WO1991019713A1 - Pyrimidine nucleoside derivative - Google Patents

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WO1991019713A1
WO1991019713A1 PCT/JP1991/000797 JP9100797W WO9119713A1 WO 1991019713 A1 WO1991019713 A1 WO 1991019713A1 JP 9100797 W JP9100797 W JP 9100797W WO 9119713 A1 WO9119713 A1 WO 9119713A1
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carbon atoms
cyano
compound
substituent
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PCT/JP1991/000797
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Inventor
Akira Matsuda
Takuma Sasaki
Tohru +Di Ueda
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Sankyo Company, Limited
Ueda, Sumiko +Hf
Ueda, Masato +Hm
Ueda, Nozomi +Hf
Ueda, Hiromi +Hf
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Definitions

  • the present invention relates to novel pyrimidine nucleoside derivatives having excellent antitumor activity.
  • pyrimidine antimetabolites which are commercially available as antineoplastic agents include 5-fluorouracil (Duschinsky, R., et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957 )), Tegafur (Hiller, SA., Et al. Dokl. Akad. Nauk USSR, 176,332 (1967)), UFT (Fujii, S., et al., Gann, 69, 763 (1978)), Carmofur (Hoshi. A., et al., Gann, 67, 725 (1976)), doxyfluridine (Cook, AF, et al., J. Med.
  • the present inventors have developed an entirely new antimetabolite that is superior to the above-mentioned existing antitumor agents.As a result of extensive studies over the years, a pyranidine nucleoside has a cyano group at the 2 ′ position of the sugar moiety. The present inventors have found that the introduced compound has a strong antitumor activity against the tumor system of the compound, and that it is an intermediate for producing a compound having a strong antitumor activity, and thus completed the present invention. (Structure of the invention)
  • novel pyrimidine nucleoside derivatives having strong antitumor activity of the present invention are represented by the general formula
  • R 1 represents a hydroxyl group or an amino group which may have a substituent selected from the group A or group B
  • R 2 represents a hydrogen atom or a carbon atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or together form a group represented by the formula: —R s R 7 S i -0-S i R 6 ′; R 7 ′ —group (R 6 , R 7 , R 6 ′ and R 7 ′ are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
  • Examples of the above-mentioned aliphatic acetyl having 1 to 4 carbon atoms for the substitution of R 1 include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and isopropionyl, and preferably those having 1 to 2 carbon atoms. It is.
  • Examples of the aromatic acyl having 7 to 11 carbon atoms include benzoyl, ⁇ -naphthyl, i3-naphthoyl and the like, with benzoyl being preferred.
  • Examples of the substituent on the aromatic ring include alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, and aliphatic acyl having 1 to 4 carbons.
  • Ethyl, methoxy, ethoxy and acetyl groups examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl. It is monobutyl.
  • alkenyl moiety of the alkenyloxycarbonyl having alkenyl having 2 to 4 carbon atoms include vinyl, aryl, isoprobenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like, and preferably aryl.
  • the aralkyl moiety of the aralkyl group having 8 to 12 carbon atoms includes benzyl, phenethyl, ⁇ -naphthylmethyl, and 1-naphthylethyl, and preferably benzyl.
  • substituent on the aromatic group include alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, and aliphatic acyloxy having 1 to 4 carbons, and preferably methyl and ethyl. , Methoxy, ethoxy and acetoxy.
  • R 1 preferably, a hydroxyl group, an amino group, an amino group substituted by an aliphatic acyl having 1 to 2 carbon atoms, or an amino group having 7 carbon atoms which may have a substituent on a ring
  • An amino group substituted with an aromatic acyl group an amino group substituted with an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group substituted with an alkenyloxycarbonyl group having an alkenyl group having 3 carbon atoms
  • an amino group substituted by an aralkyloxycarbonyl group having 8 carbon atoms which may have a substituted moiety on the surface thereof, and more preferably, a hydroxyl group, an amino group, and an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • Amino group substituted with an aliphatic acyl group, and an amino group substituted with an aromatic acyl group having 7 carbon atoms which is most preferable.
  • Examples of the above-mentioned alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 2 include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl and t-butyl group, and a methyl group is preferred.
  • R 2 described above is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Examples of the aforementioned alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R s , R 6 ′, R 7 and R 7 ′ include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl group and the like. Is an isopropyl group.
  • the pharmacologically acceptable non-toxic salts of the compounds of the present invention having the general formulas (1) and (2) include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, and meta Organic sulfonic acid salts such as sulfonic acid, benzene sulfonic acid, aliphatic carboxylic acid salts such as acetate, propionate, butyrate, carburonic acid salt or aromatic carboxylic acid salts such as benzoate, etc. can give.
  • mineral acid salts particularly hydrochloric acid
  • aliphatic carboxylate salts particularly acetic acid
  • R 1 is a hydroxyl group or a amino group which may have a substituent selected from the following groups A ′ or B ′, and R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 4 and R 5 are each a hydrogen atom or a tetraisopropyldisiloxilyl group together.
  • [A * group] An aliphatic acyl having 1 to 2 carbons and an aromatic acyl having 7 carbons which may have a substituent on the aliphatic acyl.
  • R 1 force is a hydroxyl group or an amino group which may have a substituent selected from the following group A ′
  • R 2 force is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 force is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 1 is a hydroxyl group or an amino group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 and R 5 are each a hydrogen atom.
  • Table 1 shows the compound of formula ⁇
  • Table 1 shows the compound of formula B
  • Table 3 shows the compound of formula C
  • Table 1 Table 2 and Table 1
  • Et is an ethyl group
  • Pr is a propyl group
  • tBu is a tert-butyl group
  • AL is an aryl group
  • Ac is an acetyl group
  • Bz is a benzoyl group
  • Bz pMe is a P-methylbenzoyl group
  • Bz pOMe is P— A methoxybenzoyl group
  • By represents a benzyl group
  • By pO Ac represents a p-acetoxybenzyl group.
  • NHAc H OH CN 1-68 NHAc CH 3 OH CN 1-69 NHAc GH3 Xl2 OH CN 1-70 NHAc CH3 (CH2) 2 OH CN 1-71 NHAc (CH 3 ) 2 CH OH CN 1-72 NHAc CH3 (CH2) 3 OH CN 1-73 NHBz HH CN 1-74 NHBz CH 3 HCN 1-75 NHBz CH3 CH2 HCN 1
  • preferred compounds include
  • more preferred compounds include
  • more preferred compounds include 1-1, 1-12, 1-17, 1-8, 1-113, 1-114, 1-119, 1-120, 1-125, 1-126, 1-11, 1-132, 1-137, 1-138, 1-143, 1-144, 1-149, 1-150, 1-155, 1-156,
  • the most preferred compounds are as follows: 1-11, 1-17, 1-113, 1-114, 1-119, 1-125, 1-31, 1-132, 1 1 37, 1 43, 1 49,
  • the compounds (1) and (2) of the present invention are known compounds (3), such as peracyl or 5-lower alkylperacyl [M. Mura Talent, A. Yuka Naka, T. Peda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin] 18, p. 261, 1970 (Chem. Pharma. Bull., 18, 261 (1970)), according to the reaction steps shown in the process charts 1, 2, 3 and 4.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 4a and R 5a together form the formula -R 6 R 7 Si-0 - Si R 6 'R 7' -. groups (.
  • R 6, R 7, 1 ⁇ 6 ' and 13 ⁇ 4 7' is that the same meanings as before mentioned) shows the R 9 is to 1 carbon atoms
  • Te is methyl, Echiru, propyl, butyl, and the like, as the Ariru having 6 to 10 carbon atoms, phenyl, naphthyl and the like, respectively
  • methylation is phenyl.
  • R 10 is Ariru ⁇ [5 component indicates a trimethyl group which may be substituted. Examples of the aryl moiety include phenyl and naphthyl.
  • phenyl and the substituted moiety of the aryl moiety is methyl or ethyl.
  • Alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as propyl, butyl, butyl, etc .
  • alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propyloxy, butoxy, etc., acetate, propyloxy, butyryloxy, etc.
  • X is an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or methoxy group, and X represents a halogen atom; The suitable chlorine or bromine.
  • Ribosylation methods generally include the forces performed by methods commonly used in the art.
  • a compound obtained by reacting N-zoruyl D-ribosyl chloride in benzene is converted to a compound obtained by reacting sodium methoxide in methanol.
  • Method for obtaining compound (4) [M. Mura Talent, A. Tanaka, T. Peda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 18, p. 261, 1970 (0-111. Pharni. Bull., 18, 261) (1970)]
  • This step is a step of converting the carbonyl portion at the 4-position of the compound (4) to an amino group to obtain a compound (5).
  • the method of converting to an amino group is generally carried out by a method usually used in this field.
  • the solvent used is preferably a basic solvent such as pyridine.
  • the reaction temperature is an 10 ° C to 100 ° C, preferably a 0 e C to 50 ° C.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 30 hours, preferably from 1 hour to 5 hours, depending on the compound and the reaction temperature.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, and the mixture is extracted with a water-immiscible solvent, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and the solvent obtained from the extract is distilled off. Usually, it is used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • a water-immiscible solvent for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the amino group at the 4-position of compound (5) is acylated, and X-R 6 R 7 Si i 0—Si R 6 'R 7 ' -X is allowed to act on the obtained compound. And protecting the 3′-position and the 5′-position simultaneously to obtain the compound (6).
  • the protection at the 3'-position and the 5'-position can be performed in the same manner as in the third step.
  • the amino group at the 4-position is acylated by a method generally used in this field.
  • a reactive derivative of the corresponding carboxylic acid that is, Ability to react acid halide or acid anhydride
  • There is a method of reacting the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent In the case of alkoxyl carbonyl, alkenyloxy carbonyl and aralkyloxy carbonyl, halogenoformate having a corresponding alkoxy, alkenyloxy or aralkyloxy group or dialkyl dicarbonate having a corresponding alkyl, alkenyl or aralkyl group, There is a method of reacting dialkenyl dicarbonate or diaralkyl dicarbonate.
  • the acid halide used includes, for example, acid chloride, acid bromide and the like.
  • condensing agent to be used examples include N, 1ST-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1, -oxalyldiimidazole, 2,2′-dibiridyldisulfide, ⁇ , ⁇ ′disuccinimidyl Carbonate, N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride, ⁇ , ⁇ '-carposimidazole, N, N 'disuccinimidyl oxalate (DS0) ⁇ , ⁇ , ⁇ 'diphthalimidooxalate (DP0), ⁇ , ⁇ "bis (norbornenylsuccinimidyl) oxalate ( ⁇ 0), 1,1,1'bis (benzotriazolyl) oxalate ( ⁇ 0) , 1, 1 -bis (6-cyclobenzobenzotriazolyl) oxalate (BCT0), 1, 1 -bis
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octane Alcohols such as phenol, cyclohexanol, methylacetosolve, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone, acetonitrile, isobutyronitrile Nitrile compounds, formamide, amides such as di
  • Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylse Alcohols such as mouth solve, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, ketones such as cyclohexanone, acetonitrile, isobutyro Nitriles such as nitrile, amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane, or a mixture of these organic solvents with water Solvents.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 30 hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, and the mixture is extracted with a water-immiscible solvent, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and the solvent obtained from the extract is distilled off. Usually, it is used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • a water-immiscible solvent for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the compound (6) is treated with a thiocarbonylating reagent in an inert solvent, thereby substituting the 2'-hydroxyl group of the compound (5) with thiocarbonylation to give the compound (
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and nitriles such as acetonitrile. However, it is preferably acetate nitrile.
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is a thiocarbonylating reagent for a hydroxyl group.
  • Liwer alkoxycarbonyl halides such as methoxythiocarbonyl chloride and ethoxythiocarbonyl chloride, phenoxythiocarbonyl chloride, and naphthoxythiol And arylthiocarbonyl halides such as carbonyl chloride.
  • the reaction temperature is from 120 ° C to 5 (TC, preferably from 10 ° C to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature, etc., but is usually from 1 hour to 30 ° C. Hours, preferably 2 hours to 5 hours.
  • organic amines such as 4,4-dimethylaminopyridine and tritylamine can be used.
  • the target compound can be obtained by a conventional method, for example, by pouring the reaction mixture into water, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract. Usually, this is used as it is in the next step. Further, if desired, it can be purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate
  • the compound (7) obtained in the fourth step is treated with a reducing agent and a nitrilation reagent in an inert solvent, whereby the R 4 and R 5 s wherein one R 6 R 7 S i- 0- S i R 6 'R 7' is a cord - group, to give compound compound R 3 represents a hydrogen atom and (la).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Preferred are aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the nitrilation reagent used is preferably, for example, 1: monobutyl isonitrile.
  • the reducing reagent to be used include a trialkyl hydride having 1 to 4 carbon atoms such as tributyl hydride.
  • the reaction temperature ranges from 50 to 250 ", and is preferably from 80 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature, and the like. Hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • a radical initiator such as azoisobutyronitrile can be used as a catalyst.
  • the compound (la) obtained immediately after the reaction in this step is usually a mixture of compounds in which the coordinate of the ditolyl group is ⁇ -coordinate and) 3-coordinate.
  • activated carbon silicon Adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as force gel, gel filtration using a Sephadex column, or recrystallization using an organic solvent such as ether, ethyl acetate, or chromatoform. , Respectively.
  • This step is a step of obtaining a compound (8) by oxidizing the hydroxyl group at the 2′-position of the compound (6), and can be carried out by a known method [F. 40, 125, 1984 (F. Hansske et al, Tetrahedron 40, 125, 1984)].
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, methylene chloride, and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, methylene chloride, and chloroform.
  • halogenated hydrocarbons such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyloxetane
  • amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphororamide
  • dimethylsulfoxide such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphororamide
  • Ketones such as sulfoxides, acetone and methylethylketone or nitriles such as acetonitrile, and preferably halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. It is.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature and the like, but is 10 minutes to 12 hours, and 30 minutes to 3 hours.
  • the reaction is accelerated by the addition of an intercalating hornworm medium such as tributylbenzylammonium bromide.
  • an intercalating hornworm medium such as tributylbenzylammonium bromide.
  • the reaction temperature is o ⁇ : to 1 ° C, preferably 1 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature and the like, but is 10 minutes to 12 hours, and 30 minutes to 3 hours.
