CS221103B1 - Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů - Google Patents
Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS221103B1 CS221103B1 CS641181A CS641181A CS221103B1 CS 221103 B1 CS221103 B1 CS 221103B1 CS 641181 A CS641181 A CS 641181A CS 641181 A CS641181 A CS 641181A CS 221103 B1 CS221103 B1 CS 221103B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- protected
- carbon atoms
- azacytidine
- glycosyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- -1 glycosyl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 14
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical group C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHHKGVIFQLKTNV-DBRKOABJSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC1=NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PHHKGVIFQLKTNV-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- XEBPBJPZBUSUEO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)formamide Chemical compound NC(=N)NC=O XEBPBJPZBUSUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylguanidine Chemical compound CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBLBMDDUQOYLA-UHFFFAOYSA-N 1-octadecyl-3-[4-[[4-(octadecylcarbamoylamino)phenyl]methyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=O)NCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=C1 IHBLBMDDUQOYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVAEFVHQJTJGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)CCl FNVAEFVHQJTJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRCJLBTYYUYPF-DNRKLUKYSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C(=O)N=C(N)N=C1C1=CC=CC=C1 FCRCJLBTYYUYPF-DNRKLUKYSA-N 0.000 description 1
- ATTRMYMZQWIZOR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC1=NC(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 ATTRMYMZQWIZOR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ATTRMYMZQWIZOR-XVMARJQXSA-N 4-amino-1-[(2s,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC1=NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 ATTRMYMZQWIZOR-XVMARJQXSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- MVKBVMIDVWVLKY-ZGFBMJKBSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(C1=CC=CC=C1)=O)COC(C1=CC=CC=C1)=O)N1C(=O)N=C(N)N=C1C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(C1=CC=CC=C1)=O)COC(C1=CC=CC=C1)=O)N1C(=O)N=C(N)N=C1C MVKBVMIDVWVLKY-ZGFBMJKBSA-N 0.000 description 1
- JFBTULLQTHZCDW-OXNFMAJFSA-N CC1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=N1)=O)NC Chemical compound CC1(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=N1)=O)NC JFBTULLQTHZCDW-OXNFMAJFSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEBCSNOBVAIDQ-MOUTVQLLSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 XMEBCSNOBVAIDQ-MOUTVQLLSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 5-azacytosinových nukleosiidů obecného vzorce I
X ( ►
kde
R1 značí volný nebto chráněný glyk-osyl, R2 violdík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, haliogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyl se 7 až 12 atomy uhlíku, fenyl, R3 a R4 stejné nebo různé značí atomy vodíku, alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyl se 7 až 12 atomy uhlíku.
Nejvýznamnějšími látkami uvedeného typu jsou pyrlmidinové antimetabolity 5-azacytidin[4-aminoi-l-/3-D-ribofuran!ošyl-s:-tr'iazSn-2(lH)-ion] a 2‘-deoxy-5-azacytldln[4-aminih-l-(,2-deoxy-jS-D-erythno>pentofuraniosyl)-s-triazin-2(lH)-on]. Obě látky brzdí růst bakterií již v nízkých koncentracích a mají výrazné kancerostatické účinky. U 5-azacitidinu byl zaznamenán také viriostatlcký účinek. Biologické efekty a mechanismus účinku těchto' látek, jakož i výsledky klinického- výzkumu 5-azacyťidinu jsou známé (Veselý a Cihák: Pharmac. Ttoer 2, A, 813 —· 840 /1978/j. 5-Azacytiidin je v současné době používán zejména v USA k léčbě myelogenních forem leukémie. 2‘-Pe©xy-5-azacytidin je zkoušen i klinicky. Obě látky nacházejí také uplatnění jako nástroje biochemického, fa-rmakologickéhoi a molekulárně biologického výzkumu. Významné jsou v poslední době objevené hypomethylační účinky těchto látek na uukleové kyseliny. Biologickou aktivitu, i když v menší míře1 jeví také 6 a N4-substituované deriváty 5-azacytidinu a 2‘-deoxy-5-azacytidinu.
