DE1593058B2

DE1593058B2 - 6alpha, 16alpha-Dimethyl-4-pregnen-3beta-ol-20-on, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE1593058B2
Application number: DE1593058A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt-Arheilgen Bork; Klaus Dr. 6100 Darmstadteberstadt Irmscher; Hartmut Dr. 6100 Darmstadt Kieser; Hansguenther Dr. 6100 Darmstadt-Eberstadt Kraft
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-08-06
Filing date: 1966-08-06
Publication date: 1974-10-17
Also published as: AT291448B; DE1618649A1; DE1593058C3; BE702336A; DE1593058A1; CH519491A; NL6710147A; SE327982B; DE1593064A1; CH518924A; DE1618700A1; CS165987B2; CS165988B2; US3504087A; CS165986B2; FR7242M; AT290022B; ES343874A1; DE1618662A1; DK121166B

Description

Es wurde gefunden, daß das bisher noch nicht beschriebene 6«,16ix-Dimethyl-4-pregnen-3/3-ol-20-on (I) eine ausgezeichnete antiöstrogene Wirkung besitzt. Beispielsweise übertrifft es die antiöstrogene Wirkung des 6«,16«-Dimethylprogesterons um das 2- bis 3fache.

Die Verbindung I kann dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukt zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von oa.loa-Dimethyl^-pregnen-S/S-ol-20-on (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt oder daß man

b) 6«,16«-Dimethylprogesteron mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man

c) ein 3/9,20- Diacyloxy -6<χ,16λ- dimethyl -17«-hydroxy-4-pregnen mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.

Man kann die Verbindung I durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, eines entsprechenden funktionellen 20-Ketoderivats erhalten. Bevorzugte Ketoderivate sind das Semicarbazon und das Äthylenketal. Das Semicarbazon ist in an sich bekannter Weise aus 6oc,16«-Dimethylprogesteron erhältlich, in dem man zunächst dessen 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt, die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert. Das Äthylenketal ist z. B. durch Ketalisierung des 6,16a-Dimethyl-5-pregnen-3/9-ol-20-ons sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich. Weitere geeignete funktioneile Derivate der Verbindung I sind andere Ketale, z. B. das Dimethyl-, Diäthyl-, Propylen ketal, ferner Thioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketal), Hemithioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketal), Thioenoläther, das Cyanhydrin, das Oxim, das Phenylhydrazon und Girard-Derivate (z. B. das Girard-T-Derivat).

Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt in üblicher, in der Literatur beschriebener Weise. Die i Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewissäuren wie BortrifJuorid-Ätherat. Üblicherweise verwendet man zusätzlich ein inertes Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform

ίο oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden beendet.
Thioketale und Thioenoläther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumcarbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefel- $ säure gespalten. Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Nickel, z. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch Semicarbazon, Oxime, Phenylhydrazon und Girard-T-Derivate können in saurem Medium gespalten werden, das Cyanhydrin dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert. So wird das Semicarbazon besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freie Ketoverbindung übergeführt. Man arbeitet etwa in wässerigem Dioxan oder wässeriger Essigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die Verbindung I ist ferner erhältlich durch selektive Reduktion des 6«,16Ä-Dimethyl-progesterons mit Natriumborhydrid entweder in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol bei Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen wird die Ketogruppe in 20-Stellung im wesentlichen nicht angegriffen, und man erhält nach Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 24 Stunden die gewünschte Verbindung I.
Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindung I ; besteht darin, daß man ein 3/9,20-Diacyloxy-6«,16«-dimethyl-17<x-hydroxy-4-pregnen mit Zink behandelt und anschließend das erhaltene Produkt hydrolysiert. Als Ausgangsprodukt ist in erster Linie die 3/9,20-Diacetoxyverbindung geeignet. Man sublimiert entweder in Gegenwart von Zinkstaub (Serini-Logemann-Reaktion) bei Temperaturen zwischen 150 und 200, vorzugsweise um 18O⁰C, unter vermindertem Druck, oder ; man kocht das Ausgangsmaterial einige Stunden mit ; Zinkstaub in Toluol oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel. Bei der Umsetzung tritt Inversion an C(17) ein. Das erhaltene S/J-Acyloxy-öa.looc-dimethyl- '■ 17-iso-4-pregnen-20-on wird anschließend durch Behandeln mit einer starken Base oder einer starken Säure verseift und gleichzeitig an C(17) isomerisiert. ; Zweckmäßig verwendet man methanolische oder äthanolische Natron- oder Kalilauge und erhitzt 1 bis 4 Stunden zum Sieden.
Die Isolierung der Verbindung I aus den erhaltenen