  • the compound (8) obtained in this step can be collected, separated and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction mixture into water, extracting the mixture with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl group, and distilling off the solvent from the extract.
  • the compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, if necessary, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, chromatography. This is performed by recrystallization using an organic solvent such as a mouth form.
  • This step is a step of reacting the compound (8) with a cyanide in an inert solvent in the presence of a base to obtain the target compound (lb) of the present invention.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a mixed solvent of water with an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether, benzene, Mixed solvents of aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene with water, and mixed solvents of water with ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether
  • the strength includes a mixed solvent of ethers and water.
  • the base to be used is not particularly limited, such as an organic base and an inorganic base.
  • examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium and hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and preferably alkali metal bicarbonate.
  • the cyanide to be used is not particularly limited as long as it dissolves in water to produce cyano ions, but is preferably an alkali metal such as sodium cyanide or lithium cyanide. Of cyanide.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound, the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 96 hours, and is about 5 hours to 24 hours.
  • the compound (lb) obtained in this step can be collected, separated and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction mixture into water, extracting the mixture with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate, and distilling the solvent from the extract. If necessary, the compound thus obtained can be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon and silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, and chloroform. This is performed by recrystallization using an organic solvent such as.
  • a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate
  • the compound (lb) obtained immediately after the reaction in this step is usually a mixture of compounds in which the coordinate of the nitril group is ⁇ -coordinate and J3-coordinate, but depending on the purpose, various compounds such as activated carbon and silica gel may be used. Isolation can be performed by adsorption or ion exchange chromatography using a carrier, gel filtration using a Sephadex column, or recrystallization using an organic solvent such as ether, ethyl ester, or chloroform. (8th process)
  • the compound (lb) is treated with a thiocarbonylating reagent in an inert solvent, thereby substituting the 2'-hydroxyl group of the compound (lb) with thiocarbonylation to obtain the compound (9). This is performed in the same manner as in the fourth step.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene
  • aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene
  • aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene
  • aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, benzene, toluene, and xylene
  • ethers
  • the reagent used is preferably trialkyl hydride such as tributyl hydride.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C. to 250 ° C., preferably the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • a radical initiator such as azoisobutyronitrile can be used as a catalyst.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction solution into water, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract.
  • a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate
  • the compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, or
  • the compound (la) obtained immediately after the reaction in this step, which is carried out by recrystallization using an organic solvent such as mouth form, is usually a compound of the ⁇ -coordinate and // 3-coordinate nitrile group.
  • adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, orifice form
  • an organic solvent such as (Steps 10 and 12)
  • This step is Ihigo product in (1 b) and (1 a), in an inert solvent, by the action of removing Sazai of R 4 a and R 5 a, optionally in the Amino group contained in R 2
  • the substituents are removed to obtain the target compounds (1c) and (1d) of the present invention, respectively.
  • the solvent used in the reaction for removing R5a and R5a is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and preferably includes ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is generally used to remove a silyl group, and examples thereof include a reagent which produces a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride.
  • the reaction temperature ranges from 0 to 40 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods.
  • the reaction solution is distilled off, for example, adsorption using a seed carrier such as activated carbon or silica gel, reverse phase or ion exchange chromatography, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, chloroform, etc. This is performed by recrystallization using an organic solvent.
  • This step is a step of removing the substituted portion of R 2 by reacting a protective group removing agent in an inert solvent to obtain the compounds (1c) and (1d) of the present invention. This is the process performed.
  • the removal of the protected moiety depends on the protected moiety, but is generally performed by methods well known in the art, as follows.
  • Aliphatic acyl, aromatic acyl, and alkyloxycarbonyl can be removed by treating with an acid in the presence or absence of a solvent.
  • an acid to be used hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid are used, and acetic acid is preferably used.
  • Solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, benzene, toluene, xylene And aromatic solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and mixed solvents of these organic solvents and water.
  • alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, benzene, toluene, xylene And aromatic solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and mixed solvents of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 40 ° C., preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods.
  • the reaction solution is distilled off, and adsorption using various carriers such as activated carbon and silica gel, reverse phase or ion exchange chromatography, or gel filtration using a Sephadex column, or organic such as ether, ethyl acetate, and chloroform. This is performed by recrystallization using a solvent.
  • Solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and ⁇ -butanol, saturated hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, tetrahydrofuran and dioxane.
  • Examples include ethers and lower fatty acids such as acetic acid and propionic acid. Preferred are methanol, ethanol, acetic acid and propionic acid.
  • the catalyst used include platinum and palladium carbon.
  • the reaction temperature ranges from 0 to 40, and is preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target compound thus obtained can be obtained by appropriately combining various methods. Can be collected, separated and purified. Usually, the reaction solution is distilled off, and adsorption using various carriers such as activated carbon and silica gel, reverse phase or ion exchange chromatography, or gel filtration using a Sephadex column, or organic such as ether, ethyl acetate, and chloroform. This is performed by recrystallization using a solvent.
  • various carriers such as activated carbon and silica gel, reverse phase or ion exchange chromatography, or gel filtration using a Sephadex column, or organic such as ether, ethyl acetate, and chloroform. This is performed by recrystallization using a solvent.
  • the compound (10) is obtained by reacting the protecting compound with the compound (Id) in an inert solvent.
  • the solvents used include basic solvents such as pyridine and neutral solvents such as benzene and toluene ether.
  • the protecting reagent to be used is not particularly limited as long as it can specifically protect only the 5′-hydroxyl group, but is preferably triphenylchloromethane, monomethoxytrityl chloride, dimethoxytrityl chloride.
  • the reaction temperature is usually 0. C. to 100 ° C., and preferably ⁇ 100 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • an organic amine such as triethylamine can be used for efficiently performing the reaction.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction solution into water, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract. If necessary, the compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, or chloroform. It is performed by recrystallization using an organic solvent such as
  • Step 15 This step is a step of obtaining compound (11) by reacting compound (10) with a hydroxyl group releasing agent in an inert solvent.
  • Solvents used include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and getyl ether.
  • Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, acetone such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, ketones such as cyclohexanone, and nitro such as nitroethane and nitrobenzene
  • nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile
  • amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethyl phosphorotriamide, dimethyl sulfoxide, sulfol Sulfoxides, such as orchids and the like, preferably, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene.
  • the reagent to be used examples include a compound having a thiocarboxyl group such as thiocarbonyldiimidazole and phenoxythiocarbonyl chloride.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C. to 50 °, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 10 hours.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction solution into water, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract. If necessary, the compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, or chloroform. It is performed by recrystallization using an organic solvent such as
  • the compound (11) is reacted with a hydroxyl group deprotecting agent in an inert solvent.
  • This is a step of obtaining the target compound (2a) of the present invention.
  • the removal of the protecting moiety depends on the protecting moiety, but is generally performed by methods well known in the art, and in the case of triarylmethyl, a preferred protecting group, for example: Done.
  • the solvent used is not particularly limited, but is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. Or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reagent used is generally an acid.
  • the acid is not particularly limited as long as it is commonly used as Brenstead acid, and is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as acetic acid or P-toluenesulfonic acid. Strongly acidic cation exchange resins such as 50 W can also be used.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to 50, preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material, the type of acid, and the like, but is 10 minutes to 18 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the target compound thus obtained can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, it can be obtained by pouring the reaction solution into water, extracting with a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate, and distilling off the solvent from the extract. If necessary, the compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, ethyl acetate, or chloroform. It is performed by recrystallization using an organic solvent such as BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • TIPDS indicates (1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxy-1,3-diyl).
  • Thymine (997 mg) is dissolved in ether-water (2: 1) (15 ml), sodium cyanide (196 mg) and sodium hydrogen carbonate 336 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, and the mixture was washed three times with water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • N4 Benzoyl-1 (3,5—0—TIPDS —) 3—D—erythropentofuran 2-perosyl) Using 294 mg of cytosine, the same operation as in Example 1 was performed, and further obtained. The same operation as in Example 2 was performed using the crude product to obtain 174 mg (49.1%) of the title compound as a yellowish white solid.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out using 1.07 g of the compound of Example 6, and after purification, crystals obtained by distilling off the solvent were collected by filtration with ether-hexane to give the title compound as white crystals. 480 mg was obtained.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed using 7 Omg of the compound of Example 10, and after purification, the solid obtained by distilling off the solvent was collected by filtration and the title compound was converted to a yellow-white solid. 17 mg were obtained.
  • Example 12 The same operation as in Example 12 was performed using 7 Omg of the compound of Reference Example 4, and the product was purified by a silica gel column ( ⁇ 1.8 x 7 cm) (eluted with methanol: chloroform-form: 10:90). The crystals were crystallized from one ether to give 14 mg of the title compound as crystals.
  • a solution prepared by dissolving 192 mg of the compound of Example 18 in 5 ml of tetrahydrofuran and ice-cooling under a nitrogen stream and adding 0.02 ml of acetic acid and 168 mg of tetrabutylammonium fluoride in 1.2 ml of tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluted with methylene chloride: methanol 95: 5) to obtain 94 mg of the title compound.
  • N 4 one base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Lu 2 '- Shiano 2
  • One Fuenokishichio _ force Rubo sulfonyl one 3', 5 '- 0- TI PDS-j3- D- Arabinofurano / Jl ⁇ - 1 / Bok _ Thin
  • Example 525 mg of the 17 compound was dissolved in pyridine, azeotropically dried to remove water, and then dissolved in 5 ml of dimethyl chloride.
  • Formulation Example 2 Tablets 100 mg of the complex of Example 1, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 rag of Denbu and 98. 8 mg of lactose was mixed and tabletted to obtain tablets.
  • In vitro antitumor activity was measured using human cancer lines.
  • the culture solution of the cancer cells was RPMI 1640 solution containing 10% non-immobilized fetal bovine serum and 50 g nom1 of kanamycin.
  • Cancer cells (1 X 1 cells Zinl) were placed in 1 ml cultures containing various concentrations of samples and cultured in a carbon dioxide incubator at 37 for 72 hours. The viability of cancer cells is proportional to the number of viable cells, and the color is developed in proportion to the number of viable cells. [3- (4,5-diniethyltMazcd-2-yl) -2,5-diphenyl-tetrazolium bromide]
  • the amount of viable cells in the culture solution containing no sample was determined by measuring the visible light intensity.
  • the strength of the antitumor activity was expressed as an IC 50 value (concentration required to inhibit cell proliferation by 50% (gZml)).
  • the IC 50 value was determined from a graph showing the growth rate of cancer cells in the sample-added group (% relative to the untreated group) and the concentration of the sample (logarithmic). Table 1 summarizes the results. Table 1 4) Antitumor activity in invitro so, us / m
  • KB human oral epidermoid carcinoma [Industrial applicability]
  • the compounds (1) and (2) of the present invention show strong antitumor activity against P388 cells transplanted into mice and various human cancers. It also has good oral absorption, is low toxic, and alleviates side effects. Therefore, it is very useful as a new pyrimidine nucleoside antitumor agent for the treatment or prevention of neoplastic diseases.
  • the compounds (1) and (2) of the present invention are also very useful as intermediates for producing excellent antitumor agents.
  • the pyrimidine nucleoside derivative of the present invention is used for warm-blooded animals including humans. Examples of the administration form include parenteral administration by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, suppository, etc., and oral administration by tablets, capsules, powders, granules and the like.
  • the dosage for the adult varies depending on the disease to be treated, the administration route, the number of administrations, the duration, and the like. Usually, 0.01 to 5 g per day is administered once or in several divided doses. It may also be used in combination with other antitumor agents, for example, ditrosperia drugs such as 5Fu, AraC ;, ACNU, BCNU, etc., cisbratin, daunomycin, adriamycin, mitomycin C or etoposide. Further, pyrimidine nucleoside derivatives can be prepared for administration in any convenient manner. Therefore, the present invention also includes preparations and compositions containing a pyrimidine nucleoside derivative suitable as a medicament.
  • compositions are provided in unit dose ambles or multi-dose containers.
  • the compositions may also contain additives such as suspending, stabilizing and dispersing agents and are usually redissolved in a suitable solvent, for example a sterile pyrogen-free aqueous medium, before use It can be powdered.
  • a suitable solvent for example a sterile pyrogen-free aqueous medium
  • Such a preparation is prepared, for example, by dissolving a pyrimidine nucleoside derivative in acetone, dispensing into a vial, adding water and freeze-drying.
  • the oral composition is provided as tablets, capsules, powders, granules, syrups and the like containing an appropriate amount of the pyrimidine nucleoside derivative for administration.