5-AzacytOsinové nukleosidy se dají připravit podle československých patentů, případně autorských osvědčení č, 114 716, číslo 116 297, č. 139 542, č. 139 549, č. 142 531, č. 147607, čísiloí 152 016, čisto 152 017 a AO č. 220 430. Syntéza těchto- látek byla také předmětem řady publikací (Pískala, Šorm: CíOllect. Czech. Chem. Commun. 29, 2060 /1964/; Pliml, Sorm: tamtéž 29, 2576 /1964/; Winkltey, Robina: J. Org. Chem. 35, 491 /1970/; Ni-edballa, Vorbrúggen: J. Org. Chem. 39, 3572 /1974/; Pískala a spo-1.: Nucleic Acids Res., Spec. Publ. No 1, s. 17 /1975/;
2110 3
Pískala a spol.: Nucleic Acids Res., Spec.
Publ. No 4, s, 109 /1978/; Pískala, Sorm: Nucleic Acid Ctiemistry, Part 1, 435 až ,441 a 443 až 449 /1978/). 5-Azacytidin byl připraven také mikrobiální cestou (Hanka a spol.: Antimicrob. Ag. Chemofcher. 619 a 625 /1966/; US pat. 3 816 619). Mikrobiální příprava 5-azacytidinu není výhodná, jelikož tento nukleosid není stálý ve vodných roztocích a v důsledku toho» je jeho izolace ze složitého média velice náročná a nehospodárniá. Navíc je tento postup omezen pouze na toto antibiotikum a neumožňuje přípravu dalších sloučenin tohoto typu. Výhodnější jsiou syntetické postupy, které umožňují pracovat za bezvodých podmínek a tudíž bez podstatných ztrát a mají také obecnější charakter. Při syntéze 5-azacytosinových nukleiosidů je používáno různých variant dvou zásadně odlišných přístupů. První z nich vychází z chráněných glykosyllsokyanátů, které jsou několikastupňovou syntézou převáděny na konečné produkty a druhý z nich spočívá v aplikaci konvenční přímé glykiosylace silylovaných 5-azacytoeinů.
Nejkratší variantu isokyanátové metody popisuje československý patent č. 139 549. Podstata tohoto postupu spočívá v reakci chráněných glykosylisokyanátů s acylguanidiny a následné cyklizací vznikajících chráněných N-acylamidlno-N‘-glykosylmočovin na chráněné 5-azacytosiniové nukleosidy, které se pak již obvyklými postupy dají převádět na volné nukleosidy. Kritickým bodem této jinak atraktivní syntézy je cyklizace chráněných N-acylamidino-N‘-glykosylmočiovin, která probíhá v některých případech velmi pomalu i za zvýšené teploty a v přítomnosti sušidel a voda vznikající při cyklizací navíc hydrolyticky štěpí necyklisiovanou acylamidinOmočovinu na sůl arnidinium močoviny s odpovídající organickou kyselinou. Méně významnou měrou přispívá ke snížení celkových výtěžků také tvorba bis-aduktu při reakci isokyanátu s acylguanidinem v provedení dle citovaného» patentu.
Z těchto» důvodů bylo aplikací tohoto» postupu dosahováno nízkých výtěžků.
Dalším studiem tohoto přístupu k syntéze 5-azacytosinových nukteosidů bylo zjištěno», že cyklizace chráněných N-acylamidino-N‘-glykosylmočovin probíhá prakticky kvantitativně a velice rychle působením většího nadbytku silně bazických silylačních činidel v polárních inertních rozpouštědlech.
