HU218924B - Pirimidin-nukleozid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Description

A találmány új pirimidin-nukleozid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, tumor elleni hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A pirimidinek csoportjába tartozó, az anyagcserét antagonizáló, kereskedelmi forgalomban lévő tumor elleni hatású vegyületekre példaképpen utalhatunk az 5fluor-uracilra [Duschinsky, R. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957)], a Tegafür márkanevű vegyületre [Hiller, S. A. és munkatársai: Doki. Akad. Nauk USSR, 176, 332 (1967)], az UFT márkanevű vegyületre [Fujii, S. és munkatársai: Gann., 69, 763 (1978)], a Carmofur márkanevű vegyületre [Hoshi, A. és munkatársai: Gann., 67, 725 (1976)], a Doxifluridine márkanevű vegyületre [Cook, A. F. és munkatársai: J. Med. Chem., 22, 1330 (1969)], a Cytarabine márkanevű vegyületre [Evance, J. S. és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 706, 350 (1961)], az Ancytabine márkanevű vegyületre [Hoshi, A. és munkatársai: Gann., 63, 353 (1972)] és az Enocytabine márkanevű vegyületre [Aoshima, M. és munkatársai: Cancer Rés., 36, 2726 (1976)].

A ribózrésznél cianocsoportot tartalmazó pirimidinmononukleozidokra kizárólag a 3’-ciano-timin-nukleozid-származékok és a 3’-ciano-uracil-nukleozid-származékok váltak ismertté a Hei-2-83392, Hei-2104586 és Hei-2-503002 számú japán közrebocsátási iratokból.

Intenzív kísérleti munkát végeztünk olyan új antimetabolitok kifejlesztésére, amelyek hatása kedvezőbb a fentiekben ismertetett, kereskedelmi forgalomban lévő tumor elleni hatású vegyületekénél. Felismertük, hogy ha a pirimidinek körébe tartozó nukleozidok cukorrészének 2’-helyzetébe cianocsoportot viszünk be, akkor az így képződött vegyületeknek különböző tumorrendszerekkel szemben igen erős tumor elleni hatásuk van, továbbá az ilyen vegyületek felhasználhatók erős tumor elleni hatású vegyületek előállításában köztitermékekként.

A találmány szerinti erős, tumor elleni hatású új pirimidin-nukleozid-származékok az (1) vagy (2) általános képlettel jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartoznak ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható nem mérgező sói is.

Az (1) és (2) általános képletben R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, fenil-karbonil-, naftil-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, továbbá R⁴ és R⁵ külön-külön hidrogénatomot jelent vagy együtt -R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’- általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁶, R⁷, R⁶’ és R⁷’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.

R¹ jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a formil-, acetil-, propionil-, butiril- és az izopropionilcsoportot, előnyösen a formil- vagy acetilcsoportot. Az alkoxikarbonilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazó alkilrészére példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és a terc-butil-csoportot, előnyösen a metil- és a terc-butil-csoportot. A fenilalkoxi-karbonil-csoportok fenil-alkil-részére példaképpen megemlíthetjük a benzil- vagy fenetilcsoportot, előnyösen a benzilcsoportot.

R¹ előnyös jelentése közé tartozik a hidroxilcsoport, aminocsoport, formil- vagy acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, fenil- vagy naftil-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport. R¹ jelentése különösen előnyösen hidroxilcsoport, aminocsoport, formil- vagy acetilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy fenil-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, R¹ jelentése leginkább előnyösen hidroxilcsoport vagy aminocsoport.

R² jelentésében az 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és a terc-butil-csoportot, előnyösen a metilcsoportot.

R² előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

R⁶, R⁶’, R⁷ vagy R⁷’ jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoport lehet, előnyösen izopropilcsoport.

R⁴ és R⁵ - miként említettük - külön-külön hidrogénatomot jelent, vagy együtt például tetrametil-disziΙοχ-diil-, tetraetil-diszilox-diil-, tetrapropil-disziloxdiil-, tetraizopropil-diszilox-diil-, tetrabutil-disziloxdiil-, dietil-diizopropil-diszilox-diil- vagy dibutil-diizopropil-diszilox-diilcsoportot alkot, előnyösen R⁴ és R⁵ hidrogénatomot jelent vagy tetrahidropropil-disziloxdiil-csoportot alkot, különösen előnyösen R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti (1) vagy (2) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sóira példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval alkotott sókat, szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy benzolszulfonsawal képzett sókat, alifás karbonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval vagy kaproesawal képzett sókat, továbbá aromás karbonsavakkal, például benzoesavakkal képzett sókat.

Ezek közül a sók közül előnyösek az ásványi savakkal, különösen hidrogén-kloriddal alkotott sók, továbbá az alifás karbonsavakkal, különösen az ecetsavval alkotott sók.

Az (1) és (2) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következők:

1. Olyan vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy formil-, acetil-, fenil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-karbonilvagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; továbbá R⁴ és

HU 218 924 Β

R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt tetraizopropil-diszilox-diil-csoportot alkot.

2. Olyan vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése hidroxilcsoport, vagy a fenti 1. pontban definiált helyettesítővel adott esetben szubsztituált aminocsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; továbbá R⁴ és R⁵ hidrogénatomot jelent.

3. Olyan vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport: R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; továbbá R⁴ és R⁵ hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti (1) és (2) általános képletű vegyületekre jellegzetes példaként említhetjük a követke5 zó 1 -3. táblázatokban felsorolt vegyületeket. Az 1. táblázatban a (A) általános képletű vegyületeket, a 2. táblázatban a (B) általános képletű vegyületeket és a 3. táblázatban a (C) általános képletű vegyületeket mutatjuk be. Ezekben a táblázatokban az Et, Br, tBu, Ac, Bz és

By rövidítések rendre az etil-, propil-, terc-butil-, acetil-, benzoil- és benzilcsoportokra utalnak.

1. táblázat

A vegyület sorszáma	R1	R2	R7	R8	X
1-1.	nh2	H	H	CN	-
1-2.	nh2	CH3	H	CN	-
1-3.	nh2	ch3ch2	H	CN	-
1-4.	nh2	CH3(CH2)2	H	CN	-
1-5.	nh2	(CH3)2CH	H	CN	-
1-6.	nh2	ch3(Ch2)3	H	CN	-
1-7.	nh2	H	H	CN	HC1
1-8.	nh2	ch3	H	CN	HC1
1-9.	nh2	ch3ch2	H	CN	HC1
1 10.	nh2	ch3(ch2)2	H	CN	HC1
1 11.	nh2	(CH3)2CH	H	CN	HC1
1-12.	nh2	ch3(ch2)3	H	CN	HC1
1-13.	OH	H	H	CN	-
1-14.	OH	ch3	H	CN	-
1-15.	OH	ch3ch2	H	CN	-
1 16.	OH	CH3(CH2)j	H	CN	-
1-17.	OH	(CH3)2CH	H	CN	-
1-18.	OH	ch3(ch2)3	H	CN	-
1-19.	NH2	H	CN	OH	-
1-20.	nh2	ch3	CN	OH	-
1-21.	nh2	ch3ch2	CN	OH	-
1-22.	nh2	ch3(ch2)2	CN	OH	-
1-23.	nh2	(CH3)2CH	CN	OH	-
1-24.	nh2	CH3(CH2)3	CN	OH	-
1-25.	nh2	H	CN	OH	HC1
1-26.	nh2	CH3	CN	OH	HC1
1-27.	nh2	ch3ch2	CN	OH	HC1
1-28.	nh2	ch3(ch2)2	CN	OH	HC1
1-29.	nh2	(CH3)2CH	CN	OH	HC1
1-30.	nh2	ch3(ch2)3	CN	OH	HC1
1-31.	OH	H	CN	OH	-
1-32.	OH	ch3	CN	OH	-
1-33.	OH	ch3ch2	CN	OH	-
1-34.	OH	ch3(Ch2)2	CN	OH	-
1-35.	OH	(CH3)2CH	CN	OH	-

HU 218 924 Β

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma	R>	R2	R7	R8	X
1-36.	OH	CH3(CH2)3	CN	OH	-
1-37.	NH2	H	CN	H	-
1-38.	nh2	ch3	CN	H	-
1-39.	NH,	ch3ch2	CN	H	-
1-40.	nh3	CH3(CH2)2	CN	H	-
1-41,	nh2	(CH3)2CH	CN	H	-
1-42.	nh2	ch3(ch2)3	CN	H	-
1-43.	NH,	H	CN	H	HC1
1-44.	NH2	ch3	CN	H	HC1
1-45.	NH2	ch3ch2	CN	H	HC1
1-46.	NH2	CH3(CH2)2	CN	H	HC1
1-47.	nh2	(CH3)2CH	CN	H	HC1
1-48.	nh2	CH3(CH2)3	CN	H	HC1
1-49.	OH	H	CN	H	-
1 50.	OH	ch3	CN	H	-
1-51.	OH	ch3ch2	CN	H	-
1-52.	OH	ch3(ch2)2	CN	H	-
1-53.	OH	(CH3)2CH	CN	H	-
1-54.	OH	ch3(ch2)3	CN	H	-
1-55.	nh2	H	OH	CN	-
1-56.	nh2	ch3	OH	CN	-
1-57.	nh2	ch3ch2	OH	CN	-
1-58.	nh2	ch3(ch2)2	OH	CN	-
1-59.	nh2	(CH3)2CH	OH	CN	-
1-60.	nh2	CH3(CH2)3	OH	CN	-
1-61.	nh2	H	OH	CN	HC1
1-62.	NH,	ch3	OH	CN	HC1
1 63.	nh2	ch3ch2	OH	CN	HC1
1-64.	nh2	ch3(ch2)2	OH	CN	HC1
1-65.	nh2	(CH3)2CH	OH	CN	HC1
1-66.	nh2	CH3(CH2)3	OH	CN	HC1
1-67.	OH	H	OH	CN	-
1-68.	OH	CH3	OH	CN	-
1-69.	OH	ch3ch2	OH	CN	-
1-70.	OH	ch3(ch2)2	OH	CN	-
1-71.	OH	(CH3)2CH	OH	CN	-
1-72.	OH	ch3(ch2)3	OH	CN	-
1-73.	NHBz	H	H	CN	-
1-74.	NHCOOtBu	H	H	CN	-
1-75.	NHCOOBy	H	H	CN	-
1-76.	NHBz	ch3	H	CN	-
1-77.	NHBz	ch3ch2	H	CN	-
1-78.	NHBz	ch3(ch2)2	H	CN	-

