri <m ri cd ri Φ-Ρ 1 ed ri eden ^φ ι-Ρ 1 fl ri l-P ih 1 ft i ft vo Φ Aed O VO Φ C'- ri Al Al H-P H 3 ri H -P H-P H 3 H 3 35--- m
H
Φ ri ·
•HriHAJ A <f AVO
ri
O
ft 17 143499 o o o o o o o o o o o o
ft O O O ΙΛ O KN
Η Η Η H
---1-
V
iii *3
AM Pi «Λ PI hø PI
© © *H 0 0 -Η 0 © ·Η © ©
>H rid >H X >H ^ > M
o 3g® 3q® SC-h
Η ia rifflti h 3 d h 3 Π H 3 H
0 o o o o o
O -4 -4 H HH H
v v v "+ "+ o" "o
UH H
---j j- ' i i ® © o © D ·ϋ d τί ri p| p| Pi gj {j øø øø øø rid > hø rid > hø rid > ho
Sdrl ridC-H 3ΰΗ Sgrl
ffl O ri fflrl ri fflH r| fflrl Ή fflH
IS
ΙΛ : - CO S· Η H f** < ΙΑ Η (M -4
LA VO
-4 fA CM
O H CTi H
H I <3\ I
• I IS -4 I Ά
ft IA LA CM IA 00 CM
SO O O H H Ch H
CO O H__H___ i· *
--j - I »II I
*> a ia a γα ,d ø i 3
»I IA n. r i CM - ft I ril 1 ^ I
cm o : ·> d a cm a --4¼ cm cd cd ft cmh^ a
- Pi J CM CM ej CM -I I CM HCUPi Ȍ-Prl I >>H CM
H d 3 H *5 (¼ Hoife i>>ft 0 H oifl ί>> I
— I O H £ I U I ϋ Pil-P '—"Pi © I HLA Pip 1 ,ώ'-'Ρΰ '-'d 3 ft i -dr—ø Pi κι i H ft o i 3ft pi cm co^ i i t>> i i cm >»^ i 'do ø cm !>> i i riiH ·α i > I PH P CM jd·—' Pi I flH P S PH I ,3 3 CMPi Pi O Pi Pi
0 ^->.+3 t>i o I CD^-N o So ri III s /-sølptjø CdNHO
ri pcjø^ifl ''PHd coPiÆri i -p ri coPi—o-p o © i ri ΰ·ρ·ρ® ft-p>>3 ^-pP 3 cm ri ø '-'•p-^cu ra m Pi cm 3 — I Λ-P ^fflfl-p ^fflil '— ØH I 0 Φ-Ρ'—-p ι-i o,ri i-p-ppi i -p pi, pi i Pift ι·ρ^ρη -d ø i ri m *s® in i ri o ia i cd © in ι η in iioi>i i-pmo ΗIA Pl ft H -4 ft ft H -4 Pi ft H 3 ril Η4?Ρβ CCN-Ή ft rø
H
0
D · O H CM
Pi ri IS CD cn Η Η H
u o (X4 I I .....~.1-------1--1 1 U3499 18
Af tabellen kan udledes:
Forbindelse 1, l6-adamantyl-w-tetranor-PGE2, er et mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGE2 på grund af dens kraftige uterus-stimulerende aktivitet og reducerede bronchodila-tor-, hypotensive, diarréfremkaldende og antisekretoriske virkninger.
Forbindelse 2, 15-epi-l6~adamantyl-u-tetranor-PGE2, er et mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGE2 på grund af dens kraftige uterus-stimulerende aktivitet og reducerede bronchodi-lator-, hypotensive og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 3, 16-adamantyl-w- tetranor-PGE2a, er et mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2q; på grund af dens kraftige uterus-stimulerende aktivitet og reducerede hypertensive og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 4, 17-adamantyl-"-trisnor-PGF2a, er et mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2a på grund af dens kraftige abortfremkaldende aktivitet og reducerede uterus-stimulerende, hypertensive og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 5, 15-(2-indanyl)-w-pentanor-PGE2, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGE2 på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede u-terus-stimulerende, hypotensive, bronchedilator- og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 6, 15- (2-indanyl) —yi-pentanor-PGF2Q,, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2a på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede u-terus-stimulerende og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 7, 15-((R)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-vj-penta-nor-PGE2, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertili- 143499 19 tetskontrol end PGE2 på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede bronchodilator-, diarréfremkaldende og antisekretoriske virkninger.
Forbindelse 8, 15-((R)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-w-pentanor-PGF2a, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitets-kontrol end PGF2a på grund af dens kraftigere uterus-stimulerende og abortfremkaldende aktivitet og reducerede hypertensive og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 9, 15-((S)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-o>pentanor-PGF2a, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2a på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede diarréfremkaldende virkning.
Forbindelse 10, 15-(2-indanyl)-u>-pentanor-PGF2a-p-biphenylester, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2a på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede uterus-stimulerende, hypertensive og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 11, 15- ((S) - 2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)) -vi-penta-nor-PGEg-p-biphenylester, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGE2 på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede uterusstimulerende og diarréfremkaldende virkninger.
Forbindelse 12, 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-(2-indanyl) -u>-pentanor-PGF2a, er et kraftigere og mere selektivt middel til fertilitetskontrol end PGF2a på grund af dens kraftigere abortfremkaldende aktivitet og reducerede uterusstimulerende og diarréfremkaldende virkninger.
20 143499
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes i en lang række farmaceutiske sammensætninger, som indeholder forbindelsen, og de kan indgives på samme måde som naturlige prostaglandiner ad en række forskellige veje, såsom intravenøst, intramuskulært, sub-cutant, oralt, intravaginalt, intra- og extra-amniotisk.
Til fremkaldelse af abort kan tabletter eller en vandig suspension eller alkoholisk opløsning indeholdende en 15-substitueret-c^-pentanorprostaglandin ifølge opfindelsen, såsom 15-(2-indanyl)-ω-pentanorprostaglandin, passende indgives i orale doser på fra omkring 0,1-20 mg under anvendelse af 1-7 doser pr. dag. Til in-travaginal indgivning vil en egnet sammensætning være lactose-tabletter eller fin imprægneret tampon af det samme middel. Til sådanne behandlinger vil egnede doser være omkring 0,1 til omkring 20 mg/dosis, idet der anvendes 1-7 doser. Til intraamnio-tisk indgivning vil en egnet sammensætning være en vandig opløsning indeholdende 0,05-10 mg/dosis, idet der anvendes 1-7 doser.