Jako Silylačních činidel lze použít také směsi halogentrialkylšilanů a trialkylaminů. Poměr obou komponent je nutno zvolit tak, aby trialkylamin ve směsi převládal. S výhodou bylo užíváno bis(trímethylsílyl)acetamidu, bisjtrimethylsilyl) trifluoracetamidu, případně směsi chlortrimethylsilanu a triethylaminu (1:1,1). Hexamethyldisilazan, který je často používán k silylaci heterocyklických sloučenin, je prakticky neúčinný. Osvědčilo se používat 6-ekvivalentů silylačníhio činidla a reakci provádět v ace3 tonitrilu. Za těchto podmínek proběhne cyklizace do konce při teplotě místnosti během několika minut. V málo polárních rozpouštědlech, například v benzenu neproběhla cyklizace dioi konce za jinak stejných podmínek ani během 24 hodin. Konečně bylo zjištěno, že také nežádoucí tvorbě bis-aduktu při reakci iSokyanátu s acylguanidinem lze zabránit pomalým přikapáváním roztoku isokyanátu v aprotickém inertním rozpouštědle k intenzívně míchané suspenzi acylguanidinu v témže rozpouštědle. Pro tuto reakci sie jako rozpouštědlo velice osvědčil aceton.
Za uvedených podmínek bylo ve většině případů dosahováno 80 až 90 % celkových výtěžků chráněných nukleosidů. Po zásadním zlepšení cyklizace použitím silylačních činidel představuje tento postup nejefektivnější variantu isokyanátové metody pro přípravu 5-azacytosinových nukleosidů. Ta- y ké ve srovnání s přímou glykosylací jsou ve většině případů dosahované výtěžky vyšší. S přihlédnutím k tomu, že zde odpadá příprava silyliovaných 5-azacytosinů je tento postup také kratší než přímá glykiosylace.
Podstatou předmětného vynálezu, tj. způsobu přípravy 5-azacytosinových nukleosidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se roztok chráněného glykosylisokyanátů obecného vzorce II
Rt‘—N=C—O (II) , kde Rt‘ je chráněný glykosyl v inertním aprotickém rozpouštědle, přidává k míchané směsii acylguanidinu obecného vzorce III
R3 R4 \ Z
N
I
R2—CO—NH—C=NH (III) , kde R2, R3 a R4 značí totéž co» ve vzorci I, v inertním aprotickém rozpouštědle a získaná chráněná N-acylamidin»o-N‘-glykosylmočovlina obecného» vzorce IV *
R3 R4 >
\ Z N
R2—CO—NH—C=N—CO—NH—R4‘ (IV) , kde
R4‘ chráněný glykosyl a R2, R3 a R4 značí totéž co ve vzorci I, se podrobí cyklizací v inertním aprotickém rozpouštědle působením nadbytku bis»(trialkylsilyl)amidů, kde alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku nebo směsi halogentrialkylšilanů a trialkylaminů, kde alkyly těchto složek mají 1 až 6 atomů uhlíku, v níž převládá trialkylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je chráněný glykosyl a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, která se případně převede známým způsobem na volný 5-azacytoisiniový nukleosid obecného vzorce I, kde R1 značí volný glykosyl a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
Adlice istokyanátu obecného vzorce II na acylguanidin obecného vzorce III se provádí v inertních aprotických rozpouštědlech jako je aceton, benzen, 1,2-dichlouethan, chloroform, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoixid a podobně. Reakce probíhá velmi rychle již při teplotě místnosti a je ukončena během několika minut. Nejlepších výsledků bylo dosaženo při použití acetonu jako rozpouštědla. Reakce se v zásadě provádí v ekvimolárních poměrech oblou složek, avšak u mállo rozpustných acylguanidinů jako je formyl nebo acetylguanidin je vhodné použít menšího nadbytku acylguanidinu a nezreagovaný materiál po skončení reakce odstranit filtrací. Většina vznikajících chráněných N-acylamidino-N‘ -glykosylmočovin nejeví sklon ke krystalizaci a získávají se ve formě tenkých pěn, které po případném chrOmatografickém přečištění na sloupci silikagelu jsou analyticky čisté i chromatograficky čisté. Z preparativního hlediska však nemá izolace těchto meziproduktů žádný význam, a proto se cyklizace