DE2201795A1

DE2201795A1 - Verfahren zur Herstellung von natuerlichem Vincamin aus Tabersonin und neuartige Indolderivate

Info

Publication number: DE2201795A1
Application number: DE19722201795
Authority: DE
Inventors: Jean Levy
Original assignee: Omnium Chimique SA
Current assignee: Omnium Chimique SA
Priority date: 1971-01-15
Filing date: 1972-01-14
Publication date: 1972-08-10
Also published as: GB1382601A; BE763730R; OA04066A; SE395893B; CA995675A; CH559208A5; NL7105059A; FR2184119A5; FR2155265A5; US3892755A; DE2201795B2

Description

Verfahren zur Herstellung von natürlichem Vincamin aus Tabersonin und neuartige Indolderivate

Für diese Anmeldung werden die Prioritäten aus den entsprechenden belgischen Patenten, dem belgischen Patent 761 62 8 mit dem Anmeldetag vom 15. Januar 1971 und dem belgischen Patent 76 3 730 mit dem Anmeldetag vom 3. März 1971 in Anspruch genommen.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von natürlichem Vincamin und ist insbesondere auf die synthetische Darstellung neuartiger Indolderivate gerichtet, welche Zwischenprodukte bei der Synthese von natürlichem Vincamin und epi-16-Vincamir. wie auch von apo-Vincamin darstellen.

Bekanntlich sind Vincamin (ν) und epi-Vincamin (VI) zwei getrennte Alkaloide des Vinca minor (Immergrün/blatt). Durch Dehydrierung im sauren Milieu führen beide Stoffe zu demselben Derivat, nämlich apo-Vincamin.

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Vincamin und dessen Derivate weisen beachtliche pharmakologische Eigenschaften auf, die für therapeutische Zwecke ausgenutzt werden. Sie finden jedoch nur beschränkte Anwendung, da Vinca minor wenig Vincamin und sehr wenig epi-Vincamin enthält und da diese beiden Alkaloide wie auch das apo-Vincamin und von diesen abgeleitete andere Produkte sehr kostspielig sind.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Synthese von Vincamin und dessen Derivaten bekannt, die jedoch nur sehr geringe Ausbeuten erbringen und zur Herstellung von racemischen Produkten (Racematen) führen.

Der Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde , ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und untergeordnet von epi-16-Vincamin und apo-Vincamin in hoher Ausbeute zu schaffen.

Durch die Erfindung wird zu diesem Zweck vorgeschlagen, Vincamin durch Hemisynthese aus Tabersonin herzustellen.

Bei der praktischen Ausführung der Erfindung kann der Ausgangsstoff Tabersonin aus Voacanga-Körnem gewonnen werden, in denen dieses Alkaloid in verhältnismäßig großen Mengen zur Verfügung steht, wozu vorzugsweise das Verfahren nach der französischen Patentschrift 69 09 002 der Anmelderin (Anmeldetag 26. 3. 1969) angewandt wird.

Entsprechend der Erfindung liefert das Tabersonin (I) in einer ersten Stufe durch katalytische Hydrierung

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nahezu quantitativ (-)Vincadifformin oder Dihydro-IH,15· tabersonin (II)

(II)

COOCH,

Das (-)Vincadifformin (II) wird rasch mit einer äqui- molaren Menge eines Peroxyds behandelt und in einer zweiten Stufe in (-) N-Oxy-vincadifformin (III) übergeführt .

(II)

COOCH,

(III)

COOCH.

Dieses (-) N-Oxy-vincadifformin (III) wird in einer dritten Stufe erneut mit einer äquimolaren Menge eines Peroxyds behandelt, bei dem es sich um das gleiche oder um ein anderes als das in der zweiten Stufe verwendete Peroxyd handeln kann, um das (-) Dehydro-l,2-carbomethoxy-16-hydroxy-16-N-oxy-aspidospermidin (IV) aus (III)

zu erhalten:

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(III)

(IV)

•Η

OCXXIH,

Diese Verbindung (IV) wird schließlich in einer vierten Stufe mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin oder eines anderen Reduktionsmittels aus der Gruppe der Stickoxyde in saurem Milieu η der Weise behandelt, um eine Umlagerung zu bewirken, die zu einem Gemisch aus (-) Vincamin (V), lG-ep!-Vincamin (VI) und apo-Vincamin (VII) führt:

(V)

(VI)

(VII)

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird Chromatograph isch in zwei Fraktionen getrennt. Die stärker polare Fraktion besteht zum größeren Teil aus Vincamin und zum kleineren Teil aus epi-Vincamin, wobei diese beiden Teile durch Kristallisation ggf. weiter getrennt

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werden können. Die schwächer polare Fraktion führt durch Kristallisation zu apo-Vincamin.