Til extra-amniotisk indgivning vil en egnet sammensætning være en vandig opløsning indeholdende 0,005-1 mg/dosis, idet der anvendes 1-5 doser. Alternativt kan de omhandlede 15-substituerede W-penta-norprostaglandiner infuseres intravenøst til fremkaldelse af abort i doser på 0,05-50 yug/minut i tidsrum på fra omkring 1 til omkring 24 timer. Til synkronisering af østruscyclen hos svin, får, køer eller heste indgives en opløsning eller suspension indeholdende 0,05-30 mg/dag af den 15-substituerede Ui-pentanorprostaglan-din subcutant i 1-4 dage.
Til fremstilling af enhver af de ovennævnte doseringsformer eller enhver af de talrige andre mulige former kan anvendes forskellige reaktions-inerte fortyndingsmidler, excipienter eller bærere. Sådanne stoffer inkluderer f.eks. vand, ethanol, gelatiner, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talcum, vegetabilske olier, benzylal-koholer, gummier, polyalkylenglycoler, petroleumvaseline, cholesterol og andre kendte bærere for lægemidler. Om ønsket kan disse farmaceutiske sammensætninger indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, befugtningsmidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler, såsom antibiotica.
21 143Λ99
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen. I disse eksempler er alle smelte- og kogepunkter ukorrigerede.
EKSEMPEL 1
Dimethyl-2-oxQ-2-(2-lndanyl|ethylEhosBhonat
En opløsning af 20,4 g (164 millimol) dimethyl-methylphosphonat i 200 ml tørt tetrahydrofuran blev afkølet til -78° C i en tør nitrogenatmosfære. Til den omrørte phosphonatopløsning sattes 82,6 ml 2,25M n-butyllithium i hexanopløsning dråbevis i løbet af 20 minutter med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen aldrig steg over -65° C. Efter yderligere 5 minutters omrøring ved -78° C tilsattes 14,0 g (73,5 millimol) methylindan-2-carboxylat dråbevis med en hastighed, der holdt reaktionstemperaturen under -70° C (20 minutter). Efter 1,0 time ved -78° C fik reaktionsblandingen lov at opvarmes til omgivelsernes temperatur, hvorpå der blev neutraliseret med 20 ml eddikesyre og rotationsinddampet til en hvid gel. Det gelatinøse materiale blev optaget i 50 ml vand, den vandige fase extraheret med 75 ml portioner af methylenchlorid (4 gange), de kombinerede organiske extrakter tilbagevasket med 75 ml vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret ved anvendelse af sugepumpe til en rå remanens og destilleret, hvorved der blev opnået 17,0 g (86,4%) dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)ethylphosphonat; kp. 150-160° C (o,l mmHg).
Det destillerede produkts NMR-spektrum (CDCl^) udviste en singlet ved 7,15S for de aromatiske protoner, en dublet ved 3,76S (J = 11 Hz) for OCH^, en singlet ved 3,25 S for de benzyliske protoner, en dublet ved 3,188 (J = 23 Hz) for PCH2 og en deformeret triplet ved 3,13 £ (J = 2 Hz) for CØCO .
22 143499
>—N
ω S
_ ro κλ ^ c\] in ro « » v^-j 00 ^ *
Cq yv y-s T) Ό B ^ v_x 0 ro co >5 cn o w ro ro ϋ
to /-N /<—N
'tf »d *d
Nw«' W
S O ITV
e c*· ts ^ » ·* ro rov
y—N y—V
ti bo bO
h S3 a Is S CM O,
*H O O
ti £ O O
Q) X w
S <d_ S
S3 U O
in ^ P
Φ w © o o
tQ W « C\J O
Η O O H O
© _ X * CM CM
d O =0 II
S CM ά m K o σ\
£> y CM H
u 0=0,
O CM
«Η ^
O
<D tO
U W
0) O
M
•pH
H U
S ω ω to
d S
tH CO
s
(D
bO
Ή
H
<0
Ti >>
-P
cd €>© 143499 23 EKSEMPEL 2 2-£5a-p-phenyTbenzoyloxy-5a-hydroxy-2P-(3-oxo-3-(2-indanyl )-trans-l-progen-l-ylj-cyclopeiit-la-yl/eddikesyre-fy^lactQn:___________________
Til en opløsning af 17,2 ml (32,6 millimol) af en 1,90M opløsning af n-butyllithium i hexan i 150 ml tørt 1,2-dimethoxyethan, afkølet i is under nitrogen, sattes dråbevis 9,2 g (34,5 millimol) dimethyl- 2-oxo-2-(2-indanyl)ethylphosphonat. Opløsningen omrørtes i kulden i 10 minutter, hvorpå der tilsattes 11,9 g (33,5 millimol) af den kendte 2-/3<x-p-phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2p-formylcyclopent-la-yl7eddikesyre-‘Y-lacton. .Isbadet blev fjernet, og blandingen blev omrørt i 1,0 time og reaktionen derpå standset ved tilsætning af iseddike (pH ca. 5). Blandingen blev koncentreret, og den resulterende blanding opløst i methylenchlorid (300 ml). Det organiske lag blev vasket med vand (100 ml), mættet natriumhydrogencar-bonat (50 ml) og mættet saltvand (50 ml), tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret til en halvfast remanens. Omkrystallisation af det rå produkt fra isopropylalkohol/methylenchlorid gav 6,85 g (42,8%) af den ønskede 2-/3a-p-phenylbenzoyloxy-5oc-hydroxy-2p-(3-oxo-3-(2-indanyl) -trans-l-propen-l-yl) cyclopent-loc-yl7eddikesyre-}f-lacton som hvide fjer, der smelte'de ved 170-172°C.
Produktets infrarøde spektrum (CHC1,) udviste absorptioner ved -1 -3 -1 1775 cm for lactoncarbonylet, ved 1710 cm for estercarbonylet, ved 1670 og 1625 cm“^ for ketoncarbonylet og ved 975 cm”^ for transdobbeltbindingen .