HU 218 924 Β

1. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma	R1	R2	R7	R8	X
1-79.	NHBz	(CH3)2CH	H	CN	-
1-80.	NHBz	ch3(ch2)3	H	CN	-
1-81.	NHBz	H	CN	H	-
1-82.	NHBz	,ch3	CN	H	-
1-83.	NHBz	ch3ch2	CN	H	-
1-84.	NHBz	CH3(CH2)2	CN	H	-
1-85.	NHBz	(CH3)2CH	CN	H	-
1-86.	NHBz	CH3(CH2)3	CN	H	-
1-87.	NHAc	H	H	CN	-
1-88.	NHCOH	H	H	CN	-
1-89.	NHCOEt	H	H	CN	-
1-90.	NHCOPr	H	H	CN	-
1-91.	NHAc	ch3	H	CN	-
1-92.	NHAc	ch3ch2	H	CN	-
1-93.	NHAc	CH3(CH2)2	H	CN	-
1-94.	NHAc	(CH3)2CH	H	CN	-
1-95.	NHAc	CH3(CH2)3	H	CN	-
1-96.	NHAc	H	OH	CN	-
1-97.	NHAc	ch3	OH	CN	-
1-98.	NHAc	ch3ch2	OH	CN	-
1-99.	NHAc	CH3(CH2)2	OH	CN	-
1-100.	NHAc	(CH3)2CH	OH	CN	-
1-101.	NHAc	ch3(ch2)3	OH	CN	-
1-102.	NHAc	H	CN	H	-
1-103.	NHAc	ch3	CN	H	-
1-104.	NHAc	CHjCH2	CN	H	-
1-105.	NHAc	CH3(CH2)2	CN	H	-
1-106.	NHAc	(CH3)2CH	CN	H
1-107.	NHAc	ch3(ch2)3	CN	H	-

2. táblázat

A vegyület sorszáma	R1	R2	X
2-1.	nh2	H	-
2-2.	nh2	ch3	-
2-3.	nh2	ch3ch2	-
2-4.	nh2	ch3(ch2)2	-
2-5.	nh2	(CH3)2CH	-
2-6.	nh2	ch3(ch2)3	-
2-7.	nh2	H	HC1
2-8.	nh2	ch3	HC1
2-9.	nh2	ch3ch2	HC1
2-10.	NH,	CH3(CH2)2	HC1

HU 218 924 Β

2. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma	R1	R2	X
2-11.	nh2	(CH3)2CH	HC1
2-12.	nh2	ch3(ch2)3	HC1
2-13.	OH	H	-
2-14.	OH	ch3	-
2-15.	OH	ch3ch2	-
2-16.	OH	CH3(CH2)2	-
2-17.	OH	(ch3)2ch	-
2-18.	OH	ch3(ch2)3	-
2-19.	NHAc	H	-
2-20.	NHAc	ch3	-
2-21.	NHAc	ch3ch2	-
2-22.	NHAc	CH3(CH2)2	-
2-23.	NHAc	(CH3)2CH	-
2-24.	NHAc	CH3(CH2)3	-
2-25.	NHCOOtBu	ch3ch2	-
2-26.	NHCOOBy	ch3(ch2)2	-
2-27.	NHBz	Η	-
2-28.	NHBz	ch3	-
2-29.	NHBz	ch3ch2	-
2-30.	NHBz	CH3(CH2)2	-
2-31.	NHBz	(CH3)2CH	-
2-32.	NHBz	ch3(ch2)3	-
2-33.	NHAc	H	-
2-34.	NHAc	ch3	-
2-35.	NHAC	ch3ch2	-
2-36.	NHAc	CH3(CH2)2	-
2-37.	NHAc	(CH3)2CH	-
2-38.	NHAc	CH3(CH2)3	-

3. táblázat

A vegyület sorszáma	R1	R2	R7	R8	X
3-1.	nh2	H	H	CN	-
3-2.	nh2	ch3	H	CN	-
3-3.	nh2	ch3ch2	H	CN	-
3-4.	nh2	CH3(CH2)2	H	CN	-
3-5.	nh2	(CH3)2CH	H	CN	-
3-6.	nh2	ch3(ch2)3	H	CN	-
3-7.	oh	Η	H	CN	-
3-8.	OH	ch3	H	CN	-
3-9.	OH	ch3ch2	H	CN	-
3-10.	OH	ch3(ch2)2	H	CN	-
3-11.	OH	(CH3)2CH	H	CN	-
3-12.	OH	CH3(CH2)3	H	CN	-

HU 218 924 Β

3. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma	R1	R2	R7	R8	X
3-13.	nh2	H	CN	OH	-
3 19.	nh2	ch3	CN	OH	-
3-15.	NHj	ch3ch2	CN	OH	-
3-16.	nh2	CH3(CH2)2	CN	OH	-
3-17.	nh2	(CH3)2CH	CN	OH	-
3-18.	nh2	ch3(ch2)3	CN	OH	-
3-19.	OH	H	CN	OH	-
3-20.	OH	ch3	CN	OH	-
3-21.	OH	ch3ch2	CN	OH	-
3-22.	OH	ch3(ch2)2	CN	OH	-
3-23.	OH	(CH3)2CH	CN	OH	-
3-24.	OH	ch3(ch2)3	CN	OH	-
3-25.	nh2	Η	CN	H	-
3-26.	nh2	ch3	CN	H	-
3-27.	nh2	ch3ch2	CN	H	-
3-28.	nh2	CH3(CH2)2	CN	H	-
3-29.	nh2	(ch3)2ch	CN	H	-
3-30.	nh2	ch3(Ch2)3	CN	H	-
3-31.	OH	H	CN	H	-
3-32.	OH	ch3	CN	H	-
3-33.	OH	ch3ch2	CN	H	-
3-34.	OH	ch3(ch2)2	CN	H	-
3-35.	OH	(ch3)2ch	CN	H	-
3-36	OH	ch3(ch2)3	CN	H	-
3-37.	nh2	H	OH	CN	-
3-38.	nh2	ch3	OH	CN	-
3-39.	nh2	ch3ch2	OH	CN	-
3-40.	nh2	CH3(CH2)2	OH	CN	-
3-41.	nh2	(CH3)2CH	OH	CN	-
3-42.	nh2	CH3(CH2)3	OH	CN	-
3-43.	OH	H	OH	CN	-
3-44.	OH	ch3	OH	CN	-
3-45.	OH	ch3ch2	OH	CN	-
3-46.	OH	ch3(ch2)2	OH	CN	-
3-47.	OH	(CH3)2CH	OH	CN	-
3-48.	OH	CH3(CH2)3	OH	CN	-
3-49.	NHAC	H	H	CN	-
3-50.	NHAc	ch3	H	CN	-
3-51.	NHAc	ch3ch2	H	CN	-
3-52.	NHAc	ch3(ch2)2	H	CN	-
3-53.	NHAc	(Ch3)2ch	H	CN	-
3-54.	NHAc	ch3(ch2)3	H	CN	-
3-55.	NHAc	H	CN	OH	-

HU 218 924 Β

3. táblázat (folytatás)

A vegyület sorszáma	R1	R2	R7	R8	X
3-56.	NHAc	CH3	CN	OH	-
3-57.	NHAc	ch3ch2	CN	OH	-
3-58.	NHAc	ch3(ch2)2	CN	OH	-
3-59.	NHAc	(CH3)2CH	CN	OH	-
3-60.	NHAc	ch3(ch2)3	CN	OH	-
3-61.	NHAc	H	CN	H	-
3-62.	NHAc	CH3	CN	H	-
3-63.	NHAc	ch3ch2	CN	H	-
3-69.	NHAc	CH3(CH2)2	CN	H	-
3-65.	NHAc	(CH3)2CH	CN	H	-
3-66.	NHAc	ch3(ch2)3	CN	H	-
3-67.	NHAc	H	OH	CN	-
3-68.	NHAc	ch3	OH	CN	-
3-69.	NHAc	ch3ch2	OH	CN	-
3-70.	NHAc	ch3(ch2)2	OH	CN	-
3-71.	NHAc	(CH3)2CH	OH	CN	-
3-72.	NHAc	CH3(CH2)j	OH	CN	-
3-73.	NHBz	H	H	CN	-
3-74.	NHBz	CH3	H	CN	-
3-75.	NHBz	ch3ch2	H	CN	-
3-76.	NHHz	ch3(ch2)2	H	CN	-
3-77.	NHBz	(CH3)2CH	H	CN	-
3-78	NHBz	ch3(ch2)3	H	CN	-
3-79.	NHBz	H	CN	OH	-
3-80.	NHBz	ch3	CN	OH	-
3-81.	NHBz	ch3ch2	CN	OH	-
3-82.	NHBz	ch3(ch2)2	CN	OH	-
3-83.	NHBz	(CH3)2CH	CN	OH	-
3-84.	NHBz	ch3(ch2)3	CN	OH	-
3-85.	NHBz	H	CN	H	-
3-86.	NHBz	CH3	CN	H	-
3-87.	NHBz	ch3ch2	CN	H	-
3-88.	NHBz	ch3(ch2)2	CN	H	-
3-89.	NHBz	(CH3)2CH	CN	H	-
3-90.	NHHz	ch3(ch2)3	CN	H	-
3-91.	NHBz	H	OH	CN	-
3-92.	NHBz	CH3	OH	CN	-
3-93.	NHBz	ch3ch2	OH	CN	-
3-94.	NHBz	ch3(ch2)2	OH	CN	-
3-95.	NHBz	(CH3)2CH	OH	CN	-
3-96.	NHBz	CH3(CH2)3	OH	CN	-

HU 218 924 Β

A fentiekben példaszerűen felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámú vegyületeket: 1-1., 1-2., 1-7., 1-8., 1-13., 1-14., 1-19.,

1-20., 1-25., 1-26., 1-31., 1-32., 1-37., 1-38.,

1-43., 1-44. 1-49. 1-50., 1-55., 1-56., 1-61.,

1-62., 1-67., 1-68., 1-73., 1-76., 1-81., 1-81.,

1- 87., 1-88., 1-91., 1-96., 1-97., 1-102., 1-103.,

2- 1., 2-2., 2-7., 2-8., 2-13., 2-14., 2-19., 2-20.,

2- 25., 2-26., 2-31., 2-32., 3-1., 3-2., 3-7., 3-8.,

3- 13., 3-14., 3-19., 3-20., 3-25., 3-26., 3-31.,

3-32., 3-37., 3-38., 3-43., 3-44., 3-49., 3-50.,

3-55., 3-56., 3-61., 3-62., 3-67., 3-68., 3-73.,

3-74., 3-79., 3-80., 3-86., 3-91. és 3-92.

