CN109912601B - 一种合成喷昔洛韦类似物的方法 - Google Patents

一种合成喷昔洛韦类似物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成喷昔洛韦类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。采用嘌呤1和氨基环丙烷2为原料，以路易斯酸为催化剂，添加分子筛反应，得到非环嘌呤核苷3，该反应的区域选择性单一，收率中等至优秀。非环嘌呤核苷3采用还原剂可以进一步还原得到喷昔洛韦类似物4。本发明原料易得，操作简单，为喷昔洛韦类似物的合成提供了新途径。

Description

一种合成喷昔洛韦类似物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成喷昔洛韦(Penciclovir)类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
非环嘌呤核苷因其重要的抗病毒活性而受到越来越多的关注，比如喷昔洛韦是一种核苷类抗病毒药，体外对I型和II型单纯疱疹病毒有抑制作用，临床上主要用于口唇或面部单纯疱疹、生殖器疱疹。因此，开发一种合成喷昔洛韦(Penciclovir)类似物的方法具有较大的应用前景和意义。
传统合成喷昔洛韦及其类似物的方法主要包括以下两种：
一种是用2-(2-溴乙基)-1,3-丙二醇二乙酸酯与2-氨基-6-氯嘌呤经偶联得9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤，水解脱氯和脱乙酰基得到喷昔洛韦。
另一种是以6-氯嘌呤和乙烯基环丙烷为原料，在当量强路易斯酸AlCl3的催化下，得到在C1′位具有乙烯基取代的非环嘌呤核苷，接着用硼氢化钠在甲醇溶剂中发生还原反应得到相应的醇，制得喷昔洛韦类似物。
以上方法中，以2-(2-溴乙基)-1,3-丙二醇二乙酸酯中间体的合成成本较高并且过程复杂。以乙烯基环丙烷为原料是反应过程需要当量的AlCl3，并且只能在非环核苷的侧链C1′上引入乙烯基。
然而，选用廉价易得的苯基/氨基环丙烷,采用催化量路易斯酸来制备喷昔洛韦类似物的方法研究尚不充分，仍然需要进行开发新的合成方法。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用嘌呤1和氨基/芳香基环丙烷2为原料,在路易斯酸催化剂作用下，反应后得到非环嘌呤核苷3。非环嘌呤核苷3接着还原得到喷昔洛韦类似物4。本发明为合成喷昔洛韦类似物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种合成喷昔洛韦类似物的方法,其特征在于：包括如下操作：以嘌呤1和环丙烷2为原料，在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂中反应得到非环嘌呤核苷3，接着还原反应生成喷昔洛韦类似物4。反应方程式如下：
Figure BDA0002023953280000021
其中：R1选自氨基、二烷胺基、吡咯、哌啶、吗啉、烷氧基、烷硫基、芳香基或卤素；R2选自氨基、卤素；R3选自苯基、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基或马来酰亚胺基；R4选自烷基或芳香基。
更具体而言，R1选自：二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、氨基、吡咯、哌啶、吗啉、甲氧基、乙氧基、苄氧基、丙硫基、Ph或Cl；R2选自：氨基、F或Cl；R3选自：苯基、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基或马来酰亚胺基；R4选自：甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基。
进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2或Mg(OTf)2。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，添加分子筛有利于提高反应收率，分子筛选自
Figure BDA0002023953280000023
分子筛、
Figure BDA0002023953280000024
分子筛或
Figure BDA0002023953280000025
分子筛。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈或氯苯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度选自为40℃至90℃。
进一步地，在上述技术方案中，第一步催化剂用量选自5％-20％。
进一步地，在上述技术方案中，第二步还原反应还原剂选自硼氢化钠或四氢铝锂，在甲醇溶剂或甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行。
发明有益效果：
本发明反应原料易得，产物区域选择性高，反应后得到非环核苷类化合物3，收率中等至优秀；非环嘌呤核苷3继续还原后得到喷昔洛韦类似物4，为喷昔洛韦(Penciclovir)类似物的合成提供了一种新途径。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002023953280000022
Figure BDA0002023953280000031
[a]Unless otherwise noted,the reaction conditions were as follows:1a0.1mmol),catalyst(x mol％),
Figure BDA0002023953280000032
MS(30mg),solvent(1mL)for 3h.[b]Isolated yield.[c]Reaction time:0.5h.