24 U3499 m in is t-σι σ> •t * o o cg cm
VO VQ Η H
•k *k O o
00 CO MO VO
✓Η Η H
i—1 I ft. ft a o o
O HH
^ IS IS
Η H
cfl X} n ft CO 9 5 ti 0 s
IS IS
ΐά HH
H
§ % fj « · S s ; u a /^° ° u !'V>J i ϊ a °"0f i s s n °
cS 0=SO
^ f \\
M
t, r W
<D
d
H CM
dl
Η H
r*>
-P -P
d d
CO CO
ci S §
CO CO
d ·ΰ cO to
1 I
Η H
25 143499 EKSEMPEL 5 iE225iilEE2E22illiil£Z2i2E2S5ii2iii)2^-i222E2-^-i-2i22_2S_.2;l3oc-£-
Et^SYl^^^^YiSiZr^a-hYdroxY^igg-^^^hYdroxY-^-^S-indanYll^trans-l- progen-l-Yl^cYclogent-la-Y^-eddikesYre-Y-lactom
Til en opløsning af 6,73 g (14,0 millimol) 2-(3a-p-phenylbenzoyl-oxy-5α-hydroxy-2β-(3-oxo-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyclo-pent-la-yl)eddikesyre-'V-lacton i 67 ml tørt tetrahydrofuran i en tør nitrogenatmosfære med omgivelsernes temperatur sattes dråbevis 14,0 ml af en 0,5M zinkborhydridopløsning. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1,5 timer tilsattes dråbevis en mættet natrium-hydrogentartrat-opløsning, indtil hydrogenudviklingen ophørte. Reaktionsblandingen omrørtes i 5 minutter, hvorefter der tilsattes 150 ml tørt methylenchlorid. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering (vandstrålepumpe) blev det resulterende halvfaste stof renset ved søjlekromatografi på silicagel (Baker "Analysed" Reagent, partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) vinder anvendelse af blandinger af ethylacetat og ether som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder blev der opsamlet en fraktion indeholdende 2,21 g (32,8% udbytte) 2-(3α-p-phenylbenzoyl-oxy-5α-hydroxy-2β- (3a-hydroxy-3- (2-indanyl )-trans-l-propen-l-yl) cyclopent-la-yl)eddikesyre-'Y-lacton og en fraktion indeholdende 1,79 g (26,6% udbytte) 2-(3α-P-phenylbenzoyloxy-5α-hydroxy-2β-(3P-hydroyx-3-(2-indanyl)-trans-1-propen-l-yl)cyclopent-loc-yl) eddikesyre-Y-laeton.
IR spektret (CHC1,) for begge produkter viste stærk absorption ved 1770 cm“ (lactoncarbonyl) og 1705 cm“ (estercarbonyl) og en middel absorption ved 970 cm“^ (trans-alken).
26 143499
_ ΙΑ ΙΑ O O
Jp IS C- C- E'- p o\ σ\ cj\ o\ S «►·>·>
S IA IA IA IA
Η Η Η H - S- S S S
Η Η Η H
® ti ai « *
IA in 1A 1A
s s s s
S S S S IN
M Η Η Η H
•k u ·* æ h
O H *H
o cd O Pi fe, c*. Q) o) a> bo _ to tI ri ri φ o S .iHhhh s p ® *1 i o o o φ cd H <i Sj iA s a a β I od o S '-N wl H II ti O CM m fe p
«HK g O
O <D
^ ^ HH HU
Φ \ K ·. TJ Φ
S V P ti s P
. X £ S ra -P
S·* /\ ft H 0)
£ fln S < <J pQ W O
CQ \\ O CQ Qi 0
n;rf e : B
β ° \ 1 T) W
2 \Zb S 5 i
S 0=0 ^ S H
o I S fe fe fe fe H
‘H /\ W J g J g -H
s O s ! § φ T cd ©
M A · I P
-j p t. o
H l( )l <D CD H
fe ril P a o
g H fe O
i« *rl Φ ·· P s O ti Φ
a o P
m p p „ ® ra a
•ri Q) H
P P ·· cd to C\ u >> bo m ^ O H < P Φ cd Tl a τΙ
O -H
<1 Si
NI o bO
Η Η Η H W S
k*> ίζ» Μ *£j p 4J p p cd t!
P P P P H M
cd cd 3 cd Ti ® a a a a a h cd cd cd cd >> fe τι td tj ti p o cd cd cd cd till Ό C*
1-4 Η Η Η cd P
143499 27 EKSEMPEL 4 2-/3α? 5o>dlhydroxy-2(3-( 3a-hydroxy-3- (2-lndguayl j-treins-l-prggen-l-
Zll£Z2i2E®!}irl“zZiZ®^^®®ZE®iIii2Si22i
En heterogen blanding af 2,21 g (4,46 millimol) 2-/3oc-p-phenyl-benzoyloxy-5a-hydroxy-2P- (3oc-hydroxy-3- (2-indanyl )trans-l-propen- l-yl)cyclopent-la-yl7eddikesyre-T-lacton, 40 ml tørt tetrahydro-furan, 40 ml absolut methanol og 0,61 g fint pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og derpå afkølet til 0° C. Til den afkølede opløsning sattes 4,46 ml 1,0N saltsyre. Efter omrøring ved 0° C i yderligere 10 minutter tilsattes 75 ml vand under samtidig dannelse af methyl-p-phenyl-benzoat, som blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev koncentreret ved rotationsinddampning og derpå extraheret med ethylacetat (3 gange), og de kombinerede organiske extrakter blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 924 mg (66%) viskøs olie-agtig 2-^3<x,5oc-dihydroxy-2p-(3a-hydroxy-3-(2-indanyl) -trans-l-propen-l-yl )cyclopent-la-yl7-eddikesyre-lf- lacton.
IR-spektret (CHCl^) udviste en stærk absorption ved 1770 cm-"*· for lactoncarbonylet og en middel absorption ved 970 cm ^ for transdobbeltbindingen.