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Description

明 細 書
ピリミジンヌクレオシド誘導体
[技術分野]
本発明は優れた抗腫瘍活性を有する新規なピリミジンヌクレオシド誘導体に関 する。
[背景技術]
従来、 ピリミジン系の代謝拮抗剤で抗腫瘍剤として、 市販されているものには 、 5—フルォロウラシル （ Duschinsky，R.，et al. , J.Am. Chem. Soc. , 79, 4559 (195 7)) 、 テガフール ( Hiller,SA.,etal. Dokl. Akad.Nauk USSR,176,332 (1967) ) 、 UFT ( Fujii，S.，et al. ,Gann, 69, 763 (1978) ) 、 カルモフール ( Hoshi.A., et al.,Gann,67,725 (1976)) 、 ドキシフルリジン ( Cook,A.F.,et al.,J.Med.Ch em.，22, 1330 (1979) ) 、 シタラビン （ Evance，J.S.，et al.，Pro Soc.Exp.Bio.M ed., 106, 350 (1961) ) 、 アンシ夕ビン ( Hoshi,A.,et al. ,Gann, 63, 353, (1972) ) 、 エノシタビン （ Aoshima，M，et al., Cancer Res. , 36, 2726 (1976) ) などが知 られている。
リボース部分にシァノ基を有するピリミジンモノヌクレオシドとしては、 3' ーシァノチミンヌクレオシドおよび 3' —シァノウラシルヌクレオシド誘導 体のみが知られている （日本特許公開公報 平 2— 83392号、 平 2— 104 586号、 平 2 - 503002号） 。
[発明の開示〗
本願発明者らは前述した既存の抗腫瘍剤に優る全く新規な代謝拮抗剤を開発す ベく、 長年にわたり、 検討を重ねた結果、 ピリミジン系のヌクレオシドの糖部分 の 2' 位にシァノ基を導入した化合物カ權々の腫瘍系に対し、 強い抗腫瘍活性を 示すこと及び強い抗腫瘍活性を有する化合物を製造するための中間体となること を見出し、 本発明を完成した。 (発明の構成）
本発明の強い抗腫瘍活性を有する新規なピリミジンヌクレオシド誘導体は、 -般式
Figure imgf000004_0001
又は一般式
Figure imgf000004_0002
を有する化合物及びその薬理上許容される無毒性塩である。
上記一般式 （1) および （2) において、 R1 は水酸基又は下言己 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよいアミノ基を示し、 R2 は水素原子又は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R3 は水素原子又は水酸基を示し、 R4 及び R5 はそれぞれ水素原子又は一緒になつて式— Rs R7 S i -0-S i R6' R7'—基 (R6 、 R7 、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す。 ） を示す。
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよひ ϋ上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 11個の芳香族ァシル。
[Β群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび璟上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 1 2個のァラルキルォキシカルボニル。
前述した R 1 の置換分の炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシル等としては、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプロピオニルなどがあげられ、 好 適には炭素数 1乃至 2個のものである。 炭素数 7乃至 1 1個の芳香族ァシルとし ては、 ベンゾィル、 α—ナフ卜ィル、 i3 -ナフトイルなどがあげられ、 好適には ベンゾィルである。 また、 芳香環上の置換部分としては、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ、 炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルなど があげられ、 好適にはメチル、 ェチル、 メトキシ、 エトキシ、 ァセチル基である 。 炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル等のアルキル部分 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブ チル、 t一ブチルなどがあげられ、 好適にはメチル、 t一ブチルである。 炭素数 2乃至 4個のアルケニルを有するアルケニルォキシ力ルポニルのアルケニル部分 としては、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニルなど があげられ、 好適にはァリルである。 炭素数 8乃至 1 2個のァラルキルォキシ力 ルポ二ルのァラルキル部分としては、 ベンジル、 フエネチル、 α—ナフチルメチ ル、 一ナフチルェチルなどがあげられ、 好適にはべンジルである。 芳香璟上の 置換部分としては、 炭素数 1乃至 4個のアルキル、 炭素数 1乃至 4個のアルコキ シ、 炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシロキシなどがあげられ、 好適にはメチル、 ェ チル、 メトキシ、 エトキシ、 ァセトキシである。
前述した R 1 としては、 好適には、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 2個の脂 肪族ァシルで置換されたァミノ基、 環上に置換部分を有してもよい炭素数 7個の 芳香族ァシルで置換されたァミノ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアル コキシカルボニルで置換されたァミノ基、 炭素数 3個のアルケニルを有するアル ケニルォキシカルボニルで置換されたァミノ基、 璟上に置換部分を有してもよい 炭素数 8個のァラルキルォキシカルボニルで置換されたァミノ基があげられ、 さ らに好適には、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 2個の脂肪族ァシルで置換され たァミノ基、 炭素数 7個の芳香族ァシルで置換されたァミノ基であり、 最も好適 には、 水酸基、 アミノ基である。
前述した R 2 の炭素数 1乃至 4個のアルキル基等としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 t一ブチル基などがあげられ、 好適にはメチル基である。
前述した R 2 としては、 好適には、 水素原子、 メチル基である。
前述した R s、 R 6 '、 R7及び R 7 'の炭素数 1乃至 4個のアルキル基としては 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソブロピル、 ブチル、 イソブチル、 t一ブチル 基などがあげられ、 好適にはイソプロピル基である。
前述した R4及び R5 としては、 それぞれ水素原子または一緒になつてテトラ メチルジシロクスジィル基、 テトラェチルジシロクスジィル基、 テトラプロピル ジシロクスジィル基、 テトライソプロピルジシロクスジィル基、 テトラブチルジ シロクスジィル基、 ジェチルジィソプロピルジシロクスジィル基もしくはジブチ ルジイソプロピルジシロクスジィル基があげられ、 好適には、 それぞれ水素原子 または一緒になつてテトライソブロピルジシロクスジィル基であり、 さらに好適 には、 それぞれ水素原子である。
本発明の前記一般式 （1 ) 及び （2 ) を有する化合物の薬理上許容される無毒 性塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩のような鉱酸の塩、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸のような有機スルホン酸塩、 酢酸塩、 プロピ オン酸塩、 酪酸塩、 カブロン酸塩のような脂肪族カルボン酸塩又は安息香酸塩の ような芳香族カルボン酸塩などがあげられる。
これらの塩のうち、 好適には、 鉱酸の塩 （特に塩酸） 、 脂肪族カルボン酸塩 ( 特に酢酸） があげられる。
ィヒ合物 （1 ) 及び （2 ) において、 好適には、
1 ) R 1 力 s水酸基又は下記 A ' 若しくは B ' 群から選択される置換部分を有して もよぃァミノ基であり、 R 2 力水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基であ り、 R 3 力 s水素原子又は水酸基であり、 R4及び R 5 がそれぞれ水素原子又は一 緒になってテトライソプロピルジシロクスジィル基である化合物
[A * 群] 炭素数 1乃至 2個の脂肪族ァシルおよひ ϋ上に置換部分を有してもよい炭素数 7個の芳香族ァシル。
[Β' 群]
炭素数 1乃至 4個のァルキルを有するアルコキシ力ルポニル、 炭素数 3個のァ ルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび環上に置換部分を有しても よしヽ炭素数 8個のァラルキルォキシ力ルボニル。
2) R1 力 s水酸基又は下記 A ' 群から選択される置換部分を有してもよいアミノ 基であり、 R 2 力 s水素原子又はメチル基であり、 R 3 力 s水素原子又は水酸基であ り、 R4 及び R5 力 sそれぞれ水素原子である化合物
[Α' 群]
炭素数 1乃至 2個の脂肪族ァシルおよ 上に置換部分を有してもよい炭素数 7個の芳香族ァシル。
3) R1 が水酸基又はアミノ基であり、 R 2力 S水素原子又はメチル基であり、 R 3 力水素原子又は水酸基であり、 R4及び R5がそれぞれ水素原子である化合物 があげられる。
本発明の代表的化合物 （1)及び （2) としては、 表ー1、 表一 2及び表- 3 に記載するィヒ合物を例示することができる力 本発明は、 これらの化合物に限定 されるものではない。
なお、 表一 1は式 Αのィヒ合物を、 表一 2は式 Bの化合物を、 表— 3は式 Cの化 合物を示し、 また、 表一 1、 表ー2及び表一 3において、 Etはェチル基、 Pr はプロピル基、 tBuは t e r t—ブチル基、 ALはァリル基、 Acはァセチル 基、 Bzはベンゾィル基、 B z pMeは P—メチルベンゾィル基、 B z pOMe は P—メ 卜キシベンゾィル基、 Byはべンジル基、 B y pO Acは p—ァセトキ シベンジル基を示す。
Figure imgf000008_0001
表一 (C)
N o. R1 R2 R7 R8 X
1 - 1 NH2 H H CN 一
1- 2 NH2 CHa H CN ―
Figure imgf000008_0002
1 - 4 H2 CH3 (CH2) 2 H CN 一
1- 5 NH2 (CH3) 2CH H CN
Figure imgf000008_0003
1- 7 NH2 H H CN HC1
1- 8 NH2 CH3 H CN HC1
Figure imgf000008_0004
1-10 NH2 CH3 (CH2) 2 H CN HC1
1-11 NH2 (CHa) 2CH H CN HC1
1-12 NH2 CH3 (CH2) 3 H CN HC1
1-13 OH H H CN
1-14 OH CH3 H CN
Figure imgf000008_0005
1-17 OH (CH3) 2CH H CN
Figure imgf000009_0001
1-19 NH2 H CN OH
1-20 NH2 CHa CN OH 一
Figure imgf000009_0002
1-23 NH2 (CH3) 2CH CN OH
Figure imgf000009_0003
1-25 NH2 H CN OH HC1
1-26 NH2 CH3 CN OH HC1
Figure imgf000009_0004
-28 而 2 CH3 (CH2) 2 CN OH HC1 -29 NH2 (CH3) 2CH CN OH HC1 -30 NH2 CH3 (CH2) 3 CN OH HQ -31 OH H CN OH
-32 OH CH3 CN OH
Figure imgf000009_0005
-34 OH CHs (CH2) 2 CN OH 一-35 OH (CHs) 2CH CN OH 一-36 OH CH3 (CH2) 3 CN OH 一-37 NH2 H CN H
-38 NH2 CH3 CN H 一
Figure imgf000009_0006
-41 NH2 (CH3) 2CH CN H 一
Figure imgf000009_0007
-43 NH2 H CN H HC1-44 NH2 CH3 CN H HC1-45 NH2 CH3 CH2 CN H HC1 cn cn era cji cji cji n 4^ O t co oo era oo --3 cn
N
Figure imgf000010_0001
P ί¾
0
to
CO Oo oo oo oo Oo oo oo oo c» — j
^ oo l― 1 co oo
Figure imgf000011_0001
ffi ffi ffi
Figure imgf000012_0001
(32HN CCH OH C o
Figure imgf000013_0001
2
表一 3
N o. R1 R2 R7 R8 X
3- 1 H2 H H CN ―
3- 2 NH2 CH3 H CN ―
Figure imgf000014_0001
3- 4 NH2 CH3 (CH2) 2 H CN 一
3- 5 NH2 (CH3) 2CH H CN ―
Figure imgf000014_0002
3- 7 OH H H CN ―
3- 8 OH CH3 H CN ―
Figure imgf000014_0003
3-13 H2 H CN OH ―
3-14 NH2 CH3 CN OH ―
Figure imgf000014_0004
3-16 NH2 CH3 (CH2) 2 CN OH ―
3-17 NH2 (CH3) ZCH CN OH 一
3-18 NH2 し _tl3 (CH2) 3 CN OH
3-19 OH H CN OH
Figure imgf000014_0005
3-23 OH (CH3) 2CH CN OH 3
Figure imgf000015_0001
3-25 NH2 H CN H 一
3-26 NH2 CH3 CN H 一
3-27 NH2 CH3 CH2 CN H 一
3-28 NH2 CH3 (CH2) 2 CN H 一
3-29 NH2 (CH3) ZCH CN H ―
3-30 NH2 CH3 (CH2) 3 CN H 一
3-31 OH H CN H 一
3-32 OH CH3 CN H 一
3-33 OH CH3 CH2 CN H 一 -34 OH CH3 (CH2) 2 CN H 一 -35 OH (CH3) 2CH CN H 一 -36 OH CH3 (CH2) 3 CN H 一 -37 H2 H OH CN 一 -38 NH2 CH3 OH CN 一 -39 H2 CH3CH2 OH CN 一
Figure imgf000015_0002
-41 NHZ (CH3) 2CH OH CN 一-42 NH2 CHa (CH2) 3 OH CN 一-43 OH ' H OH CN 一-44 OH CH3 OH CN
-45 OH CH3 CH2 OH CN 一-46 OH CHs (CH2) 2 OH CN 一-47 OH (CH3) 2CH OH CN 一
Figure imgf000015_0003
-49 NHAc H H CN
-50 NHAc CH3 H CN
-51 NHAc CH3 CH2 H CN -52 腿 c CHs (CHs) a H CN 一-53 NHAc (CH3) 2CH H CN —-54 NHAc CH3 (CH2) 3 H CN 一-55 藤 c H CN OH 一-56 NHAc CH3 CN OH 一-57 . NHAc CH3CH2 CN OH 一-58 NHAc CH3 (CH2) 2 CN OH 一-59 NHAc (CHs ) 2CH CN OH 一-60 NHAc CH3 (CH2) 3 CN OH 一 - 61 NHAc H CN H 一-62 NHAc CH3 CN H 一-63 NHAc CH3CH2 CN H 一-64 NHAc Lu3 (CH2) 2 CN H 一-65 NHAc (CH3) ZCH CN H 一
Figure imgf000016_0001
-67 NHAc H OH CN 一-68 NHAc CH3 OH CN 一-69 NHAc GH3し Xl2 OH CN 一-70 NHAc CH3 (CH2) 2 OH CN 一-71 NHAc (CH3) 2CH OH CN 一-72 NHAc CH3 (CH2) 3 OH CN 一-73 NHBz H H CN 一-74 NHBz CH3 H CN 一-75 NHBz CH3 CH2 H CN 一
Figure imgf000016_0002
-77 NHBz (CHa) 2CH H CN
Figure imgf000016_0003
-79 NHBz H CN OH 5 -80 NHBz CH3 CN OH 一 -81 NHBz CH3 CH2 CN OH 一 -82 NHBz CHs (CH2) 2 CN OH 一 -83 NHBz (CH3) 2CH CN OH ―-84 NHBz CH3 (CH2) 3 CN OH 一-85 NHBz H CN H 一-86 NHBz CH3 CN H 一
Figure imgf000017_0001
-88 NHBz CH3 (CH2) 2 CN H 一
Figure imgf000017_0002
-90 NHBz CH3 (CH2) 3 CN H 一-91 NHBz H OH CN 一-92 NHBz CHa OH CN 一
Figure imgf000017_0003
-95 NHBz (CH3) 2CH OH CN
-96 NHBz CH3 (CH2) 3 OH CN
上記、 例示化合物のうち、 好適な化合物としては、
1— 1、 1一 2、 1一 7、 1一 8、 1一 13、 1一 14、 1一 19、 1—20、 1一 25、 1一 26、 1—31、 1一 32、 1一 37、 1一 38、 1一 43、 1一 44、 1—49、 1一 50、 1一 55、 1—56、 1一 61、 1—62、 1一 67、 1一 68、 1一 73、 1一 77、 1一 82、
1一 83、 1一 88、 1—89、 1一 92、 1一 97、 1一 98、 1一 103、 1一 104、 2— 1、
2 - 2、 2— 7、 2 - 8 , 2 - 13、 2 - 14、 2 - 19、 2 - 20、 2 - 25、 2 - 26、
2 - 31、 2— 32、 2 - 37、 2 - 38、 3— 1、 3— 2、 3 - 7、 3 - 8、 3 - 13、 3— 14、 3— 19、 3— 20、 3— 25、 3— 26、 3— 31、 3— 32、 3— 37、 3— 38、
3— 43、 3— 44、 3— 49、 3— 50、 3—55、 3— 56、 3— 61、 3— 62、 3— 67、 3— 68、 3— 73、 3— 74、 3— 79、 3— 80、 3— 85、 3— 86、 3— 91、 および 3一 92があげられる。
上記、 例示化合物のうち、 より好適な化合物としては、
1一 1、 1一 2、 1一 7、 1一 8、 1一 13、 1一 14、 1一 19、 1一 20、 1一 25、 1一 26、 1一 31、 1一 32、 1一 37、 1一 38、 1一 43、 1一 44、 1—49、 1一 50、 1一 55、 1一 56、 1一 61、 1—62、 1一 67、 1—68、 1一 73、 1一 77、 1—82、
1一 83、 1一 88、 1一 89、 1一 92、 1一 97、 1一 98、 1一 103、 1一 104、 2— 1、
2— 2、 2— 7、 2 - 8、 2— 13、 2— 14、 2— 19、 2— 20、 2—25、 2— 26、 2— 31、 2— 32、 2— 37、 および 2— 38 があげられる。
上記、 例示化合物のうち、 さらに好適な化合物としては、 1— 1、 1一 2、 1一 7、 1 - 8 , 1一 13、 1一 14、 1一 19、 1一 20、 1一 25、 1一 26、 1一 31、 1一 32、 1一 37、 1一 38、 1一 43、 1一 44、 1一 49、 1一 50、 1一 55、 1一 56、
1一 61、 1一 62、 1一 67、 1一 68、 2— 1、 2— 2、 2 - 7、 2— 8、 2— 13、 および 2— 14 があげられる。
上記、 例示ィヒ合物のうち、 最も好適な化合物としては、 1一 1、 1一 7、 1一 13、 1一 14、 1一 19、 1一 25、 1—31、 1一 32、 1一 37、 1一 43、 1一 49、
1—50、 1一 55、 1一 61、 1一 67、 1一 68、 2— 1、 2— 7、 2— 13、 および
2 - 14 があげられる。 R2
HN
N
0 H
(3) 第 1工程
Figure imgf000019_0001
(6)
工 程 表 1 8
Figure imgf000020_0001