A fentiekben említett előnyös vegyületek közül különösen előnyösek a következők: 1-1., 1-2., 1-7., 1-8., 1-13., 1-14., 1-19., 1-20., 1-25., 1-26., 1-31.,

1-32., 1-37., 1-38., 1-43., 1-44., 1-49., 1-50.,

1-55., 1-56., 1-61., 1-62., 1-67., 1-68., 1-73.,

1-76., 1-81., 1-82., 1-87., 1-88., 1-91., 1-96.,

1- 97., 1-102., 1-103., 2-1., 2 -2., 2 -7., 2 -8., 2-13.,

2- 14., 2-19., 2-20., 2-25., 2-26., 2-31. és 2-32.

A fentiekben említett különösen előnyösen vegyületek közül is még inkább előnyösek a következő vegyületek: 1-1., 1-2., 1-7., 1-8., 1-13., 1-14., 1-19., 1-20., 1-25., 1-26., 1-31., 1-32., 1-37., 1-38., 1-43., 1-44., 1-49., 1-50., 1-55., 1-56., 1-61.,

1- 62., 1-67., 1-68., 2-1., 2-2., 2-7., 2-8., 2-13. és

2- 14.

Az előzőekben példaszerűen felsorolt vegyületek közül a leginkább előnyösek a következők: 1-1., 1-7., 1-13., 1-14., 1-19., 1-25., 1-31., 1-32., 1-37.,

1- 43., 1-49., 1-50., 1-55., 1-61., 1-67., 1-68., 2-1.,

2- 7., 2-13. és 2-14.

A találmány szerinti vegyületek az 1-4. reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő. Közelebbről kiindulási vegyületként egy ismert (3) általános képletű vegyületet, azaz uracilt vagy egy 5-(rövid szénláncújalkil-uracil-származékot használunk. Ezeket a (3) általános képletű vegyületeket Muraoka, M., Tanaka, A. és Ueda, T. ismertetik a Chem. Pharm. Bull., 18, 261 (1970) szakirodalmi helyen. Az 1., 2., 3. és 4. reakcióvázlatokban R¹ és R² jelentése a korábban megadott, R^4a és R^5a együtt -R⁶R⁷Si-O-Si-R⁶’R⁷’ általános képletű csoportot - ebben a képletben R⁶, R⁷, R⁶’ és R⁷’ jelentése a korábban megadott - alkot, továbbá R⁹ jelentése 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-tiokarbonil-csoport vagy 6-10 szénatomos arilrészt tartalmazó aril-, oxi-tiokarbonil-csoport. Ez az 1-4 szénatomos alkilrész metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, míg a 6-10 szénatomos arilrész fenilvagy naftilcsoport lehet, illetve előnyösen metil- vagy fenilcsoport. R¹⁰ jelentése triaril-metil-csoport, amelynek arilrésze adott esetben szubsztituált lehet, illetve jelenthet fenil- vagy naftilcsoportot, előnyösen fenilcsoportot. Az arilrész szubsztituenseire példaképpen megemlíthetünk 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot; 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoportot; és 2-4 szénatomot tartalmazó acil-oxicsoportokat, például az acetoxi-, propionil-oxi- vagy a butiril-oxi-csoportot. Az említett szubsztituensek közül előnyös a metil- és a metoxicsoport. X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az egyes reakcióvázlatok konkrét lépéseit a következőkben részletesen ismertetjük.

(1. lépés)

Ebben a lépésben a (4) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a (3) általános képletű vegyületek ribozilezése útján.

A ribozilezést általában a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével, például a következő módszerek valamelyikével hajthatjuk végre:

(i) Valamely (3) általános képletű vegyület vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk etanolos higany(II)-klorid-oldatot, majd a (3) általános képletű vegyület így kapott higany(II)-sóját benzolban 2’,3’,5’-tri-O-benzoil-D-ribozil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott vegyületet végül metanolban nátrium-metiláttal reagáltatjuk, amikor egy megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a módszert Muraoka, M., Tanaka, A. és Ueda, T. ismertetik a Chem. Pharm. Bull., 18, 261 (1970) szakirodalmi helyen.

(ii) Valamely (3) általános képletű vegyületet trimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk benzolban egy szerves amin, például trietil-amin jelenlétében, majd egy így kapott bisz(trimetil-szilil)-uracil-származékot 2 ’,3 ’ ,5 ’-tri-O-benzoil-D-ribozil-kloriddal reagáltatunk, végül a kapott vegyületet metanolban nátrium-metiláttal reagáltatjuk, egy megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a módszert Nishimura, T., Shimizu, B. és Iwai, I. ismertetik a Chem. Pharm. Bull., 11, 1470 (1963) szakirodalmi helyen.

(2. lépés)

Ebben a lépésben a (5) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy a (4) általános képletű vegyületek 4-helyzetű karbonilcsoportját aminocsoporttá alakítjuk.

Ezt az aminocsoporttá történő átalakítást általában a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével, például a következő módszerekkel hajthatjuk végre:

(i) Valamely (4) általános képletű vegyületet hexametil-diszilazánnal és ammónium-szulfáttal reagáltatunk vízmentes formamidban melegítés közben, egy (5) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a módszert Townsend és Tipson ismertetik a Nucleic Acid Chemistry, 227 (1978) szakirodalmi helyen.

(ii) Egy (4) általános képletű vegyület 2’-, 3’- és 5’helyzeteiben lévő hidroxilcsoportokat acetilezés vagy benzoilezés útján megvédjük, majd az így kapott védett terméket etanoltól mentes kloroformban tionil-kloriddal és vízmentes dimetil-formamiddal reagáltatjuk, végül metanolos ammóniaoldattal kezelést végzünk egy megfelelő (5) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a módszert Townsend és Tipson a Nucleic Acid Chemistry, 223 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik.

HU 218 924 Β (iii) Egy (4) általános képletű vegyület 2’-, 3’- és 5'-helyzeteiben lévő hidroxilcsoportokat acetilezés vagy benzoilezés útján megvédjük, majd a védett származékot piridinben difoszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk egy megfelelő 4-tio-származékot kapva. Ezt azután egy rövid szénláncú alkil-jodiddal, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal és egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxíddal reagáltatjuk, amikor köztitermékként egy megfelelő 4-(alkil-tio)-származékot kapunk. Az utóbbit végül cseppfolyós ammóniával kezeljük, amikor egy (5) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a módszert, Fox, J. J., Miller, N. és Wenpen, I. ismertetik a Journal of Medicinái Chemistry, 9, 101 (1966) szakirodalmi helyen.

(3. lépés)

Ebben a lépésben egy (4) általános képletű vegyület 3’- és 5'-helyzeteiben egy X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’-X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egyidejűleg ugyanezeket a helyzeteket megvédve, amikor egy (5) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást ismert módon hajthatjuk végre, vonatkozó publikációként utalunk a Robins, M. J., Wilson, J. S., Sawyer, L. és James, Μ. N. G. által a Can. J. Chem., 61, 1911 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módszerre.

A reagáltatáshoz oldószerként előnyösen egy bázikus oldószert, például piridint használunk.

A reagáltatást -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, elsősorban a kiindulási vegyületektől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában 1 óra és 30 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti reakcióidőkkel dolgozunk.

A reakció befejeződése után például úgy járhatunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietiléterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott vegyületet további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. Kívánt esetben azonban a kapott vegyületet tovább tisztíthatjuk ismert módon, például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással.

(3 ’. lépés)

Ebben a lépésben egy (5) általános képletű vegyület 4-helyzetű aminocsoportját acilezzük, majd az így kapott acilezett köztiterméket egy X-R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a 3’- és 5'-helyzetben, mimellett ugyanezeket a helyzeteket megvédjük, amikor egy (6) általános képletű vegyületet kapunk. A 3’- és 5'-helyzetet ugyanúgy védjük meg, mint a 3. lépésnél.

A 4-helyzetű aminocsoport acilezését a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel végezhetjük, így például egy alifás vagy aromás acilcsoport bevitele esetén a megfelelő karbonsav reakcióképes származékát, például egy megfelelő savhalogenidet vagy savanhidridet reagáltatunk, vagy pedig a megfelelő karbonsavat reagáltatjuk egy kondenzálószer jelenlétében, vagy alkoxi-karbonil-, alkenil-oxi-karbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoport bevitele esetén a megfelelő alkoxi-, alkenil-oxi- vagy aralkoxicsoportot tartalmazó halogén-hangyasav-észtert reagáltatjuk, illetve a megfelelő alkil-, alkenil- vagy aralkilcsoportot tartalmazó dialkildikarbonátot, dialkenil-dikarbonátot vagy diaralkil-dikarbonátot reagáltatjuk.

Ha savhalogenidet használunk, akkor például savkloridokat vagy savbromidokat hasznosíthatunk.