provádí bez izolace těchto látek, což značně zkracuje celý postup. Cyklizace acylamldinomočovin se provádí také v inertním apriottickém rozpouštědle, které může v jednotlivých případech být shodné s rozpouštědlem použitým v předchozím stupni syntézy a tudíž se dá celý postup provést v jedné baňce. Cyklizace probíhá velmi dobře v rozpouštědlech s vysokou dlelektrickou konstatou jako je acetonitril. Překvapivě příznivý účinek silylačních činidel spočívá pravděpodobně v aktivaci acylového· karbonylu acylamidinomočbvin obecného vzorce III tvorbou silyloxyalkylenderivátů, které zřejmě podléhají snadněji cykliizaci než acylamldinomočúviny. Dalším příznivým faktorem je skutečnost, že za silylačních podmínek je vznikající voda (případně trialkylsilanpl) převáděna velmi rychle na inertní hexaalkyldisilíoxan. Cyklizaci může dále usnadňovat předchozí šilylace lineárního intermediátu na některém z atomu dusíku. Tato možnost je zejména pravděpodobná u acylamidinomOčoivin obecného vzorce III, kde R3 a R4 znamenají vodík. V těchto případech se totiž získají chráněné 5-azacytosinové nukleošidy ve formě N4-silylderivátů, které jsou dobře rozpustné v alkoholu, v němž dochází poměrně rychle k odštěpování sllylových skupin a vznikající nesilylovaný chráněný nukleosid se vylučuje1 zpravidla v čisté krystalické formě. Velmi dobrých výsledků byllo dosaženo při použití 6 ekvivalentů silyíačního činidla při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Větší nadbytek již nevedl k zlepšení výsledků. Při použití menšího' nadbytku silylačního činidla neprobíhá cyklizace do klouče. Preferovanými silylačními činidly jsou blsi(trimethylsilyl)acetamid, bisftrimethylsílyljtrifluoracietamid nebo směs chlortrimiethylsilanu a triethylaminu v poměru 1:1,1. Odstraňování chránících skupin se provádí obvyklými postupy. Prlo přípravu 5-azacytosimových nukleosidů je výhodnější používat acylových skupin k chránění hydnoxylů, jelikož tyto se dají dobře odstraňovat alkoholýziou, přednostně methanolýzou bez podstatného rozkladu triazinové části molekuly. Amonolýza je méně vhodná, protože při ní v některých případech dochází k částečnému rozevření triazinového1 jádra. Benzylpvé chránící skupiny jslou podstatně méně vhodné, nebol při jejich odstraňování jie napadána silně také triazinová část mtor lekuly.
V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech prloivedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.
Příklad 1
Příprava 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-5-azacytidinu.
Roztok surového 2,3,5-tri-O-benzoyl-/5-D-ribíosylisiofcyanátu (připravený známým postupem z 1,01 g l-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-/J-D-ribloísy) v 5 ml suchého acetonu se během 30 minut přikape k intenzívně magneticky míchané směsi 0,174 g formylguaniidinu v 10 ml suchého· acetonu za vyloučení vnější ylhklbsti při teplotě místnosti. Směs se ještě 30 minut míchá při teplotě místnosti a nepatrná část nerozpuštěného formylguanidinu se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu při 40 °C (teplota lázně) a zbytek se rozpustí ve 20 ml suchého acetonitrilu. K roztoku se pak za vnějšíhoi chlazení ledovou vodou přidá postupně 1,5 ml chlortrimethylsílanu a 1,5 ml triethylaminu. Směs se ponechá za nepřístupu vnější vlhkosti 1 h při teplotě místnosti. Pak se zředí 50 ml benzenu, máto rozpustný triethylamoniumchltorid, který se bohatě vylučuje ze směsi ihned po přidání triethylaminu se odsaje, promyje důkladně benzenem a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se suší asi hodinu vie vakuu vládní vývěvy při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v 5 ml ethanoiu a roztok se ponechá přes noc krystalovat. Získá se 0,9 g, tj. 81 % 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoly-5-azacytidinu; t. t. 182 až 184 °C (rozklad).