(6) 第 4工程 第 7工程
8 )
Figure imgf000020_0002
(7) (lb) 第 5工程 第 8工程
Figure imgf000020_0003
(la) (9) 工 程 表 2
Figure imgf000021_0001
(lb)
工 程 表 3
Figure imgf000022_0001
(la) (Id) 第 14工程
Rl00
Figure imgf000022_0002
第 16工程
Figure imgf000022_0003
(2a)
工 程 表 4 本発明の化合物 （1)及び （2) は、 公知化合物 (3) であるゥラシル又は 5 一低級アルキルゥラシル [M. ムラ才力、 A. 夕ナカ、 T. ゥエダ， ケミカル & ファーマシューティカルブレティン、 第 18巻、 261頁、 1970年 （Chem.P harm. Bull. ,18, 261 (1970) ] を用いて、 工程表 1、 2、 3及び 4に示した反応ェ 程に従って、 製造することができる。 工程表 1、 2、 3及び 4において、 R1 お よび R2 は前述のものと同意義を示し、 R4a及び R5aは、 一緒になって式 -R6 R7 Si— 0 - Si R6'R7'—基 （式中、 R6 、 R7 、 1^6'及び1¾7'は前 述のものと同意義を示す。 ） を示す。 R9 は炭素数 1乃至 4個のアルキルを有す るアルコキシチォカルボニル基または炭素数 6乃至 10個のァリールを有するァ リールォキシチォカルボ二ル基を示し、 その炭素数 1乃至 4個のアルキルとして は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなどがあげられ、 炭素数 6乃至 10個の ァリールとしては、 フエニル、 ナフチルなどがあげられ、 好適にはそれぞれ、 メ チル、 フエニルである。 R10はァリール咅 [5分力 s置換されていてもよいトリァリー ルメチル基を示し、 そのァリール部分としてはフヱニル、 ナフチルなどがあげら れ、 好適には、 フヱニルであり、 ァリール部分の置換分は、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチルなどの炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 メ卜キシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 ブトキシなどの炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 ァセ卜キシ、 プロ ピルォキシ、 プチリルォキシなどの炭素数 2乃至 4個のァシロキシ基などがあげ られ、 好適には、 メチル、 メトキシ基である。 Xはハロゲン原子を示し、 好適に は塩素または臭素である。 以下、 各反応工程について詳細に説明する。
(第 1工程）
本工程は化合物 (3) をリボシル化して、 化合物 （4) を得る工程である。 リボシル化方法としては、 一般にこの分野で通常用いられる方法によって行わ れる力^ たとえば、
①化合物 （3) の水酸ィヒナトリウム水溶液に塩化第 2水銀アルコール液を加え て得られる水銀塩ィヒ合物と、 例えば公知の化合物である 2' ， 3' ， 5' —トリ 一 0—べンゾィルー D—リボシルクロリ ドとを、 ベンゼン中反応させることによ り得られる化合物を、 メタノール中ナトリウムメトキシドを作用することにより 、 化合物 （4) を得る方法 [M. ムラ才力、 A. タナカ、 T. ゥエダ， ケミカル &ファーマシューティカルブレティン、 第 18巻、 261頁、 1970年 （0½111 .Pharni. Bull., 18, 261 (1970) ]
②化合物 （3) をベンゼン中、 卜リエチルァミンなどの有機ァミンにトリメチ ルシリルクロリドを作用させることにより得られるビス （トリメチルシリル） ゥ ラシルに前述の 2' ， 3， ， 5' —卜リー 0—べンゾィルー D—リボシルクロリ ドを作用させて得られる化合物を、 メタノール中ナトリウムメトキシドを作用す ることにより、 ィヒ合物 （4) を得る方法 [T. ニシムラ、 B. シミズ、 I. イワ ィ、 ケミカル &ファーマシューティカルブレティン、 第 11卷、 1470頁、 1 963年 （Chem. Pharm. Bull.， 11， 1470 (1963) ) ]
などによって行なうことができる。
(第 2工程）
本工程は化合物 (4) の 4位のカルボニル部分をァミノ基に変換して、 ィ匕合物 (5) を得る工程である。
ァミノ基に変換する方法としては、 一般にこの分野で通常用いられる方法によ つて行われるが、
①化合物 （4) に、 無水ホルムアミド中、 へキサメチルジシラザンおよび硫酸 アンモニゥムを加熱下に作用させて、 ィヒ合物 (5) を得る方法 [タウンセン &チ ッブソン編、 ヌクレイヅク 'ァシヅド ·ケミストリー、 227 (1978) ]
②化合物 （4) の 2' 、 3' 及び 5' 位の水酸基をァセチル又はベンゾィル化 により保護し、 アルコールを含まないクロ口ホルム中、 塩ィヒチォニル及び無水ジ メチルホルムアミドを作用した後、 アンモニアのメタノール溶液で処理して、 化 合物 (5) を得る方法 [タウンセン &チップソン編、 ヌクレイヅク .アシッド . ケミストリー、 223 (1978) ]
③化合物 （4) の 2' 、 3' 及び 5' 位の水酸基をァセチル又はベンゾィル化 により保護し、 ピリジン中、 五硫化二りんを作用させて得られる 4ーチォ化合物 に、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チルなどのヨウ化低級アルキルおよび水酸ィヒナ卜リ ゥム等アル力リ金属水酸化物で中間体である 4一アルキルチオ化合物を得、 さら にこの 4一アルキルチオ化合物を液体アンモニアで処理してィヒ合物 （5) を得る 方法 [J. J. フォックス、 N, ミラー、 I. ゥェンペン、 ジャーナル'ォブ' メデイシナル ·ケミストリー、 第 9巻、 101ページ （1966年） 〗 などがあ げられる。
(第 3工程）
本工程は化合物 （4) の 3' 位及び 5' 位を X— R6 R7 S i - 0— S i R6'R7'— Xを作用させて、 同時に保護して、 化合物 (5) を得る工程であり、 既知の方法によって行なうことができる [M. J. ロビンス、 J. S. ウィルゾ ン、 L. ソーャ、 M. N. G. ジエームス、 カナディアン ·ジャーナル ·ォブ · ケミストリ—、 第 61巻、 1911頁、 1983年 （M.上 Robins, S.Wilson,し Sawyer,and .N.G. James, Can. J.Chem. ,61,1911, (1983) ) ] 。
使用される溶剤としては、 好適にはピリジンのような塩基性溶媒である。
反応温度は一 10°C乃至 100°Cであり、 好適には、 0eC乃至 50°Cである。 反応時間は化合物、 反応温度により変ィヒする力 通常 1時間乃至 30時間であ り、 好適には 1時間乃至 5時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤 、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留 去することによって得られるものを、 通常、 そのまま次の工程に用いる。 所望に より、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもできる。
(第 3' 工程）
本工程は化合物 (5) の 4位のアミノ基をァシル化する工程と、 得られた化合 物に X— R6 R7 S i— 0— S i R6'R7'— Xを作用させて、 3' 位及び 5' 位 を同時に保護して、 化合物 (6) を得る工程である。 なお、 3' 位及び 5' 位の 保護は第 3工程と同様に行なうことができる。
4位のアミノ基をァシルイヒする方法としては、 一般にこの分野で通常用いられ る方法によって行われるが、 例えば、 脂肪族ァシルおよび芳香族ァシルの場合に は、 相当するカルボン酸の反応性誘導体、 すなわち酸ハライドまたは酸無水物を 反応させる力 相当するカルボン酸を縮合剤の存在下に反応させる方法があり、 アルコキシ力ルボニル、 ァルケ二ルォキシ力ルボニルぉよびァラルキルォキシ力 ルポニルの場合には、 相当するアルコキシ、 アルケニルォキシ若しくはァラルキ ルォキシ基を有するハロゲノギ酸エステルまたは相当するアルキル、 アルケニル 若しくはァラルキル基を有する二炭酸ジアルキル、 二炭酸ジアルケニル若しくは 二炭酸ジァラルキルを反応させる方法がある。
使用される酸ハライドとしては、 例えば、 酸クロリ ド、 酸ブロマイドなどがあ げられる。
使用される縮合剤としては、 例えば、 N， 1ST —ジシクロへキシルカルボジィ ミド（DCC) 、 1， —ォキザリルジィミダゾール、 2， 2 ' 一ジビリジルジサ ルファイド、 Ν， Ν ' ージサクシンィミジルカーボネート、 N， N' 一ビス （2 一ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） 一ホスフィニッククロリ ド、 Ν , Ν ' 一カル ポジイミダゾール、 N， N' ージサクシンィミジルォキザレー卜（DS0) 、 Ν , Ν ' ージフタールイミドォキザレート（DP0) 、 Ν, Ν " 一ビス （ノルボルネニルサ クシンイミジル） ォキザレー卜（ΒΝ0) 、 1 , 1 ' 一ビス （ベンゾトリアゾリル） ォキザレ一卜（ΒΒΤ0)、 1 , Γ 一ビス （6—クロ口べンゾトリァゾリル） ォキザ レート（BCT0)、 1， Γ 一ビス （6—トリフルォロメチルベンゾ卜リアゾリル） ォキザレー卜（BTB0)などがあげられる。
使用される溶媒としては、 特に反応を阻害しないものであれば、 限定はなく、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭ィヒ水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン 、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 メタノール、 ェ 夕ノール、 n-プロパノール、 イソブロパノール、 n-ブタノール、 イソブ夕ノール 、 t-ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロ へキサノンのようなケトン類、 ァセトニトリル、 イソプチロニ卜リルのような二 トリル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキ サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシド、 スルホ ランのようなスルホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒があげら れ、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ メトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロパノール、 π-ブタノール、 イソブタノール、 t-ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール 、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのような アルコール類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソ ホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ァセトニトリル、 イソブチロニト リルのような二トリル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ トアミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホ キシド、 スルホランのようなスルホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混 合溶媒があげられる。
反応温度は 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至 1 0 0でである。 反応時間は化合物、 反応温度などにより変化するが、 通常 1時間乃至 3 0時間 であり、 好適には、 2時間乃至 5時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤 、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留 去することによって得られるものを、 通常、 そのまま次の工程に用いる。 所望に より、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製することもできる。
(第 4工程）
本工程は化合物 ( 6 ) を不活性溶剤中、 チォカルボニル化試薬で処理すること により、 化合物 ( 5 ) の 2 ' 位の水酸基を置換チォカルボニル化して、 化合物 (
7 ) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなどのアミド類、 ジメチルスル フォキシドなどのスルフォキシド類、 ァセトニトリルなどの二トリル類があげら れるが、 好適には、 ァセ卜二トリルである。 使用される試薬としては水酸基のチォカルボニル化試薬であれば、 特に限定は ないが、 メトキシチォカルボニルクロリド、 エトキシチォカルボニルクロリドな どの低級アルコキシカルボニルハライド類、 フヱノキシチォカルボニルクロリド 、 ナフトキシチォカルボニルクロリドなどのァリールチオカルボニルハライド類 があげられる。
反応温度は一 2 0 °C乃至 5 (TCであり、 好適には一 1 0 °C乃至 1 0 °Cである。 反応時間は化合物、 反応温度などにより変化するが、 通常 1時間乃至 3 0時間 であり、 好適には、 2時間乃至 5時間である。
また、 反応を効率よく行なうため、 4、 4ージメチルァミノピリジン、 トリヱ チルァミンなどの有機アミンを使用することができる。
反応終了後、 目的化合物は、 常法、 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和しない 溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤 を留去することによって得られる。 通常、 これをそのまま次の工程に用いる。 ま た、 所望により、 各種クロマトグラフィーまた再結晶法により、 精製することも できる。
(第 5工程）
本工程は、 第 4工程により得られる化合物 ( 7 ) を不活性溶剤中、 還元剤及び 二トリル化試薬で処理することにより、 本発明の目的化合物 ( 1 ) において R4 および R 5 力 s—緒になって式一 R 6 R 7 S i— 0— S i R 6 ' R 7 '—基を示し、 R 3 が水素原子を示す化合物 （l a) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ベンゼン、 卜ルェ ン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類があげられる力、 好適にはベンゼン、 トル ェンなどの芳香族炭化水素類である。
使用される二卜リル化試薬としては、 好適には、 1:一ブチルイソ二トリルのよ うなアルキルイソ二トリルがあげられ、 使用される還元試薬としては、 好適には 卜リブチル鍚ヒドリドのような炭素数 1乃至 4個の卜リアルキル鍚ヒドリドがぁ げられる。
反応温度は、 5 0 乃至2 5 0 "€でぁり、 好適には 8 0 °C乃至 1 5 0 °Cである 。 反応時間は化合物、 反応温度などにより変化するが、 3 0分から 1 2時間であ り、 好適には、 1時間乃至 5時間である。
また、 反応を効率よく行なうために、 触媒として、 ァゾイソプチロニトリルの ようなラジカル開始剤を使用することができる。
本工程において反応直後に得られる化合物 （l a ) は、 通常、 二卜リル基の配 位が α配位および )3配位の化合物の混合物であるが、 目的に応じて、 例えば活性 炭、 シリ力ゲルなどの各種担体を用いる吸着もしくはィォン交換ク口マトグラフ ィー、 またセフアデックスカラムによるゲル濾過法、 あるいはエーテル、 酢酸ェ チル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶法などにより、 それぞれ分 離することができる。
(第 6工程）
本工程は、 化合物 ( 6 ) の 2 ' 位の水酸基を酸化して、 化合物 ( 8 ) を得るェ 程であり、 既知の方法により行なうことができる [ F . ハンスケ等、 テトラへド ロン、 第 4 0巻、 1 2 5頁、 1 9 8 4年 (F.Hansske et al， Tetrahedron 40, 12 5, 1984) ] 。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化 水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタンのようなエーテノレ類 、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロ卜リア ミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、 ァセト ン、 メチルェチルケ卜ンのようなケ卜ン類またはァセトニ卜リルのような二トリ ル類があげられるが、 好適には、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムなどのハロゲ ン化炭化水素である。 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 1 0 °C乃至 4 0 °Cである。 反応時間は、 ィヒ合物、 反応温度などにより変化するが、 1 0分乃至 1 2時間で あり、 3 0分乃至 3時間である。
尚、 上言己酸化反応においては、 トリェチルベンジルアンモニゥム クロライド
、 トリブチルベンジルアンモニゥム プロミドのような層間移動角虫媒を加えるこ とによつて反応が加速される。
反応温度は、 ο τ:乃至 1 o crcであり、 好適には 1 o °c乃至 4 0 °cである。 反応時間は、 ィヒ合物、 反応温度などにより変化するが、 1 0分乃至 1 2時間で あり、 3 0分乃至 3時間である。
本工程で得られた化合物 ( 8 ) は種々の方法を適宜組み合わせることによって 採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和しない 溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 群酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤 を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要なら ば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交 換クロマトグラフィー、 あるいはセフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテ ル、 酢酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行な われる。
(第 7工程）
本工程は、 ィヒ合物 ( 8 ) に不活性溶剤中、 塩基の存在下にシアン化物を作用さ せて、 本発明の目的化合物 ( l b) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば、 特に限定はないが 、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類と 水との混合溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類と水 との混合溶媒、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類と水との混合溶媒があげられる力 には、 エーテル類と水 の混合溶媒があげられる。
使用される塩基としては、 有機塩基、 無機塩基など特に限定はないが、 水酸ィヒ ナトリウム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、 炭酸ナトリ ム、 炭 酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などがあげられるが、 好適には、 アルカリ 金属炭酸水素塩があげられる。
使用されるシアン化物としては、 水に溶解して、 シァノイオンを生成するもの であれば、 特に限定はないが、 好適には、 シアンィヒナトリウム、 シアン化力リウ ムのようなアル力リ金属のシアン化物があげられる。
反応温度は、 0°C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 1 0 °C乃至 4 0 °Cである。 反応時間は、 化合物、 反応温度などにより変化するが、 3 0分乃至 9 6時間で あり、 約 5時間乃至 2 4時間である。