Kondenzálószerként használhatunk például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet (rövidítve: DCC), l,l’-oxalildiimidazolt, 2,2’-dipiridil-diszulfidot, N,N’-diszukcinimidil-karbonátot, N,N’-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfinsav-kloridot, Ν,Ν’-karbodiimidazolt, N,N’-diszukcinimidil-oxalátot (DSO), N,N’-diftálimid-oxalátot (DPO), N,N ’-bisz(norbomenil-szukcinimidil)-oxalátot (BNO), l,l’-bisz(benztriazolil)-oxalátot (BBTO), 1,1’bisz(6-klór-benztriazolil)-oxalátot (BCTO) vagy 1,1’bisz(6-trifluor-metil-benztriazolil)-oxalátot (BTBO).

A reagáltatáshoz használt oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve hogy nem gátolja a reakciót. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilénglikol-dimetilétert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, npropanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, tercbutanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-cellosolve-t; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt; valamint ezeknek az említett szerves oldószereknek vízzel alkotott elegyeit, előnyösen aromás szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metilcelloszolvot; ketonokat, így például acetont, metil-etilketont, me til-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexavont; nitrileket, így például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt, valamint ezeknek a szerves oldószereknek és víznek elegyeit.

A reagáltatást 0 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, különösen a kiindulási vegyületektől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 1 óra és 30 óra, előnyösen 2 óra és 5 óra közötti reakcióidőkkel dolgozunk.

HU 218 924 Β

A reakció befejeződése után például úgy járhatunk el, hogy az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott vegyületet rendszerint közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Kívánt esetben azonban a kapott vegyületet tisztíthatjuk például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítás sál.

(4. lépés)

Ennek a lépésnek a során (7) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (6) általános képletű vegyületet egy tiokarbonilezőszerrel reagáltatunk közömbös oldószerben abból a célból, hogy tiokarbonilezést hajtsunk végre az (5) általános képletű vegyület 2'-helyzetében lévő hidroxilcsoport helyettesítése útján.

Az e célra alkalmazható közömbös oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem gátolja a reakciót. A célszerűen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, így például az acetonitrilt. Az utóbbi használata előnyös.

Bár a reagáltatáshoz alkalmazható reagens jellege nem lényeges, feltéve hogy hidroxilcsoport tiokarbonilezésére alkalmas reagenst használunk. Használhatunk például rövid szénláncú alkoxi-karbonil-halogenideket, így például metoxi-tio-karbonil-kloridot vagy etoxi-tio-karbonil-kloridot, illetve aril-tio-karbonilhalogenideket, így például fenoxi-tio-karbonil-kloridot vagy naftoxi-tio-karbonil-kloridot.

A reagáltatást -20 °C és +50 °C, előnyösen -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a konkrét esetben alkalmazott kiindulási anyagoktól és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, rendszerint 1 óra és 30 óra, előnyösen 2 óra és 5 óra közötti.

A reakció hatékonyabbá tétele céljából célszerű szerves aminok, így például 4,4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin használata.

A reakció befejeződése után az előállítani kívánt terméket ismert módon különíthetjük el. Például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószenei, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott célvegyület rendszerint további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben, de kívánt esetben szokásos módon tisztíthatjuk, például különböző kromatográfiás módszerekkel vagy átkristályosítással.

(5. lépés)

Ebben a lépésben (la) általános képletű vegyületeket, azaz olyan (1) általános képletű célvegyületeket állítunk elő, amelyeknél R⁴ és R^s együtt -R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’- általános képletű csoportot jelent és R³ jelentése hidrogénatom. A lépés végrehajtása során egy, a 4. lépésben ismertetett módon előállított (7) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel és egy nitrilezőszerrel reagáltatjuk közömbös oldószerben.

Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem gátolja a reakciót. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy a dietilénglikol-dimetil-étert; és aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt. Előnyös aromás szénhidrogének, így például a benzol vagy toluol használata.

A lépés végrehajtásához alkalmazható nitrilezőszerekre előnyösen alkil-izonitrileket, így például a tercbutil-izonitrilt említhetjük, míg a redukálószerekre az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó trialkil-ón-hidrideket, így például a tributil-ón-hidridet.

A reagáltatást 50 °C és 250 °C, előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási vegyületektől és a reakció-hőmérséklettől függ, rendszerint 30 perc és 12 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reakció hatékony kivitelezése céljából katalizátorként egy gyökös iniciátort, így például azo-izobutironitrilt használhatunk. Az így kapott (la) általános képletű vegyület közvetlenül a reakció után olyan vegyületek elegye, amelyekben a nitrilcsoport α-, illetve βkoordinációjú. Az ilyen vegyületeket alávethetjük például adszorpciónak vagy ioncserés kromatografálásnak különböző hordozóanyagokat, így például aktív szenet vagy szilikagélt használva, vagy pedig Cephadex márkanevű gyantával töltött oszlopon gélszűrést alkalmazva, vagy egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból átkristályosítást végezve a termékelegyből az egyes izomerek elkülönítése céljából.

(6. lépés)

Ebben a lépésben (8) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (6) általános képletű vegyületek 2'-helyzetében lévő hidroxilcsoportot ismert módon oxidáljuk. Példaképpen utalhatunk a Hansske, F. és munkatársai által a Tetrahedron, 40, 125 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszene.

Az oxidálást oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem gátolja a reakciót, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil11

HU 218 924 Β foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; ketonokat, így például az acetont vagy metil-etil-ketont; és nitrileket, így például az acetonitrilt. Előnyös a halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform használata.

A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási anyagoktól és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában 10 perc és 12 óra, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az oxidálási reakciót alkalmasint felgyorsíthatjuk, ha egy fázistranszfer-katalizátort, így például trietilbenzil-ammónium-kloridot vagy tributil-benzil-ammónium-bromidot használunk.

A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási anyagok jellegétől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában 10 perc és 12 óra, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az ebben a lépésben kapott (8) általános képletű vegyületek különböző ismert módszerekkel különíthetők el és tisztíthatok. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószenei, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk egy (8) általános képletű vegyületet kapva. Kívánt esetben egy így kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk, például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálás útján különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

(7. lépés)

Ebben a lépésben (lb) általános képletű cél vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (8) általános képletű vegyületet egy cianiddal reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében.

Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem hat hátrányosan a reakcióra. így célszerűen használhatjuk egy alifás szénhidrogén, például hexán, heptán, ligroin vagy petroléter vízzel alkotott elegyét; egy aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol vízzel alkotott elegyét; egy éter, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilénglikol-dimetil-éter vízzel alkotott elegyét; különösen előnyösen egy éter és víz elegyét.

A reagáltatáshoz hasznosítható bázis jellege sem lényeges, így használhatunk például szerves és szervetlen bázisokat, többek között alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; és alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot. Előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidrogén-karbonátok használatát.

A reagáltatáshoz felhasználható cianidvegyület jellege sem lényeges, feltéve hogy vízben oldódik cianoionokat képezve. Előnyösen használhatunk alkálifémcianidokat, így például nátrium-cianidot vagy káliumcianidot.

A reagáltatást 0 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, különösen a kiindulási vegyületektől és a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában 30 perc és 96 óra, előnyösen 5 óra és 24 óra közötti elegendőnek bizonyul.

Az ebben a lépésben kapott (lb) általános képletű vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott célvegyületet kívánt esetben tovább tisztíthatjuk, például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálással különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

Az ebben a lépésben képződött (lb) általános képletű vegyület olyan vegyületek elegye, amelyek egymástól a nitrilcsoport α-, illetve β-konfigurációjában különböznek. Az ilyen vegyületek alávethetők például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálásnak különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűrésnek vagy egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosításnak az egyes izomerek elkülönítése céljából.

(8. lépés)

Ebben a lépésben (9) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (lb) általános képletű vegyületet egy tiokarbonilezőszerrel reagáltatunk közömbös oldószerben, hogy az (lb) általános képletű vegyület 2'-helyzetében lévő hidroxilcsoportot tiokarbonilezzük szubsztitúció útján. A lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 4. lépést.

(9. lépés)

Ebben a lépésben (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (9) általános képletű vegyületek 2'-helyzetében lévő tiokarbonil-oxi-csoportot reduktív módon elimináljuk.

Ezt a reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem gátolja a reakciót. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; és aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy a toluolt. Előnyösen aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt használunk.

HU 218 924 Β

A reagáltatáshoz felhasználható eliminálószerként előnyösen trialkil-ón-hidrideket, így például tributilón-hidridet említhetünk.

A reagáltatást rendszerint 50 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióidő rendszerint 30 perc és 10 óra, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti.

A reakció hatékony végrehajtása céljából katalizátorként egy gyökös iniciátort, így például azo-izobutironitrilt használhatunk.

A kapott célvegyületet szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószenei, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott célvegyületet tovább tisztíthatjuk, például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálással különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

Az ebben a lépésben kapott (la) általános képletű vegyület közvetlenül a reakció befejeződése után az aés β-konfigurációjú nitrilcsoport vonatkozásában vegyületek elegye formájában képződik. Az ilyen vegyületek elkülöníthetők például adszorpciós vagy ioncserélős kromatografálással különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

(10. és 12. lépés)

Ezekben a lépésekben (lc), illetve (ld) általános képletű célvegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (lb), illetve (la) általános képletű vegyületet az R^4a, illetve R^5a helyettesítők eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben, és így az aminocsoport szubsztituensét eltávolítjuk.

Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem gátolja a reakciót. Előnyösen étereket, így például tetrahidrofüránt vagy dioxánt használunk. A elimináláshoz használt reagens jellege sem lényeges, feltéve hogy szokásosan használják szililcsoport eltávolítására. Ilyen reagensként megemlíthetjük a fluorionokat képező reagenseket, például a tetrabutilammónium-fluoridot.

A reagáltatást 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő a reakció-hőmérséklettől függ, általában 10 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az így kapott célvegyületet szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, így például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott célvegyületet további tisztításnak vethetjük alá adszorpciós vagy ioncserés kromatografálással, különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

Megjegyezzük, hogy ha R² egy szubsztituált aminocsoport, akkor egyes esetekben a szubsztituens egyidejűleg eliminálódhat.