Entsprechend einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich das (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-lB-hydroxy-lB-N-oxy-aspidospermidin (IV) ohne Abtrennung der Stufe mit (-) N-Oxy-Vincadifformin (III) unmittelbar dadurch erhalten, daß jeweils ein Molekül (-) Vincadifformin über längere Zeit mit zwei Molekülen eines Peroxyds behandelt wird.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung kann die Fraktionierung der Verbindungen V, VI und VII durch mehrere aufeinanderfolgende Kristallisationen ohne Anwendung der Chromatographie erfolgen.

Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im einzelnen in folgender Weise durchgeführt:

In der ersten Stufe wird das beispielsweise in einem Alkohol gelöste (-) Tabersonin bei normalem Druck in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. PtO„, Pd/C, Pt/C, ... bis zur Aufnahme des theoretischen Volumens Wasserstoff hydriert, der Katalysator durch Filtrieren über Diatomeenerde von der Lösung abgetrennt, die Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand in einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert. Fp. 96° (α)_β = -600° (Äthanol).

In der zweiten Stufe wird das (-) Vincadifformin während 1 bis 5 Stunden bei normaler Temperatur unter

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Stickstoff mit einer äquimolaren Menge einer Persäure vor Licht geschützt in einem nicht mit Wasser vermischbaren aromatischen Lösungsmittel, nämlich Benzol oder Toluol, einem Ätheroxyd oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, nämlich Methan- oder Äthanderivat, mit Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan behandelt

Die Reaktionslösung wird mit einer wässrigen alkalischen Lösung gewaschen, um das Peroxyd und dessen Umwandlungsprodukte weitgehend zu entfernen, und dann wird die Reaktions lösung so lange destilliert, bis ein aus (-) N-Oxy-vincadifformin (III) bestehender Rückstand in einer Ausbeute von nahezu 90 % erhalten wird. Dieser Rückstand kann in die Verbindung (IV) übergeführt oder zunächst durch Kristallisation in einem Gemisch von leichten Lösungsmitteln gereinigt werden. Fp. 160° (Zersetzung
(a)_D -213°(C = 1 Methanol)

U.V. (Methanol) max. beiAloge:228 (3,99) 297 (3,99) und 331 (4,11) nm.

IR-Bande des konjugierten Esters bei 1670 und 1610 cm Massenspektrum, Molekularspitze N bei m/e Analyse ^c ₂i^H ₂6°3^N2 ^{berechnet (%) c 7}1»16 H ⁷»39

gefunden (%) C 70,9 H 7,3

In der dritten Stufe wird das (-) N-Oxy-vincadifformin (III) wie in der ersten Stufe mit einer äquimolaren Menge einer Persäure, jedoch über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen, behandelt, um in einer Ausbeute von

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— ξ mm.

angenähert 80 % das (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-hydroxy-16-N-oxy-aspidospermidin (IV) zu erhalten, das durch Kristallisation in einem leichten Lösungsmittel gereinigt oder nicht umkristallisiert in der vierten Stufe eingesetzt werden kann.
Fp. 178 - 180° (Zersetzung)
(o)_D -107° (C = 1 Methanol)

UV (Methanol) max. bei λ log ε: 223 (M,29), 270 (3,73)nm IR: Nicht konjugierter Carbonylester 1738 cm Massenspektrum, Molekularspitze M bei m/e 370 Analyse ^C ₂₁ ^H26^OU^N2 ^{berechnet (%) c} 68,09 H 7,07

gefunden (%) C 67,9 H 7,0

Die in der zweiten und dritten Stufe verwendeten Persäuren können gleich oder unterschiedlich sein. Folgende Persäuren lassen sich verwenden: Peressigsäure, Perbenzoesäure , ir.eta-Chlorperbenzoesäure ,p-Nitroperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Perameisensäure und Perphtalsäure.

Es ist nicht erforderlich, das Zwischenprodukt (III) abzutrennen, wobei jedoch das (-) Vincadifformin (II) mit einer doppelten Menge Persäuremolekülen unter den vorstehend angegebenen Bedingungen während 1 bis 5 Tagen behandelt werden muß. Auf diese Weise wird das Produkt (IV) in einer Ausbeute von etwa 85 % erhalten.

In der vierten Stufe des Verfahrens werden das Zwischenprodukt (IV) und eine äquimolare Menge von die Rolle eines Reduktionsmittel^ der Gruppe der Stickoxyde

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spielendem Triphenylphosphin in einer flüssigen organischen Säure geringen Molekulargewichts und insbesondere Essigsäure gelöst.

