CN112300176B - 不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷类似物的方法 - Google Patents

不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷类似物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷类似物的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以取代的缺电子烯烃和2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷为原料，以Ni(II)或Fe(II)路易斯酸和噁唑啉配体为催化剂，得到手性五元硫杂环核苷类似物。本发明所述方法收率高，反应非对映选择性和对映选择性好，对产物进一步衍生可以高产率得到多种官能团取代的手性四氢噻吩骨架。

Description

不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷类似物的 方法
技术领域
本发明涉及手性硫杂环核苷的合成方法，具体涉及一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
手性五元硫杂环核苷类化合物在生物和医药化学方面有着重要的作用，比如硫杂核苷Lamivudine和Emtricitabine都已经应用于治疗HIV。然而药物的耐药性及副作用日益明显，需要发展结构新颖的硫杂环核苷类似物。目前已经发现的部分五元硫杂环核苷已经表现出来较好的抗病毒活性，进一步对其进行结构修饰，以期改变或者增强其的抗病毒活性具有非常重要的意义。
传统的构建手性五元硫杂环核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到具有立体构型的多官能化手性四氢噻吩环，然后与碱基通过化学方法连接起来，从而形成手性五元硫杂环核苷。第二种途径是在上述手性四氢噻吩环上引入一个氨基，从氨基出发构筑碱基，从而合成手性硫杂环核苷类化合物。但是这两种途径都是需要当量手性源，经过多步反应，才能得到手性五元杂环核苷；同时多步反应收率低，且手性底物难以制备，成本较高。
因此，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应，合成手性五元硫杂环核苷的方法成为最直接有效的反应途径。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用α-氮杂环取代的缺电子烯烃1和5-二羟基-1,4-二噻烷2为原料，在路易斯酸和手性配体存在下合成手性五元硫杂环核苷类化合物。该方法收率高高，对映选择性高，为手性五元杂环核苷类化合物合成提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷的方法，包括如下操作：以取代的缺电子烯烃1和2,5-二羟基-1,4-二噻烷2为原料，在Ni(II)或Fe(II)路易斯酸和噁唑啉配体存在下，反应得到手性五元硫杂环核苷类似物3，反应方程式如下：
Figure BDA0002802384380000021
其中，R1为氢、苯基或含氮杂环；R2为C1-C8烷基、苯基、C1-C8烷氧基或C1-C4烷基苯氧基。
进一步地，在上述技术方案中，含氮杂环选自取代嘌呤、取代邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、靛红、吲哚、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、4-氮杂苯并咪唑或7-氮杂苯并咪唑；取代嘌呤和取代邻苯二甲酰亚胺中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、苯基、哌啶、吗啉、四氢吡咯或二甲胺基中的一个或多个。
进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸取自Ni(OTf)2或者Fe(OTf)2等，优选Ni(OTf)2。
进一步地，在上述技术方案中，所述配体选自噁唑啉配体，代表性结构如下：
Figure BDA0002802384380000031
上述噁唑啉配体L1-L7中，优选自L7配体。
进一步地，在上述技术方案中，所述缺电子烯烃1和2,5-二羟基-1,4-二噻烷2、路易斯酸和配体的摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。
进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯苯、均三甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚或环戊基甲基醚。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至60℃。
进一步地，在上述技术方案中得到的手性五元硫杂环核苷类似物3可以进一步衍生，反应方程式如下：
Figure BDA0002802384380000032
手性五元硫杂环嘌呤核苷3采用还原剂还原后得到双羟基化合物4；手性五元硫杂环核苷产物3在氟化试剂的作用下，得到氟取代的五元硫杂核苷5，还原剂还原后得到羟基化合物6。
其中，还原剂选自硼氢化钠，氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫。
进一步地，在上述技术方案中得到的手性五元硫杂环核苷类似物3可以进一步肼解取代、消除、氧化消除等衍生，反应方程式如下：
Figure BDA0002802384380000041
手性五元硫杂环核苷3肼解得到手性氨基醇化合物7，接着Ts保护生成手性氨基醇化合物8；手性五元硫杂环核苷3消除反应得到手性二氢噻吩化合物9；手性五元硫杂环核苷3氧化反应生成环丁砜化合物10，接着发生消除反应得到手性烯基环丁砜化合物11。
其中，肼解采用1,2-乙二胺或水合肼；消除反应采用双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫；氧化反应采用间氯过氧苯甲酸或高锰酸钾，保护采用乙酰氯或乙酸酐、消除采用DBU。
发明有益效果：
本发明为合成手性五元硫杂环核苷类化合物方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性五元硫杂环核苷类化合物，收率最高可达95％。同时，对产物进行衍生可以高产率得到多种官能团取代的手性四氢噻吩骨架。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002802384380000051
Figure BDA0002802384380000052
a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，路易斯酸(10mol％),配体(12mol％),1aa(0.05mmol),2(0.03mmol)溶剂中反应3天.b分离收率。cdr值通过核磁测试粗产物。dee值通过高效液相色谱分离。
在反应条件的筛选过程中，考察了配体对反应的影响(标号1-8)、路易斯酸对反应的影响(标号9-11)和反应溶剂对反应的影响(标号12-14)。最终确定了Ni(OTf)2为最佳路易斯酸，配体L7为最佳配体。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-6-氯嘌呤取代丙烯酸乙酯1aa(23.8mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol)。密封反应管，将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到目标化合物3aa,收率91％，>20:1dr和90％ee。