P ř í k 1 a d 2
Surlový meziprodukt připravený dle příkladu 1 adicí isokyanátu na formylguanidin se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a k roztoku se přidají 3 ml bis(trimethylsilyl)221103 acetamiidu. Směs se ponechá v uzavřené baňce 1 hodinu při teplotě místnio-sti a pak se odpaří ve vakuu při 40 °C (teplota lázně), zbytek se vysuší ve vakuu vodní vývěvy při teplotě místnosti, rozpustí v 5 ml ethanolu a nechá přes noc krystalovat. Získá se 1,0 g, tj. 90 o/o 2‘,3‘,5‘-tri-0-benzoyl-5-azacytidinu; t. t. 182 až 184 °C (rozklad). Stejného výtěžku bylo dosaženo při použití
3,5 ml bis(trimethylsiilyl)trifluoracetamidu za jinak stejných podmínek.
Příklad 3
Příprava 2‘,3‘,5‘-tri-O-benaoyl-6-methyl-5-azacytidinu
Reakcí surového 2,3,5-tri-O-benzoyl-jS-D-ribosylisokyanátu s 0,2 g acetylguanidinu se postupem dle příkladu 1 získá 0,91 g, tj. 80 % 2‘,3‘,5-trl-0-benzoyl-6-methyl-5-azacytidinu; t. t. 234 až 237°C (rozklad).
Příklad 4
Příprava 3‘,5‘-di-0-p-toluoyl-2‘-deoxy-5-azacytidinu a jeho a-D-anomeru
Reakcí sudové směsii anomerů 2-deoxy-3,5-di-O-toluioyl-D-erythro-pentOsylisokyanátu (připravené známým postupem z 1,94 gramu odpovídající halogenózyj s formy 1guanidinem (0,435 gj se postupem dle příkladu 2 získá 2,14 g, tj. 92 % směsi 3‘,5‘-di-0-p-toluoyl-2‘-deoxy-5-az,acytidinu a jeho a-D-ano-meru.
Příklad 5
Příprava 2‘,3‘,5‘-trl-0-benzoyl-6-fenyl-5-azacytidinu
Reakcí 1 g surového 2,3,5-tri-O-benzoyl-jS-D-ribosylisiokyanátu s 0,326 g benzoylguanidinu v 10 ml acetonu a následnou cyklizací v 15 ml acetonitrllu působením 3,5 mililitru Ν,Ο-bis (trlmethylsilyl j trifluioracetamidu při teplotě místnosti po dobu 24 h se získá krystalizací z 10 ml ethanolu 1,05 g (80 %) 2‘,3‘,5‘-trl-0-benzoyl-6-fenyl-5-azacytidinu, t. t. 116 až 119 °C.
Příklad 6
Příprava 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-6-benzyl-5-azacytidinu
Reakcí 1 g surového 2,3,5-tri-O-benzloyl-/S-D-ribiosylisiokyanátu s 0,345 g fenylacetylguaniďlnu v 10 ml acetonu a následnou cyklizací v 10 ml acetonitrllu působením směsi 1,6 ml chlolortrimethylsilanu a 1,6 ml triethylaminu při teplotě místnosti po dobu 45 minut se získá krystalizací ze 4 ml ethanolu 1,06 g (80 %) 2‘,3‘,5‘-tri-0-benzoyl-6-benzyl-5-azacytidinu, t. t. 218 až 222 °C (rozklad).
Příklad 7
Příprava 2‘,3‘,5‘-tri-0-benzoyl-6-chloirmethyl-5-azacytidinu
Reakcí 1 g surového- 2,3,5-trl-O-benzoyl-/í-D-rlhosylisokyanátu s 0,271 g chlioracetylguanidinu v 10 ml acetonu a následnou cyklizací v 10 ml acetonitriilu působením směsi 1,6 ml chlortrimethylsilanu a 1,6 ml triethylaminu po dobu 40 minut při teplotě místnosti se postupem dle příkladu 1 získá 1,01 g (84 %) 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzioyl-6-chllormethyl-5-azacytidlnu, t. t. 206 až 210 °C (rozkladJ (ethanol). Rekrystalizací ze směsi methanol-l,2-dtchlprethan se teplota tání zvýší na 218 až 220 °C (rozklad).