Nach Sieden während 1 bis 2 Stunden unter Stickstoff wird die Lösung abgekühlt, mit einer gleichen Menge Wasser verdünnt und einer doppelten Menge von Benzol oder Äther gewaschen, um das gebildete Triphenylphosphinoxyd abzuscheiden. Die leichte organische Phase wird durch Dekantation abgetrennt und dann die saure wässrige Phase bis zum pH-Wert 10 alkalinisiert und vermittels eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Benzol extrahiert.

Die organische Phase wird dekantiert, mit reinem Wasser gewaschen, über einem Trocknungsmittel wie z.B. Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit.

Der in einer Ausbeute von nahezu 85 % erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von Vincamin (V), epi-16-Vincamin (VI) und apo-Vincamin (VII).

Um diese Produkte einzeln zu erhalten, wird der aus der vorhergehenden Reaktion erhaltene rohe Rückstand in 10 Teilen Benzol gelöst und in einer Säule aus 30 Teilen Tonerde chromatographisch behandelt. Die Elution (Auswaschung) erfolgt aufeinanderfolgend mit Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch (80 : 20) und reinem Äther. Durch Kristallisation in Azeton liefern die einzelnen Fraktionen jeweils apo-Vincamin (VII), Vincamin (V) und

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epi-16-vincamin (VI) in den Proportionen von angenähert 25 %, 50 % und 2 5 %.

Wenn die vierte Stufe des Verfahrens anstelle des vorstehend beschriebenen Siedens während 1 bis 2 Stunden im kalten Zustand während einiger -zig Stunden in wässrigem sauren Milieu von z.B. 10 % durchgeführt wird, enthält das rohe Reaktionsprodukt mit einer Ausbeute von nahezu 85 % sehr wenig apo-Vincamin (VII) und besteht im wesentlichen aus Vincamin (V) und epi-16-vincamin (VI) im Verhältnis von 3 zu 1 Gewichtsteilen. Das Vincamin läßt sich aus diesem Gemisch durch zwei Umkristallisationen in Azeton, Methanol, Äthanol oder Propanol abtrennen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel 1

Herstellung von (-) Vincadifformin (II) ausgehend von (I) Eine Suspension aus 200 g Platinoxyd nach Adams in 10 1 Methanol wird bei ständiger Agitation während einer Stunde bei normaler Temperatur und normalem Druck mit Wasserstoff gesättigt und dann wird eine Lösung aus 1 kg Tabersonin-base in 10 1 Methanol rasch zugesetzt und die Agitation weiter aufrecht erhalten. Das theoretische Volumen Wasserstoff ist nach 6 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren mit Kieselgur abgetrennt und dar» FLltrat bis zur Trockne verdampft. Es werden 98b g Hydrierungsprodukt (II) in Form eines durchscheinenden Lacks erhalten, der durch Umkristallisation

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in einem Methanol-Äther-Gemisch das (-) Vincadifformin ergibt.
Fp. 96°

(ct)_D = -600° (Äthanol)
Beispiel 2

Herstellung von (-) N-Oxy-vincadifformin (III) ausgehend von (-) Vincadifformin (II)

Eine Lösung aus 1,300 kg (-) Vincadifformin und 800 g p-Nitroperbenzoesäure in 200 1 trocknem Benzol werden Ί Stunden lang unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Probe genommen und chromatographisch mit einer Kieselsäuregelplatte in einer dünnen Schicht untersucht (Elutionsmittel: 50 Teile Benzol, 39 Teile Methanol, 10 Teile Äther, 1 Teil Ammoniak). Der einfache blaue Fleck, welcher von (-) Vincadifformin mit einem Reagens auf der Grundlage von ammoniakalischem Cersulfat erhalten wird, verschwindet völlig und wird durch einen anderen blauen Fleck mit wesentlich niedrigerem R^-Wert ersetzt. Die Benzollösung wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgewaschen. Nach Trocknung der Benzollösung und Verdampfung des Lösungsmittels werden 1,380 kg dickflüssiges öl erhalten (Ausbeute 90 %), das durch Umkristallisation in einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch das (-) N-0xy-vincadifformin (III) ergibt. Fp. 160⁰C.

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Beispiel 3

Herstellung von (-) 1^-Dehydro-carbomethoxy-lS-hydroxy-16-N-oxy-aspidospermidin (IV) ausgehend von (III) Eine Lösung aus Ι,ΊΙΟ kg (-) N-Oxy-vincadifformin (III) und 800 g p-Nitroperbenzoesäure in 200 1 trockenem Benzol wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt stehen gelassen. Nach Ablauf von U Tagen zeigt eine chromatographische Dünnschichtprobe das völlige Verschwinden des primitiven blauen Flecks, welcher durch (-) N-Oxy-vincadif formin mit dem Reagens auf der Basis von ammoniakalischem Cersulfat erhalten wird, und stattdessen wird ein Produkt erhalten, das sich mit dem vorgenannten Reagens nicht nachweisen läßt, sondern mit dem Dragendorff-Reagens einen braunen Fleck liefert. Die Reaktionslösung wird dann wie beim vorstehenden Beispiel weiter behandelt und man erhält schließlich 1,320 kg eines dickflüssigen üls (Ausbeute 89 %), das durch Umkristallisation in einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch das Produkt (IV) im kristallisierten Zustand ergibt.
Fp.ι 178 - 180° mit Zersetzung.
Beispiel t