实施例2：
在10mL真空管中，α-6-丙硫基嘌呤取代的丙烯酸乙酯1ia(27.8mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol),室温搅拌反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到17.4mg白色固体3ia，收率92％，20:1dr，92％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇70/30,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:11.168min(major),13.111min(minor).1H NMR(600MHz,CDCl3):8.64(s,1H),8.21(s,1H),5.71(s,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),4.23-4.17(m,2H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.56(d,J＝12.0Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.19(dd,J＝11.4,5.4Hz,1H),2.87(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),1.85-1.81(m,2H),1.10(dt,J＝18.6,7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):169.4,162.9,151.5,148.3,141.2,131.5,79.2,74.0,63.2,35.6,35.3,30.9,22.9,14.0,13.6.HRMS(ESI):m/zcalcd.for C15H20N4O3S2Na[M+Na]+:391.0869,found 391.0879.
实施例3：
在10mL真空管中，α-2-氯-6-氢嘌呤取代的丙烯酸乙酯1ja(21.4mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半个小时后，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物3ja，收率89％，20:1dr，91％ee。
实施例4：
在10mL真空管中，α-2-氨基-6-氯嘌呤取代的丙烯酸乙酯1oa(27.1mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL环戊基甲基醚，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到目标化合物3oa，收率89％，6:1dr，90％ee。
实施例5：
在10mL真空管中，α-5-溴邻苯二甲酰亚胺取代的丙烯酸对叔丁基苯酯1sa(33.2mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到18.3mg白色固体3sa，收率92％，>20:1dr，94％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温20℃,波长250nm,保留时间:22.451min(minor),23.465min(major).1H NMR(400MHz,CDCl3):8.01(d,J＝1.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.06-6.99(m,2H),5.60-5.50(m,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.42(d,J＝12.8Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),3.26-3.16(m,1H),1.29(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):168.4,167.9,167.8,149.5,148.3,137.9,133.1,130.0,130.0,127.2,126.5,125.2,120.8,78.5,73.5,36.2,34.7,33.9,31.5.HRMS(ESI):m/z calcd.For C23H22NO5SBrNa[M+Na]+:526.0294,found 526.0290.
实施例6：
在10mL真空管中，加入α-6-氯嘌呤取代的丁烯酮1bb(22.3mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)，室温搅拌反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到12.9mg无色液体3ba’，收率92％，5:4dr(dia1:dia2),56％ee(dia1)/50％ee(dia2).dia1:HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:7.299min(minor),8.460min(major).Dia2:HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇70/30,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:8.509min(minor),9.222min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.50(s,1H),5.34-5.28(m,2H),5.04-5.90(br,1H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.89-3.85(br,1H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.24(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),3.08(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),2.90(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),2.76(dd,J＝11.2,7.8Hz,2H),2.17(s,3H),2.16(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):203.8,201.2,152.4,152.3,152.1,152.0,151.6,144.7,143.8,132.0,131.7,78.9,78.6,78.2,76.6,35.6,34.7,33.8,33.3,27.6,26.0.HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H11N4O2SClNa[M+Na]+:321.0183,found321.0179.