28 143499 p æ i-1
O
,-J ft Ί1 ®
cl P
O ®
w o ΙΓν ΙΛ ΙΓΊ IA S
Π— E^- C— t— C— cd ολ ον σ\ σ\ CTi ιι •p & πj » « “ * * Λ S o o o in in ai t- C·- C" C*- C" “ Η Η Η Η Η H ^
H
O
ft p t H *
a .S
u a «2 ff ^ ft
-r| .1 φ φ Φ Φ Φ J
φ pj ·Η ·Η ·Η ·Η -Η 5 g] Η Η Η Η Η β m\ Ο Ο Ο Ο Ο · Ρ > 1-1 α) . < 2 « - ο Η c-g Η φ w 3 ΰ ο 3 rt ν' C0 6 Vg ^ ι S / ° « s «8 % ο & ij & ^ & ® <V-,. / Κ g J S α S α> 2- x i—i y 3 \_ « 71 —-p P Ό Zj
Il ΰ h ^ s o PI O Η H CM CM a ra •r4 «Η cd p bo o
-P
cd
S
o
P
Λ
O
xa Η Η Η H W)
>»'>>>»>> CO
Η -P -P -P -P H
V, P P P β ·ΰ
c; cd cd cd cd P
3 a a i s >>
ti cd cd cd ro IH
rj ti ti xl •h cd cd cd cd ^ i I I I I cd <J| CM ι-f Η Η H w 29 143499 EKSEMPEL 5 yloxyT7-3-(2-lndanyl )-trans-l-propen-l7yl_)cyclopent-lg-yl7eddikesyre^-^[-lacton^
Til en opløsning af 0,924 g (2,94 millimol) 2-/3α,5α-ά^7άΓ0Χ7-2β-(3oc-hydroxy-3- (2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyclopent-loc-yl7eddikesy-re-Y-lactoni 49 ml vandfrit methylenchlorid og 0,86 ml 2,3-dihydro-pyran ved 0° C i en tør nitrogenatomsf&re sattes nogle få krystaller p-toluensulfonsyre-monohydrat. Efter omrøring i 15 minutter blev reaktionsblandingen kombineret med 100 ml ether, etheropløsningen blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (1 x 15 ml) og derpå med mættet saltvand (1 x 15 ml), tørret over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 1,38 g (97,8%) rå 2-/5cc-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy )-2β- (3<x-/tetrahydro-pyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyclopent-loc-yl7 eddikesyre-Y-lacton, som blev anvendt uden rensning.
Produktets IR-spektrum (CHC1,) udviste en stærk absorption ved —1 ^ —Ί 1755 cm for lactoncarbonylet og en middel absorption ved 965 cm for trans-dobbeltbindingen.
30 U3499 u æ i—i o ft 0) u
<D
a rT “ 'a s o w o O O ΙΑ ΙΛ ¢. S S N .·* ni σ\ σι ^ ^ <τ> m -p δ (tf « λ ·* ·. ·* f—t rj m o o m in o \D N N N ft
pi C«- S S N S
Η Η Η Η Η H © w
Ti
G
g 1 i s u c2 < ·
^ G H
g S £ i § ! . Imsi i r. \ W rj
© V· O I
© ov Γ 3 3 tw s g J h o vi ©
'H o +J
PU ø £ H fil O Η H w N -p © j
*P H
£ . i S λ ^ w •ri © bo
O
-P
« a o β Λ o © Η ιΗ Ηi H W) ^ ©
Η -P -P -P -p H
>> a s s a © c © © © © c © a a s a
© © © © -P
g © τ> τί τ) •η © © © © ^ i i i i i © <J| CVI Η Η Η H ^ 31 143499 EKSEMPEL 6 2iZI“ihZ^£2iZl^2lii®ii!^2^22Zr§Sz2rZl222ji2g:;_(3a::;/ietrahydro2Yran;;2-
YiSiZZl^ii^indan^lj-trans^l^roEen-l-Yljcyclogent-la^^iZSSSiS^Sz »ZÉzXiil2£i2£2i2li
En opløsning af 1,39 g (2,9 millimol) 2-/5a-hydroxy-3oc-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-2β-(3a-/ietrahydropyran-2-yloxy7-3“(2-indanyl)-trans- l-propen-l-yl)cyclopent-la-yl7eddikesyre-Y-lacton i 20 ml tørt toluen blev afkølet til -78° C i en tør nitrogenatmosfære. Til denne afkølede opløsning sattes 4,2 ml 20% diisobutylaluminiumhydrid i n-hexan dråbevis med en sådan hastighed, at den indre temperatur aldrig steg over -65° C (15 minutter). Efter yderligere 30 minutters omrøring ved -78° C tilsattes vandfrit methanol, indtil gasudviklingen ophørte, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur og blev koncentreret ved rotationsinddampning. Den resulterende olie blev opslæmnet i methanol og der på filtreret for at fjerne aluminiumsalte. Koncentrering af filtratet gav det rå produkt, som blev renset ved søjlechromatografi på silicagel (Baker "Analyzed", partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under anvendelse af blandinger af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af mindre polære urenheder opsamledes den ønskede 2-/5oc-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2β-(3a-/tetrahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl )-trans-l-propen-l-yl )cyclopent-la-yl7acetaldehyd-V-hemi-acetal som en viskøs olie, der vejede 1,17 g (84,3%).
IR-spektret (CHC1,) for det rensede produkt udviste en middel absorp-_1 > tion ved 975 cm for trans-dobbeltbindingen og ingen carbonyl-absorption.
32 143499 ti æ
tH
O
Ή H Q) ti
S CD
w 8
II
ti &
+3 S
cd in in in ία ία ti isisnisis CFv (Ti (Tv (Ti (Tv Η β
H
o ft
<D
ti ti r* ^ fi Ή
® S
! å £ ,->] •d i Ifeaiai o Λ (4 o
S X
0) H
H <j> Φ i *rj ti fi . ti •H <, +> tø ΓΊ φ O ® .