Herstellung von (-) Dehydro-1₎2-carbomethoxy-16-hydroxy-1β-N-oxy-aspidospermidin (IV) ausgehend von (II) 1,360 kg von (-) Vincadifformin (II) und 1,6 kg p-Nitroperbenzoesäure in 200 1 trockenem Benzol wird unter Stickstoff und vor Licht geschützt 5 Tage lang stehen gelassen. Eine chromatographische Dünnschicht-Untersuchtung zeigt

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dann das völlige Verschwinden des Ausgangsstoffes (II) und des Zwischenprodukts (III) und nur das Vorhandensein von (IV). Die Reaktionslösung wird wie in den vorstehenden Beispielen behandelt und führt zur Abtrennung von 1,250 kg Derivat (IV).
Ausbeute 84 %.

Wenn die gleiche Reaktion anstelle von Benzol mit Methylenchlorid ausgeführt wird, wird das gleiche Derivat (IV) in einer Ausbeute von 80 % erhalten. Beispiel 5

Herstellung von Vincamin (V), epi-16-Vincamin (VI) und apo-Vincamin (VII) ausgehend von (IV) durch Umwandlung. Eine Lösung aus 1,110 kg (IV) und 780 g Triphenylphosphin in 100 1 reiner Essigsäure wird unter Rückfluß während 10 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit einem gleichen Volumen von eisgekühltem Wasser verdünnt und mit 50 1 Benzol gewaschen, wodurch 820 g Triphenylphosphinoxyd abgetrennt werden. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonat alkalinisiert und zweimal mit 50 1 Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen und getrockneten Methylenchloridlösungen liefern durch Destillation 950 g eines öligen Rückstands (Ausbeute 86 %). Eine chromatographische Dünnschicht-Analyse mit dem Dragendorff-Reagens zeigt, daß in diesem öligen Rückstand 3 Bestandteile enthalten sind, welche den gleichen R_f-Wert wie apo-Vincamin, Vincamin und epi-16-Vi"ncamin mit abnehmendem R_f-Wert aufweisen, vorhanden sind. Der

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ölige Rückstand wird in 10 1 Benzol gelöst und in einer Säule mit 30 kg Tonerde chromatographisch getrennt. Durch aufeinanderfolgende Elutionen mit Benzol, einem 20 %igen Benzol-Äther-Gemisch und reinem Äther werden drei Fraktionen erhalten, die jeweils durch Umkristallisation mit Azeton drei reine Produkte ergeben, von denen Proben genommen und anhand ihrer physikalischen Eigenschaften (F, (a)_D, UV., IR., Massenspektrum) mit Vergleichsproben verglichen und bestimmt werden als apo-Vincamin (VII) (120 g), Vincamin (V) (330 g) und epi-16-Vincamin (VI) (150 g). Die gleiche Reaktion von (IV) und Triphenylphosphin in Essigsäure in gleichen Proportionen, jedoch bei Zimmertemperatur während 12 Stunden, liefert in einer Ausbeute von 85 % ein Rohgemisch, das nur Spuren von apo-Vincamin enthält und im wesentlichen aus (drei Gewichtsteilen) Vincamin (V) und (einem Gewichtsteil) epi-16-Vincamin (VI) besteht.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich aus (-) Vincadifformin und (-) Tabersonin auch andere Oxydationsderivate herstellen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie sich einerseits sämtlich durch die Formel VIII darstellen lassen, in welcher X eine Hydroxylgruppe OH, eine Alkoxygruppe oder Arylgruppe, eine Acylgruppe 0-C-R' oder ein Halogen ist und m und η jeweils ein

Wasserstoffatom oder zusammen eine Doppelbindung darstellen:

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VIII

a, X = OH

b, X = OR

c, X = O-C-R'

Il ο

d, X = Halogen

und andererseits, daß sie sich zu den Derivaten IX, X und XI umwandeln lassen, in welchen m und η die gleichen Werte wie vorstehend angegeben aufweisen:

HO

H₃COOC-

Im einzelnen erfolgt die Herstellung der Derivate VIII ausgehend von (-) Tabersonin bzw. (-) Vincadifformin wie folgt: Die Derivate VIII mit X = OfI werden durch

Sauerstoffeinwirkung in Gegenwart eines KataLysators wie z.B. PtO-, die Derivate VIII, mit X = OR werden durch

C D

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Einwirkung eines AlKoylperoxyds, die Derivate VIII mit X = OCOR¹ durch Einwirkung eines Schwermetallsalzes höherer Oxydationsstufe wie z.B. Bleitetraazetat, die Derivate VIII . mit X = Halogen durch Einwirkung eines aus der Verbindung des Halogens mit dem Sauerstoff erhaltenen Anions , das mineralisch oder organisch gebunden sein kann, erhalten.

