DE1033663B - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidylmethyl-phenthiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidylmethyl-phenthiazinen

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DE1033663B
DE1033663B DEF15737A DEF0015737A DE1033663B DE 1033663 B DE1033663 B DE 1033663B DE F15737 A DEF15737 A DE F15737A DE F0015737 A DEF0015737 A DE F0015737A DE 1033663 B DE1033663 B DE 1033663B
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DE
Germany
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phenthiazines
methyl
preparation
phenthiazine
alkyl
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DEF15737A
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English (en)
Inventor
Dr Ulrich Hoerlein
Dr Med Werner Grab
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
Es ist bekannt, daß Phenthiazinabkömmlinge, deren Ringstickstoff über eine gerade oder verzweigte rein aliphatische Kette von 2 oder mehr Kohlenstoffatomen hinweg mit einer tertiären Aminogruppe verbunden ist und die in ihren Benzolringen gegebenenfalls einen oder mehrere einwertige Substituenten tragen können, z. B. S-Chlor-lO-y-di-methyl-aminopropylphentliiazin, ausgezeichnete zentral dämpfende und temperatursenkende Eigenschaften besitzen.
Es ist ferner bekannt, daß in ihren Benzolringen unsubstituierte Phenthiazine, deren Stickstoffatom über eine Methylengruppe mit einem N-alkylierten Piperidin in 3-Stellung verbunden ist, z. B. 10-[N-Methylpiperidyl-(3')· methyl]-phenthiazin, ebenfalls zentral dämpfende und temperatursenkende Eigenschaften aufweisen sollen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von N-Alkyl-piperidylmethyl-
phenthiazinen
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk
Dr. Ulrich Hörlein und Dr. med. Werner Grab,
Wuppertal-Vohwinkel,
sind als Erfinder genannt worden
CH,
v\
in der R1 ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe bedeutet, eine sehr gute antiphlogistische Wirkung besitzen, während die zentral dämpfenden und temperatursenkenden Eigenschaften mehr oder weniger wegfallen. Dies bedeutet in der Arthritistherapie einen Fortschritt gegenüber den bereits bekannten Verbindungen der Phenthiazinreihe, weil letztere wegen der genannten zentral dämpfenden Eigenschaften für eine Dauerbehandlung bei dieser Indikation ungeeignet erscheinen.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man Phenthiazine der allgemeinen Formel
R1 -
NH
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat, in ihre Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Magnesiumverbindungen verwandelt und diese letzteren in an sich bekannter Weise mit N-Alkyl-piperidyl-4-methylchloriden umsetzt oder indem man zur Herstellung der Metallverbindung eines Phenthiazins der obigen Formel mindestens 2 Äquivalente einer geeigneten metallabgebenden Verbindung zusetzt und die basische Alky-Herung mit der äquivalenten Menge eines Salzes der N-Alkylpiperidy 1-4-methylchloride durchführt.
Schließlich kann man die Umsetzung zwischen einem Phenthiazin der obigen Formel und einem N-Alkylpiperidyl-4-methylchlorid bei erhöhter Temperatur, z. B.
ISO bis 200°C, auch ohne zusätzliches säurebindendes Mittel mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Druck durchführen.
Beispiel 1
70 g 3-Chlorphenthiazin werden in 500 ecm Xylol mit 18 g toluolfeuchtem Natriumamid 3 Stunden gekocht. Dann tropft man eine Lösung von 53,5 g N-Methylpiperidyl-4-methylchlorid in 100 ecm Xylol zu und läßt weitere 3 Stunden kochen. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die filtrierte wäßrige Lösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man das gebildete 3-Chlor-10-[N-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin als öl vom Kp.o.o! 234 bis 236° C.
Nach Entfernen eines beigemischten Isomeren durch fraktionierte Kristallisation des Naphthalin-1,5-disulfonates hat dasselbe den F. 269 bis 270° C nach Umlösen aus 85%igem Alkohol—Äther. Das Pikrat schmilzt bei 185° C, das Tartrat bei 203 bis 2050C.
Beispiel 2
63 g 3-Methylphenthiazin werden mit 17 g toluolfeuchtem, feingepulvertem Natriumamid in 350 ecm Xylol
809 560/465
3 Stunden unter Rühren gekocht. Dann tropft man eine Lösung von 47,5 g N-MethylpiperidyM-methylchlorid in 100 ecm Xylol zu und läßt weitere 3 Stunden kochen. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, die xylolische Lösung mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt und die essigsaure Lösung wieder alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt nimmt man in Äther auf, trocknet die ätherische Lösung, dampft sie ein und destilliert den Eindampfrückstand im Hochvakuum. 3-Methyl-10-[N-methylpiperidyl - (4') - methyl] - phenthiazin siedet beim Kp.0(001215bis220°C.
Nach Abtrennung eines Isomeren durch fraktionierte Kristallisation des Naphthalin-1,5-disulf onates erhält man das reine 3-Methyl-10-[N-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin, das nach Überführen in das Tartrat bei 223° C schmilzt.
Beispiel 3
117 g 3-Chlorphenthiazin werden in 500 ecm wasserfreiem Dioxan mit 33 g toluolfeuchtem feingepulvertem Natriumamid 3 Stunden gekocht. Anschließend tropft man in die siedende Mischung eine Lösung von 75 g N-Methylpiperidyl-4-methylchlorid in 100 ecm Dioxan ein und läßt weitere 4 bis 5 Stunden kochen. Das Reaktionsprodukt wird in viel Wasser gegossen, die rohe Base in Äther : aufgenommen, durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure in wäßrige Lösung gebracht, mit Natronlauge wieder ausgeschieden und abermals ausgeäthert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat dampft man die ätherische Lösung ein und destilliert den Eindampf- ; rückstand. Man erhält ^-Chlor-lO-pSi-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin (Beispiel 1) in einer Ausbeute von 75 bis 80°/0 der Theorie.
Beispiel 4
21,3 g 3-Methylphenthiazin werden mit 16 g feingepulvertem toluolfeuchtem Natriumamid in 200 ecm wasserfreiem Dioxan 3 Stunden gekocht. Dann fügt man in kleinen Portionen eine Suspension von 18,4 g N-Methylpiperidyl-4-methylchlorid-hydrochlorid in 50 ecm Dioxan zu und läßt weitere 3 Stunden kochen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes nimmt man in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise vor. Man erhält 3-Methyl-10-[N-rr.ethyl - piperidyl - (4') - methyl] - phenthiazin als Öl vom Κρ·ο,ο5 2300C in einer Ausbeute von 75 bis 80% der Theorie.
Gegenüber den aus der deutschen Patentanmeldung C 7333 IVb/12p bekannten Verbindungen zeigen die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens eine wesentlich bessere Wirksamkeit bei der Behandlung der Arthritis. So wird ein durch Hühnereiweiß verursachtes Ödem an
Rattenpfoten bereits durch 5 mg 3-Chlor-10-[N-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin (Tartrat) oder durch mg 3-Methyl-10-[N-methylpiperidyl-(4')-methyl]-phenthiazin (Acetat oder Tartrat) völlig unterdrückt, während zur Erreichung des gleichen Effekts über 100 mg 10-[N-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin benötigt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von N-Alkylpiperidylmethyl-phenthiazinen der allgemeinen Formel
    /Vs-
    R1-J-
    CH9.
    in der R1 ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Phenthiazine der allgemeinen Formel
    χΝΗκ'
    in der R1 die obengenannte Bedeutung hat, in ihre Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Magnesiumverbindungen verwandelt und die letzteren mit einem N-Alkylpiperidyl-4-methylchlorid umsetzt oder zur Herstellung der Metallverbindung eines Phenthiazins der obigen Formel mindestens 2 Äquivalente einer geeigneten metallabgebenden Verbindung zusetzt und die basische Alkylierung mit der äquivalenten Menge eines Salzes eines N-Alkyl-piperidyl-4-methylchlorids durchführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentanmeldung C 7333 IVb/12p kanntgemacht am 9. 9.1954).
DEF15737A 1954-09-18 1954-09-18 Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidylmethyl-phenthiazinen Pending DE1033663B (de)

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