Reaktionsgemischen erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die neue Verbindung kann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmoti- ao sehen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on wird in Dosierungen von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, verabfolgt.

Beispiel 1

0,72 g 6«,16ix-Dimethyl-4-pregnen-3i9-ol-20-on-20-semicarbazon (erhältlich durch Reaktion von 6a,16«-Dimethylprogesteron mit Pyrrolidin in Methanol zum 3-Enamin, Überführung desselben in sein 20 - Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu 6oc,16oc - Dimethyl - progesteron- 20 - semicarbazon und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 ml Dioxan, 6 ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 95° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisieren mit Petroläther 0,51 g oc^loa-Dimethyl-^pregnen-S/S-ol^O-on. F. 131 bis 134° C (aus Aceton/Petroläther); [«]_D+ 90,7° (Dioxan).

Beispiel 2

45

Die Lösung von 0,4 g 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3j9-ol-20-on-20-äthylenketal (hergestellt durch Ketalisieren von 6,16«-Dimethyl-5-pregnen-3/?-ol-20-on mit Äthylenglykol in Benzol, Oxydation zum 4-En-3-on mit Cyclohexanon/Aluminiumisopropylat und Reduktion der 3-Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Äthanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on wird abgesaugt (0,38 g) und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. F. 131 bis 134⁰C.

Beispiel 3

2,3 g 6«,16a-Dimethyl-4-pregnen-3j5,17<x,20-triol-3,20-diacetat (erhältlich durch Reduktion von 6a,16«-Dimethyl-17a-acetoxy-progesteron mit Lithiumaluminiumhydrid und nachfolgende Acetylierung werden mit 40 g Zinkstaub bei 180°C/0,03 mm sublimiert. Das Sublimat wird mit 200 ml Äther aufgekocht und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wird in 100 ml 5 %iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden eingeengt. Aus dem Rückstand kristallisieren 0,41 g 6a,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on vom F. 131 bis 134° C.

Beispiel 4

Die Lösung von 1,0 g 6<x,16«-Dimethyl-progesteron in 200 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 125 g Natriumborhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der eingedampfte Extrakt wird auf eine mit Kieselgel HF₂₅₄₊₃₆U (E. Merck AG) beschichtete Glasplatte (20 χ 100 cm) aufgetragen. Nach dreimaliger Entwicklung der Platte mit Chloroform/Petroläther/ Aceton 4:4:1 wird die 6a,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on enthaltende Zone von der Platte entfernt und mit Chloroform/Methanol 1:1 extrahiert. Aus dem eingedampften Extrakt kristallisieren beim Anreiben mit Petroläther 0,41 g Reinprodukt vom F. 131 bis 134°C.

Beispiel 5

Die Lösung von 1 g 6a,16«-Dimethyl-progesteron in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 125 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 6 Stunden wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt abgesaugt. Es wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und analog Beispiel 4 dünnschichtchromatographisch gereinigt. Man erhält 0,35 g 6«,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on vom F. 131 bis 134⁰C.

Claims

Patentansprüche:

l.oa.loa-DimethyM-pregnen-^-ol-lO-on.
2. Verfahren zur Herstellung von 6<%,16a-Dimethyl-4-pregnen-3/9-ol-20-on, dadurch gekennzeichnet, daß man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt oder daß man 6«,16«-Dimethyl-progesteron mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man ein 3/9,20 - Diacyloxy - 6tx,l6<x - dimethyl - 17α - hydroxy-4-pregnen mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 6<x,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on neben üblichen Träger und Zusatzstoffen.