tfj O (X <Η ύ M cd s Vs
o g ( S
H V"*< V H
—1 * ti| O Η H CM C\j H
v c, /1 -ti fc /;,i/ -° S a Ϊ* o
Si w 01
E-1 -H
<H
cd tø ha o
-P
cd a o ti -ti
O
CQ
Η Η Η Η 5P
ί>ϊ ϊ>ί i>i cd
Η -P -P -P P H
>» ti ti ti ti "2 ti cd cd cd cd ti cd s a s a j>>
ti cd cd cd cd H
ti τ3 ·0 τΙ τ) ti cd cd cd * ^ I I I I I ® <a;| C\I r-l rti i-1 H s^/ 33 143499 EKSEMPEL 7 ^il^ZÉESiYzliiiiSa-bis-^tetrah^drogyran-g-Ylox^J-lS-^-indan^l^-cis- 5-trans-13-Uj -pentanorprostadiensyre:
Til en opløsning af 3,21 g (7,24 millimol) (4-carboxy-n-butyl-triphenylphosphonium bromid i 6,0 ml tørt dimethvlsulfoxid under en tør nitrogenatmosfære sattes 6,96 ml (14,0 millimol) af en 2,01M-opløsning af natriummethylsulfinylmethid i dimethylsulfoxid. Til denne røde ylid -opløsning sattes dråbevis en opløsning af 1,16 g (2,41 millimol) 2-/5a-hydroxy-3cc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2P-(3a-i7Eetrahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)cyclo-pent-la-yl7acetaldehyd-y-hemiacetal i 2,0 ml tørt dimethylsulfoxid i løbet af 20 minutter. Efter yderligere 2,0 timers omrøring ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand. Den basiske vandige opløsning blev gjort sur til pH ca. 3 med 10% saltsyre. Den sure opløsning blev extraheret med ethylacetat (3 gange), og de kombinerede organiske extrakter vasket med vand (2 gange), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en fast remanens. Denne faste remanens blev udrevet med ether og filtreret, og filtratet blev koncentreret, hvorved der blev opnået 1,99 g (>100%) 9<x-hydroxy-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5“trans-13-Cd-pentanorprostadiensyre, som blev anvendt uden yderligere rensning.
IR-spektret (CHCl,) for det rensede produkt udviste en stærk absorption ved 1710 cm”" for syrecarbonylet og en middel absorption ved 970 cm“^ for trans-dobbeltbindingen.
143499 34 • u æ
H
O
P.
H
i β)
S P
o φ ^ a
o o o o o II
p*· P·* Γ*- Γ-"* P*** pj +> σ\ o\ o\ o\ σ* g CO.....
P UT O O O O
O O O "-I t-l ·> ώ ps. Ρ». p-* p>» r- j, H —· ·“· •*“4 ·“* '—C g
H
o P.
(1)
P
T)
P
•H
3
S
H H
t §
o '"'S
ti i Cd Λ
^ tg ti N-/ H
. CNi /'-n U PM ^ P«* rrt -P 0^4 ffiS»43i-ia , 2 o w Λ a , o £
/ v λ P
t, < v K . -P
3 <, ?'iS ' *
ϊ x "Ή I
^ \ ·Η ni 'tt Ώ
L O C| O r-l -* CM OJ O
5 S s ™ H *
*1 CQ
£ i! 0) Tj
S S
^ WJ
o -μ
cO
a o k X! o 03 &0
CO
r-1 r-l r-l H _l
^ rH
r-l 4J U 4J -U y
Ps c c a c g β td cd cd cd >* <d g g E £ E-< •o cd cd cd cd β *u Ό Ό *o Λ
•ri d cd cd Cd W
I I I I I ® <j| N Η Η Η H N— EKSEMPEL 8 35 143499 ^illailSa-trih^dro^-lS-^-indanYl^-cis-S-trans-l^-LJ-iDentanorgro-
En opløsning af 602 mg 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13- UJ-pentanorprostadiensyre i 10 ml af en blanding af iseddike og vand i volumenforholdet 65:36 blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 18 timer og derpå koncentreret ved rotationsinddampning. Den resulterende rå olie blev renset ved søjlechromatografi på silicagel ("Mallinckrodt ^ CC-7", partikelstørrelse 0,074 - 0,149 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder opsamledes 9a,llcc,15oc-trihydroxv-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadiensyre som et hvidt fast stof, der vejede 156 mg (39%) og smeltede ved 114-115° C (fra ethylacetat).
Produktets IR-spektrum (KBr) viste en stærk absorption ved 5,77/um for syrecarbonylet og en middel absorption ved 10,25/um for transdobbeltbindingen.
36 143699 ro
H
u g o ^ Λ 1? ^ m ^ tn μ m _ _ w 7 O S 3 i i 3 s g ^ g ^ ^ p· © ^ tn v «η in n, —' cm cm cm © tn .o'·-— m
cd η* o Γ'. o o <D
ij O' t-l CT> r-t r-1 g
*..... II
Ό -i O -d- vi £) «-< oo Ι-t ro oo & nj Is» . h» ' - p H tn r-4 tn ΙΛ » u 8
H
O O O
in oo ft tn vo HH © 1 1 h in in ti
•| Q) ·» Q) « 0) C
pJ -H m -H n- -H H
al h tn h vo h a
CQI O Η O Η O II
d s Φ a d S 9 fi-l ^4 Ό ro ~jj
S W S H S H S I
s I
H 8 <D φ ^ W Ci_l
β CVJ \J
#rj O
o U < £ / * ^ o ( ^ ®
Ci_i \ ώ +3
\ O *H
© / X « d ^ \ V® 3
S) ]l i C| o >-t r-l CM CM O
•H / \ B
u V-f © © / rj "d si / Γ*
>* oi»< *H
\ cd \ ίπ % ω w o
-P
cd a o u Λ o to
bO
cd
t—I »—I ·—< ·—· r-I
^ ih ^ rrj ^ u u u U £ >> ti d C ti β d td td td cg >i « g g g g E-t *o cd nj <d nj e ό *2 Ή "2 ^-n
•h ca td <d td M
I I I I I CO
<J| CM i-t rM *-· ·”· '— 143499 37 EKSEMPEL 9 2l222l!i“il5a-Lis-^tetrahYdro]2Yran-2-;£i2^1“i£li2ii2<i£2Zi}l£i2l5-trans._ 13-l^-2entanorgrostadiens^re_:
Til en opløsning af 1,32 g (2,34 millimol) 9a-hydroxy-llcc,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-U-penta-prostadiensyre i 15 ml reagensrent acetone, afkølet til -10° C under nitrogen, sattes dråbevis 1,17 ml af Jones' reagens. Efter 15 minutter ved -10° C tilsattes 1,17 ml 2-propanol, og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 5 minutter, hvorefter den blev kombineret med ethylacetat, vasket med vand (2 gange), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 1,11 g (84,2%) 9-oxo-llcc, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13- U/-pentanorprostadiensyre, som blev anvendt uden rensning.