在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同路易斯酸催化剂对反应的影响(entries1-5)，最终确定了Sc(OTf)3为最佳催化剂。同时考虑溶剂、温度、反应物的比例和催化剂用量对反应的影响，最终选用DCE做溶剂，反应温度为70℃，反应物的比例为1a：2a＝1：2，催化剂用量为20mol％.
反应条件的考察(以entry 13为例)：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，胺基环丙烷甲酯2a(0.2mmol,60.6mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000035
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1,2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3aa收率81％。
在其它条件固定的情况下，仅考察不同分子筛的影响，反应方程式如下：
Figure BDA0002023953280000033
Figure BDA0002023953280000034
Figure BDA0002023953280000041
[a]Reaction conditions:1a(0.1mmol),2a(0.15mmol),Sc(OTf)3(20mol％),additive(30mg),DCE(1mL)for 3h.[b]Isolated yield.
实施例2：
在反应管内，将2-氟6-氯嘌呤1c(0.1mmol,17.1mg)，胺基环丙烷甲酯2a(0.2mmol,60.6mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000042
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1,2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ca,收率90％。
3ca Colorless oil,42.7mg,90％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.81-7.78(m,2H),6.95-6.92(m,1H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.40-3.35(m,2H),3.27-3.22(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.0,167.9,166.7,158.4,156.9,153.33,153.26,153.21,153.15,145.11,145.09,135.3,131.0,129.64,129.60,124.4,57.0,53.43,53.35,48.3,30.8.HRMS calcd forC20H15O6N5ClFNa[M+Na]+498.0587,found 498.0592.
实施例3：
在反应管内，将6-甲氧基嘌呤1e(0.1mmol,15.0mg)，胺基环丙烷甲酯2a(0.2mmol,60.6mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000043
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1,2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ea,收率67％。
3ea Colorless oil,30.6mg,67％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.53(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.08-7.03(m,1H),4.16(s,3H),3.72(s,3H),3.67(s,3H),3.40-3.24(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,168.1,166.9,161.3,153.0,151.7,141.4,135.0,131.2,124.2,120.7,56.5,54.4,53.3,53.2,48.5,31.0.HRMScalcd for C21H20O7N5[M+H]+454.1357,found 454.1357.
实施例4：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，胺基环丙烷乙酯2b(0.2mmol,66.2mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000044
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1,2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ab收率71％。
3ab Colorless oil,34.2mg,71％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.76(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.15-7.10(m,1H),4.23-4.06(m,4H),3.42-3.34(m,2H),3.31-3.21(m,1H),1.26-1.19(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,167.6,166.8,152.8,151.4,144.6,135.1,131.1,131.0,124.3,62.5,62.4,56.9,48.8,30.8,14.0.HRMS calcd for C22H20O6N5ClNa[M+Na]+508.0994,found 508.0998.
实施例5：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，溴代胺基环丙烷甲酯2d(0.2mmol,76.0mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000051
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1,2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ad,收率58％。
3ad Colorless oil,30.8mg,58％yield.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),3.72(s,3H),3.68(s,3H),3.41-3.35(m,2H),3.28-3.23(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,167.9,166.0,165.5,152.8,151.5,151.3,144.4,138.2,132.6,131.0,130.2,129.6,127.6,125.6,56.9,53.4,53.3,48.3,30.7.HRMS calcd forC20H15O6N5ClBrNa[M+Na]+557.9786found 557.9780.
实施例6：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，萘胺基环丙烷甲酯2f(0.2mmol,70.6mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000052
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1.2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃的油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3af,收率75％。
3afWhitesolid,38.1mg,75％yield,m.p.:75.1-76.0℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.39(s,2H),8.09-8.06(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.35-3.28(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.1,168.0,166.6,152.8,151.5,151.4,144.7,135.8,131.0,130.6,130.0,126.4,126.2,56.9,53.4,53.3,48.4,30.8.HRMS calcd for C24H18O6N5ClNa[M+Na]+530.0838,found 530.0836.
实施例7：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，丁二酰亚胺环丙烷甲酯2h(0.2mmol,51.0mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000061
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1.2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ah,收率50％。
3ah Colorless oil,20.5mg,50％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.68(s,1H),6.93(dd,J＝7.2,1.2Hz 1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.35-3.12(m,3H),3.34-3.25(t,J＝9.6Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.9,168.1,167.9,152.8,151.44151.42,144.8,130.8,57.1,53.4,48.3,29.9,28.1.HRMS calcd for C16H16O6N5ClNa[M+Na]+432.0681,found432.0675.
实施例8：
在反应管内，将6-氯嘌呤1a(0.1mmol,15.4mg)，苯基环丙烷甲酯2i(0.2mmol,46.8mg)，Sc(OTf)3(20mol％,9.8mg)和
Figure BDA0002023953280000062
MS(30mg)加入到反应管中加入，并将1mL 1.2-二氯乙烷加入到反应体系中，将反应管置于70℃油浴中反应0.5h。通过TLC检测，终止反应后，然后浓缩通过柱层析获得目标化合物3ai收率51％。
3ai Colorless oil,19.6mg,51％yield.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.16(s,1H),7.43-7.34(m,5H),5.87(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),3.26(t,J＝7.2Hz,1H),3.19-3.01(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.7,152.2,151.9,151.4,143.9,137.2,131.9,129.5,129.4,127.2,57.9,53.09,53.06,48.8,33.1.HRMScalcd for C18H17O4N4ClNa[M+Na]+411.0831,found 411.0837.
实施例9：
根据实施例2-9中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变，嘌呤(0.1mmol),胺基环丙烷(0.2mmol),Sc(OTf)3(20mol％),
Figure BDA0002023953280000063
MS(30mg),DCE(1mL)在70℃反应0.5h，得到如下反应结果：
Figure BDA0002023953280000064
Figure BDA0002023953280000071
实施例10：
在反应管内，加入非环核苷化合物3aa(45.7mg,0.1mmol)，1mL甲醇和1mL二氯甲烷，将反应置于室温，然后将硼氢化钠(37.8mg,1mmol,10equiv)分批次加到反应体系中。通过TLC检测，待反应完全，用饱和氯化铵淬灭反应。然后用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并真空浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)获得目标化合物4aa(27.1mg,67％yield)。反应方程式如下：
Figure BDA0002023953280000072
4aa Colorless oil,27.1mg,67％yield.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.80(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(q,J＝7.8Hz,1H),5.21(t,J＝6.0Hz,1H),4.56(t,J＝5.4Hz,1H),4.51-4.44(m,3H),3.54-3.50(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.36-3.31(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.46-1.42(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.6,151.6,149.1,146.2,140.6,133.5,130.9,130.3,127.6,127.4,126.6,61.4,61.0,60.7,60.3,32.4.HRMS calcd forC18H20O4N5ClNa[M+Na]+428.1096,found 428.1098.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种合成喷昔洛韦类似物的方法，经过两步反应完成，反应方程式如下：
Figure FDA0002573061940000011
其特征在于，包括如下步骤：以嘌呤1和环丙烷2为原料，在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂中反应得到非环嘌呤核苷3，接着还原反应生成喷昔洛韦类似物4；其中，R1选自二烷胺基、烷氧基、烷硫基或卤素；R2选自卤素；R3选自苯基、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基或马来酰亚胺基；R4选自烷基；所述路易斯酸催化剂选自Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2或Mg(OTf)2；催化剂摩尔用量为嘌呤1的5％-20％；反应添加分子筛条件下进行，分子筛选自
Figure FDA0002573061940000012
分子筛、
Figure FDA0002573061940000013
分子筛或
Figure FDA0002573061940000014
分子筛；溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈或氯苯。
2.根据权利要求1所述合成喷昔洛韦类似物的方法，其特征在于：反应温度选自40℃至90℃。
3.根据权利要求1所述合成喷昔洛韦类似物的方法，其特征在于：还原剂选自硼氢化钠或四氢铝锂。
4.根据权利要求3所述合成喷昔洛韦类似物的方法，其特征在于：还原反应在甲醇溶剂或甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行。
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Diversity-oriented synthesis of acyclic nucleosides via ring-opening of vinyl cyclopropanes with purines;Hong-Ying Niu, et al.;《Chem. Commun.》;20150102;第51卷;3328-3331 *
Hong-Ying Niu, et al..Diversity-oriented synthesis of acyclic nucleosides via ring-opening of vinyl cyclopropanes with purines.《Chem. Commun.》.2015,第51卷3328-3331. *
Microwave-assisted and Ln(OTf)3-catalyzed homo-conjugate addition of N-heteroaromatics to activated cyclopropane derivatives;Md. Imam Uddin, et al.;《Tetrahedron Letters》;20080729;第49卷;5867-5870 *

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