Zwischenumwandlungen zwischen den verschiedenen Verbindungen VIII₃, VIII , VIII , VIII_d und dem Derivat IV lassen sich wie folgt ausführen: Eine selektive Reduktion der N-Oxy-Gruppe des Derivats IV führt zur Verbindung Villa, während Hydrolyse der Verbindung VIII , vermittels eines Cchwermetallsalzes zur Verbindung VIII führt.

In einer zweiten Stufe werden die vorstehend beschriebenen Verbindungen VIII im sauren wässrigen Milieu umgelagert, um ein Gemisch der Verbindungen IX, X und XI zu erhalten.
Beispiel 6

Herstellung von (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-acetoxy-16-aspidospermidin (XII)

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Eine Lösung von 0,494 g (1,1 Millimol) Bleitetraazetat in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff schnell einer Lösung von 0,68 g (2 Millimol) von (-) Vincadifformin (II) in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch unter Agitation auf einer Temperatur zwischen - 10 ⁰C. und + 5 ⁰C gehalten. Die Agitation wird so lange aufrecht erhalten, bis eine Probe des Reaktionsgemischs ein feuchtes Jod-Stärke-Papier nicht mehr sofort blau verfärbt. In diesem Augenblick wird die Ausfällung durch Filtrieren abgeschieden. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft, wobei 0,46 g eines Rückstands erhalten werden. Der letztere liefert nach Reinigung durch Kristallisation in Äthylazetat 0,28 g von (-) Dehydro-1,2-caΓbomethoxy-16-acetoxy-16-aspidospermidin (in einer Ausbeute von 57 %): Fp. 175 - 180° (Zersetzung)
Xmax. 225 und 2 75 nm
IR-Spektrum, Bande C=O bei 1750 cm"¹ und 1260 cm"¹ Massenspektrum, berechnet für ^C23^H28°4^N2 ^{= 396}

gefunden M = 396

Analyse: C (%) H (%)

berechnet für ^C ₂3^H28°4^N2 ⁶⁹>^{67 7}>¹² gefunden 69,6 7,0

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Beispiel 7 Herstellung von (-) Tetraiehydro-1,2,m, 15-carbomethoxy

lS-chloro-lB-aspidospermidin (XIII)

XIII

Einer Lösung aus 1,327 g Tabersonin-base in 38 ml Methylenchlorid und 0,6 ml frisch destilliertem Triäthylamin, die unter Agitation auf einer Temperatur von -16 ⁰C gehalten wird, werden während 15 Minuten tropfenweise 11,8 ml einer 6%igen, tertiären Butylhypochloritlösung (p/v) in Methylenchlorid zugesetzt.

Die Agitation wird während 30 Minuten bei - 16 ⁰C aufrecht erhalten, und dann werden dem Reaktionsgemisch 200 ml eisgekühlten Wassers zugesetzt. Das Methylenchlorid wird durch Dekantieren abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, wodurch ein Rückstand mit einem Gewicht von 1,U17 g erhalten wird.

Durch aufeinanderfolgende Kristallisationen in

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Azeton und Äther werden 1,12 g (Ausbeute 82 %) farbloser Kristalle erhalten: (-) Tetradehydro-1,2,14,15-carbomethoxy-lB-chloro-lS-aspidospermidin (XIII):

Fp. = 182° - 185° (Zersetzung)

(α)*⁶ = - 201° (CHCl₃, c = 1,4*8 g %) UV-Spektrum: λ max nm (logt ) 215 (4,08) (ep.), 228 (4,26)

284 (3,85)

IR-Spektrum: KBr-Bande bei 173 5 cm"¹ Massenspektrum: M⁺ berechnet für ^C2i^K23°2^N2^{C1 = 37O}>³⁷²

gefunden = 370,372

Analyse: C(%) H(%) 0(%) N(%) Cl(%)

Berechnet für ^c ₂i^H23°2^N2^{C1 68}>^{00 6}»^{24 8}»^{67 7}>^{53 9}>⁵⁶ gefunden 67,7 6,3 8,4 7,8 9,8

Beispiel 8 Herstellung von (-) Dehydro-1_>2-carbomethoxy-16-chloΓo-16-

aspidospermidin (XIV)

Eine Lösung aus 1,0 g (-) Vincadifformin in 29 ml Methylenchlorid, das 0,45 ml frisch destilliertes Triäthylamin enthält, wird unter Agitation auf einer Tempera tur von - 16 ⁰C gehalten und dann werden 9 ml einer

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6%igen tertiären Butylhypochloritlösung (p/v) in Methylenchlorid während 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Agitation wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten aufrecht erhalten, und dann werden 200 ml eigekühlten Wassers zugesetzt. Das Methylenchlorid wird durch Dekantieren abgetrennt, und dann wird die wässrige Phase zweimal mit 150 ml Methylenchlorid behandelt. Die organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft .

Der 1,093 g wiegende Rückstand wird über Siliziumdioxyd chromatographisch behandelt. Die schwächer polare Fraktion liefert 761 mg eines Farblosen Lacks (Rohausbeute 69 %), der durch Kristallisation in Äther 571 mg Kristalle liefert: (-) Dehydro-1^-carbomethoxy-lG-chloro-lB-aspidospermidin (XIV).
Fp. = 133°

(<x)q⁷ = - 254° (CHCl₃, c = 1,515 g %) UV-Spektrum: λ max nm (löge ) 229 (4,38), 285 (3,89) IR-Spektrum: Bande bei 17U0 cm"¹ (Lösung in CHCl₃)

1730 und 1755 cm~¹(KBr-Scheibe)

Massenspektrum: M⁺ berechnet für ^c ₂i^H25°2^N2^{C1 = 372}>³⁷⁴

gefunden = 372,374

Analyse: C(%) H(%) 0(%) N(%) Cl(%)

Berechnet für ^c ₂i^H25^O2'^K|2^{C1 67}>^{98 6}>^{29 8}»^{6 7}*^{52 9}>⁵⁵ gefunden 67,8 6,2 8,5 7,7 9,8

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Beispiel 9

Herstellung von Dehydro-1^-carbomethoxy-lS-acetoxy-lS-aspidospermidin (XII) ausgehend von Dehydro-1,2-carbomethoxy-lS-chloro-lS-aspidospermidin (XIV)

Einer Lösung von 200 mg Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-chloro-16-aspidospermidin (XIV) in 50 ml Methylenchlorid wird 1 g fein pulverisiertes Silberazetat zugesetzt und das ganze bei einer Temperatur unter 10 ⁰C und unter Stickstoff wahrend 36 Stunden einer heftigen Agitation unterworfen. Die suspendierten Feststoffe wer-

den gefiltiert. Das Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft, wobei (185 mg) Rückstand erhalten wird, der über Siliziumdioxyd chromatographisch getrennt wird und eine Fraktion liefert, die durch Kristallisation in Äthylazetat die Abscheidung von 27 mg eines Produktes gestattet, das in allen Punkten identisch ist dem in Beispiel 6 beschriebenen Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-acetoxy-16-aspidospermidin (XII).
Beispiel 10

Umwandlung von (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-acetoxy-16-aspidospermidin (XII) in Vincamin (IX)₁ epi-16-Vincamin (X) und apo-Vincamin (XI)

Eine Lösung aus 2 g (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-acetoxy-16-aspidospermidin (XII) in 60 ml von mit Wasser gesättigtem Methylenchlorid wird 1 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das ganze wird bei 20 ⁰C 6 Tage

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ORIGINAL INSPECTED

lang stehen gelassen. Dann wird dem Gemisch eisgekühltes Wasser zugesetzt, das Gemisch mit Natriumcarbonat alkalinisiert und das Methylenchlorid abgetrennt. Die Behandlung erfolgt zweimal mit jeweils 30 ml Methylenchlorid: . Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft,wobei 1,75 g eines öligen Rückstands erhalten werden. Der Rückstand wird wie in Beispiel 5 behandelt und liefert drei reine Produkte, die durch ihre physikalischen Eigenschaften (Fp.,(α)_β, UV und IR-Spektrum, Massenspektrum) gegenüber Vergleichsproben bestimmt werden: apo-Vincamin (XI) (0,32 g) (m = η = H), Vincamin (IX) (m = η = H) (0,58 g) und epi-16-Vincamin (X) (m = η = H) (0,27 g).

Diese Beispiele ließen sich beliebig weiter fortführen und stellen daher lediglich einige Ausführungsbeispiele dar.

- Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zum Herstellen von natürlichem Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung durch Hemisynthese, ausgehend von Tabersonin, erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Tabersonin aus Voacanga-Körnern, insbesondere vermittels des Verfahrens nach der französischen Patentschrift 69 09 002 gewonnen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tabersonin in einer ersten Stufe katalytisch hydriert wird, um nahezu quantitativ (-) Vincadifformin oder Dehydro-lU,15-tabersonin (II)

COOCH.