(11. és 13. lépés)

Ezekben a lépésekben az (lc), illetve (ld) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy az R² helyettesítő szubsztituensét elimináljuk védőcsoport eliminálására alkalmas reagenssel végzett reagáltatás útján egy közömbös oldószerben. Ezt a lépést kívánt esetben hajtjuk végre.

A védőcsoport eltávolítására szolgáló módszer a védőcsoport jellegétől függ, így rendszerint például a következő ismert módszerek valamelyikét alkalmazzuk:

a) Ha a védőcsoport egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, akkor egy ilyen védőcsoportot eltávolíthatunk egy savval végzett kezelés útján, adott esetben egy oldószer jelenlétében. Az e célra alkalmazható savra megemlíthetjük például a hidrogén-kloridot, ecetsavat, kénsavat, foszforsavat vagy a hidrogén-bromidot. Ezek közül előnyös az ecetsav alkalmazása.

Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint vagy oktanolt; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, így például a tetrahidrofüránt vagy dioxánt; továbbá egy ilyen szerves oldószer és víz elegyeit.

A reagáltatást 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában 10 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A kapott célvegyületet szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálásnak vetjük alá különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva. Dolgozhatunk azonban Cephadex-oszlopon végzett gélszűrés vagy egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

b) Ha a védőcsoport egy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor az ilyen védőcsoportot katalitikus redukálás útján távolítjuk el egy katalizátort hasznosítva.

A katalitikus redukálást oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, eta13

HU 218 924 Β nőit, n-propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt; telített szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy ciklohexánt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és rövid szénláncú zsírsavakat, így például az ecetsavat vagy propionsavat. Előnyösen oldószerként metanolt, etanolt, ecetsavat vagy propionsavat használunk.

Katalizátorként előnyösen platinát vagy szénhordozós palládiumkatalizátort használunk.

A reagáltatást 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióidő a reakció-hőmérséklettől függően változhat, általában azonban 10 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A kapott célvegyületet szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálásnak vetjük alá különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szílikagélt használva. Dolgozhatunk azonban Cephadex-oszlopon végzett gélszűrés vagy egy szerves oldószerből, például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítás útján.

(14. lépés)

Ebben a lépésben (10) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (ld) általános képletű vegyületet védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben.

E célra oldószerként használhatunk például bázikus oldószereket, így például piridint, illetve semleges oldószereket, így például benzolt, toluolt vagy dietil-étert.

Bár az e célra alkalmazható védőcsoport bevitelére alkalmas reagens jellege nem lényeges, feltéve hogy az 5’-helyzetű hidroxilcsoport megvédésére specifikusan alkalmas, célszerűen trifenil-klór-metánt, monometoxitritil-kloridot vagy dimetoxi-tritil-kloridot használhatunk.

A reagáltatást rendszerint 0 °C és 100 °C, előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.

A reakcióidő rendszerint 30 perc és 10 óra közötti, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti.

Ha oldószerként egy semleges oldószert használunk, akkor a reakció hatékony végrehajtása céljából egy szerves amint, például trietil-amint hasznosítunk.

Az így kapott célvegyületet szokásos módon különítjük el és tisztíthatjuk. Például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott célvegyület kívánt estben tisztítható például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálással, különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietiléterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

(15. lépés)

Ebben a lépésben (11) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (10) általános képletű vegyületet egy hidroxilcsoport eliminálására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben.

Az e célra alkalmazható oldószerekre célszerűen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, vagy xilolt; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, így például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a nitroetánt vagy a nitro-benzolt; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, így például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Előnyös az aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol vagy xilol használata.

A reagáltatáshoz alkalmazható reagensekre megemlíthetünk tiokarbonilcsoportot tartalmazó vegyületeket, például tiokarbonil-diimidazolt vagy fenoxi-tiokarbonil-kloridot.

A reagáltatást -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióidő rendszerint 1 óra és 24 óra, előnyösen 3 óra és 10 óra közötti.

Az így kapott célvegyületet szokásos módon különítjük el és tisztítjuk. Például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott célvegyület kívánt estben tisztítható például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálással, különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szílikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

(16. lépés)

Ebben a lépésben a (2a) általános képletű célvegyületeket állítjuk elő úgy, hogy egy (11) általános képletű vegyületet egy, a hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására alkalmas reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben.

Szakember számára érthető, hogy az eliminálásra szolgáló reakció védőcsoporttól függően változik, és az e célra szokásosan alkalmazott módszereket alkalmazzuk. így például ha védőcsoportként előnyösen egy triaril-metil-csoportot hasznosítunk, akkor ennek eltávolítását a következőképpen hajtjuk végre.

Az eltávolítást oldószerben végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve hogy nem vesz részt ebben a reakcióban. Előnyösen alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt; étereket,

HU 218 924 Β így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; továbbá ezeknek a szerves oldószereknek vízzel alkotott elegyeit használhatjuk.

A felhasználandó reagens rendszerint egy sav. Az e célra alkalmazható sav jellege nem lényeges, feltéve hogy egy Bronsted-sav. Előnyösen használhatunk szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot vagy kénsavat, illetve szerves savakat, így például ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat. Ráadásul használhatunk erősen savas kationcseréló gyantákat, például a Dowex 50W márkanevűt.

A reagáltatást rendszerint 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Bár a reakcióidő számos tényezőtől, így a kiindulási anyagok és az alkalmazott sav jellegétől függően változhat, általában 10 perc és 18 óra, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az így kapott célvegyületet szokásos módon különítjük el és tisztítjuk. Például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például benzollal, dietil-éterrel vagy etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott célvegyület kívánt esetben tisztítható például adszorpciós vagy ioncserés kromatografálássai, különböző hordozóanyagokat, például aktív szenet vagy szilikagélt használva; Cephadex-oszlopon végzett gélszűréssel vagy egy szerves oldószerből, így például dietil-éterből, etil-acetátból vagy kloroformból végzett átkristályosítással.

A találmányt közelebbről a következő példákkal, referenciapéldákkal és készítmény-előállítási példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a „TIPDS” rövidítés alatt az l,l,3,3-tetraizopropil-diszilox-l,3-diil-csoportot értjük.

1. példa l-[2 ’-Ciano-3 ',5 ’-0-(1,1,3,3-tetraizopropil-diszilox1,3-diil)-\l-ribofuranozil]-timin

997 mg l-(3,5-O-TIPDS-P-D-eritro-pentofurán-2-urozil)-timin etanol és viz 2:1 térfogatarányú elegyéből 15 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 196 mg nátrium-cianidot és 336 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet vízzel háromszor mossuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon (2,4 cm átmérőjű és 9,5 cm hosszú) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,03 g (97,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér habként.

Ή-NMR (CDCl₃)8ppm:

9,20 és 8,52 (1H, széles s), 7,43 és 7,36 (1H, d,

J=6,8 Hz), 6,22 és 6,00 (1H, s), 5,08 (1H, széles s),

4,32-3,94 (4H, m), 1,92 (3H, d, J = l,7 Hz),

1,12-1,07 (28H,m).

2. példa l-(2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ’,5 ’-O-TIPDS-$-arabinofuranozil)-timin ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 100 ml

1. példa szerinti vegyületet és 10 ml 4,4-dimetil-aminopiridint (a továbbiakban rövidítve: DMAP), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 39 pl fenoxi-karbonilkloridot és 40 pl trietil-amint 0 °C-on argongáz-atmoszférában. Ezt követően 3 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etilacetátot adunk, majd az így kapott elegyet vízzel háromszor mossuk. Ezt követően vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagéloszlopon (1,6 cm átmérőjű és 10 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így 71 mg (73,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér hab alakjában.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm:

7,36 (1H, d, J=l,2 Hz), 6,28 (1H, d, J=7,3 Hz),

4,67 (1H, dd, J=8,3, 9,3 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,2,

13,2 Hz), 4,04 (1H, dd, J=2,9, 13,2 Hz), 3,78 (1H, dd, J=2,2, 2,9, 8,3 Hz), 3,58 (1H, dd, J=7,3, 9,3 Hz),

I, 94 (1H, d, J= 1,2 Hz), 1,15-1,04 (28 H, m).

3. példa l-(2 '-Ciano-2 ’-dezogi-fi-arabinofuranozil)-timin

178 mg 2. példa szerinti vegyület 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal (a továbbiakban rövidítve: THF) készült oldatához cseppenként hozzáadunk 20 pl ecetsavat és 0,70 ml, THF-dal készült 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot 0 °C-on argongáz-atmoszférában, majd 1,5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon (1,8 cm átmérőjű és 8 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá gradienseluálást végezve etanol és kloroform 8-10: 92-90 térfogatarányú elegyeivel. Végül dietil-éter és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 27 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.

Ή-NMR (CDCl₃)öppm:

II, 49 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 1,1 Hz), 6,25 (1H, d,

J=6,0 Hz), 6,20 (1H, d, J=7,l Hz), 5,30 (1H, t,

J=4,9 Hz), 4,47 (1H, ddd, J=6,0, 8,2, 8,8 Hz),

3,89 (1H, dd, J=7,l, 8,8 Hz), 3,74 (1H, ddd, J=2,2,

3,3, 8,2 Hz), 3,62 (1H, ddd, J=3,3, 4,9, 11,1 Hz),

1,78 (3H, d, J=l,l Hz).

4. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ',5 ’-O-TlPDS-^-arabinofuranozil)-N⁴-benzoil-citozin

Az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 294 mg N⁴-benzoill-(3,5-0-TIPDS-P-D-eritro-pentofurán-2-urozil)-citozint használva. Ezt követően a kapott nyerstermékkel a

2. példában ismertetett módszerrel analóg módon eljárva 174 mg (49,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet állítjuk elő sárgásfehér csapadék formájában.