本工程で得られた化合物 ( l b ) は種々の方法を適宜組み合わせることによつ て採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和しな い溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶 剤を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要な らば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン 交換クロマトグラフィー、 あるいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 エー テル、 酢酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行 なわれる。
本工程において反応直後に得られる化合物 ( l b ) は通常、 二卜リル基の配位 が α配位および J3配位の化合物の混合物であるが、 目的に応じて、 例えば活性炭 、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマ卜、 あるいは セフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酸ェチル、 クロ口ホルムな どの有機溶剤を用いての再結晶などにより、 それぞれ単離することができる。 (第 8工程）
本工程は化合物 （l b ) を不活性溶剤中、 チォカルボニル化試薬で処理するこ とにより、 化合物 ( l b ) の 2 ' 位の水酸基を置換チォカルボニル化して、 化合 物 （9 ) を得る工程で、 前述の第 4工程と同様に行われる。
(第 9工程）
本工程は、 化合物 ( 9 ) の 2 ' 位のチォカルボ二ルォキシ基を還元的に除去し て、 ィヒ合物 （1 a ) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジ イソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ベンゼン、 トルェ ンのような芳香族炭ィヒ水素類などがあげられる力 好適にはベンゼン、 トルエン のような芳香族炭化水素類である。
使用される試薬としては、 好適には、 卜リブチル鍚ヒドリドのような卜リアル キル鍚ヒドリドがあげられる。
反応温度は、 通常、 5 0 °C乃至 2 5 0 °Cであり、 好適には、 用いられる溶媒の 沸点である。
反応時間は、 通常、 3 0分乃至 1 0時間であり、 好適には、 3 0分乃至 3時間 である。
また、 反応を効率よく行なうために、 触媒として、 ァゾイソプチロニトリルの ようなラジカル開始剤を使用することができる。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より 溶剤を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要 ならば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはィォ ン交換クロマト、 あるいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 ェ-テル、 酢 酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる 本工程において反応直後に得られる化合物 ( l a ) は、 通常、 二トリル基の配 位が α配位および /3配位の化合物の混合物である力 目的に応じて、 例えば活性 炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマ卜、 あるい はセフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム などの有機溶剤を用いての再結晶などにより、 それぞれ単離することができる。 (第 1 0工程及び第 1 2工程）
本工程は、 ィヒ合物 （1 b ) 及び （1 a ) に、 不活性溶剤中、 R 4 a及び R 5 aの除 去剤を作用させて、 所望により R 2 に含まれるァミノ基の置換基を除去して、 そ れぞれ、 本発明の目的化合物 （1 c ) 及び （1 d ) を得る工程である。
及び R 5 aの除去反応において使用される溶剤としては、 反応を阻害しない ものであれば特に限定はないが、 好適には、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンの ようなエーテル類があげられる。 使用される試薬としては、 通常、 シリル基を除 去するのに用いられるものであれば、 特に限定はないが、 弗化テトラプチルアン モニゥムのような弗素ァニオンを生成するものがあげられる。
反応温度は、 0 乃至4 0 °〇でぁり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 反応温度により異なるが、 10分乃至 24時間であり、 好適には、 1 乃至 5時間である。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 通常、 反応液を留去し、 例えば活性炭 、 シリカゲルなどの各,種担体を用いる吸着、 逆相またはイオン交換クロマ卜、 あ るいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢酸ェチル、 クロロホ ルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。
なお、 R 2 力 S置換されたァミノ基の場合には、 その除去も同時に達成されるこ とがある。 '
(第 1 1工程及び第 1 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 保護基の除去剤を作用して、 R 2 の置換部分を除去 して、 本発明の化合物 （1 c ) 及び （1 d ) する工程であり、 所望により選択さ れる工程である。
保護部分の除去は、 その保護部分により異なるが、 一般にこの分野の技術にお いて周知の方法によって、 以下のように実施される。
a ) 脂肪族ァシル、 芳香族ァシル及びアルキルォキシカルボニルの場合 溶剤の存在下または非存在下に酸で処理することにより除去することができる 。 使用される酸としては、 塩酸、 酢酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸が用いられ、 好適には酢酸を用いる。
使用される溶剤としては、 メタノール、 エタノール、 π-プロパノール、 イソプ ロパノール、 n-ブタノール、 イソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコ ール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノールのようなアルコール類 、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤があ げられる。
反応温度は、 0 °C乃至 4 0 °Cであり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 反応温度により異なるが、 10分乃至 24時間であり、 好適には、 1 乃至 5時間である。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 通常、 反応液を留去し、 例えば活性炭 、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着、 逆相またはイオン交換クロマト、 あ るいはセフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢酸ェチル、 クロロホ ルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。
b ) ァラルキルォキシカルボニルの場合
溶剤の存在下に、 触媒を用いて、 接触還元を行なうことにより、 除去できる。 使用される溶剤としては、 メタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプ ロパノール、 π-ブ夕ノールのようなアルコール類、 へキサン、 シクロへキサンの ような飽和炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類及 び酢酸、 ブロピオン酸のような低級脂肪酸類があげられる力^ 好適にはメタノー ル、 エタノール、 酢酸、 プロピオン酸などである。
使用される触媒としては、 好適には、 白金、 パラジウム炭素があげられる。 反応温度は、 0 乃至4 0 でぁり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 反応温度により異なるが、 10分乃至 24時間であり、 好適には、 1 乃至 5時間である。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 通常、 反応液を留去し、 例えば活性炭 、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着、 逆相またはイオン交換クロマト、 あ るいはセフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢酸ェチル、 クロロホ ルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。
(第 1 4工程）
本工程は、 ィヒ合物 ( I d ) に、 不活性溶剤中、 保護化試薬を作用させて、 化合 物 （1 0 ) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 ピリジンのような塩基性溶媒、 ベンゼン、 トルエン エーテルのような中性溶媒があげられる。
使用される保護化試薬としては、 5 ' 位の水酸基のみを特異的に保護できるも のであれば、 特に限定はないが、 好適には卜リフエニルクロルメタン、 モノメト キシトリチルクロリド、 ジメトキシ卜リチルクロリドなどを用いることができる 反応温度は、 通常 0。C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 ー 1 0 °0乃至5 0 で あ 。
反応時間は、 通常 3 0分乃至 1 0時間であり、 好適には、 1時間乃至 5時間で ある。
なお、 溶剤として中性溶剤を使用する場合には、 反応を効率よく行なうために 、 トリエチルァミンのような有機アミンを用いることができる。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より 溶剤を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要 ならば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはィォ ン交換クロマト、 あるいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢 酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる
(第 1 5工程） 本工程は、 化合物 ( 1 0 ) に、 不活性溶剤中、 水酸基の脱離剤を作用させるこ とにより、 化合物 （1 1 ) を得る工程である。
使用される溶剤としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油ェ —テルのような脂肪族炭ィヒ水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルの ようなエーテル類アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ィ ソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ニトロェタン、 ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類、 ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二トリ ル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメ チルホスホロトリアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン のようなスルホキシド類があげられ、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類である。
使用される試薬としては、 チォカルボニルジイミダゾール、 フエノキシチォカ ルポニルクロリ ドのようなチォカルボ二ル基を有する化合物があげられる。 反応温度は、 通常一 1 0 °C乃至 5 0 ^であり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 2 4時間であり、 好適には、 3時間乃至 1 0時間 である。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より 溶剤を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要 ならば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはィォ ン交換クロマト、 あるいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢 酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる
(第 1 6工程）
本工程は、 ィヒ合物 （1 1 ) に、 不活性溶剤中、 水酸基の脱保護剤を作用させて 、 本発明の目的化合物 （2 a ) を得る工程である。
保護部分の除去は、 その保護部分により異なるが、 一般にこの分野の技術にお いて周知の方法によって、 実施される力、 好適な保護基である卜リアリールメチ ルの場合には、 例えば以下のように行われる。
使用される溶剤としては、 特に限定はないが、 本反応に関与しないものであれ ば特に限定はなレ、が、 好適には、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と 水との混合溶媒があげられる。
使用される試薬としては、 一般に酸である。 酸としては、 通常ブレンステツド 酸として使用されるものであれば特に限定はなく、 好適には、 塩酸、 硫酸のよう な無機酸又は酢酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸である力 ダウエック ス 50Wのような強酸性の陽ィォン交換樹脂も使用することができる。
反応温度は、 通常 0 °C乃至 5 0でであり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 出発物質、 酸の種類、 等により異なるが、 1 0分乃至 1 8時間で あり、 好適には、 3 0分乃至 5時間である。
このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによ つて採取、 分離、 精製することができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和し ない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より 溶剤を留去することによって得られる。 このようにして得られた化合物は、 必要 ならば更に、 例えば活性炭、 シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはィォ ン交換クロマト、 あるいはセフアデックスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢 酸ェチル、 クロ口ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる [発明を実施するための最良の形態〗
以下に、 実施例、 参考例及び製剤例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する。 なお、 実施例中、 TIPDS は （1， 1， 3， 3—テトライソプロピルジシロクスー 1， 3—ジィル） を示す。
(実施例 1 )
1 - [2， 一シァノー 3， ， 5' -0— （1， 1, 3， 3-テトライソプロピル ジシロクスー 1, 3—ジィル） 一 j3— D—リボフラノシル] チミン
1一 (3, 5— 0— TIPDS — 3— D—エリスローペントフラン一 2—ゥロシル ) チミン 997mgをエーテル-水 （2 : 1) 15 mlに溶解し、 シアン化ナトリウ ム 196mgおよび炭酸水素ナトリウム 336mgを加え、 室温にて 36時間撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルを加えて、 水にて 3回洗浄した。酢酸ェチル層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル ·カラム （ 2.4 X9.5cm ) を用いるカラム 'クロマトグラフィーで精製し （へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1で溶出） 、 表記化合物を白色泡沫として、 1.03g (97.5%) 得 た。
'H-N R(CDC13) 5 pm:
9.20and8.52 (lH,bs) 7.43and7.36 (lH,d, J=6.8Hz) 6.22and6.00(lH,s) 5.08 (IH ，bs) 4.32〜3.94(4H,m) 1.92 (3H,d, J=1.7Hz) 1.12〜1.07 (28H，m)
(実施例 2 )
1 - (2' ーシァノー 2' -デォキシー 3' , 5' 一 0— TIPDS — |3— D—ァラ ピノフラノシル） チミン
実施例 1のィヒ合物 1 OOmgおよび 4， 4ージメチルァミノピリジン （以下、 DM APと略記する。 ） 1 Omgを無水ァセトニトリル 2mlに溶解し、 アルゴン気流中下 、 0 Cにて、 フエノキシカルボニルクロリ ド 39 1および卜リエチルァミン 4 0 1を加え、 3時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 水にて 3回洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル，カラ ム （φΐ.6 X 1 Ocm) を用いるカラム 'クロマトグラフィーで f冑製し （メタノー ル：クロ口ホルム- 1 ： 99で溶出） 、 表記化合物を黄白色泡沫として、 7 lmg (73.3%) 得た。
Ή-NMR (CDCls) δ ρπι:
7.36(lH,d,J=1.2Hz) 6.28 (1H, d, J=7.3Hz) 4.67(lH,dd, J=8.3, 9.3Hz) 4.17 (1H ,dd, J=2.2, 13.2Hz) 4.04 (lH,dd, J=2.9, 13.2Hz) 3.78 (lH,ddd, J=2.2, 2.9, 8.3 Hz) 3.58(lH,dd,J=7.3, 9.3Hz) 1.94 (lH,d, J=l.2Hz) 1.15~1.04 (28H,m) (実施例 3)
1一 (2' ーシァノー 2' —デォキシー |3— D—ァラビノフラノシル） チミン 実施例 2の化合物 178ragを無水テトラヒドロフラン （THF) 3mlに溶解し 、 アルゴン気流中下、 0。Cにて酢酸 20 w 1およびテトラプチルアンモニゥムフ ロリド 1 M— T H F溶液 0.70mlを滴下し、 1時間半 半した。 反応終了後、 反応 液を濃縮し、 シリカゲル 'カラム (Φ1.8 X8cm) を用いるカラム .クロマ卜グ ラフィ一で精製し （エタノール：クロ口ホルム =8乃至 10： 92乃至 90で溶 出） 、 エーテルとエタノールを用いて、 結晶化を行い、 表記目的化合物を白色結 晶として、 27mg得た。
'H-N R (CDC13) δρρηι:
11.49(lH,s) 7.85(lH,d,J=l.lHz) 6.25(lH,d, J=6.0Hz) B.20(lH,d, J=7.1Hz) 5. 30(lH,t,J=4.9Hz) 4.47 (1H, ddd, J=6.0, 8,2, 8.8Hz) 3.89(lH,dd, J=7.1, 8.8Hz) 3.74(lH,ddd,J=2.2, 3.3， 8.2Hz) 3.62 (1H, ddd, J=3.3, 4.9, ll.lHz) 1.78(3H，d ,J=l.lHz)
(実施例 4)
1 - (2' ーシァノー 2' —デォキシー 3， ， 5' -Q-TIPDS一 j3— D—ァラ ピノフラノシル） 一 N4 —べンゾィルシトシン
N4—べンゾィルー 1一 （3， 5— 0—TIPDS — )3— D—エリスローペントフ ラン一 2—ゥロシル） シトシン 294mgを用いて、 実施例 1と同様の操作を行い 、 さらに得られた粗生成物を用いて、 実施例 2と同様の操作を行い、 表記化合物 を黄白色固体として、 174mg (49.1%) 得た。
!H-NMR (CDCls) όρρπι:
8.89(lH,bs) 8.11(lH,d,J=7.7Hz) 7.93〜7.45(5H，m) 7.67 (lH,d, J=7.7Hz) 6.