(D

(ID

COOCIL

zu erhalten, und daß das auf diese »/eise gewonnen» (-) Vincadifformin (II) mit einer äquimoiare; Mei...^ö eii.··;» Peroxyds behandelt wird, um es in einer zweiter. ^ctuic in (-) N-Oxy-vincadifformin (III)

BAD ORIGINAL

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COOCH-

COOCH.

(ID überzuführen.

(Ill)

U. Indolderivat, gekennzeichnet durch die Formel (-) N-Oxy-vincadifform.n (III) und erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspru h 1.

5. Verfahren nach e:. Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, caü ic. ■■ -' N-Oxy-vincadifformin (III) in einer dritten Stuft err.eut mit einer äquimolaren Menge eines Peroxyds behar.df.* ^ird, um das (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-hydroxv-16-N-oxy-aspidospermidin (IV) aus (III)

(III)

(IV)

zu erhalten.

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6. Indolderivat, gekennzeichnet durch die Formel
(-) 1,2-Dehydro-N-carbomethoxy-16-hydroxy-N-oxy-aspidospermidin (IV) und erhalten nach dem Verfahren nach
Anspruch 5.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (IV) in einer vierten Stufe mit einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin oder eines anderen Redu ktionsmittels aus der Gruppe der
Stickoxyde in saurem Milieu in der Weise behandelt wird, um eine Umlagerung zu bewirken, die zu einem Gemisch aus (-) Vincamin (V), 16-epi-Vincamin (VI) und apo-Vincamin (VII) *

H,COOC führt.

H₅COOC

H₃COOC

(VI)

(VII)

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1,3,5 und 7. dd
durch gekennzeichnet, daß das erhaltene Gemisch chromdtographisch in zwei Fraktionen getrennt wird, von denen
die stärker polare Fraktion zum größeren Teil aus Vincamin und zum kleineren Teil aus 16-epi-Vincamin besteht, wobei diese beiden Teile durch Kristallisation ggf.
weiter getrennt werden, während die schwächer polare

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Fraktion durch Kristallisation zu apo-Vincamin führt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1,3,5 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß das (-) 1^-Dehydro-lB-carbomethoxy-16-hydroxy-N-oxy-aspidospermidin (IV) unmittelbar dadurch erhalten wird, daß jeweils ein Molekül (-) Vincadifformin über längere Zeit mit zwei Molekülen eines Peroxyds behandelt wird.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1,3,5 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Fraktionierung der Verbindungen V, VI und VII durch mehrere aufeinanderfolgende Kristallisationen ohne Anwendung der Chromatographie erfolgt.

11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der ersten Stufe das beispielsweise in einem Alkohol gelöste (-) Tabersonin bei normalem Druck in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. PtO,,, Pd/C, Pt/C ... bis zur Aufnahme des theoretischen Volumens Wasserstoff hydriert, der Katalysator durch Filtrieren von der Lösung abgetrennt, die Lösung verdampft und der Rückstand kristallisiert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der zweiten Stufe das (-) Vincadifformin während 1 bis 5 Stunden bei normaler Temperatur unter Stickstoff mit einer äquimolaren Menge einer Persäure vor Licht geschützt in einem nicht mit Wasser vermischbaren aromati-

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sehen Lösungsmittel, nämlich Benzol oder Toluol, einem Ätheroxyd oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, nämlich Methan- oder Äthanderivate wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachloräthen behandelt wird, und daß die Reaktionslösung mit einer wässrigen alkalischen Lösung gewaschen wird, um das Peroxyd und dessen Umwandlungsprodukte weitgehend zu entfernen, und dann die Reaktionslösung so lange destilliert wird, bis ein aus (-) N-Oxy-vincadifformin (III) bestehender Rückstand in einer Ausbeute von nahezu 90 % erhalten wird.

13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der dritten Stufe das (-) N-Oxy-vincadifformin (III) wie in der ersten Stufe mit einer äquimolaren Menge einer Persäure, jedoch über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen behandelt wird, um in einer Ausbeute von angenähert 80 % das (-) l^-Dehydro-ie-carbomethoxy-lB-hydroxy-N-oxyaspidospermidin CV) zu erhalten, welches durch Kristallisation in einem leichten Lösungsmittel gereinigt oder in diesem Zustand in der vierten Stufe eingesetzt wird.

m. Verfahren nach den Ansprüchen 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß bei Nichtabtrennung des Zwischenprodukts (III) das (-) Vincadifformin (II) mit einer doppelten Menge Persäuremolekülen unter bestimmten Bedingungen während 1 bis etwa 5 Tagen behandelt wird und auf diese Weise das Erzeugnis (IV) in einer Ausbeute von

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angenähert 85 % erhalten wird.

15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der vierten Stufe das Zwischenprodukt (IV) und eine äquimolare Menge von die Rolle eines Reduktionsmittels der Gruppe der Stickoxyde spielendem Triphenylphosphin in einer flüssigen organischen Säure geringen Molekulargewichts und insbesondere Essigsäure gelöst werden und daß die Lösung nach Sieden während 1 bis 2 Stunden unter Stickstoff abgekühlt, mit einer gleichen Wassermenge verdünnt und mit einer doppelten Menge von Benzol oder Äther gewaschen wird, um das gebildete Triphenylphosphinoxyd zu entfernen, die leichte organische Phase durch Dekantieren abgeschieden, die saure wässrige Phase bis zum pH-Wert 10 alkalinisiert und vermittels eines organischen Lösungsmittels wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äther oder Benzol extrahiert und die organische Phase dekantiert, mit reinem Wasser gewaschen, über einem Trocknungsmittel wie z.B. Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die vierte Stufe bei Zimmertemperatur während einiger -zig Stunden in wässrigem saurem Milieu durchgeführt wird, so daß das in einer Ausbeute von etwa 85 % erhaltene Reaktionsrohprodukt sehr wenig apo-Vincamin (VII) enthält und im wesentlichen aus einem Gemisch von

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Vincamin (V) und 16-epi-Vincamin (VI) im Verhältnis von 3 zu 1 Gewichtsteilen besteht, und daß das Vincamin aus diesem Gemisch durch zwei Umkristallisationen in Azeton, Methanol, Äthanol oder Propanol abgetrennt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tabersonin in einer ersten Stufe katalytisch hydriert wird, um nahezu quantitativ (-) Vincadifformin oder l*f»15-Dihydro-tabersonin (II) zu erhalten, und daft das auf diese Weise erhaltene (-) Vincadifformin (II) mit einer äquimolaren Menge eines Peroxyds behandelt wird, um es in einer zweiten Stufe in (-) N-Oxy-vincadifformin (III) überzuführen, wobei das Tabersonin aus Voacanga-Körnern, insbesondere vermittels des Verfahrens nach der französischen Patentschrift 69 09 002 gewonnen wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch Oxydation des (-) Vincadifformin und des (-) Tabersonin erhaltenen Verbindungen der Formel VIH entsprechen, in welcher X eine Hydroxydgruppe OH, eine Alkoxygruppe oder Aryloxygruppe, eine Acylgruppe 0 - C - R¹ oder ein Halogen ist und η und m jeweils ein

Wasserstoffatom oder zusammen eine Doppelbindung darstellen ~

\ "*i η r

a, X = OH

b, X = OR

c, X = O-C-R¹

Il ο

d, X = Halogen

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19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydationsderivate zu den nachfolgenden Derivaten IX, X und XI umgelagert werden, in welchen m und η die gleichen Werte wie vorstehend angegeben aufweisen:

HO H₃COOO

OH

IX

XI

20. Verfahren nach den Ansprüchen 18 und 1^, : idur.· gekennzeichnet, daß die Derivate VIII ausgehend von (- ^ Tabersonin bzw. von (-) Vincadifformin wie folgt dargestellt werden :

a) Die Derivate VIII mit X = OH werden durch Einwirkung

von Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. PtO₂,

b) die Derivate VIII, mit X = OR werden durch Einwirkung eines Alkoylperoxyds,

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c) die Derivate VIII_c mit X = OCOR¹ durch Einwirkung eines Schwermetallsalzes höherer Oxydationsstufe wie z.B. Bleitetraazetat,

d) die Derivate VIII_d mit X = Halogen durch Einwirkung eines aus der Verbindung des Halogens mit dem Sauerstoff erhaltenen Anions, das mineralisch oder organisch gebunden sein kann, erhalten.

21. Verfahren nach den Ansprüchen 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickoxydgruppen des Derivats IV des Hauptpatentes wahlweise reduziert werden, um die

Verbindung VIII nach Anspruch 1 zu erhalten, a

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung VIII, nach Anspruch vermittels eines Schwermetallsalzes hydrolysiert wird, um die Verbindung VIII nach Anspruch 1 zu erhalten.

23. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen VIII nach Anspruch in einer zweiten Stufe im sauren wässrigen Milieu umgelagert werden, um ein Gemisch der Verbindungen IX, X und XI zu erhalten.

2U. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel (-) Dehydro-1,2-carbomethoxy-16-acetoxy-lG-aspidospermidin (XII) und erhalten nach dem Verfahren.

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25. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel

(-) Tetra-dehydro-1 ,2 ,1U , 15-carbomethoxy-l6-chloro-16-aspidospermidin (XIII) und erhalten nach dem Verfahren,

26. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel (-) Dehydro-1^-carbometboxy-lG-chloro-lG-aspidospermidin (XIV) und erhalten nach dem Verfahren.

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