HU 218 924 Β •H-NMR (CDC1₃) δ ppm:

8,89 (1H, széles s), 8,11 (1H, d, 1=1,1 Hz),

7,93 -7,45 (5H, m), 7,67 (1H, d, 1 = 1,1 Hz),

6,36 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,67 (1H, t, J=8,l Hz),

4,18 (1H, dd, 1=2,9, 13,2 Hz), 4,10 (1H, dd, J=2,9,

13,2 Hz), 3,91 (1H, ddd, J=2,9, 2,9, 8,1 Hz),

3.75 (1H, dd, J=6,6, 8,1 Hz), 1,15-1,04 (28H, m).

5. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-$-arabinofuranozil)-N⁴-benzoilcitozin

A 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 100 mg 4. példa szerinti vegyületet használva és metanolból kristályosítást végezve. így 25 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.

•H-NMR (CDCl₃)öppm:

11.34 (1H, széles s), 8,45 (1H, d, 1 = 1,1 Hz),

8,00 (2H, m), 7,66-7,49 (3H, m), 7,42 (1H, d,

1=1,1 Hz), 6,29 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,25 (1H, d,

J=7,l Hz), 5,28 (1H, széles s), 4,47 (1H, ddd,

J=5,5, 7,1, 7,7 Hz), 3,94 (1H, dd, J=7,l, 7,7 Hz),

3,86 (1H, ddd, J=2,5, 3,8, 7,1 Hz), 3,79 (1H, széles d), J=12,5 Hz), 3,65 (1H, széles d, J= 12,5 Hz).

6. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ’,5 ’-O-TlPDS-fi-arabinofuranozil)-N⁴-acetil-citozin

A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 2 g N⁴-acetil-l-(3,5-OTIPDS-p-D-eritro-pentofurán-2-urozil)-citozint használva, és tisztítás után az oldószer elpárologtatása során kapott kristályokat dietil-éter és hexán elegyéből végzett szűréssel elkülönítve. így 703 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában. •H-NMR (CDCl₃)őppm:

9,92 (1H, széles s), 8,07 (1H, d, 1 = 1,1 Hz),

6.34 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 8,8 Hz),

4,18 (1H, dd, J=2,4,13,4 Hz), 4,06 (1H, dd, J=2,7,

13,4 Hz), 3,89 (1H, ddd, J=2,4, 2,7, 8,8 Hz),

3,72 (1H, dd, J = 7,0, 8,8 Hz), 2,30 (3H, s),

1,13-1,03 (28H, m).

7. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-$-arabinofuranozil)-N⁴-acetilcitozin

A 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el 1,07 g. 6. példa szerinti vegyületből kiindulva, majd tisztítás után az oldószer elpárologtatásakor kapott kristályokat dietil-éter és hexán elegyéből végzett szűréssel elkülönítjük. így 480 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.

•H-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

10,97 (1H, széles s), 8,36 (1H, d, 1 = 1,1 Hz),

7,26 (1H, d, 1=1,1 Hz), 6,27 (1H, d, J=6,l Hz),

6,22 (1H, d, J = 7,l Hz), 5,24 (1H, széles s),

4,43 (1H, ddd, J=6,l, 7,1, 7,1 Hz), 3,92 (1H, t,

J=7,l Hz), 3,84 (1H, ddd, J=2,8, 3,3, 7,1 Hz),

3.76 (1H, széles d, J=12,1 Hz), 2,11 (3H, s).

8. példa l-(2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-$-arabinafuranozil)-citozin

100 mg 7. példa szerinti vegyület 55 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml ecetsavat, majd olajfürdőben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 napon át forralást végzünk. A reakció befejeződése után az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon (1,8 cm átmérőjű és 7 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá gradienseluálást végezve metanol és kloroform 12-15:88-85 térfogatarányú elegyeivel. Ezután a terméket D-ODS oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5,5 térfogat% metanolt tartalmazó vizet használva. Végül etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítást végzünk, amikor 29 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.

Ή-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

7,83 (1H, d, J = 7,l HZ), 7,27 (2H, széles s),

6,17 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,15 (1H, d, J=7,l Hz),

5.79 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,14 (1H, t, J=4,9 Hz),

4,40 (1H, ddd, J=6,6, 7,1, 7,7 Hz), 3,77 (1H, t,

J=7,l Hz), 3,74 (1H, ddd, J=2,8, 4,5, 7,7 Hz),

3,73 (1H, ddd, J=2,8, 4,9, 12,6 Hz), 3,60 (1H, ddd,

J=2,8, 4,9, 12,6 Hz).

9. példa l-(2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-$-D-arabinofuranozil)-citozinmonohidroklorid ml metanollal készült 3%-os sósavoldatban feloldunk 40 ml 8. példa szerinti vegyületet, majd szobahőmérsékleten 50 percen át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a kapott terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 26 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.

•H-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

9.80 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,30 (1H, d, 1=1,1 Hz),

6,21 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,12 (1H, d, 1=1,1 Hz),

4,43 (1H, dd, J = 7,l, 7,7 Hz), 3,97 (1H, t,

J=7,l Hz), 3,83 (1H, ddd, J=2,8, 3,3, 7,7 Hz),

3,76 (1H, dd, J=2,8, 12,6 Hz), 3,62 (1H, dd, J=3,8,

12,6 Hz).

10. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-3 ’,5 ’-O-TIPDS-^-ribofuranozil)-timin

400 mg 3’,5’-O-TIPDS-2’-O-fenoxi-tiokarbonil-timidin 4 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,98 ml terc-butil-izonitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartott olajfürdőben argongázáramban melegítjük. A reakcióelegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 1 óra leforgása alatt egy fecskendőszivattyú segítségével 50 mg azoizobutironitril és 0,25 ml tributil-ón-hidrid toluollal készült 4 ml térfogatú oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezésétől számított 3 óra elteltével 0,25 ml tributilón-hidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 19 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószereket ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon (2,2 cm

HU 218 924 Β átmérőjű és 8 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű habként.

Ή-NMR (CDCl₃)őppm:

8,57 (1H, széles s), 7,38 (1H, d, J = l,l Hz),

6,01 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,22-4,01 (4H, m),

3,48 (1H, dd, J=2,6, 4,8 Hz), 1,90 (3H, d,

J=l,l Hz), 1,10-1,01 (28H, m).

11. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’-dezoxi-$-D-ribofuranozil)-timin

A 3. példában ismertetett módszerekkel analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 70 mg 10. példa szerinti vegyületet használva. Tisztítás után az oldószer elpárologtatósakor kapott csapadékot dietil-éterből végzett szűréssel különítjük el. így 17 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér csapadék alakjában.

Ή-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

11,49 (1H, Széles s), 7,64 (1H, d, J = l,l Hz),

6,32 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,27 (1H, d, J=8,2 Hz),

5,22 (1H, széles s), 4,37 (1H, ddd, J=2,8, 5,5,

5,5 Hz), 3,93 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J=5,5,8,2 Hz),

3,66-3,51 (2H, m), 1,78 (3H, d, J= 1,1 Hz).

12. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’.3 '-dezoxi-2 ’.3’-di-dehidro-$-D-ribofuranozil)-tinin ml ecetsavban feloldunk 112 mg 3. referenciapélda szerinti vegyületet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakció befejeződése után az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon (1,6 cm átmérőjű és 8,5 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanol és kloroform 8:92 térfogatarányú elegyét használva. Az oldószert végül elpárologtatjuk, majd a kicsapódott kristályokat dietil-éter és hexán elegyéből végzett szűréssel elkülönítjük. így 22 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában.

Ή-NMR (CDCl₃)Őppm:

11,53 (1H, széles s), 7,81 (1H, d, J = l,l Hz),

7,63 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,7,

3,9 Hz), 5,33 (1H, t, J=4,9 Hz), 5,05 (1H, ddd,

J=2,8, 2,8, 3,9 Hz), 3,74 (1H, ddd, J=2,8, 4,9,

12,6 Hz), 3,67 (1H, ddd, J=2,8, 4,9, 12,6 Hz),

1,75 (3H, d, J=l,lHz).

13. példa l-(2 ’-Ciano-2 ’,3 ’-didezoxi-2 ’,3 ’-di-dehidro-fi-D-arabinofuranozil)-N⁴-acetil-citozin

A 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 70 mg 4. referenciapélda szerinti vegyületet használunk. Szilikagéloszlopon (1,8 cm átmérőjű és 7 cm hosszú) metanol és kloroform 10:90 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel végzett kromatográfiás tisztítás után a kapott terméket etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 14 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok alakjában.

Ή-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

11,02 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=7,l Hz), 7,65 (1H, t,

J=l,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,l Hz), 7,12 (1H, dd,

J=l,7, 3,3 Hz), 5,30 (1H, t, J=4,9 Hz), 5,12 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J=3,3, 12,6 Hz), 3,67 (1H, dd, J=3,3,12,6 Hz), 2,12 (3H, s).

14. példa

N⁴-Benzil-oxi-karbonil-2 ’-ciano-3 ’,5 ’-O-TIPDS-fi-Darabinofuranozil-citozin

2,71 g 8. referenciapélda szerinti vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 13 ml vizet adunk, majd keverést végzünk. Az így kapott elegyhez ezután jeges hűtés közben 430 mg nátrium-cianidot, ezt követően pedig 740 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 7 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd 217 mg nátriumcianidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot háromszor telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 99,25:0,75 térfogatarányú elegyét használva. Acetonitrilből végzett kristályosítás után végül 392 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

'H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

11,00 (1H, széles s), 8,05 (1H, d, J = 7,3 Hz),

7,83 (1H, széles s), 7,33-7,44 (5H, m), 7,13 (1H, d,

J = 7,8 Hz), 5,93 (1H, s), 5,21 (2H, s),

3,93-4,33 (4H, m), 0,96-1,07 (28H, m).