Figure imgf000040_0001
実施例 6の化合物 1.07 gを用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 精製後、 溶 媒を留去して得られる結晶をエーテル一へキサンで濾取し、 表記化合物を白色結 晶として、 480mg得た。
'H-NMRiDMSO-de) S pm:
10.97(lH，bs) 8.36(lH,d, J=7.7Hz) 7.26 (lH,d, J=7.7Hz) 6.27 (lH,d, J=6.1Hz) 6.22(lH,d,J=7.1Hz) 5.24(lH,bs) 4.43 (IH.ddd, J=6.1, 7.1， 7.1Hz) 3.92(lH,t, J=7.1Hz) 3.84(lHsddd,J=2.8, 3.3, 7.1Hz) 3.76 (lH,bd, J=12.1Hz) 3.63(lH,bd, J=12.1Hz) 2.11(3H，s)
(実施例 8)
1 - (2 ' ーシァノー 2' —デォキシー 一！）一ァラビノフラノシル） シトシン 実施例 7の化合物 1 OOmgをメタノール 55mlに溶解し、 酢酸 2.5ml を加え、 油浴中、 加熱還流を 5日間行った。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ル'カラム （Φ1.8 7cm) で精製し （メタノール：クロ口ホルム = 12乃至 1 5： 88乃至 85で溶出） 、 さらに、 HPLC (D-ODS-5.5 %メタノール一水 ) で精製し、 エタノールーェ一テルより結晶化を行い、 表記目的化合物を白色結 晶として、 29mg得た。 ·
'H-NMR (D SO-de) δ ρπι:
7.83(lH,d,J=7.1Hz) 7.27(2H,bs) 6.17 (1H, d, J=6.6Hz) 6.15 (lH,d, J=7.1Hz) 5 .79 (lH,d,J=7.6Hz) 5.14 (lH,t, J=4.9Hz) 4.40 (lH,ddd, J=6.6, 7.1， 7.7Hz) 3.77 (lH,t,J=7.1Hz) 3.74 (lH,ddd, J=2.8, 4.5, 7.7Hz) 3.73 (lH,ddd, J=2.8, 4.9, 12 .6Hz) 3.60(lH,ddd,J=2.8, 4.9， 12.6Hz)
(実施例 9 )
1 - (2' ーシァノー 2' —デォキシー 3— D—ァラビノフラノシル） シトシン 実施例 8の化合物 40 mgを 3 %塩酸一メタノール 5 mlに溶解し、 室温にて 50 分撹拌した。 反応終了後、 ヱタノ一ルーヱ一テルにて結晶化を行い、 表記目的化 合物を白色結晶として、 26rag得た。
'H-NMR (DMS0-d6) δ ρπι: 9.80(lH,s) 8.75(lH,s) 8.30 (lH,d, J=7.7Hz) 6.21(1H, d, J=7.2Hz) 6.12{lH,d, J=7.7Hz) 4.43 (lH,dd,J=7.1, 7.7Hz) 3.97 (1H， t， J=7.1Hz) 3.83(lH,ddd,J=2.8, 3.3， 7.7Hz) 3.76(lH,dd,J=2.8, 12.6Hz) 3.62(lH,dd, J=3.8, 12.6Hz)
(実施例 10)
1一 （2' —シァノー 2' —デォキシー 3， ， 5' - 0 -TIPDS一 /3— D—リボ フラノシル） チミン
3' , 5' - 0 -TIPDS一 2' — 0—フエノキシチォカルボニルチミジン 40 Omgを無水トルエン 4mlに懸濁し、 t一ブチルイソ二トリル 1.98mlを加え、 アル ゴン気流中下、 油浴上 100°Cにて加熱し、 ァゾイソプチロニトリル （5 Omg) 及びトリプチル錫ヒドリド （0.25ml) のトルエン溶液 4mlをシリンジポンプを用 いて、 1時間かけて滴下した。 滴下終了から 3時間後、 卜リブチル鍚ヒドリド 0. 25mlを追加し、 19時間撹拌し、 溶媒を留去した。 シリカゲル.カラム （Φ2.2 X8cm) を用いるカラム 'クロマトグラフィーで精製し （クロ口ホルムで溶出） 、 表記ィヒ合物を黄色泡沫として、 7 Omg得た。
Figure imgf000042_0001
δ ρπι:
8.57(lH,bs) 7.38(lH,d,J=l.lHz) 6.01(lH,d, J=2.6Hz) 4.22〜4.01 (4H，m) 3.4 8(lH,dd,J=2.6, 4.8Hz) 1.90 (3H,d, J=l.1Hz) 1, 10〜1.01 (28H，m)
(実施例 11 )
1一 （2' —シァノー 2， ーデォキシー ί3— D—リボフラノシル） チミン
実施例 10の化合物 7 Omgを用いて、 実施例 3と同様の操作を行い、 精製後、 溶媒を留去して得られる固体をェ一テルで濾取し、 表記目的化合物を黄白色固体 として、 17mg得た。
^- R (DMSQ-ds) 5 pm:
11.49(lH，bs) 7.64(lH5d,J=l.lHz) 6.32 (lH,d, J=5.5Hz) 6.27 (lH,d, J=8.2Hz) 5.22(lH,bs) 4.37(lH,ddd,J=2.8, 5.5， 5.5Hz) 3.93(lH,m) 3.75 (lH,dd, J=5.5, 8.2Hz) 3.66〜3.51(2H,m) 1.78 (3H， d， J=l.1Hz)
(実施例 12 )
1 - (2 ' ーシァノー 2' 3' 一ジデォキシー 2' j 3， 一ジデヒドロー^— D—リボフラノシル） チミン
参考例 3の化合物 112 nigを酢酸 3 mlに溶解し、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル 'カラム （Φ1.6 X8.5CIH ) で精製 し （エタノール：クロ口ホルム =8： 92で溶出） 、 溶媒を留去して、 析出した 結晶をエーテル一へキサンを用いて濾取し、 表記目的化合物を結晶として、 22 mg得た。
'H-N RiCDCls) S pm:
11.53(lH,bs) 7.81 (1H, d,J=l.lHz) 7.63 (lH,d, J=l.7Hz) 7.02 (1H, dd, J=l.7, 3 • 9Hz) 5.33(lH,t,J=4.9Hz) 5.05 (IH.ddd, J=2.8, 2.8, 3.9Hz) 3.74 (lH,ddd, J=2. 8, 4.9， 12.6Hz) 3.67(lH,ddd,J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 1.75 (3H,d, J=l.1Hz) (実施例 13 )
1 - (2' 一シァノ一2' , 3' 一ジデォキシー 2' ， 3' 一ジデヒドロー )3— D—ァラビノフラノシル） 一 Ν4 —ァセチルシトシン
参考例 4の化合物 7 Omgを用いて、 実施例 12と同様な操作を行い、 シリカゲ ル ·カラム （Φ1.8 X 7cm) で精製し （メタノール：クロ口ホルム- 10 : 90 で溶出） 、 エタノール一エーテルより結晶ィヒし、 表記化合物を結晶として、 14 mg得た。
'H- R (D SO-de) δ ριη:
11.02(lH,s) 8.33(lH,d,J=7.1Hz) 7.65 (lH,t, J=l.7Hz) 7.24 (lH,d, J=7.1Hz) 7 .12(lH,dd,J=1.7, 3.3Hz) 5.30(lH,t, J=4.9Hz) 5.12 (lH,m) 3.74(lH,dd, J=3.3, 12.6Hz) 3.67(lH,dd, J=3.3, 12.6Hz) 2.12(3H,s)
(実施例 14)
N4 —べンジルォキシカルボ二ルシチジン
シチジン 4. 86 gをピリジンにできるだけ溶解し、 共沸を 2回行って水分を 除去後、 ピリジン 100 m 1を加えて、 氷冷下、 トリメチルクロロシラン 12. 6m 1を加え 30分間撹拌した。 カルボベンゾキシクロリド （30〜35%トル ェン溶液） 49mlを滴下し、 室温にて撹拌後、 一夜放置した。 水 4 Omlを加 え、 1. 5時間撹拌後、 塩化メチレンを加え、 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 トルエン、 ェタノ —ルで共沸を 3回繰り返して、 表記化合物を結晶状残渣として 6. 13 g得た。
^- MR (270MHz in d6-D S0) δ ρπι:
8.40 (1H， d， J=7.3Hz)， 7.31〜7.55 (5H,m)， 7.02 (1H, d, J=7.3Hz)， 5.77 (1H， d, J=2. H z)，5.19(2H， s),3.88〜3.99 (3H，m)
(実施例 15)
3， 、 5' -O-T I PDS-N4 一べンジルォキシカルボ二ルシチジン
実施例 14の化合物 6. Ogをピリジンに溶解し、 共沸を 2回行なって水分を 除去後、 ピリジン 200mlに溶解し、 1， 3—ジクロロー 1， 1， 3， 3—テ トライソプロピルジシロキサン 5. 09mlをカロえ、 室温にて撹拌した。 2日間 放置した後、 溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレンを溶解し、 水、 0. 5規定塩 醆、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無 水硫酸ナ卜リゥムにて乾燥し、 溶媒を留去し、 表記化合物を 10. 23 g得た。
!H- MR (270MHz in d6-D S0) 5ppm:
10.83 (1H, bs)， 8.12 (1H, d, J=7.8Hz)， 7.32〜7.43 (5H,m) , 7.03 (1H, d， J=7.3Hz) , 5.59 (1H， s) , 5.19 (1H, s)， 3.91〜4.24 (5H, m)， 0.80〜1.14 (28H, m)
(実施例 16 )
N4 一べンジルォキシカルボ二ルー 1一 （3、 5— 0— TI PDS— 3— D—ェ リス口ペントフラン一 2—ゥロシル） シトシン
塩ィヒメチレン 70mlにピリジニゥムジクロメート 13. 16g、 無水酢酸 3 • 31ml, ピリジン 0. 94ml、 セライト 2. 5gを加え、 40分間撹拌し た。 塩ィヒメチレン 30 m 1に実施例 15の化合物 7 · 23 gを溶解し、 加えた。 室温にて 5時間撹拌した後、 酢酸ェチルを加え、 塩化メチレンを留去した。 酢酸 ェチルに溶解し、 不溶物をろ去した。 ろ液を 1規定塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタ ノール =99： 1) にて精製し、 表記化合物を 2. 84g得た。
^«(2701^2 in ds-D SO) δρρπι: 10.98 (1H, bs) , 8.15 (1H, d, J=7.3Hz)， 7.32〜7.44 (5H, m)， 7.09 (1H， d, J=7.3Hz) ,5.49 (1H， s)， 5.20 (2H, s)， 5.07 (1H， d， J=8.3Hz)， 3.95〜4.04 (3H， m)， 0.92〜1.12 (28H, m
(実施例 17 )
N4 一べンジルォキシカルボ二ルー 2' —シァノー 3' 、 5' 一 0— T I PDS 一 ]3— D—ァラビノフラノシルーシ卜シン
実施例 16の化合物 2. 71 gをテトラヒドロフラン 25mlに溶解し、 水 1 3mlを加え撹拌し、 水冷下、 シアン化ナトリウム 436mgを加えた。 炭酸水 素ナトリウム 740mgを加え、 室温にて 7時間撹拌後、 一夜冷蔵庫に放置した 。 シアン化ナトリウム 217mgを追加し、 室温にて 8時間撹拌後、 溶媒を留去 し、 酢酸ェチルに溶解した。 飽和食塩水にて 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール =99. 25 : 0. 75で溶出） にて精製し、 ァセトニトリルよ り結晶化して、 表記化合物 392 m gを得た。
'H- MR (270MHz in d6-D S0) 5ppm:
11.00 (1H, bs)， 8.05 (1H， d， J=7.3Hz)， 7.83 (1H， bs)， 7.33〜7.44 (5H, m)， 7.13 (1H, d, J =7.8Hz) ,5.93 (1H, s)， 5.21 (2H, s)， 3.93〜4.33 (4H，m)， 0.96〜1.07 (28H, m)
(実施例 18 )
N4 一べンジルォキシカルボ二ルー 2' —シァノーデォキシ一 3' ， 5' —〇 一 T I PDS— ;3— D—ァラビノフラノシルシ卜シン
参考例 5の化合物 0. 40 gをトルエン 8 m 1に溶解し、 窒素気流中下、 a， α' ーァゾビスイソプチロニトリル 13. 4mg、 トリブチルチンハイドライド 0. 2 Om lの順に加え、 100°Cにて 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルクロマトにより精製し （塩化メチレン：メタノール =99： 1で溶出 ) 表記化合物を 202m g得た。
JH-NMR (270MHz in d6-D S0) 5ppm:
10.96 (1H， bs)， 8.02 (1H, d， J=7.3Hz)， 7.32〜7· 44 (5H,m) , 7.12 (1H, d， J=7.8Hz) ,6.20 (1H， d， J=7.8Hz)， 5.20 (2H, s)， 3.91〜4.72 (5H, m)， 0.95〜1.23 (28H, m) (実施例 19 )
N4 一べンジルォキシカルボ二ルー 2' —シァノー 2' -デォキシー <3— D— ァラビノフラノシルシトシン
実施例 18の化合物 192m gをテトラヒドロフラン 5mlに溶解し、 窒素気 流中下、 氷冷し、 酢酸 0. 02ml、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド 1 68mgをテトラヒドロフラン 1. 2mlに溶解した液を加え、 氷冷下 2時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、 （塩化メチレ ン：メタノール =95： 5で溶出） し、 表記化合物 94m gを得た。
^-NMR (270MHz in d6-DMS0) δρρπι:
10.92 (IH, bs) , 8.36 (1H， d, J=7.3Hz)， 7.34〜7.44 (5H, m)， 7.11 (1H， d, J=7.8Hz)， 6.25 (IH, d, J=5.4Hz)， 6.20 (1H， d, J=6.8Hz) ,5.24 (IH, d, J=4.4Hz)，5.20 (2H, s)， 4.43 (IH, q, J=7.3, 12.7Hz) , 3.61—3.93 (4H,m)
(実施例 20 )
2' —シァノー 2， 、 3' -ジデォキシ一 2， 、 3， 一ジデヒドロー <3— D— リボフラノシルシトシン
実施例 8の化合物 30 Omgを用いて、 実施例 12の化合物と合成法と同様な 方法で、 表記化合物 60 m gを得た。
Ή-NMR (270MHz in d6-DMS0) 5ppm:
7.79 (IH, d, J=7.3Hz)， 7.55〜7.56 (lH,m)， 7.36 (2H, d, J=7.3Hz) ,7.07 (IH, dd, J=l.9 6, 3.90Hz) , 5.78 (IH, d, J=7.3Hz) , 5.18 ~5.21 (lH,m) , 5.01 ~5.03 (lH,m) , 3.65〜 3.70(2H,m)
(参考例 1 )
1 - [2' ーシァノー 2' —デォキシー 5' — 0— (4， 4' ージメトキシ卜リ フエニルメチル） 一 3— D—ァラビノフラノシル] チミン
実施例 3の化合物 267mgを無水ピリジン 7mlに溶解し、 4， 4* -ジメトキ シトリフェニルメチルクロリ ド 508mgを加え、 アルゴン気流中下、 室温にて 1 時間半撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 OOmlを加え 、 水 5 Omlで 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣 ( 0·Π '9 =Γ'ΡΡΉΐ) ΐ9-ε (s'HS) ' (ΖΗΟ 'f 'ε·ε '9 =Γ 'PPP'HDOT'S (ΖΗΟ - '8'Ι=Γ'ΡΡ'Ηΐ)90· (ΖΗ8*Τ=Γ 'P'HDOT'i (ΖΗΤ Ί=Γ' Ήΐ) 9^ (sq'HT)0 8
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(参考例 4)
1 - [2' ーシァノー 2， ， 3' -ジデォキシ一 2， ， 3' —ジデヒドロー 5， 一 0— （4, 4' ージメトキシトリフエニルメチル） ー/3— D—ァラビノフラノ -N4 一ァセチルシトシン
参考例 2の化合物 326mgを用いて、 参考例 3と同様な操作を行い、 精製後、 エーテルより結晶化を行い、 表記化合物を結晶として、 163mg得た。
'H-NMR (D S0-dB) 5ppm:
9.22(1H, s) 8.16(lH,d,J=7.3Hz) 7.35~7.22 (9H,m) 6.95(lH,dd，J=1.8, 4.0Hz ) 6.90〜6.84(5H，m) 6.68 (lH,dt, J=1.8) 5.08 (lH.ddd, J=2.6, 2.9, 4.0Hz) 3.82 (6H，s) 3.71(lH,dd,J=2.9, 11.7Hz) 3.59 (lH,dd, J=2.6, 11.7Hz) 2.24 (3H,s) (参考例 5)
N4 一べンジルォキシカルボ二ルー 2' —シァノー 2， 一フエノキシチォ_力ルボ ニル一3' 、 5' — 0-T I PDS-j3— D—ァラビノフラノ /Jl·- 1/卜 _シン 実施例 17の化合物 525mgをピリジンに溶解し、 共沸して水分を除去した 後、 塩ィヒメチレン 5mlに溶解した。 氷冷下、 窒素気流中下、 ジメチルアミノビ リジン 40m g、 フエニルクロロチオノフオルメート 0. 17ml、 トリェチル ァミン 0. 17mlの順に加え、 氷冷下 4時間、 撹拌した。 反応液に塩化メチレ ンを加え、 飽和食塩水 0. 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール =99. 5： 0. 5で溶出） にて精製し、 表記化合物を 0 . 46g得た。