U3A99 38 g Η
O
ft <1>
U
Q)
S
II
«V
u æ
H
o ft Q) cl
C
•H
s
II
ft ^ , i <D o p* ^ £l ^ ώ cd
H
S Ih ti Φ o -μ 'μ ω tJ ® o? m S cd ti p
O _ CD
ta w p
Hq ·Η
ω g H
'P , < H
£ /
•H \ CM C| O >-l r-l CM O
ti / U Pj <2 \ vi 3 fe (S' s bO 'i_/ b0
*H /" * O
Η o—/ I +5 ti °=< cd © \ e >* é> . h PLI Λ w o h ta
bD
i—t »—i t—i i—i cd ί*ι t N |-| jj ti -u u y >·, c c c c ^
, ff ra ni « ns C
§ ε g e g >> tø tu ni <3 Eh β Ό Ό Ό Ό .,4 itf d <S <β
i i i i M
<| CM rM I "-I rH ^ EKSEMPEL 10 39 143499 9-Qxo-lla,15a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-ci s-5-trans-13- lu -pentanor-prostadiensyre
En opløsning af l,llg 9-oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-ω-pentanorprostadlensyre i 15 ml af en blanding af iseddike og vand i volumenforholdet 65:35 blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 18 timer og derpå koncentreret ved rotationsinddampning. Den resulterende rå olie blev renset ved søjlekromatografi på silicagel (,,Mallinckrodi^fcc-4", partikelstørrelse 0,074-0,149 mm) under anvendelse af blandinger af chlorodorm og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder blev der opsamlet 9-oxo-lla,15a-dihydroxy-15-(2-indanylίο i s- 5- trans- 13- uJ -pentanorprostadiensyre som et hvidt fast stof, der vejede 288 mg (37%) og smeltede ved 110-112°C (fra ethylacetat/ hexan).
Produktet IR-spektrum (KBr) viste stærke absorptioner ved 5,68 ^um for ketoncarbonylet og ved 5,84 ^um for syrecarbonylet og en middel absorption ved 10,25 /um for trans-dobbeltbindingen.
143499 40 o o o o o ί§
H C1— C— C— C— H
I & o\ o\ o\ 0\ O
o «* » * » » W o o o o o ® Η Η Η O H & at c— c^- t— C— C1— o)
+> ι-j Η Η Η H S
CO ..
tw ..»»“· II
o lf\ ΙΛ in 1Λ ai fo fo fo fo Oj
h S
Η Η Η Η H
•t h 8
H
O
ft p| 0)
Hl tu ® ® Φ Q>
CO -H -H j j j 'O
Η Η Η Η H ti 0 O O O O ·Η
S
S » a (¾
S J
?*
« H
i J Λ I
S o O S
s < Λ 3 M \ S* !B S ^ S »-3 S I H / o g
5 Ji >8 S
W < ** )—( +* ® 5
h o=( S
© \ ij li * 5 Ϊ · S g 0 » d μ
' * M
•H
dl O Η H CM CM *H
1 at
U
bO
O
-P
at s o
X
ta Η Η Η H U) ·>,>»>. S <g
H -H -P -g +J H
& § § § § B
1 § S i J &
d ·ϋ Ό τ) tJ
•η λ co ca at I I I I I, c«
<J| CM Η -Η Η H
EKSEMPEL 11 41 143499 £rgj:£^ggyj--9-oxo-lla, 15<x-dihydroxy-15- (2-indanyl)-cls-5-trans- 2.3-W-gentanorgrostadienoat
Til en blanding af 60 mg (0,15 mmol) 9-oxo-lla,15a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13- **-pentanorprostadiensyre og 255 mg (1,5 mmol) p-phenylphenol i 6 ml tørt methylenchlorid sattes 1,65 ml af en 0,1M opløsning af dicyclohexylcarbodiimid i methylenchlorid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer under nitrogen og derpå koncentreret. Den faste remanens blev renset ved kromatografi på silicagel (”J.T.Baker®Analyzed", partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af mindre polære urenheder opsamledes det faste p-biphenyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13- u> -pentanor-prostadienoat, som vejede 45 mg og smeltede ved 103-104,5°C (fra methylenchlorid/hexan).
Produktets IR-spektrum (KBr) viste stærke absorptioner ved 5,65 /um for ketoncarbonylet og 5,70 pm for estercarbonylet og en middel absorption ved 10,35 yum for trans-dobbeltbinding.
EKSEMPEL 12
PzgiE^SBiii^iSSSrii^i.i^Pidihydroxy-lS-ig-indanylJ^cis-S-trans-
Til en blanding af 60 mg (0,15 mmol) 9-oxo-lla,156-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-io-pentanorprostadiensyre og 255 mg (1,5 mmol) p-phenylphenol i 6 ml tørt methylenchlorid sattes 1,65 ml af en 0,1M opløsning af dicyclohexylcarbodiimid i methylenchlorid. Blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under nitrogen og derpå koncentreret. Den faste remanens blev renset ved kromatografi på silica gel ("J.T.Baker®Analyzed", partikelstørrelse 0,074-0,250mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af mindre polære urenheder opsamle- 42 143499 des det faste p-biphenyl-9-oxo-lla:,150-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-OJ-pentanorprostadienoat, som vejede 34 mg og smeltede ved 98-100°C (fra methylenchlorid/hexan).
Produktets IR-spektrum (KBr) viste stærke absorptioner ved 5,66 yum for ketoncarbonylet og 5,77 /um for estercarbonylet og en middel absorption ved 10,35 yum for trans-dobbeltbindingen.
EKSEMPEL 13 p-Biphenyl-9g,11a,15g-trihydroxy-15~(2-indanyl)-ci s-5-trans-13- (^-pentanorpro stadi eno at
Til en blanding af 60 mg (0,15 mmol) 9a,lloc,15a-trihydroxy-15-(2-indanyl )-cis-5-trans-13-/<J -pentanorprostadiensyre og 255 mg (1,5 mmol) p-phenylphenol i 6 ml tørt methylenchlorid sattes 1,65 ml af en 0,1M opløsning af dicyclohexylcarbodiimid i methylenchlorid. Blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under nitrogen og derpå koncentreret. Den faste remanens blev renset ved kromatografi på silicagel ("J.T.Bakei^Analyzed", partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af mindre polære urenheder opsamledes det faste p-biphenyl-9cc, 11a,15a-trihydroxy-15-(2-indanyl)-ci s-5-trans-13- tu -pentanor-prostadienoat, som vejede 41 mg og smeltede ved 134-135°C (fra methylenchlorid/hexan).