Příklad 8
Příprava 2‘,3‘,5‘-tri-0-benzoyl-N4,N4-dimethyl-5-azacytldlnu
Reakcí 1 g surového 2,3,5-tri-O-benzoyl-(3-D-ribioeylisokyanátu se surovým N-fo-rmyl-N‘,N‘-diinethylguainidinem (připraven obvyklým postupem ze 2 mmolů dimethylguanidinu a 2 mmolů mravenčenu ethylnatéhoj v 10 ml acetonu a následnou cyklizací v 10 ml acetonitrllu působením 3,0 ml N,O-bis( trlmethylsilyl jacetamidu se po chromatografickém zpracování na slbupci silikagelu a krystalizací z ethanolu získá 0,21 g (18 %) 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzo-yl-N4,N4-dimethyl-5-azacytidinu, t. t. 218 až 220 °C (rozklad).
Příklad 9
Příprava 6-methyl-3‘,5<-di-O-p-ťoluoyl-2‘-deoxy-5-azacytidinu a jeho a-D-anomeru
Reakcí 2 g surového 3,5-di-O-p-toluoyl-2-deoxy-D-erythro-pentosylisokyanátu s 0,5 gramu acetylguanidinu se postupem dle příkladu 2 získá 2,1 g (88 %) surové směsi 2‘-deoxy-6-methyl-3‘,5‘-di-0-p-toluoyl-5-azacytidinu a jeho- α-D-anomeru. Chromatograf-ií na sloupci silikagelu ve směsi chlo-rofolrm-mathainol se získá čistý /3-anomer, 1.1. 199 až 201 °C (rozklad) (acetonitril) a čistý α-anomer, t. t. 228 až 231 °C (rozklad) (1,2-dichlorethan-methanol j.
Příklad 10
Příprava 6-methyl-5-azacytldinu
Směs, 0,571 g 2‘,3‘,5‘-tri-O-benzoyl-6-methyl-5-azacytidinu, 5 ml methanolu a 0,2 ml roztoku 1M-Na-OCH3 v methanolu se magneticky míchá v uzavřené baňce přes- noc při teplotě místnosti. Po okyselení ledovou kyselinou octovou se produkt odsaje a promyj-e methanolem. Získá se 0,240 g (93 %) 6-methyl-5-az,acytldinu, t. t. 142 až 147 °C (rozklad).
Příklad 11
Příprava 2‘-deoxy-6-methyl-5-azacytidinu
Postupem dle příkladu 10 se z 0,478 g 2‘-deoxy-6-methyl-3‘,5‘-dl-0-p-toluoyl-5-a!zacyťidinu získá 0,21 g (87 %) 2‘-deoxy-6-methyl-5-azacytidinu, t. t. 190 až 195 °C (rozklad).
Příklad 12
Příprava 6-benzyl-5-azacytidinu
Postupem dle příkladu 10 se z 0,647 g 2‘,3‘,5‘-trl-O-tienzo!yl-6-benzyl-5-azacytidinu získá krystalizací z ethanolu 0,25 g (75 °/o) 6-benzyl-5-azacytidinu; t. t. 206 až 208 °C (rozklad).
Příklad 13
Příprava 6-íenyl-5-azacytidinu
Postupem dle příkladu 10 se z 0,633 g 2‘,3‘,5‘-trl-0-benzloyl-6-fenyl-5-azacytidinu získá po dekatiiionizaci pomocí slabě kyselého iontoměniče a krystalizací z isoprOpylalkoholu 0,23 g (71 %) 6-fenyl-5-azacytidinu, t. t. 200 až 201 °C (riazklad).
Příklad 14
Příprava 1- (2-deoxy-a-D-erythro-pentofuranosyl) -6-methyl-5-azacytosinu
Postupem dle příkladu 10 se z 0,478 g 1- (3,5-di-0-p-toluoiyl-2-deoxy-a-D-erythro-pentof uraniosyl) -6-methyl-5-azacytosiinu získá 0,17 g (70 %) l-(2-deO'xy-a-D-erythropentO'furanios.yl)-6-m)ethyl-5-azacytloSiinu, t. t. 182 až 185 °C (rozklad) (methanol).
Claims (4)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Způslob přípravy 5-azacytosinOvých nukleiosíidů obecného vzorce I v inertním aprotickém rozpouštědle a získaná chráněná N-acylamidino-N‘-glykosylmiočovina obecného vzorce IVR3 R4 (!) kde R1 značí volný nebo chráněný glykosyl, R2 vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyl sie 7 až 12 atomy uhlíku, fenyl, R3 a R4 stejné nebo různé značí atomy vodíku, alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkyly se 7 až 12 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se roztok chráněného glykosylisokyanátu obecného vzloirce IIRi‘_N=C=O (Π), kde R4‘ je chráněný glykosyl v inertním aprotickém rozpouštědle, přidává k míchané směsi acylguanidinu obecného vziorce IIIR3 R4 r2—co—NH—C=NH (III), kde R2, R3 a R4 značí totéž co ve vzorci I,NR2—CO—NH—C=N—CO—NH—R4‘ (IV), kde R1* je chráněný glykosyl a R2, R3 a R4 značí totéž co ve vzorci I, se podrobí cyklizaci v Inertním aprotickém rozpouštědle působením nadbytku bis (trialkylslilyl) amidů, kde alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo směsi halogentrialkylsilanu a trialkylaminu, kde alkyly těchto složek mají 1 až 6 atomů uhlíku, v níž převládá trlalkylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je chráněný glykosyl a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, která se případně převede známým způsobem na vlolný 5-azacytosinový nukleosid obecného vzorce I, kde R1 značí volný glykosyl a R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jakio inertního rozpouštědla pro adicli chráněných glykosylisokyanátu s acylguanidiny používá acetonu.
- 3. Způslob podle bodu 1, vyznačený tím, že se cyklizace provádí v acetonitriíu působením 6 ekvivalentů silylačního činidla při teplotách 0 až 50 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se Jato silylačního činidla používá bis(tr imethylsilyl) acetamidu bis (trimethylailyljtrifluioracetamidu nebo směsi chlortrimethylsilanu a tťiethylaminu v poměru 1:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS641181A CS221103B1 (cs) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS641181A CS221103B1 (cs) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221103B1 true CS221103B1 (cs) | 1983-04-29 |
Family
ID=5411082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS641181A CS221103B1 (cs) | 1981-08-28 | 1981-08-28 | Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS221103B1 (cs) |
-
1981
- 1981-08-28 CS CS641181A patent/CS221103B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
| US6639059B1 (en) | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides | |
| US6734291B2 (en) | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides | |
| US3798209A (en) | 1,2,4-triazole nucleosides | |
| US4082911A (en) | Process for the preparation of nucleosides | |
| USRE29835E (en) | 1,2,4-Triazole nucleosides | |
| KR100252451B1 (ko) | 뉴클레오사이드의아노머화방법 | |
| US8058424B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| US5616567A (en) | 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds | |
| EP0316017B1 (en) | 2',3'-Dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| SK47199A3 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| EP1572705A2 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
| US5744597A (en) | Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides | |
| MC1846A1 (fr) | Derives de pyrimidine | |
| Robins et al. | Nucleic Acid Related Compounds. LXXXI. Efficient General Synthesis of Purine (Amino, Azido, and Triflate)-Sugar Nucleosides | |
| EA017134B1 (ru) | Способ получения нуклеозидов | |
| EP1995253B1 (en) | Method for detaching protecting group on nucleic acid | |
| AU2010291893B2 (en) | Synthesis of decitabine | |
| EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| CS221103B1 (cs) | Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| Hanna et al. | Synthesis of some 6-substituted 5-azacytidines | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-cyanophenyl 2-azido-2-deoxy-and 3-azido-3-deoxy-1, 5-dithio-β-d-xylopyranosides | |
| US4916218A (en) | 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives | |
| Shimomura et al. | Stereoselective Syntheses of. BETA.-D-Ribonucleosides Catalyzed by the Combined Use of Silver Salts and Diphenyltin Sulfide or Lawesson's Reagent. |