^-NMR (270MHz in d6-D S0) 0ppm:
11.02 (lH，bs)， 8.00 (1H， d, J=7.8Hz) , 7.31—7.98 (10H,m) ,7.11 (1H, d, J=7.8Hz) ,6.2 9 (1H, s)， 5.75 (lH,bs) ,5.20 (2H, s)， 3.98〜4.17 (3H,m)， 1.00〜1.12 (28H,m)
(製剤例 1 ) ハードカブセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 1の複合体、 150 mgのラクトース、 50 mgのセルロース 及び 6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填して、 単位カプセルを製造し、 それ を洗浄後、 乾燥して、 ハードカプセル剤を得た。
(製剤例 2 ) 錠剤 100 mgの実施例 1の複合体、 0. 2 mgのコロイド性ニ酸化珪素 、 5 mgのステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 rag のデ ンブン及び 98. 8 mgのラクトースを混合し、 打錠して、 錠剤を得た。
尚、 所望により、 剤皮を塗布した。 ·
(製剤例 3 ) 注射剤 1. 5重量％の実施例 1の複合体を、 10容量 ¾のプロピレング リコール中で撹拌し、 次いで、 注射用蒸留水で一定容量にした後、 滅菌して注射 剤を得た。
(製剤例 4 ) 懸濁剤 5 ml中に、 100 mgの微粉状の実施例 1の複合体、 100 mgの ナトリゥムカルボキシメチルセルロース、 5 mgの安息香酸ナトリウム、 1. 0 g の ソルビトール溶液 （日本薬局方） 及び 0. 025 mlのバニリンを混合し、 均一に懸濁 し、 懸濁剤を得た。
[発明の効果〗
(試験例）
1。 試験管内の抗腫瘍活性の平価法
試験管内の抗腫瘍活性はヒト癌株を用いて測定した。 癌細胞の培養液は 10% の非動化ゥシ胎児血清 50 gノ m 1のカナマイシンを含む R P M I 1640溶 液を用いた。 癌細胞 （ 1 X 1 細胞 Zin l) を、 種々の濃度の試料を含む 1 m 1の培養液に入れ、 37での炭酸ガスィンキュベータ中 72時間培養した。 癌細胞の生存率は、 生細胞数に比例して発色する [3-(4，5-diniethyltMazcd- 2-yl) -2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide] MTT法により、 試料を含む培養液 と試料を含まない培養液の生細胞の量を可視光強度を測定することによつて求め た。 抗腫瘍活性の強さを I C50値 （細胞の増殖を 50%阻害するに必要な濃度 ( gZml))として表わした。 この I C50の値は、 試料添加群の癌細胞の増殖率 (無処置群に対する％) と試料の濃度 （対数的） を図示したグラフから求めた。 結果を表一 4にまとめた。 表一 4 ) インビ卜ロにおける抗腫瘍活性 し so 、 u s/ m
化合物
番 号 L 1210 K Β 実施例 9 0. 21 5 実施例 12 3 7. 6
L 1210 ：マウス白血病細胞
K B： human oral epidermoid carcinoma [産業上の利用可能性]
本発明の化合物 ( 1 ) および （2 ) はマウスに移植した P 3 8 8細胞および種 々の人癌に対して、 強い抗腫瘍活性を示す。 また、 経口吸収性もよく、 低毒性で あり、 副作用も緩和である。 従って、 新しいピリミジンヌクレオシド系の抗腫瘍 剤として、 腫瘍性疾患の治療または予防に大変有用である。 また、 本発明の化合 物 （1 ) および （2 ) は優れた抗腫瘍剤を製造するための中間体としても大変有 用である。 本発明のピリミジンヌクレオシド誘導体は、 人を含む温血動物に対し て使用される。 その投与形態としては、 静脈内注射、 皮下注射、 筋肉内注射、 座 剤などによる非経口投与法、 あるいは錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 などに よる経口投与法があげられる。
その成人に対する投与量は対象疾患、 投与経路および投与回数、 期間などによ つて異なる力 通常は 1日 0.01乃至 5 gを 1回または数回に分けて投与する。 また、 他の抗腫瘍剤、 例えば 5 F u、 A r a C；、 A C N U、 B C N Uなどの二 トロソゥレア系の薬剤、 シスブラチン、 ダウノマイシン、 アドリアマイシン、 マ イトマイシン Cまたはエトポシドなどと併用してもよい。 更に、 ピリミジンヌク レオシド誘導体は任意憒用の方法で投与用に調製することができる。 従って、 本 発明は医薬として好適なピリミジンヌクレオシド誘導体を含有する製剤、 組成物 をも包含するものである。
注射用組成物は単位投与量アンブルまたは多投与量容器中で提供される。 組成 物は懸濁化剤、 安定化剤、 分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、 通常は使 用する前に適当な溶媒、 例えば発熱物質を含まなレヽ滅菌水性媒体で再溶解せしめ る粉末であつてもよレ、。 このような製剤は例えばピリミジンヌクレオシド誘導体 をアセトンに溶解して、 バイアルに分注し、 水を加えて凍結乾燥することによつ て調製される。 更に経口用組成物は投与に適当な量のピリミジンヌクレオシド誘 導体を含有する錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤などによって提供 される。

Claims

—般式 ミQ -青 の 又は一般式 囲
[式 （1) および （2) 中、 R1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択さ れる置換分を有してもよいアミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4 個のアルキル基を示し、 R3 ば水素又は水酸基を示し、 R4及び R5 はそれぞれ 水素原子又は一緒になつて式一 R 6 R7 S i -0-S i R6'R7' -基 (RB 、 R7 、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ） を示す。 ] を有する化合物及びその薬理上許容される無毒性塩。
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよひ ϋ上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 1 1個の芳香族ァシル。
[Β群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルぉよび環上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシカルボニル。
2。 R1 力 s'水酸基又は下記 A' 若しくは B' 群から選択される置換分を有しても よいアミノ基であり、 R2 力水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり 、 R 3 が水素原子又は水酸基であり、 R 4 及び R 5力それぞれ水素原子又は一緒 になってテトライソプロピルジシロクスジィル基である請求項 1に記載の化合物。
[Α' 群]
炭素数 1乃至 2個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数
7個の芳香族ァシル。
[Β' 群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 3個のァ ルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルぉよび環上に置換部分を有しても よし、炭素数 8乃至 9個のァラルキルォキシ力ルポニル。
3。 R1 力水酸基または下記 A' 群から選択される置換分を有してもよいアミノ 基であり、 R 2力 s水素原子又はメチル基であり、 R 3 力 s水素原子又は水酸基であ り、 R4 及び R5 力 Sそれぞれ水素原子である請求項 1に記載の化合物。
[Α' 群]
炭素数 1乃至 2個の脂肪族ァシルぉよび環上に置換部分を有してもよい炭素数 7個の芳香族ァシル。
4。 R1 力水酸基またはアミノ基であり、 R 2力 s水素原子又はメチル基であり、 R3 が水素原子又は水酸基であり、 R4及び R5 がそれぞれ水素原子である請求 項 1に記載の化合物。
5。 1一 （2' -シァノー 一 D—ァラビノフラノシル） シトシン及びその薬理 上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
6。 1一 （2' —シァノー 3— D—ァラビノフラノシル） ゥラシル及びその薬理 上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
7 ο 1 - (2， ーシァノー J3— D—ァラビノフラノシル） チミン及びその薬理上 許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。 8。 1— (2' ーシァノー 3— D—リボフラノシル） シトシン及びその薬理上許 容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
9。 1一 （2， ーシァノー /3-D—リボフラメシル） ゥラシル及びその薬理上許 容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
10。 1一 （2' —シァノー ]3— D—リボフラノシル） チミン及びその薬理上許 容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
11。 1一 （2' —シァノー )3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） シ トシン及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
12。 1一 （2， ーシァノー J3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） ゥ ラシル及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
13。 1一 （2' —シァノー jS— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） チ ミン及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
14。 1一 （2' —シァノー J3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） シトシ ン及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
15。 1一 (2' ーシァノー J3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） ゥラシ ル及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
16。 1一 （2， ーシァノー )3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） チミン 及びその薬理上許容される塩から選択される請求項 1に記載の化合物。
17。 1一 (2' ーシァノー )3— D— 2' ， 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' ージ デォキシーリボフラノシル） シ卜シン及びその薬理上許容される塩から選択され る請求項 1に記載の化合物。
18。 1一 （2' —シァノー ]3— D— 2' ， 3' —ジデヒドロー 2' ， 3' ージ デォキシーリボフラノシル） ゥラシル及びその薬理上許容される塩から選択され る請求項 1に記載の化合物。
19。 1一 （2' —シァノ一 ]3— D— 2' ， 3' —ジデヒドロー 2' ， 3' —ジ デォキシーリボフラノシル） チミン及びその薬理上許容される塩から選択される 請求項 1に記載の化合物。
20。 有効量の請求項 1に規定した化合物により選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘍剤。
2 1。 有効量の請求項 2に規定した化合物により選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘍剤。
22。 有効量の請求項 3に規定した化合物により選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘍剤。
23。 有効量の請求項 4に規定した化合物により選択された化合物を、 薬学的に 許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫癟剤。
24。 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上の許容しうる塩の有効 量を、 薬学的に許容しうる担体又は賦型剤とともに含有する、 抗腫瘍剤。
1 - (2' ーシァノー J3— D—ァラビノフラノシル） シトシン、
1 - (2' ーシァノー 3— D—ァラビノフラノシル） ゥラシル、
1 - (2' ーシァノー /3— D—ァラビノフラノシル） チミン、
1 - (2' 一シァノ一 )3— D—リボフラノシル） シトシン、
1一 (2' ーシァノー) 3— D—リボフラノシル） ゥラシル、
1 - (2* ーシァノー 3— D—リボフラノシル） チミン、
1一 （2， ーシァノー 3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） シトシ ン、
1一 （2' —シァノー /3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） ゥラシ ル、
1一 (2' ーシァノー )3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） チミン
1一 （2' —シァノー 一 D— 2' —デォキシーリボフラノシル） シトシン、 I - (2' 一シァノ一 3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） ゥラシル、 1一 （2， ーシァノー ]3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） チミン、
1 - (2' —シァノー )3— D— 2' ， 3' —ジデヒドロー 2' ， 3' 一ジデォ キシーリボフラノシルシトシン、
1 - (2' ーシァノー /3-D— 2' ， 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' 一ジデォ キシーリボフラノシルゥラシル、 および
1一 （2' —シァノー j3— D— 2' ， 3， ージデヒド:ロー 2' ， 3* -ジデォ キシーリボフラノシルチミン。
25。 請求項 1に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の 哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
26。 請求項 2に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の 哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
27。 請求項 3に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の 哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
28。 請求項 4に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の 哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
29。 下記の化合物より選択された化合物の、 又は薬理上許容しうる塩の有効量 を、 がん疾患の哺乳動物に投与する治療又は予防方法。
1 - (2' ーシァノー 3— D—ァラビノフラノシル） シ卜シン、
1一 （2， 一シァノ一]3— D—ァラビノフラノシル） ゥラシル、
1一 (2* 一シァノ一)3-D—ァラビノフラノシル） チミン、
1一 （2' —シァノ一|3— D—リボフラノシル） シトシン、
1 - (2* —シァノー j3— D—リボフラノシル） ゥラシル、
1 - (2' —シァノー ]3— D—リボフラノシル） チミン、
1 - (2' ーシァノー 3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） シトシ ン、
1 - (2， ーシァノー J3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） ゥラシ ル、
1一 (2' ーシァノー 0— D— 2， 一デォキシーアラビノフラノシル） チミン
1一 (2' ーシァノー 3— D—2' —デォキシーリボフラノシル） シトシン、 1一 （2' —シァノー 3— D— 2' —デォキシ一リボフラノシル） ゥラシル、 1 - (2' ーシァノー ]3— D— 2' —デォキシーリボフラノシル） チミン、 1 - (2' ーシァノー )3— D— 2 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' 一ジデォ キシーリボフラノシルシトシン、
1 - (2 ' ーシァノー /3— D— 2' 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' 一ジデォ キシ一リボフラノシルゥラシル、
および
1 - (2' ーシァノー /3— D— 2' 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' —ジデォ キシーリボフラノシルチミン。