Produktets IR-spektrum (KBr) viste en stærk absorption ved 5,68 yum for estercarbonylet og en middel absorption ved 10,35 /um for transadobbeltbindingen.
EKSEMPEL 14 2lSi£^®SZ^l2£iil2il5P-trih^droxY-15-_( 2-indan^l )-cis-5-trans-13;_^_-pentanorprostadienoat
Til en blanding af 60 mg (0,15 mmol) 9a,lla,15p-trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-tø -pentanorprostadiensyre og 255 mg (1,5 mmol) p-phenylphenol i b ml tørt methylenchlorid sattes 43 143499 1,65 ml af en 0,1M opløsning af dicyclohexylcarbodiimid i methylen-cnlorid. Blandingen Dlev omrørt i lb timer ved stuetemperatur under nitrogen og derjjå koncentreret. Den faste remanens blev renset ved kromatografi på silicagel ("J.T.Bake^Analyzed”, partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af mindre polære urenheder opsamledes det faste p-biphenyl-9cc, 11α, 15P-trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-U-pentanorprostadienoat, som vejede 40 mg og smeltede ved 98-10O°C (fra methylenchlorid/hexan).
Produktets IR-spektrum (KBr) viste en stærk absorption ved 5,65 yum for estercarbonylet og en middel absorption ved 10,20 ^um for transdobbeltbindingen .
EKSEMPEL 15 2zP®scarbo^-2-{tetrazol-5-Yl2-9oc=hydroxy-llai15oc:;bis=_(tetrah.Y;: drogyran-2-yloxy2zi5li?liS^BYi2r£iSl5itrans=12^-£entanor£rosta- diensyre
Til en opløsning af 2,13 g (4,56 mmol) (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid i 5,0 ml tørt dimethylsulfoxid under en tør nitrogenatmosfære sattes 4,50 ml (8,b2 mmol; af en 1,90M opløsning af natriummethylsulfinylmethid i dimetnylsulfoxid. Til denne røde ylid-opløsning sattes dråoevis en opløsning af 755 mg ^1,52 mmol; 2-/5a-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2P-(3a-/tetrahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-trans-1-propen-l-yl)- ,, 143499 44 cyclopent-la-yl7acetaldehyd-γ* -hemiacetal i 6,0 ml tørt dimethylsul-foxid. Efter yderligere 1 times omrøring ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand. Den basiske vandige opløsning blev gjort sur til pH ca. 3 med 10# saltsyre. Den sure opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (3 gange), og de kombinerede organiske ekstrakter vasket en gang med vand (10 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en fast remanens. Det rå produkt blev renset ved søjlechromatografi på silicagel ("J.T.Bakei^nalyzed Reagent", partikelstørrelse 0,074-0,250 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af urengeder med høj Rf blev der opsamlet 825 mg (81,5#) 2-descarboxy- 2-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroxy-lla,l5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15- (2-indanyl) -cis-S-trans-^-^-pentanorprostadiensyre.
Produktets IR-spektrum (CHC1,,) viste middel absorption ved 970 cm-1 for trans-dobbelt-bindingen. Den tyndtlagschromatografiske mobilitet af ester-alkohol var mindre polær.
EKSEMPEL 16 2zPescarbo^=2-(tetrazol=5zYl2z9aillai15aitrihy^oxy=15-{2;;indanyl);: £i5l5;trans-13-utE®££5£2EEE25iadiensyre
En opløsning af 458 mg 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroxy-11a.) 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-ui-pentanorprostadiensyre i 10 ml af en blanding af iseddike og vand i volumenforholdet 65:35 blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 18 timer og derpå koncentreret ved rotationsinddamp-ning. Den resulterende rå olie blev renset ved søjlekromatografi pa silicagel ("Mallinckrodi^C7", partikelstørrelse 0,074-0,149 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder opsamledes 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9a,11a,15a-trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-'^-pentanorprostadiensyre som et fast stof, der vejede 228 mg (69,6#), smp. 125-126°C.
45 143499
Produktets IR-spektrum (KBr) viste en stærk absorption ved 10,25 ym. Den tyndtlagschromatografiske mobilitet af ester-alkohol var mindre polær.
EKSEMPEL 17 ^zDescarboxy-g^Ctetrazol-^yl^g-oxo-lla-l^a-bis^tetrahydropyTan- 2=ylo^2-15-{2-indanyl)-cis-5-trans-13;^pentanorprostadiensyre
Til en opløsning af 366 mg (0,62 mmol) 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) -9a-hydroxy-lloc, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -15- (2-indanyl) -cis-5-trans-13-Wx,pentanorprostadiensyre i 15 ml reagensrent acetone, af kølet til -10°C under nitrogen, sattes dråbevis 0,31 ml Jones’ reagens. Efter 15 minutter ved -10°C tilsattes 0,31 ml 2-propanol, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 5 minutter, hvorefter den blev kombineret med ethylacetat, vasket med vand (2 x), tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvorved der blev opnået 340 mg (93%) 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo- lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans- 13-w-pentanorprostadiensyre, som blev anvendt uden rensning.
Den tyndtlagschromatografiske mobilitet af ester-alkohol var mindre polær.
EKSEMPEL 18 ?lP§§2§r^2?Zlilii®ir§52il5iYl)z9-oxo-lla1l^a-dihydroxy;:15-(2-inda- nyl)=cis-5-trans-13^-pentanoz^rostadiensyre
En opløsning af 340 mg 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadiensyre i 10 ml af en blanding af iseddike og vand i volumenforholdet 65:35 blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 16 timer og derpå koncentreret ved rotationsinddamp-ning. Den resulterende rå olie blev renset ved søjlechromatografi 46 143499 på silicagel ("Mallinckrod-^bc-?", partikelstørrelse 0,074-0,149 mm) under anvendelse af blandinger af chloroform og ethylacetat som elueringsmiddel. Efter eluering af mindre polære urenheder opsamel-des 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-lla-15a-dihydroxy-l5-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-w^-pentanorprostadiensyre som viskøs olie, der vejede 58 mg (23,8^).