15. példa

N⁴-Benzil-oxi-karbonil-2 '-ciano-dezoxi-3 ’,5’-OTIPDS-$-D-arabinofuranozil-citozin

0,40 g 5. referenciapélda szerinti vegyület 8 ml toluollal készült oldatához nitrogéngázáramban 13,4 mg α,α’azo-bisz-izobutironitrilt, majd 0,20 ml tributil-ón-hidridet adunk, és az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 2 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 202 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

'H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

10,96 (1H, széles s), 8,02 (1H, d, J = 7,3 Hz),

7,32-7,44 (5H, m), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz),

6,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,20 (2H, s),

3,91-4,72 (2H, s), 3,91-4,72 (5H, m),

0,95-1,23 (28H, m).

16. példa

N⁴-Benzil-oxi-karbonil-2 '-ciano-2 ’-dezoxi-^-D-arabinofuranozil-citozin

192 mg 15. példa szerinti vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben nitrogén17

HU 218 924 Β gázáramban 0,02 ml ecetsav és 168 mg tetrabutilammónium-fluorid 1,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keveijük. Ezt követően az oldószereket ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 94 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

10,92 (1H, széles s), 8,36 (1H, d, J=7,3 Hz),

7,34-7,44 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz),

6,25 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,20 (1H, d, J=6,8 Hz),

5,24 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,20 (2H, s), 4,43 (1H, q,

J=7,3 Hz), 3,61-3,93 (4H,m).

17. példa

2-Ciano-2 ',3 ’-didezoxi-3 ',5 ’-didehidro-fi-D-ribofuranozil-citozin

A 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként 300 mg 8. példa szerinti vegyületet használunk. így 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR (270 MHz ^-DMSO-ban) δ ppm:

7.79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,55-7,56 (1H, m),

7,36 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = l,96,

3,90 Hz), 5,78 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,18-5,21 (1H, m), 5,01-5,03 (1H, m), 3,65-3,70 (2H, m).

1. referenciapélda l-[2’-Ciano-2’-dezoxi-5 ’-O-(4,4’-dimetoxi-trifenil-metil)-$-D-arabinofuranozil]-timin

267 mg 3. példa szerinti vegyület 7 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 508 mg 4,4’dimetoxi-trifenil-metil-kloridot, majd argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk. Az így kapott keveréket 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon (1,8 cm átmérőjű és 8,5 cm hosszú) kromatográfiásan tisztítjuk, gradienseluálást végezve etanol és kloroform 1-2:99-98 térfogatarányú elegyeivel. így 574 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér hab alakjában.

H-NMR (CDClj) δ ppm:

8,40 (1H, széles s), 7,50 (1H, d, J=l,2 Hz),

4,77-7,26 (9H, m), 6,90-6,80 (4H, m), 6,27 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,74 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,93 (1H, m),

3.79 (6H, s), 3,62 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,30 (2H, m), 1,67(1H, d, J=l,2Hz).

2. referenciapélda l-[2 '-Ciano-2 ’-dezoxi-5 ’-O-(4,4’-dimetoxi-trifenil-metil)-$-D-arabinofuranozil]-N⁴-acetil-citozin

Az 1. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 194 mg 7. példa szerinti vegyületet használunk. így 326 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásfehér habként.

H-NMR (CDCl₃)6ppm:

8,80 (1H, széles s), 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz),

7,41-7,14 és 6,89-6,76 (14H, m), 6,30 (1H, d,

J=6,l Hz), 4,79 (2H, m), 4,08 (2H, m), 3,79 (6H, s), 3,56 (2H, m), 2,09 (3H, s).

3. referenciapélda l-[2 ’-Ciano-2 ’,3 ’-didezoxi-2 ’,3’-didehidro-5 ’-O-(4,4’dimetoxi-trifenil-metil)-$-D-ribofuranozil]-timin

200 mg 1. referenciapélda szerinti vegyület 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 94 mg tiokarbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át és ezután argongáz-atmoszférában 40 percen át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon (2 cm átmérőjű és 6,5 cm hosszú) kromatográfiás tisztításnak vetjük alá gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 162 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű karamellszerű anyagként.

Ή-NMR (CDCl₃)öppm:

8,40 (1H, széles s), 7,45 (1H, d, J=l,l Hz),

7,10 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = l,8,

4,0 Hz), 5,10 (1H, ddd, J = 2,6, 3,3, 4,0 Hz),

4,12 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 2,6, 11,0 Hz),

3,45 (1H, dd, J = 3,3, 11,0 Hz), 1,90 (3H, d,

J=l,l Hz).

4. referenciapélda l-[2 '-Ciano-2 ’,3 '-didezoxi-2 ’,3 ’-didehidro-5 ’-O-(4,4’dimetoxi-trifenil-metil)-$-D-arabinofuranozil]-N^{2 * 4}acetil-citozin

A 3. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 326 mg 2. referenciapélda szerinti vegyületet használva. Tisztítás és dietil-éterből végzett kristályosítás után 163 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályok formájában. H-NMR (DMSO-D₆) δ ppm:

9,22 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,35-7,22 (9H, m), 6,95 (1H, dd, J= 1,8, 4,0 Hz), 6,90-6,84 (5H, m), 6,68 (1H, dt, J=l,8 Hz), 5,08 (1H, ddd,

J=2,6, 2,9, 4,0 Hz), 3,82 (6H, s), 3,71 (1H, dd,

J=2,9, 11,7 Hz), 3,59 (1H, dd, J=2,6, 11,7 Hz),

2,24 (3H, s).

5. referenciapélda

N⁴-Benzil-oxi-karbonil-2 ’-ciano-2 ’-fenoxi-tiokarbonil-3 ',5 ’-O-TIPDS-$-D-arabinofuranozil-citozin

525 mg 14. példa szerinti vegyület piridinnel készült oldatát azeotrop desztillálásnak vetjük alá a nedvességtartalom eltávolítása céljából, majd a maradékot 5 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 40 ml dimetil-amino-piridint, 0,17 ml klór-tionohangyasav-fenil-észtert és 0,17 ml trietil-amint adunk a megadott sorrendben jeges hűtés közben nitrogéngázáramban, majd a kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez me18

HU 218 924 Β tilén-kloridot adunk, majd az így kapott keveréket telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 0,1 N sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal a megadott sorrendben mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,46 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

11,02 (1H, széles s), 8,00 (1H, d, J=7,8 Hz),

7.31- 7,98 (10H, m), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz),

6,29 (1H, s), 5,75 (1H, széles s), 5,20 (2H, s),

3,98-4,17 (3H, m), 1,00-1,12 (28H, m).

6. referenciapélda N⁴-Benzil-oxi-karbonil-citidin

4,86 g citidint a lehető legjobban feloldunk piridinben, majd a kapott oldatot kétszer azeotrop desztillálásnak vetjük alá a benne lévő nedvesség eltávolítása céljából. A maradékhoz 100 ml piridint adunk, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 12,6 ml trimetilklór-szilánt adagolunk. Ezt követően 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 49 ml toluollal készült 30-35%-os karbobenzoxi-klorid-oldatot. Ez után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően 40 ml vizet adagolunk, majd a vizes elegyet 1,5 órán át keverjük. Ezután metilén-kloridot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluollal és etanollal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá. Végül 6,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos maradékként. ’H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

8,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31-7,55 (5H, m),

7,02 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,77 (1H, d, J=2,4 Hz),

5,19 (2H, s), 3,88-3,99 (3H, m).

7. referenciapélda ’,5 ’-O-TIPDS-N⁴-benzil-oxi-karbonil-citidin

6,0 g 6. referenciapélda szerinti vegyület piridinnel készült oldatát kétszer azeotrop desztillálásnak vetjük alá a benne lévő nedvesség eltávolítása céljából, majd a maradékot feloldjuk 200 ml piridinben. Az így kapott oldathoz 5,09 ml l,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánt adunk. Ezután szobahőmérsékleten keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot metilénkloridban feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után vízzel, 0,5 N sósavoldattal, telített vizes nátriumklorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 10,23 g menynyiségbe: a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

10,83 (1H, széles s), 8,12 (1H, d, J=7,8 Hz),

7.32- 7,43 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,3 Hz),

5,59 (1H, s), 5,19 (1H, s), 3,91-4,24 (5H, m),

0,80-1,14 (28H, m).

8. referenciapélda

N⁴-Benzil-oxi-karbonil-l-(3,5-O-TIPDS-$-D-eritropentofurán-2-urozil)-citozin ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 13,16 g piridinium-dikromátot, 3,31 ml ecetsavanhidridet, 0,94 ml piridint és 2,5 g Celite márkanevű szűrési segédanyagot, majd az így képződött keveréket 40 percen át keverjük. Külön lépésben 30 ml metilén-kloridban feloldunk 7,23 g 15. példa szerinti vegyületet, majd a kapott oldatot hozzáadjuk az előbb említett keverékhez. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a metilén-kloridot elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldhatatlan részt kiszűijük. A szűrletet 1 N sósavoldattal, telített vizes nátriumklorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (270 MHz d₆-DMSO-ban) δ ppm:

10,98 (1H, széles s), 8,15 (1H, d, J=7,3 Hz),

7,32-7,44 (5H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,3 Hz),

5,49 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,07 (1H, d, J=8,3 Hz),

3,95-4,04 (3H, m), 0,92-1,12 (28H, m).

1. készítmény-előállítási példa - kemény kapszula

Standard keményzselatin kapszulák mindegyikébe

100 mg 1. példa szerinti porszerű komplexet, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk. Az így kapott kapszulákat mossuk, majd szárítjuk.

2. készítmény-előállítási példa - tabletta

100 mg 1. példa szerinti komplexet összekeverünk 0,2 g kolloid-szilícium-dioxiddal, 5 mg magnéziumsztearáttal, 275 mg mikrokristályos cellulózzal, 11 mg keményítővel és 98,8 mg laktózzal, majd pelletizálás után tablettákat sajtolunk.

A tabletták kívánt esetben bevonattal láthatók el.

3. készítmény-előállítási példa - injekció térfogat%-os vizes propilénglikolban elkeverünk 1,5 tömeg% mennyiségben 1. példa szerinti komplexet, majd az így kapott keverék előre meghatározott térfogatát beállítjuk injektálásra alkalmas desztillált vízzel. Végül sterilizálás útján injektálásra alkalmas készítményt kapunk.