实施例8：
在10mL真空管中，加入α-6-氯嘌呤取代的丙烯酮1dd(25.2mg,0.1mmol),Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到15.4mg白色固体3da’,mp:91.3-93.7℃.[α]D 25＝-19.9(c＝0.2,CH2Cl2).收率91％，52:48dr(dia1:dia2),67％ee(dia1)/67％ee(dia2).HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇80/20,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:15.813min(minor),17.216min(minor),18.835min(major),23.002min(major).1H NMR(400MHz,CDCl3):8.89(s,1H),8.87(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),7.61-7.50(m,4H),7.46-7.40(m,2H),7.27-7.22(m,4H),5.48-5.40(m,2H),4.97-4.92(br,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.64(d,J＝13.0Hz,1H),3.37-3.28(br,1H),3.24(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.02(dd,J＝12.0,1.4Hz,1H),2.69-2.57(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):197.0,193.0,152.7,152.2,152.0,151.9,151.8,151.2,143.3,142.8,134.9,134.3,134.3,134.2,131.7,131.5,129.1,129.0,128.3,128.1,80.1,77.6,77.23,76.0,35.6,35.3,35.1,31.8.HRMS(ESI):m/z calcd.for C16H13ClN4O2S[M+Na]+:383.0340,found 383.0336.
实施例9：
在10mL真空管中，加入α-靛红取代的丙烯酸乙酯1kk(23.8mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL均三甲苯，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到13.8mg无色液体3ka’，[α]D 25＝76.2(c＝0.5,CH2Cl2).收率86％，>20:1dr，88％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:17.152min(minor),20.601min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.68-5.65(br,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.95-3.90(br,1H),3.28-3.25(m,1H),3.21-3.19(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):181.7,168.7,158.5,150.9,138.3,125.9,124.8,113.0,78.5,75.2,63.1,35.1,34.9,14.3.HRMS(ESI):m/z calcd.for C15H15NO5S[M+Na]+:344.0563,found 344.0571.
实施例10：
在10mL真空管中，加入α-吲哚取代的丙烯酸乙酯1ee(23.8mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL环戊基甲基醚，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到4.5mg无色液体3ea’，收率31％，20:1dr，90％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇90/10,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:9.726min(minor),10.737min(major).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.68-7.59(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),6.57(dd,J＝4,4Hz,1H),5.24(s,1H),4.32(s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.82(d,J＝12.4Hz,1H),3.55(d,J＝12.4Hz,1H),2.91(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),2.60(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):172.0,135.0,129.9,125.2,122.3,121.6,120.4,110.7,102.9,77.5,74.4,62.9,36.3,35.8,13.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C15H18NO3S[M+H]+:292.1002,found 292.0994.
实施例11：
在10mL真空管中，加入α-2-氯苯并咪唑取代的丙烯酸乙酯1ii(0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL环戊基甲基醚，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到10.6mg无色液体3ia’,[α]D 25＝27.2(c＝0.5,CH2Cl2).收率80％，>20:1dr，90％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇80/20,流速0.6mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:17.165min(major),18.397min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3):7.99-7.96(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.33-7.30(m,2H),5.34(s,1H),4.75(s,1H),4.26(q,J＝6.4Hz,2H),3.87(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),3.07(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.89(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):171.2,141.9,140.2,134.8,124.3,123.4,120.1,113.1,79.6,76.4,63.6,37.0,36.2,13.9.HRMS(ESI):m/zcalcd.for C14H16ClN2O3S[M+H]+:327.0565,found 327.0557.
实施例11：
在10mL真空管中，加入丙烯酸乙酯1ll(10.0mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL环戊基甲基醚，搅拌半小时，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到7.5mg无色液体3la’，[α]D 25＝5.8(c＝0.4,CH2Cl2).收率85％,>99:1dr,89％ee。GCCHIRALCELCP-Chiralsil DEX CB,速度1℃/min(from 165℃to 180℃),保留时间:14.277min(major),14.460min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3):4.78(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.22(t,J＝10.8Hz,1H),3.14-3.04(m,3H),3.02-2.94(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):172.1,74.9,61.6,53.1,39.0,30.1,14.3.HRMS(ESI):m/z calcd.for C7H12 O3SNa[M+Na]+:199.0399,found 199.0391.
实施例11
在10mL真空管中，加入α-苯基取代的丙烯酸乙酯1mm(17.6mg,0.1mmol)、Ni(OTf)2(3.5mg,10mol％)和L7(3.8mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入1mL环戊基甲基醚，搅拌半个小时后，随后加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷2(10.0mg,0.06mmol)。将反应管置于室温中反应3天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到7.1mg白色固体3ma’，mp:75.7-76.9℃.[α]D 25＝-18.9(c＝0.8,CH2Cl2).收率28％,>20:1dr,88％ee。HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇95/5,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:14.430min(minor),15.388min(major).1HNMR(400MHz,CDCl3):7.61-7.50(m,2H),7.42-7.29(m,3H),4.76(q,J＝4.4Hz,1H),4.30-4.11(m,2H),3.72(d,J＝5.2Hz,1H),3.57(d,J＝11.6Hz,1H),3.38(d,J＝11.6Hz,1H),2.87-2.75(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):173.8,137.3,129.0,128.2,126.1,80.4,64.8,61.9,35.0,33.6,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H16O3SNa[M+Na]+:275.0712,found 275.0717.
实施例11
根据实施2-10的反应条件和操作，仅改变反应底物，反应结果如下结构式所示：
Figure BDA0002802384380000141
Figure BDA0002802384380000151
实施例12：
Figure BDA0002802384380000161
在反应管中，将3ca(0.1mmol,32.4mg,91％ee)溶于甲醇(1mL)中，加入NaBH4(2equiv,7.5mg)，反应液室温搅拌直到3ca反应完全。饱和NH4Cl溶液淬灭，二氯甲烷萃取(3×5mL)，合并有机相干燥旋干，柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH＝50:1)得到18.8mg白色固体4ca，收率67％,90％ee；HPLC CHIRALCEL OD-H,正己烷/异丙醇80/20,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:12.765min(major),16.024min(minor).1H NMR(400MHz,CD3OD):8.51(s,1H),8.45(s,1H),5.48(dd,J＝4.4,3.2Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.61(s,1H),4.19(s,3H),4.14(d,J＝12.0Hz,1H),3.85(d,J＝12.4Hz,1H),3.58(d,J＝12.8Hz,1H),2.90-2.77(m,2H).13C NMR(150MHz,CD3OD):162.3,153.1,152.4,144.4,122.8,78.1,76.8,62.6,54.8,36.8,35.0.HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H15N4O3S[M+H]+:283.0859,found 283.0860.
在干燥反应管中，将4ca(0.05mmol,14.1mg,90％ee)溶于NH3/CH3OH(1mL)，将反应置于120℃反应48h。反应液旋干柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH＝20:1)得到11.9mg白色固体4ca’，收率89％,90％ee.HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇50/50,流速0.6mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:17.834min(major),25.329min(minor).1H NMR(600MHz,DMSO):8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.21(s,2H),5.93(d,J＝3.6Hz,1H),5.39-5.38(m,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.32(d,J＝16.8Hz,1H),3.88(d,J＝12.1Hz,1H),3.31(s,1H),2.72-2.68(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO):156.6,151.9,149.8,141.1,120.1,76.6,74.8,61.1,36.5,34.1.HRMS(ESI):m/z calcd.for C10H14N5O2S[M+H]+:268.0863,found268.0857.
实施例13：
Figure BDA0002802384380000171
在10mL真空管中，加入五元硫杂环嘌呤核苷3ca(38.4mg,0.1mmol,90％ee)溶于二氯甲烷溶液中，向其中加入DAST(1.5equiv,0.3mL)。用TLC跟踪反应，终止反应后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到30.9mg无色液体5ca，收率95％，90％ee。HPLC CHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇70/30,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:8.330min(major),9.592min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(s,1H),8.09(s,1H),6.43(dt,J＝48.8,3.6Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),4.19(s,3H),4.07(dd,J＝13.0,2.6Hz,1H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),3.40-3.31(m,1H),3.20-3.08(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ166.3,161.5,152.3,139.8,121.9,95.5(d,JC-F＝190.5Hz),74.4(d,JC-F＝24.0Hz),63.2,54.5,34.9(d,JC-F＝3.0Hz),34.1(d,JC-F＝22.6Hz),14.0.19F NMR(564MHz,CDCl3):δ–187.9(s)HRMS(ESI):m/z calcd.forC13H15N4O3SFNa[M+Na]+:349.0741,found 349.0740.
在反应瓶内，将5ca溶于1mL甲醇中，加入NaBH4(2equiv,7.5mg)。反应液在室温搅拌直到5ca反应完全。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取(3*5mL)，合并有机相并干燥旋干。柱层析分离(CH2Cl2/CH3OH＝50:1)得到12.1mg白色固体6ca，收率85％,90％ee。HPLC CHIRALCEL OD-H,正己烷/异丙醇70/30,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:6.398min(minor),7.936min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):8.45(s,1H),8.16(s,1H),6.22(dd,J＝48.8,3.0Hz,1H),4.86-4.79(br,1H),4.67(d,J＝12.4Hz,1H),4.23-4.19(m,1H),4.13(s,3H),3.72(d,J＝13.2Hz,1H),3.64(dd,J＝13.2,2.4Hz,1H),3.19(dd,J＝22.0,13.4Hz,1H),2.82-2.72(m,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3):160.4,151.3,151.0,141.6,121.4,94.6(d,JC-F＝184.5Hz),77.5(d,JC-F＝22.5Hz),63.2(d,JC-F＝4.5Hz),54.3,35.3,35.0(d,JC-F＝22.5Hz).HRMS(ESI):m/z calcd.for C11H13N4O2SF Na[M+Na]+:307.0635,found 307.0640.
实施例14：
Figure BDA0002802384380000181
在10mL真空管中，加入3qa(0.1mmol,32.1mg,>20:1dr,90％ee)和异丙醇(1.0mL)。然后加入1,2-乙二胺(1.5equiv,10μL)，升温至60℃搅拌，直到原料消耗完全。柱层析分离(EA)，得到17.0mg白色固体7qa,mp:98.5-102.1℃.[α]D 25＝18.7(c＝0.56,MeOH).收率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.37-4.18(m,3H),3.44(d,J＝11.6Hz,1H),3.28(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),2.89(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),2.76(d,J＝11.2Hz,1H),2.44(br,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):173.7,80.5,69.9,62.2,37.4,36.1,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd.for C7H14NO3S[M+H]+:192.0689,found 192.0693.
将化合物7qa(0.05mmol,9.5mg)溶解到二氯甲烷中，加入三乙胺(2.0equiv,13.8μL)和对甲苯磺酰氯(1.5equiv,14.3mg)。过夜搅拌后柱层析分离，得到15.8mg白色固体8qa，mp:141.7-143.9℃.[α]D 25＝24.8(c＝1.0,CH2Cl2).收率86％，90％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:13.771min(minor),18.044min(major)..1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),5.53(s,1H),4.69(s,1H),4.19-3.98(m,2H),3.65-3.51(br,1H),3.45(d,J＝12.0Hz,1H),2.99(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),2.93(d,J＝12.0Hz,1H),2.75(d,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ170.7,144.1,138.4,129.8,127.1,78.6,72.1,62.6,35.2,35.1,21.7,13.9.HRMS(ESI):m/z calcd.forC14H20NO5S2[M+H]+:346.0777,found 346.0772.
实施例15：
Figure BDA0002802384380000201
将化合物3qa(0.1mmol,32.1mg,90％ee)溶解到二氯甲烷中，加入双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫(2.3equiv,0.23mmol,154mg)，反应在室温下搅拌，检测完全反应后，旋干，经柱层析分离，得到20.9mg白色固体9qa，mp:117.8-119.2℃.[α]D 25＝21.5(c＝0.25,CH2Cl2).收率69％，90％ee。HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:13.421min(minor),19.450min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.88-7.80(m,2H),7.77-7.70(m,2H),6.56(d,J＝6.0Hz,1H),6.09(d,J＝5.4Hz,1H),4.32(d,J＝12.6Hz,1H),4.26-4.23(m,2H),3.75(d,J＝12.6Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.7,168.0,134.4,131.9,131.8,123.6,119.3,75.6,62.8,39.2,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd.for C15H14NO4S[M+H]+:304.0638,found304.0644.
实施例16：
Figure BDA0002802384380000202
将化合物3qa(0.1mmol,32.1mg,90％ee)溶解到二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(2.0equiv,0.2mmol,34.4mg)。过夜搅拌后柱层析分离，得到27.5mg白色固体10qa，mp:113.4-114.7℃.[α]D 25＝116.6(c＝0.94,CH2Cl2).收率69％，90％ee。HPLC CHIRALCEL IA,正己烷/异丙醇70/30,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:9.367min(minor),10.606min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.91-7.86(m,2H),7.84-7.79(m,2H),5.59(dd,J＝11.4Hz,6.6Hz,1H),4.56(d,J＝15.0Hz,1H)4.51(br,1H),4.32-4.27(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.58-3.51(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.9,167.4,135.3,131.2,124.1,70.5,69.6,63.8,61.5,53.5,14.1.HRMS(ESI):m/z calcd.forC15H16NO7S[M+H]+:354.0642,found 354.0648.
将化合物10qa(0.1mmol,35.3mg,90％ee)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入吡啶(5.0equiv,0.5mmol,40μL)，乙酰氯(5.0equiv,0.5mmol,34μL)，反应2小时，淬灭，1N盐酸洗涤，并用饱和的碳酸氢钠萃取，干燥后旋干，将产物溶于甲苯(2.0mL)，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.2mmol,30μL)，反应过夜，旋干，经柱层析分离得到25.1mg白色固体11qa，mp:118.7-120.6℃.[α]D 25＝159.6(c＝0.53,CH2Cl2).收率69％，90％ee。HPLC CHIRALCELIA,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:11.501min(minor),16.647min(major)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.91-7.85(m,2H),7.84-7.76(m,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝6.6Hz,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,1H),4.31(q,J＝6.6Hz,2H),3.60(d,J＝14.2Hz,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ167.2,166.3,135.3,135.1,133.7,131.3,124.1,65.5,64.4,56.3,14.0.HRMS(ESI):m/zcalcd.for C15H14NO6S[M+H]+:336.0536,found 336.0529.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (3)

1.一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003315771710000011
以取代的缺电子烯烃1和2,5-二羟基-1,4-二噻烷2为原料，在Ni(II)或Fe(II)路易斯酸和噁唑啉配体存在下，反应得到手性五元硫杂环核苷类似物3；其中，R1为氢、苯基、取代邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、靛红；取代邻苯二甲酰亚胺中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、苯基、哌啶、吗啉、四氢吡咯或二甲胺基中的一个或多个；R2为C1-C8烷基、苯基、C1-C8烷氧基或C1-C4烷基取代苯氧基；所述路易斯酸选自Ni(OTf)2或Fe(OTf)2；配体选自
Figure FDA0003315771710000012
反应在有机溶剂下进行，有机溶剂选自甲基叔丁基醚或环戊基甲基醚；所述缺电子烯烃1、2,5-二羟基-1,4-二噻烷2、路易斯酸和配体的摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。
2.根据权利要求1所述不对称[3+2]环化反应合成手性五元硫杂环核苷类似物的方法，其特征在于：反应温度选自-10℃至60℃。
3.一种合成手性五元硫杂环核苷类似物9-11的方法，其特征在于：
Figure FDA0003315771710000021
采用权利要求1或2所述方法得到手性五元硫杂环核苷类似物得到手性五元硫杂环核苷3，手性五元硫杂环核苷3消除反应得到手性五元硫杂环核苷类似物9，消除反应采用双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫；手性五元硫杂环核苷3氧化反应生成手性五元硫杂环核苷类似物10，接着保护并发生消除反应得到手性五元硫杂环核苷类似物11，氧化反应采用间氯过氧苯甲酸或高锰酸钾，保护采用乙酰氯或乙酸酐、消除采用DBU。
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CN107698590B (zh) * 2017-09-29 2020-02-18 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN110642843B (zh) * 2019-10-18 2020-09-08 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法

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