Produktets IR-spektrum (CHCl^) viste stærke absorptioner ved 1740 cm ^ for ketoncarbonylet og ved 970 cm-'1' for trans-dobbeltbindingen. Den tyndtlags chromato grafiske mobilitet af ester-alkohol var mindre polær.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK90679A DK90679A (da) | 1972-11-08 | 1979-03-05 | Omega-substituerede dimethyl-2-oxoalkylphosphonater til anvendelse som mellemprodukter ved frenstukling af prostaglandin-aaloge |
| DK90779A DK90779A (da) | 1972-11-08 | 1979-03-05 | Bis-tetrahydropyranylethere af substituerede cyclopentaner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prostaglandin-analoge |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30475072A | 1972-11-08 | 1972-11-08 | |
| US30475072 | 1972-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143499B true DK143499B (da) | 1981-08-31 |
| DK143499C DK143499C (da) | 1982-01-11 |
Family
ID=23177829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK603373A DK143499C (da) | 1972-11-08 | 1973-11-08 | 15-substituerede omega-pentanorprostaglandiner af e2- eller f2-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5714347B2 (da) |
| AT (1) | AT345999B (da) |
| BE (1) | BE807046A (da) |
| CA (1) | CA1033727A (da) |
| CH (1) | CH593930A5 (da) |
| DE (1) | DE2355731C3 (da) |
| DK (1) | DK143499C (da) |
| ES (3) | ES420386A1 (da) |
| FI (1) | FI58912C (da) |
| FR (3) | FR2205338B1 (da) |
| GB (1) | GB1456838A (da) |
| IE (1) | IE40043B1 (da) |
| IL (2) | IL50310A (da) |
| IN (1) | IN139265B (da) |
| NL (1) | NL7315307A (da) |
| NO (2) | NO143663C (da) |
| PH (2) | PH13261A (da) |
| SE (4) | SE412229B (da) |
| SU (2) | SU667131A3 (da) |
| ZA (1) | ZA738595B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1431561A (en) * | 1973-01-31 | 1976-04-07 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| US3929862A (en) * | 1974-01-08 | 1975-12-30 | Upjohn Co | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 |
| JPS5823393B2 (ja) * | 1974-03-14 | 1983-05-14 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ |
| US4028396A (en) * | 1975-07-02 | 1977-06-07 | American Cyanamid Company | 16,16-Spirocycloalkyl prostaglandin derivatives |
| NZ183136A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-13 | Miles Lab | Monospiroalkyl derivatives of prostaclandis and pharmaceutical compositions |
| US4074063A (en) * | 1976-02-11 | 1978-02-14 | Miles Laboratories, Inc. | Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins |
| US4404372A (en) * | 1977-06-13 | 1983-09-13 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives |
| DE2753995A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-07 | Bayer Ag | Neue bicycloalkenyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6048895A (en) * | 1997-09-09 | 2000-04-11 | The Procter & Gamble Company | Aromatic C16-C20 substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists |
| US5977173A (en) * | 1997-09-09 | 1999-11-02 | Wos; John August | Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists |
| IL134792A0 (en) * | 1997-09-09 | 2001-04-30 | Procter & Gamble | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
| EP1159266B1 (en) * | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| ATE432910T1 (de) * | 2007-11-28 | 2009-06-15 | Bauer Maschinen Gmbh | Winde |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20230097470A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4864073A (da) * | 1971-04-30 | 1973-09-05 |
-
1973
- 1973-11-05 IL IL50310A patent/IL50310A/en unknown
- 1973-11-05 IL IL43571A patent/IL43571A/en unknown
- 1973-11-06 SE SE7315074A patent/SE412229B/xx unknown
- 1973-11-08 NL NL7315307A patent/NL7315307A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-08 NO NO4294/73A patent/NO143663C/no unknown
- 1973-11-08 CH CH1570773A patent/CH593930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-08 CA CA185,366A patent/CA1033727A/en not_active Expired
- 1973-11-08 AT AT941073A patent/AT345999B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-08 DE DE2355731A patent/DE2355731C3/de not_active Expired
- 1973-11-08 IE IE2014/73A patent/IE40043B1/xx unknown
- 1973-11-08 PH PH15197A patent/PH13261A/en unknown
- 1973-11-08 GB GB5199773A patent/GB1456838A/en not_active Expired
- 1973-11-08 BE BE1005488A patent/BE807046A/xx unknown
- 1973-11-08 FI FI3455/73A patent/FI58912C/fi active
- 1973-11-08 FR FR7339758A patent/FR2205338B1/fr not_active Expired
- 1973-11-08 ZA ZA738595A patent/ZA738595B/xx unknown
- 1973-11-08 JP JP12584373A patent/JPS5714347B2/ja not_active Expired
- 1973-11-08 DK DK603373A patent/DK143499C/da active
- 1973-11-09 ES ES420386A patent/ES420386A1/es not_active Expired
- 1973-11-23 IN IN2583/CAL/73A patent/IN139265B/en unknown
- 1973-12-07 SU SU731978255A patent/SU667131A3/ru active
-
1974
- 1974-10-07 NO NO743616A patent/NO144385C/no unknown
-
1975
- 1975-12-23 SU SU752182652A patent/SU704456A3/ru active
-
1976
- 1976-01-16 ES ES444398A patent/ES444398A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 FR FR7602434A patent/FR2291200A1/fr active Granted
- 1976-01-29 FR FR7602433A patent/FR2286147A1/fr active Granted
- 1976-05-25 PH PH18469A patent/PH13320A/en unknown
- 1976-11-03 SE SE7612262A patent/SE7612262L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-03 SE SE7612261A patent/SE7612261L/xx unknown
-
1977
- 1977-02-10 SE SE7701523A patent/SE417957B/xx unknown
- 1977-11-25 ES ES456279A patent/ES456279A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143499B (da) | 15-substituerede omega-pentanorprostaglandiner af e2- eller f2- raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4359467A (en) | Prostanoic acid derivatives and their preparation | |
| US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
| IE42937B1 (en) | 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-y6)-11-desoxy-15-substituted-w-pentanorprostaglandins | |
| US4152527A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| DK144247B (da) | 16-phenoxy-omega-tetranorprostaglandiner af e-eller f-raekken til anvendelse som fertilitetskontrolmidler | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US3956284A (en) | Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins | |
| US3971826A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
| IE45773B1 (en) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds | |
| JPS6036422B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法 | |
| EP0105288B1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung | |
| FI58116C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
| NO754195L (da) | ||
| US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6365668B2 (da) | ||
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US3980642A (en) | 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins |