CH365731A - Verfahren zur Darstellung von 6-Azauracil und von 5-Alkyl-6-Azauracilen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Darstellung von     6-Azauracil    und von     5-Alkyl-6-Azauracilen            6-Azauracil        (3,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydrco-1,2,4-          triazin)        besitzt        bekanntlich    hervorragende     kancero-          statische    und,     bakteriostatische        Eigenschaften.    Bis  jetzt sind drei Synthesen bekannt geworden: die erste  (W.

   Seibert,     Ber.    80, 494, 1947) besteht in der     Zykli-          sierung    des     Glyoxylsäuresemikarbazons    durch mehr  stündiges Kochen mit Natronlauge und ist     demnach     die einfachste von allen,. Sie hat     jedoch    den     Nachteil.,     dass die Ausbeute infolge der     Nebenreaktionen    sehr  niedrig ist. Die zweite     Synthese    (E. B.     Barlow    und  A. T. Welch. J.

   Am.     Chem.        Soc.    78,<B>1258,</B> 1956)  geht vom     Nabriummesoxalat    aus, das in der     ersten     Stufe mit     Thiosiemikarbazid    kondensiert wird.

   Die so  erhaltene     3-Mercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin        6-car-          bonsäure    wird dann mittels     Methyljodid    in     das    ent  sprechende     Methylthiodesivat        übergeführt,    welches  durch Einwirkung von     Salzsäure        und.    Essigsäure     in     das     3,5-Dioxod'erivat    gespaltet wird. In der letzten  Stufe wird dann durch.     Dekarboxylierung        das        6-Azau-          racil    gewonnen.

   Die dritte Methode     (Elvira    A.     Falco,     E. Pappas und G. H.     Hitching,    J. Am.     Chem.        Soc.     78, 1938, 1956) ist ähnlich ausgehend     ebenfalls    vom       Mesoxalat    und     Thiose_mikarbazid.    Die Ersetzung der  -SH-Gruppe durch     Hydroxyl    (bzw.

   der     Thioxo-          gruppe        durch    die     Oxogruppe)    wird durch Oxydation  mittels     Permanganat    oder Salpetersäure     durchgeführt,     da, wie     ausdrücklich    bemerkt, die üblichen     hydro-          lytischen    Methoden, misslingen. Die beiden     letzt-          erwähnten        Methoden    benutzen die     ziemlich    schwer  zugängliche     Mesoxalsäure,    und die     Anzahl    der Re  aktionsstufen ist beträchtlich.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     zeichnet    sich  dadurch aus, dass man     d'as        Thiosemikarbazon    der       Glyoxylsäure    oder einer     Alkylglyoxylsäure    zum     5-Oxo-          3-thion-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin    bzw. dessen       6-Alkyl-Derivat        umsetzt    und auf diese Verbindun-    gen in wässriger Lösung Chloressigsäure einwirken  lässt.  



  Dieses Verfahren kann leicht in üblichen Appa  raten     durchgeführt    werden und hat daneben den Vor  teil, dass die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind.  Die einzelnen Zwischenprodukte müssen nicht für  die weitere     Stufe    gereinigt werden, und bei einer ge  eigneten Anordnung lassen sich die beiden     Verfah-          rensstufen    vereinigen.,     gegebenenfalls    sogar mit der  Darstellung des     Glyoxyls@äure-thiosemikarbazons..    Es  ist daher möglich,

   die Methode auch zur Herstellung  in einem     grösseren        Massstabe    zu     verwenden.       <I>Beispiel 1</I>  Zur     wässrigen    Lösung der     Glyoxylsäure    wird heisse       gesättigte:        Thiosernikarbazidösung        in        stöchiometri-          scher    Menge zugesetzt.     Nach    etwa zwei Stunden wird  das     ausgeschiedene    lichtgelbe     Glyoxylsäure-Thiosemi-          karbazon    abgesaugt.

   Sein     Schmelzpunkt    beträgt  169-171  C, die Ausbeute ist zwischen 75 und  85 %     nach    der     Reinheit    und     Konzentration    der     aus-          gänglichen        Glyoxyls;äurelösung.     



  29,4 g des     Thiosemikarbazons    werden 20 Mi  nuten     mit    einer Lösung von 20 g     Natriumhydroxyd     in 400     ml        Wasser    gekocht.     Dann    wird das Reaktions  gemisch mit     Salzsäure    auf Kongorot gesäuert und ab  kühlen gelassen. Die ausgeschiedenen gelben     Kristalle     werden abgesaugt und die Mutterlauge wird durch  Verdampfen unter     vermindertem    Druck eingedickt.

    Es werden insgesamt 20-22 g (80-85 %) des     5-          Oxo    - 3 - thron - 2,3,4,5 -     tetrahydro        -1,2,4-triazins    mit       Schmelzpunkt    246-248  C     gewonnen.    Das reine  Produkt     schmilzt    bei 251  C.  



  12,9 g des     so        erhaltenen    rohen Zwischenproduk  tes werden mit einer Lösung von 14 g     Chloressigsäure          in    140     ml        Wasser        gemischt    und drei Stunden unter           Rückfluss    gekocht. Die durch Abkühlen ausgeschie  denen weissen     Kriställchen    werden abgesaugt und die  Mutterlauge     wird    unter     vermindertem    Druck durch  Verdampfung eingedickt.

   Es werden 8,7-9,4 g (70  Die     Reaktion    verläuft nach folgendem     Schema:       bis 75<B>Oh)</B> von rohem     Azauracil,        Schmelzpunkt    267  bis 270  C gewonnen. Durch zweifache Umkristalli  sierung aus Wasser erhält man rein weisses Produkt  mit     konstantem        Schmelzpunkt    272  C.

    
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    <I>Beispiel 2</I>  15,5 g 6 -     Methyl-    5 -     oxo-3-fihioxo-2,3,4,5        tetira          hydro-1,2,4-triazin,    welches auf die im Beispiel 1 be  schriebene Weise aus     Brennztraubensäure-thiose-          mikarbazon    gewonnen     wurde,    werden drei Stunden  mit einer Lösung von 20 g Chloressigsäure in 200 ml  Wasser gekocht. Dann wird die Lösung zum Trock  nen abgedampft und der Rückstand aus kleiner  Menge Wasser umkristallisiert.

   Es werden 11 g (89      /o)     von     Azathymin        (6-Methyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-          hydro-1,2,4-triazin).    Schmelzpunkt 206  C gewonnen.  Durch weitere     Umkristallisierung    erhält man rein wei  sses Produkt mit konstantem Schmelzpunkt 209  C.  <I>Beispiel 3</I>  14,7 g     Glyoxylsäure-thiosemikarbazon        werden    mit  einer Lösung von 9,8 g     Natriumhydroxyd    in 250 ml  Wasser 20 Minuten unter     Rückflusskühler    gekocht.

    Dann     wird    die Lösung mit     Salzsäure    auf     pHl    ge  säuert, 25g Chloressigsäure werden zugesetzt und das  Gemisch wird unter dem     Rückflusskühler    weitere 3    Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen fallen     weisse          Kristalle        des        Azauraeils    aus.

   Die Ausbeute des bei  260  C     schmelzenden    Produktes beträgt 8,2-8,8 g       (65-70        %,        auf        das        ausgängliche        Glyoxyl,säure-thio-          semikarbazon    berechnet). Nach     doppelter        Umkristal-          lisierung    aus     Wasser    erhält man reines Produkt mit  einem     Schmelzpunkt    von 272  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von 6-Azauracil und von 5-Alkyl-6-azauracilen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Thiosemikarbazon der Glyoxylsäure oder einer Alkylglyoxylsäure zum 5-Oxo-3-thion-2, 3,4,5 tetrahydro-#1,2,4-triazin bzw. dessen 6-Alkyl- D,erivat umsetzt und auf diese Verbindungen in wäss riger Lösung Chloressigsäure einwirken lässt.