HUT65474A

HUT65474A - Process for preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT65474A
Application number: HU9204002A
Authority: HU
Inventors: Martin Missbach
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1994-06-28
Also published as: IL104120A0; US5399576A; CA2085532A1; ZA929762B; NO924900D0; AU3018492A; MX9207395A; HU9204002D0; JPH05255289A; NO924900L; TW213453B; EP0548017A1; FI925722A0; FI925722A

Description

A találmány az (I) általános képletü uj tiazolokra és sóikra, a nevezett vegyületek előállítására szolgáló eljárásra, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen vegyületeknek gyógyszerhatóanyagként való alkalmazására vonatkozik.

Az (I) általános képletben «

··» és R^

R₂ és R₅

R^ és Rg rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alk-2

-en-l-il-csoport vagy rövidszéniáncu alk-2-in-l-il

-csoport ;

egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszéniáncu alkilcsoportot jelent, vagy együtt egy rövid széniáncu alkilidéncsoportot jelentenek ;

külön-külön hidrogénatom vagy rövidszéniáncu alkil csoport, vagy együtt egy oxocsoportot képviselnek ;

R ’ és Rg’ jelentése R^ és Rg jelentésével azonos ; azzal a megszorítással, hogy az R^ és Rg, illetve az R^’ és Rg’ helyettesitőpárok közül legalább az egyiknek oxocsoportot kell jelentenie.

Az eddigiekben és a továbbiakban is a rövidszéniáncu” jelzőt csoportokra és vegyületekre vonatkozóan egyaránt úgy kell érteni, hogy az például legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportra vagy vegyületre vonatkozik.

A rövidszéniáncu alk-2-en-l-il-csoport például valamilyen 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoport, így különösen allil^jjsoport vagy metil-allil-csoport lehet.

A rövidszéniáncu alk-2-in-l-il-csoport például valamilyen 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-csoportot, igy különösen prop-2-in-l-il- vagy but-2-in-l-il-csoportot jelent.

A rövidszéniáncu alkilcsoport például valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, igy metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot jelent.

- 3 A rövidszénláncú alkilidéncsoport valamilyen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, különösen metilénesöpört lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti célokra alkalmazható savaddiciós sói például a megfelelő ásványi savakkal, igy hidrogén-halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval képezett sók, ilyenek pl. a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok vagy a foszfátok, továbbá az alkalmas alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal képezett sók, mint pl. a metánszulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-toluolszulfonátok vagy az N-ciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok), valamint az erős szerves karbonsavakkal, igy rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal vagy adott esetben telítetlen vagy hidroxilezett alifás dikarbonsavakkal képezett sók, például az acetátok, az oxalátok, a malonátok, a maleinátok, a fumarátok, a maleátok, a tartarátok vagy a citronátok. Az (I) általános képletű vegyületek sói, például ezek savaddiciós sói, mint például ezen vegyületek gyógyszerészeti célokra alkalmas sói például az erre alkalmas ásványi savakkal, igy hidrogén-halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval képezett sók, példának okáért a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok vagy a foszfátok, vagy pedig az erre alkalmas alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal képezett sók, példának okáért a metánszulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-toluolszulfonátok vagy az N-ciklohexil-szulfaminátok ( ciklamátok) lehetnek.

- 4 Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, igy különösen kifejezett arthritisellenes tulajdonságokat mutatnak. Ezeket in vivő például patkányok adjuváns-arthritis-modelljén lehet kimutatni [ I. Wiesenberg és szerzőtársai, Glin. Exp. Immunoi. 78, 245 (1989)] kb. 0,1-0,3 mg/kg perorálisan vagy intraperitoneálisan beadott dózis alkalmazásával.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóikat ennélfogva a reumatoid formakörbe tartozó betegségek kezelésére lehet használni. Ebbe a csoportba tartoznak különös módon : a reumatoid arthritis, az arthritis juvenile, az Ízület megmerevedésével járó (ankylosist okozó) spondylitis és az egyéb szeronegativ spondylarthritisek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladással (colitis ulcerosa) vagy a Crohn-féle betegséggel együttjáró spondylarthritis, de itt kell megemlíteni még a reaktív arthritiseket, a kollagénbetegségeket, igy a lupus erythrematosost, továbbá a degenerativ reumatikus megbetegedéseket, az extraartikuláris reumatikus és parareumatikus megbetegedéseket is, igy például a köszvényt és a csontritkulást (osteoporosis).

A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra, különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóikra vonatkozik, ahol 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-csoportot és valamilyen 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 3-5 szénatomos alk-2-in-l-il-csoportot jelent, Rg és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, illetve együtt valamilyen 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot jelentenek, mig R^ és R₆, illetőleg és Rg* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy pedig együtt oxocsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy az R^ közül legalább az és Rg vagy R^* és Rg* szubsztituenspárok egyiknek oxocsoportot kell képviselnie.

A találmány mindenekelőtt azokra az (I) általános képletü vegyületekre és ezek sóira, különösen gyógyszerészeti célokra alkalmas sóira vonatkozik, ahol R^ 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoportot, igy allilcsoportot vagy metil-allil-csoportot, vagy pedig 5-5 szénatomos alk-2-in-l-il-csoportot, igy prop-2-in-l-il-csoportot jelent és valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, igy metilcsoportot, vagy pedig 3-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoportot, igy allilcsoportot vagy metil-allil-csoportot jelent, R2 és R^ egy-egy hidrogénatomot vagy azonos 1-4 szénatomos alkilcsoportot, igy metilcsoportot jelent, illetve együtt valamilyen 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot, igy metiléncsoportot jelentenek, és R^, illetőleg R^ és Ηθ* külön-külön hidrogénatomot vagy együtt oxocsoportot jelentenek, és R^ vagy az R^* és Rg* azzal a megszorítással, hogy az R^ szubsztituenspárok közül legalább az egyik oxocsoportot jelent.

A találmány különös módon az olyan (I) általános képletű

• · ·

- 6 vegyületekre és sóikra, különösen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóikra vonatkozik, ahol R^ allilcsoport vagy metil-allil-csoport, R₂ és Rg mind, a kettő hidrogénatomot, vagy mind a kettő metilcsoportot jelent, R^_ jelentése metilcsoport, allilcsoport vagy metil-allil-csoport, mig Rg és Rg, illetőleg Rg* és Rg* jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együttes jelentésük oxocsoport, azzal a megszorítással, hogy az Rg és Rg, illetőleg az Rg* és Rg* szubsztituenspárok közül legalább az egyik oxocsoportot képvisel.

A találmány a példákban név szerint megnevezett (I) általános képletü vegyületekre és ezek sóira, különösen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóikra vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló eljárást az jellemzi, hogy valamilyen (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő (III) általános képletü vegyülettel, ahol X^ és X^’ külön-külön reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelentenek, mig Rg, Rg, Rg* és Rg*jelentése a fentiekben megadott, bázisos kondenzálószer jelenlétében és a reakciót követő melegítés közben kondenzálunk.

A kondenzációt valamilyen bázisos kondenzálószer, igy tercier szerves bázisok, mint például tri-(rövidszénláncu)-alkil-aminok, Hünig-féle bázis vagy szerves nitrogénbázisok, így piridin vagy kinolin jelenlétében végezzük és/vagy kezdetben hűtés közben, előnyösen mintegy +15 és -70 °C közötti, például 0 °G-tól -60 °C-ig és különösen -40 °G-tól -60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végzett hűtés és ezt követően • ·

- 7 +20 °G és +60 °G közötti, különösen +50 °C és +40 °C közötti hőmérsékletre történő melegítés közben valósítjuk meg.

A (II) általános képletű vegyületek, valamint az önmagukban véve ismert módszerekkel történő előállítási eljárásuk ismert például a GB-l,525«061, az US-4,697,020, a DE-2,4O5,595 vagy a DE-2,652,745 számú szabadalmi leírásokból, ahol a szóban forgó vegyületeket tumorgátló hatású gyógyszerhatóanyagok köztitermékeiként Írják le.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokban az X-^, illetve az X^* lehasitható csoportként például a reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportok, különösen a halogénatomok, igy a klór- vagy a brómatom jön tekintetbe. A (III) általános képletű vegyületek ismertek és például az oxalil-klorid vagy a halogén-acetil-halogenidek, mint például a bróm-acetil-klorid vagy a bróm-acetil-bromid a kereskedelemben kapható termékek.

A (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel történő kondenzációját a szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen inért oldószerben, igy pl. egy alifás halogén-szénhidrogénben, mint például diklór-metánban, vagy valamilyen alifás vagy cikloalifás éterben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban dolgozunk. Ezen eljárásváltozat előnyös megvalósítása szerint például kezdetben -40 °G-tól -60 °G-ig terjedő hőmérsékleten egy (II) általános képletű vegyületet trietil-amin vagy piridin jelenlétében és oldószerként diklór-metánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazva ·♦ · · J ·« ·· • · · · · ,-· · • · · · · valamilyen (III) általános képletü vegyülettel, mint pl<> oxalil-kloriddal vagy egy halogén-acetil-halogeniddel, mint pl. bróm-acetil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk, és az elegyet ezt követően +20 °C — +60 °C, különösen +50 °C — — +40 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.

A találmány szerinti eljárással megkapható és izomerelegy formájában levő (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben szét lehet választani az egyes izomerekre és/vagy a találmány szerint kapott szabad vegyületeket valamilyen sóvá, vagy pedig egy találmány szerinti módon megkapható sót szabad vegyületté, illetve másféle sóvá lehet átalakítani.

A találmány szerint megkapható vegyületeket szokásos módszerek alkalmazásával másféle (I) általános képletü vegyületekké lehet átalakítani.

A kapott sók önmagában véve ismert módon, például egy bázissal, igy egy alkálifém-hidroxiddal, valamilyen fém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, illetve ammóniával, vagy a leírásban korábban megnevezett sóképző bázissal végzett kezeléssel átalakíthatok a szabad vegyületekké. Ugyanezt savakkal, igy valamilyen ásványi savval, mint pl. hidrogén-kloriddal,vagy a leírásban korábban megnevezett és sóképzésre alkalmas savakkal is megvalósíthatjuk.

A kapott sókat önmagukban véve ismert módszerek alkalmazásával másféle sókká lehet átalakítani. A savaddiciós sókat például egy alkalmas fémsóval, igy egy másik sav nátrium-, ·· · · ·

- 9 bárium- vagy ezüstsójával történő kezeléssel alakíthatjuk át és ezt a műveletet egy olyan alkalmas oldószerben végezzük, melyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és igy a reakció-egyensulyból kiesik. A bázisokkal képezett sókból felszabadítjuk a szabad savat és ez utóbbiból újra sót képezünk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hidrátjaik formájában is megkaphatjuk, illetőleg ezek a kristályosításuknál használt oldószert is magukba zárhatják.

A szabad formában levő uj vegyületek és sóik között olyan szoros kapcsolat áll fenn, hogy ennek következtében mind az eddigiekben mind a későbbiekben a szabad vegyületek és sóik alatt értelemszerűen és célszerűen a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is adott esetben bele kell érteni.

A kapott racemátokat ismert módszerek szerint szét lehet bontani optikai antipódokká. Ilyen módszer például az optikailag aktív oldószerből végzett átkristályositás, a megfelelő mikroorganizmusok alkalmazása vagy a kapott diasztereomer-elegy, illetve racemátelegy reagáltatása valamilyen optikailag aktív segédvegyülettel, majd az anyag szétválasztása diasztereomerekké, melyekből esetenként a kívánt enantiomert a szokásos módon fel lehet szabadítani. A segédvegyület az (I) általános képletű vegyületben levő savas, bázisos vagy funkcionálisan változtatható csoportfok)nak megfelelően egy optikailag aktív sav, egy optikailag aktív bázis, vagy egy optikailag aktív alkohol lehet és az említett reagáltatás diasztereomer sók vagy diasztereomer funkcionális származékok, igy észté ··*

-10rek elegyét eredményezi. A fenti célra alkalmas bázisok, savak vagy alkoholok például optikailag aktív alkaloidbázisok igy sztrichnin, kinkonin vagy brucin, illetve D- vagy L-(l-fenil)-etil-amin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin vagy ezekhez hasonló szintetikusan előállított bázisok, továbbá optikailag aktív karbonsavak vagy szulfonsavak, igy kinasav, D- vagy L-borkősav, D- vagy L-di-o-toluil-borkősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav, vagy pedig D- vagy L-kámforszulfonsav, valamint optikailag aktiv alkoholok, igy borneol vagy D- vagy L-(l-fenil)-etanol lehetnek.

A találmány az eljárás olyan foganatositási módjaira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában köztitermékként kapott vegyületből indulunk ki és a még hátralevő reakciólépéseket elvégezzük, vagy amikor bármelyik kiindulási anyagot valamilyen sója formájában alkalmazzuk, vagy azt kiváltképpen a reakció körülményei között alakítjuk ki.

Ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak az uj kiindulási anyagok, melyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából fejlesztettünk ki. Ez különösen a leírás bevezető részében előnyösnek nevezett (I) általános képletü vegyületekhez vezető kiindulási anyagok választékára vonatkozik, az előállításukra szolgáló eljárást és köztitermékként való alkalmazásukat is ideértve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek valamely találmány szerinti vegyületet vagy ezek sóit tartalmazzák, melegvérüeknek enterálisan, igy orálisan, továbbá rektá• ·

- 11 lisan, valamint parenterálisan beadható készítmények, melyek a farmakológiailag hatásos anyagot egymagában, vagy gyógyszerészeti célokra alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa az életkortól, az egyéni állapottól és az alkalmazási módtól függ.

Az uj gyógyszerkészítmények például kb. 10 % - kb. 80 /<?, előnyösen kb. 20 % - kb. 60 % hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális vagy a parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményei lehetnek például adagolási egységek, igy drazsék, tabletták, kapszulák vagy szuppozitóriumok, továbbá ampullákba töltött adagolási egységek formájában. Mindezeket önmagában véve ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsirozó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális beadásra alkalmas készítményeket kaphatunk olymódon, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az igy kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keveréket, illetve a granulátumot — kívánt és szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzátétele után — tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.

Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészitmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményitőcsirizek, melyeket pl. kukoricakeményitőből, buzakeményitőből, rizskeményitőből vagy burgonyakeményitőből lehet készi ··

- 12 teni, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz és/vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kivánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőiéleségek, továbbá a karboxi-metil-keményitő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csusztatószereket és a kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, igy például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal láthatjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz — egyebek mellett — tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, igy pl· acetil-cellulóz-ftálát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát oldatát használjuk. A tablettákhoz illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmu készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, igy pl. glicerinből· vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kap-

• · · · ·

- 13 szulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, igy laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, igy keményitőféleségekkel és/vagy csusztatószerekkel, igy talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, igy folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva, és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasulyu alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe.

Parenterális alkalmazásra elsősorban a vizoldható formában, igy például valamilyen vizben oldható só formájában levő hatóanyag vizes oldatai, illetve a hatóanyag szuszpenziói felelnek meg. Az utóbbiak például injekció utján beadható olajos szuszpenziók lehetnek és ezek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, igy folyékony zsírokat, mint például szezámolajat, vagy szintetikus utón készült zsirsav-észtereket, mint például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk. Alkalmas készítmények továbbá az injekciós utón beadható vizes szuszpenziók, ezek viszkozitásnövelő anyagokat, mint például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben még stabili zátorokat is tartalmazhatn ak·

A találmány vonatkozik még az (I) általános képletű vegyületeknek főleg gyógyszerkészítmények formájában történő felhasználására. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtájától, életkorától, egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. Normális esetben egy 75 kg testsulyu beteg számára orális adagolás esetén a napi adagot kb. 5 — kb. 1000 mg, különösen kb. 10 mg — kb. 200 mg közöttinek becsüljük. Az említett adagot beadhatjuk egyszerre is, vagy azt 2-4 részadagra osztva adjuk be. Az adagolási egységek formájában levő gyógyszerkészítmények ebből következően kb. 5 mg — kb. 250 mg, különösen kb. 10 mg — kb. 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az alábbiakban következő példák a találmány részletesebb bemutatására szolgálnak. A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban, mig a nyomást mbar-ban adjuk meg.

1. példa

100 ml abszolút tetrahidrofuránban levő 4,9 g 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-(4-metil-5-tioszemikarbazon) és 6,2 ml trietil-amin elegyéhez -40°-on végzett keverés közben 5 porc ·· · · ; ,·· ·· • · · · _Λ · ·

- 15 alatt hozzácsepegtetünk 1,9 ml bróm-acetil-bromidot és az elegyet az említett hőmérsékleten még 15 percig keverjük. Ezután a szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és ezt követően 30 percig 40 ⁰ hőmérsékleten keverjük.

Az oldószer lehajtása után az elegyet víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A vizes fázist egy második alkalommal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hideg etanolból színtelen kristályok formájában megkapjuk az l-( 3-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-on terméket, melynek olvadáspontja : 100 °.

^-NMR : 3,15( S,3H), 3,9(2xs,4H), 4,5(d,2H), 5,2-5,4( m,2H), 5,95(m,lH) .

2. példa g 3-metil-allil-5 > 5-d.imet il-tiazolidin-2,4-dion-2-( 4-allil-3-tioszemikarbazon)-ból és 4,4 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Az etanolból történő átkristályositás után megkapjuk az 1—(3-metil-allil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-1-amino-2-allil-imino-tiazolidin-5-on terméket, melynek olvadáspontja : 65 °.

^XH-NlVLRs 1,65( s,6H), l,8(s,3H), 3,8( s,2H) , 3,95(d,2H), 4,45 (s,2H), 4,85(s,lH), 4,95(s,lH), 5»l-5,25(m,2H), 5,9(m,lH).

3. példa

1,7 g 3-metil-allil-5,5-dimetil-tiazolidin-2,4-dion-2V «

- 16 -(á—metil-J-tioszemikarbazon)-ból és 1,2 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Az etanolból történő átkristályositás után megkapjuk az 1—( 5-metil-allil-5,5-dimetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-on terméket, melynek olvadáspontja: 135-138 °· ^-H-NMRs l,65(s,6H), l,8(s,3H), 3,15( s,3H), 3,8( s,2H), 4,45 (s,2H), 4,85(s,lH), 4,95(s,lH).

4. példa

2,0 g 3-allil-tiazolidin-2,4-dion-2-( 4-allil-3-tioszemikarbazon)-ból és 0,72 ml bróm-acetil-bromidból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Az etanolból történő átkristályositás után megkapjuk az l-(3~allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-allil-imino-tiazolidin-5-on terméket, melynek olvadáspontja: 113-114 °.

3,85( s,4H), 3,95(d,2H), 4,5(d,2H), 5,Kd,lH), 5,15-5,3 (d,2H), 5,35(ő,1H), 5,85-6,0(m,2H)o

5. példa

1,5 g 3-propil-tiazolidin-2,4-dion-2-( 4-metil-3-tioszemikarbazon)-ból és 0,55 ml bróm-acetil-bromidból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Az etanolból történő átkristályositás után megkapjuk az l-(3-propil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-on terméket, melynek olvadáspontja: 109-111 °.

^-NMR: 0,95( t,3H), l,8(dq,2H), 3,15(s,3H), 3,8-3,9( m,6H).

6. példa

Tablettánként 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó tablettázott készítményt az alábbiak szerint állítunk elő:

Összetétel (10,000 tabletta)

Hatóanyag	100,0	g
Laktóz	450,0	g
Burgonyakeményitő	350,0	g
Zselatin	10,0	g
Talkum	60,0	g
Magnézium-sztearát	10,0	g
Nagydiszperzitásu szilicium-dioxid	20,0	g
Etanol	q. s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményitővel. Ezt a keveréket megnedvesitjuk a zselatin etanollal készített oldatával, majd egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után ehhez hozzákeverjük a burgonyakeményitő megmaradt részét, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilicium-dioxidot és a keverékből egyenként 100,0 mg súlyú tablettákat sajtolunk, melyek kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva, a finomabb adagolhatóság megkönnyítése céljából. Egy-egy tabletta 5θ»0 mg hatóanyagot tartalmaz.

7. példa

Kapszulánként 20 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó, összedugható kapszulákba töltött készítményt például az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 kapszula)

Hatóanyag

Laktóz

20,0

240,0

Mikrokristályos cellulóz

50,0

Nátrium-lauril-szulfát

2,0

Magnézium-sztearát

8,0

A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukméretü szitán át hozzászitáljuk a liofilizált hatóanyaghoz. Ezután a nevezett komponenseket igen alaposan összekeverjük. Ezt követően előbb a laktózt egy 0,6 mm lyukméretü szitán, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretü szitán keresztül hozzászitáljuk az előbbi keverékhez. Ezután mind a négy komponenst 10 percig igen alaposan összekeverjük. Legutoljára egy 0,8 mm lyukméretü szitán át a magnézium-sztearátot szitáljuk hozzá a fenti keveréknez. További 5 perces keverés után a kapott keveréket 5θ0 mg-os dózisokban 0 méretű zselatinkapszulákba töltjük le.

8. példa

Kapszulánként 100 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó, összedugható zselatinkapszulákba töltött készítményt például az alábbiak szerint lehet előállítani :

- 19 összetétel (1000 kapszula)

Hatóanyag

100,0 g

Laktóz

250,0 g

Mikrokristályos cellulóz

30,0 g

Nátrium-lauril-szulfát

2,0 g

Magnézium-sztearát

8,0 g

A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukméretü szitán át hozzászitáljuk a liofilizált hatóanyaghoz. Ezután a nevezett komponenseket igen alaposan összekeverjük. Ezt követően előbb a laktózt egy 0,6 mm lyukméretü szitán, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretü szitán keresztül hozzászitáljuk az előbbi keverékhez. Ezután mind a négy komponenst 10 percig igen alaposan összekeverjük. Legutoljára egy 0,8 mm lyukméretü szitán át a magnézium-sztearátot szitáljuk hozzá a fenti keverékhez. További 3 perces keverés után a kapott keveréket 590 mg-os dózisokban 0 méretű zselatinkapszulákba töltjük le.

9» példa

Tablettánként 50 mg (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazó lakktablettákat az alábbiakban következő előírás szerint lehet előállítani :

Összetétel (1000 lakktabletta)

Hatóanyag	50,0 g
Laktóz	100,0 g
Kukoricakeményitő	70,0 g
Talkum	10,0 g
Kalc ium-sztearát	2,0 g
Hidroxipropil-metil-cellulóz	2,36 g
Sellak	0,64 g

Víz

Q · S ·

Metilén-diklorid

q. s.

A hatóanyagot a laktózzal és 40 g kukoricakeményitővel összekeverjük. Ezt a keveréket átnedvesitjük 15 g kukoricakeményi tőből és vízből (melegítés közben) készült csirizzel, majd granuláljuk. A granulátumot megszáritjuk és hozzákeverjük a kukoricakeményitő megmaradt részét, a talkumot, valamint a kalcium-sztearátot. Ebből a keverékből egyenként 240 mg súlyú tablettákat sajtolunk, majd a tablettákat a hidroxipropil-metil-cellulóz és a sellak metilén-diAloridos oldatával lakkozzuk ( a lakkal bevont tabletták végső súlya : 283 mg).

10. Példa

Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó 0,2 %-os injekciós vagy infúziós oldatot például az alábbiak szerint lehet előállítani :

Összetétel (1000 ampulla)

Hatóanyag	5,0	g
Nátrium-klorid	22,5	g
Foszfátpufferoldat (pH=7,4 )	300,0	g
Sómentesitett viz ad	2500,0	ml

A hatóanyagot és a nátrium-klóridőt 1000 ml sómentesitett vizáén oldjuk. Az oldatot mikroszürőn keresztül szűrjük. A szürletet a foszfátpufferoldattal elegyítjük és ezt sómentesitett vízzel 2500 ml térfogatra feltöltjük. Az adagolási egységek előállítása végett ezen oldatból ampullánként 1,0 vagy 2,5 ml-nyit üvegampullákba töltünk, melyek igy egyenként 2,0 , illetve 5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak.

11. példa

Az (I) általános képletű hatóanyagot 1 ^ύ/ο mennyiségben tartalmazó 0/W tipusu kenőcs összetétele az alábbi:

Hatóanyag			1,0	g
Cetil-alkohol			3,0	g
Glicerin			6,0	g
híetilparabén			0,18	g
Propilparabén			0,05	g
Arlacel 60			0,6	g
Tween 60			4,4	g
Sztearinsav			9,0	g
Izopropil-palmitát		2,0	g
Paraffinolaj,	sűrűn	folyó	10,0	g
Sómentesitett	viz	q. s. ad	100,0	g

- 22 12. példa

A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó 1 %-os gél összetétele az alábbi :

Hatóanyag

1,0 g

Carbopol 934 P

1,0 g

Glicerin

3,0 g

Izopropanol

Softigexí® 767

25,0 g

0,2 g

Sóraentesitett viz q.s. ad 100,0 g

Claims

SZABÁDALMI IGÉNYPONTOK:

1.

Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására — ebben a képletben ^R1 és rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alk-2-en-l-il-csoport vagy rövidszénláncu alk-2-in-l-il-csoport;

r₂ és ^R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncu^alkilcsoportot jelent, vagy együtt egy rövidszénláncu alkilidéncsoportot jelentenek ;

^R5 és ^H6 külön-külön hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, vagy együtt egy oxocsoportot képviselnek ;

Rg’ és Rg’ jelentése Rg és Rg jelentésével azonos; azzal a megszorítással, hogy az Rg és Rg, illetve az Rg’ és Rg* helyettesitőpárok közül legalább az egyiknek oxocsoportot kell jelentenie — azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő (III) általános képletü vegyülettel, ahol és X^’ külön-külön reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelentenek, mig Rg, Rg, Rg’ és Rg’ jelentése a fentiekben megadott, bázisos kondenzálószer jelenlétében és a reakciót követő melegítés közben kondenzálunk, majd kívánt esetben a találmány szerinti eljárással kapott izomerelegyet az egyes izomerekre szétválasztjuk és a kívánt izomert izoláljuk és/vagy a találmány szerinti eljárással kapott szabad vegyületet sóvá, vagy pedig a találmány szerint kapott valamilyen sót szabad vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át.

- 24 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet és sóit állítjuk elő, ahol R-^ 5-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 5-5 szénatomos alk-2-in-l-il-csoportot és R^ valamilyen 1-4 szénatomos alkil-, 5-5 szénatomos alk-2-en-l-il- vagy 5-5 szénatomos alk-2-in-l-.il-csoportot jelent, R£ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, illetve együtt valamilyen 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot jelentenek, míg és R^, illetőleg R^* és βθ* egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy pedig együtt oxocsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy az R^ és R^ vagy R^’ és R^’ szubsztituenspárok közül legalább az egyiknek oxocsoportot kell képviselnie.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóit állítjuk elő, ahol R^ 5-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoportot, igy allilcsoportót vagy metil-allil-csoportot, vagy pedig 5-5 szénatomos alk-2-in-l-il

-csoportot, igy prop-2-in-l-il-csoportot jelent és R^ valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, igy metilcsoportot, vagy pedig 5-5 szénatomos alk-2-en-l-il-csoportot igy allilcsoportot vagy metil-allil-csoportot jelent, R^ és R^ egy-egy hidrogénatomot vagy azonos 1-4 szénatomos alkilcsoportot, igy metilcsoportot jelent, illetve együtt valamilyen 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot igy metiléncsoportot jelentenek, mig és Rg, illetőleg R^’ és βθ’ külön-külön hidrogénatomot vagy • « • · ·

- 25 • * · • · · ·· • · · · · · együtt oxocsoportot jelentenek, azzal a megszorítással, hogy alább az egyik oxocsoportot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészeti célokra- alkalmazható sóit állítjuk elő, ahol R^ allilcsoport vagy metil-allil-csoport, R^ és R^ mind a kettő hidrogénatomot, vagy mi$fc a kettő metilcsoportot jelent, R^ jelentése metilcsoport, allilcsoport vagy metil-allil-csoport, mig R^ és Rg, illetőleg R^’ és Κθ* jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együttes jelentésük oxocsoport, azzal a megszorítással, hogy az R^ és Ηθ, illetőleg az R^’ és R^* szubsztituenspárok közül legalább az egyik oxocsoportot képvisel.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-( J-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-ont vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóját állítjuk elő.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-( 3-metil-allil-5>5-d.imetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén) -l-amino-2-allil-imino-tiazolidin-5-ont vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóját állítjuk elő.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-( 3-metil-allil-5» 5-d.imetil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)

-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-ont vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóját állítjuk elő.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy l-( 5-allil-4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-allil-imino-tiazolidin-5-ont vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóját állítjuk elő.

&
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-(5-propil—4-oxo-tiazolidin-2-ilidén)-l-amino-2-metil-imino-tiazolidin-5-ont vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóját állítjuk elő.
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg szokásos segédanyagok mellett hatóanyagként az 1.-9· igénypontban meghatározott valamelyik vegyületet alkalmazzuk szabad formában vagy gyógyszerészeti célokra alkalmazható sója formájában.