4. készítmény-előállítási példa - szuszpenzió ml szuszpenzió előállítása céljából 100 mg 1. példa szerinti nagy diszperzitású porszerű komplexet, 100 mg nátrium-karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g japán gyógyszerkönyvi minőségű szorbitolda19

HU 218 924 Β tót és 0,025 ml vanillint 5 ml tisztított vízben összekeverünk, majd homogén szuszpenziót készítünk.

A találmány szerinti vegyületek hatásának bemutatására a következő kísérleteket ismertetjük.

Antitumor-aktivitás in vitro kiértékelése

Az antitumor-aktivitást humán ráktörzs felhasználásával in vitro határozzuk meg. A rákos sejtekhez táptalajként 10% mennyiségben immobilizált borjúfőtuszszérumot és 50 pg/ml mennyiségben kanamicint tartalmazó, RPMI-1640 jelzésű oldatot használunk. 1 χ 10⁴ sejt/ml mennyiségben rákos sejtekkel beojtunk 1-1 ml térfogatú táptalajmintákat, amelyek különböző koncentrációban a vizsgálandó vegyületeket tartalmazzák. Ezt követően 37 °C-on szén-dioxid-gázzal töltött inkubátorban 72 órán át tenyésztést végzünk.

A rákos sejtek életképességét az úgynevezett MTTmódszerrel határozzuk meg. E módszer lényege, hogy a kísérleti vegyületet tartalmazó táptalajmintában lévő élő sejtek mennyiségét és kísérleti vegyületet nem tartalmazó táptalajmintában lévő élő sejtek mennyiségét mérjük a látható fény intenzitása alapján, előnyösen e célra [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid] vegyületet használva, amely színt ad az élő sejtek számával arányosan. Az antitumor-aktivitás intenzitását IC₅₀-értékként adjuk meg. Ez az a pg/ml egységben kifejezett koncentráció, amely a sejt szaporodását 50%-os mértékben gátolja. Az IC₅₀-értéket abból a grafikonból állapítjuk meg, amely megadja a kísérleti vegyületet tartalmazó csoportban a rákos sejtek %-os szaporodása (a kísérleti vegyületet nem tartalmazó mintához képest megadott %) és a kísérleti vegyület koncentrációjának logaritmusa közötti összefüggést.

A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.

4. táblázat

In vitro kifestett antitumor-aktivitás

A vegyületet ismertető példa száma	1C5O (pg/ml)
L1210	KB
9. példa	0,21	15
12. példa	3,1	7,6

L1210: egér-leukémiasejt

KB: humán orális epidermoid karcinóma

A találmány szerinti (1) és (2) általános képletű vegyületek erős antitumor-aktivitást fejtenek ki egérre transzplantált P388 sejtekkel és különböző humán rákos megbetegedésekkel szemben. Orális beadás esetén könnyen felszívódnak, és alacsony a toxicitásuk enyhe mellékhatások mellett. így ezek a vegyületek igen jól hasznosíthatók tumoros megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. Ráadásul a találmány szerinti (1) és (2) általános képletű vegyületek felhasználhatók kiváló antitumor hatású vegyületek előállításánál köztitermékekként. A találmány szerinti pirimidin-nukleozidszármazékok beadhatók meleg vérű állatoknak, illetve embernek. A beadás történhet például intravénás injekció, szubkután injekció, intramuszkuláris injekció vagy parenterális beadásra alkalmas kúp, illetve orális beadás céljából tabletta, kapszula, por vagy granula formájában.

Bár egy felnőtt számára a dózis számos tényezőtől, így különösen a kezelendő megbetegedéstől, a beadás módjától, a beadott dózisok számától és az időpontjától függ, általában naponta 0,01 g és 5 g közötti mennyiség kerül beadásra egy vagy több alkalommal.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók más antitumor hatású ágensekkel, így például nitrozokarbamid típusú vegyületekkel, azaz például 5 Fu, AraC, ACNU és BCNU jelzésű vegyületekkel, továbbá ciszplatinnal, daunomicinnel, adriamicinnal, mitomicin C-vel vagy etopoziddal kombinációban. Ráadásul a találmány szerinti pirimidin-nukleozid-származékok beadásra alkalmas formái szokásos módon állíthatók elő. így a találmány kiteljed ezekre a gyógyászati készítményekre is.

Az injektálásra alkalmas készítményeket rendszerint egy dózisegységet tartalmazó ampulla vagy több dózisegységet tartalmazó tartály formájában készítjük el. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és diszpergálószereket, illetve rendszerint olyan por formájában vannak, amelyek felhasználás előtt újraoldásra kerülnek egy alkalmas oldószerben, így például lázkeltőktől mentes steril vizes közegben. Az ilyen készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a pirimidin-nukleozid-származékot acetonban feloldjuk, majd ampullákba töltjük, és víz adagolása után fagyasztva szárítást végzünk. Az orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek továbbá tabletták, kapszulák, porok, granulák és a találmány szerinti pirimidin-nukleozid-származékból beadásra alkalmas mennyiséget tartalmazó szirupok formájában.

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben

   R> jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, fenil-karbonil-, naftil-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, továbbá

   R⁴ és R⁵ külön-külön hidrogénatomot jelent vagy együtt -R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’- általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁶, R⁷, R⁶’ és R⁷’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, R^4a és R^5a együtt -R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’- általános képle20

   HU 218 924 Β tű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁶, R⁷, R⁶’ és R⁷’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - előállítására valamely (7) általános képletű vegyületet -, a képletben R¹, R², R^4a és R^5a jelentése azonos R⁴ és R⁵ tárgyi körben megadottjelentésével, kivéve a hidrogénatom jelentést, míg R⁹ jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-tio-karbonil-csoport vagy az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó aril-tio-karbonil-csoport - egy redukálószerrel és egy nitrilezőszerrel reagáltatunk, vagy valamely (9) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R^4a, R^5a és R⁹ jelentése az itt megadott redukálószerrel reagáltatunk, vagy

   b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lb) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R², R^4a és R^5a jelentése az a) eljárásnál megadott - előállítására, valamely (8) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R^4a és R^5a jelentése az a) eljárásnál megadott - nitrilezőszerrel reagáltatunk, vagy

   c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott előállítására, valamely (lb) általános képletű vegyületet - a képletben R>, R², R^4a és R^5a jelentése a b) eljárásnál megadott - védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, vagy

   d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (ld) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott előállítására valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R^4a és R^5a jelentése az a) eljárásnál megadott - védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képzünk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás a következő vegyületek előállítására: l-(2’-ciano-p-D-arabinofuranozil)-citozin, l-(2’-ciano-p-D-arabinofuranozil)-uracil, l-(2’-ciano-3-D-arabinofuranozil)-timin, l-(2’-ciano-P-D-ribofuranozil)-citozin,

   1 -(2 ’-ciano-p-D-ribofuranozil)-uracil és l-(2’-ciano-p-D-ribofuranozil)-timin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás a következő vegyületek előállítására:

   1 -(2 ’-ciano-3-D-2 ’ -dezoxi-arabinofuranozil)-citozin,

   1 -(2 ’-ciano-P-D-2 ’ -dezoxi-arabinofuranozil)-uracil,

   1 -(2 ’-ciano-P-D-2 ’ -dezoxi-arabinofuranozil)-timin, l-(2’-ciano-P-D-2’-dezoxi-ribofuranozil)-citozin,

   1 -(2 ’-ciano-P-D-2 ’ -dezoxi-riboíuranozil)-uracil és 1 -(2 ’-ciano-β- D-2 ’ -dezoxi-ribofuranozil)-timin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy formil-, acetil-, fenil-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített aminocsoportot, továbbá - ha jelen vannak - R^4a és R^5a helyén együttesen tetraizopropil-diszilox-diil-csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy formil-, acetil- vagy fenil-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített aminocsoportot és R² helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. 6. Az 1., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
7. 7. Eljárás a (2) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, míg R¹⁰ jelentése védőcsoport - védőcsoport lehasítására alkalmas reagenssel reagáltatunk.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek előállítására:

   1 -(2 ’ -ciano^-D-2’ ,3 ’-didehidro-2 ’ ,3 ’-didezoxi-ribofuranozil)-citozin,

   1 -(2 ’ -ciano^-D-2 ’ ,3 ’-didehidro-2 ’ ,3 ’ -didezoxi-ribofuranozil)-uracil és

   1 -(2 ’ -ciano^-D-2 ’ ,3 ’-didehidro-2 ’,3 ’-didezoxi-ribofuranozil)-timin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, R² és R¹⁰ jelentése a 7. igénypontban megadott - használunk, amelyeket valamely (10) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R² és R¹⁰ jelentése a 7. igénypontban megadott - és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-tiokarbonil-halogenid, az arilrészben 6-10 szénatomot tartalmazó ariltiokarbonil-halogenid vagy tiokarbonil-diimidazol reagáltatása útján állítottunk elő.
10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy formil-, acetil-, fenil-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített aminocsoportot, továbbá - ha jelen vannak - R^4a és R^5a helyén együttesen tetraizopropildiszilox-dioxi-csoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
11. 11. A 7. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy formil-, acetil- vagy fenil-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített aminocsoportot és R² helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

    HU 218 924 Β
12. 12. A 7. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított (2) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése a 7. igénypontban megadott -vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
15. 15. (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

    R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, fenil-karbonil-, naftil-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonilvagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport,

    R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

    R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, továbbá

    R⁴ és R⁵ külön-külön hidrogénatomot jelent vagy együtt

    -R⁶R⁷Si-O-SiR⁶’R⁷’- általános képletű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁶, R⁷, R⁶’ és R⁷’ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
16. 16. (2) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

    R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, fenil-karbonil-, naftil-karbonil-, (1-4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazójalkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport,

    R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
17. 17. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 15. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a 15. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
18. 18. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 16. igénypont szerinti (2) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése a 16. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.