30。 一般式
Figure imgf000057_0001
[ R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 4a及び R 53は一緒になつて式一 R 6 R7 S i—O— S i R6'R7'—基 （R6、 R7、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ） を示し、 R9 は炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシチォカルボ ニル基または炭素数 6乃至 10個のァリールを有するァリールチオ力ルポニル基 を示す。 ] で表わされる化合物に、 還元剤とシァノ化剤を作用させることを特徴 とする一般式
Figure imgf000057_0002
(式中、 R1 、 R2、 R4a及び Rsaは前述のものと同意義を示す。 ） を有する化 合物の製造法。
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 11個の芳香族ァシル。
[B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび璟上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシカルボニル。
31。 一般式
Figure imgf000058_0001
[ R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 4a及び R5aは一緒になって式一 R6 R7 S i -0-S i RS'R7'—基 （R6、 R7、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ） を示す。 ] で表わされる化合物に、 シァノ化剤を作用させることを特徴とす る一般式
R4a0 ~ I (式中、 R1 、 R2 、 R4a及び Rsaは前述のものと同意義を示す。 ） を有する化 合物の製造法。
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 1 1個の芳香族ァシル。
[B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび環上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシカルポニル。
32。 一般式
Figure imgf000059_0001
[ R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R4a及び RSaは一緒になって式—R6 R7 S i -0-S i R6'R7 '—基 (R6 、 R7 、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ) を示す。 ] で表わされる化合物に、 脱保護剤を作用させることを特徴とする 一般式
Figure imgf000059_0002
(式中、 R1 及び R2 は前述のものと同意義を示す。 ） を有する化合物の製造法 [A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよひ ϋ上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 11個の芳香族ァシル。
[Β群]
炭素数 1乃至 4個のァルキルを有するアルコキシ力ルポニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび環上に置換部分を有 してもょレ、炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシ力ルポニル。
33。 請求項 32の製造法により合成される下記の化合物の合成法。
1 - (2' ーシァノー j3— D—ァラビノフラノシル） シトシン、
1 - (2' 一シァノ一 3— D—ァラビノフラノシル） ゥラシル、
1 - (2' ーシァノー 3— D—ァラビノフラノシル） チミン、
1一 (2' ーシァノー) 3-D—リボフラノシル） シ卜シン、
1一 （2' —シァノ一 3— D—リボフラノシル） ゥラシル、
および '
1一 （2， ーシァノー )3— D—リボフラノシル） チミン。
34。 一般式
Figure imgf000060_0001
C R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R 2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 4a及び R5aは一緖になって式一 R6 R7 S i -0-S i RS'R7'—基 (R6 、 R7 、 R6'及び R7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ） 、 R9 は炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシチォカルボニル基 または炭素数 6乃至 10個のァリールを有するァリ一ルチオカルボ二ル基を示す 。 ] で表わされる化合物に、 還元剤を作用させることを特徴とする一般式
Figure imgf000061_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R4a及び Rsaは前述のものと同意義を示す。 ） を有する化 合物の製造法。
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルぉよび璟上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 11個の芳香族 シル。 .
[B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシ力ルポニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび璟上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個'のァラルキルォキシカルボニル。
35。 一般式
Figure imgf000061_0002
[ R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R4a及び Rsaは一緖になって式一 Rs R7 S i— 0— S i Rs'R7'—基 （R6、 R7、 R6'及びR7'は、 同一又は異なって炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す 。 ） を示す。 ] で表わされる化合物に、 脱保護剤を作用させることを特徴とする —般式
Figure imgf000062_0001
(式中、 R1 及び R2 は前述のものと同意義を示す。 ） を有する化合物の製造法 [A群] .
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数 7乃至 1 1個の芳香族ァシル。
[B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび環上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシ力ルポニル。
36。 請求項 35の製造法により合成される下記の化合物の合成法。
1一 （2， ーシァノー 3— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） シトシ ン、
1一 （2， ーシァノー β— D— 2' —デォキシーアラビノフラノシル） ゥラシ ル、
1一 （2， ーシァノー 3— D— 2， 一デォキシーアラビノフラノシル） チミン 1 - (2' ーシァノー /3— D— 2 -デォキシーリボフラノシル） シ卜シン、 1 - (2 ' ーシァノー )3— D— 2 'デォキシーリボフラノシル） ゥラシル、 および
1 - (2* ーシァノー 3— D— 2' ーデ才キシーリボフラノシル） チミン£ 37。 一般式
Figure imgf000063_0001
(R1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 RIQは水酸基の保護基を示す。 ) で表わされる化合物に、 5' 位の水酸基の保護 基の脱保護剤を作用することを特徴とする一般式
Figure imgf000063_0002
(式中、 R1 及び R2 は前述のものと同意義を示す。 ） を有する化合物の製造法
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数 乃至 1 1個の芳香族ァシル。 [B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび璟上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシ力ルポニル。
38。 請求項 37の製造法により合成される下記の化合物の合成法。
1 - (2 * ーシァノー J3— D— 2， 3' 一ジデヒドロー 2' , 3' 一ジデォ キシーリボフラノシルシ卜シン、
1一 （2， ーシァノー |3— D— 2' 3 ジデヒドロー 2' ， 3* 一ジデォ キシーリボフラノシルゥラシル、
および
1 - (2' ーシァノー ー D— 2' 3' 一ジデヒドロー 2' ， 3' 一ジデォ キシーリボフラノシルチミン。
39。 一般式
Figure imgf000064_0001
( R 1 は水酸基又は下記 A群若しくは B群から選択される置換分を有してもよい アミノ基を示し、 R2 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R1Qは水酸基の保護基を示す。 ） で表わされる化合物に、 炭素数 1乃至 4個のァ ルキルを有するアルコキシチォカルボニルハライド、 炭素数 6乃至 10個のァリ ールを有するァリールチオカルボニルハライドまたはチォカルボニルジイミダゾ —ルを作用することを特徴とする一般式
Figure imgf000065_0001
(式中、 R1 、 R2及び R1Dは前述のものと同意義を示す。 ） を有する化合物の
[A群]
炭素数 1乃至 4個の脂肪族ァシルおよび環上に置換部分を有してもよい炭素数
7乃至 11個の芳香族ァシル。
[B群]
炭素数 1乃至 4個のアルキルを有するアルコキシカルボニル、 炭素数 2乃至 4 個のアルケニルを有するアルケニルォキシカルボニルおよび環上に置換部分を有 してもよい炭素数 8乃至 12個のァラルキルォキシカルポニル。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0536936A1 (en) * 1991-09-30 1993-04-14 Sankyo Company Limited Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use
WO2008010571A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine
KR101414888B1 (ko) 2009-05-15 2014-07-03 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-Ｄ-아라비노푸라노실)시토신·1염산염의 신규 안정형 결정
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2410579C (en) * 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
MY142304A (en) * 2005-01-31 2010-11-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel pyrimidine nucleoside compound or salt thereof
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
MX2010003002A (es) * 2007-09-26 2010-07-05 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y sus usos.
US8124593B2 (en) 2007-11-05 2012-02-28 Cyclacel Limited Methods of treatment using sapacitabine
US7863255B2 (en) * 2008-04-29 2011-01-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
GB0808357D0 (en) * 2008-05-08 2008-06-18 Cyclacel Ltd Process
GB0808359D0 (en) * 2008-05-08 2008-06-18 Cyclacel Ltd Process
JP6006938B2 (ja) 2008-06-09 2016-10-12 サイクラセル リミテッド スパシタビン（ｃｎｄａｃ）と、デシタビン及びプロカイン等のｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤との組合せ
US10226478B2 (en) 2011-04-14 2019-03-12 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
EP2874631A1 (en) 2012-05-15 2015-05-27 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and seliciclib
WO2019081951A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Cyclacel Limited DOSAGE REGIME
US11957701B2 (en) 2020-07-17 2024-04-16 Delta-Fly Pharma, Inc. Therapy and new therapeutic agent for blood cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2007094A6 (es) * 1987-07-29 1989-06-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de 3 -c- ciano-2,3 -didesoxinucleosido.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2007094A6 (es) * 1987-07-29 1989-06-01 Consejo Superior Investigacion Procedimiento para la preparacion de 3 -c- ciano-2,3 -didesoxinucleosido.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 110, No. 25, June 19, 1989 (19. 06. 89), (Columbus, Ohio, U.S.A.), HAEBICH DIETER, "Synthesis of 3'-cyano-3'-deoxy-beta-D-arabino-nucleosides", Abstract No. 232006z, Synthesis, (12), 943-7. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 111, No. 5, July 31, 1989 (31. 07. 89), (Columbus, Ohio, U.S.A.), YU DONG "Synthesis of 3'-cyano-2',3'-dideoxyadenosine and 2',3'-dideoxy-3'-formyladenosine" Abstract No. 39809f, J. Org. Chem., 54(13), 3240-2. *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0536936A1 (en) * 1991-09-30 1993-04-14 Sankyo Company Limited Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use
US5691319A (en) * 1991-09-30 1997-11-25 Sankyo Company, Limited Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use
WO2008010571A1 (fr) * 2006-07-21 2008-01-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé nucléosidique de 2'cyanopyrimidine
KR101414888B1 (ko) 2009-05-15 2014-07-03 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-Ｄ-아라비노푸라노실)시토신·1염산염의 신규 안정형 결정
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10464965B2 (en) 2011-12-22 2019-11-05 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US11021509B2 (en) 2011-12-22 2021-06-01 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10485815B2 (en) 2012-03-21 2019-11-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
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