JP2020023590A - 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン - Google Patents

呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン Download PDF

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Abstract

【課題】 呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための製剤を提供すること【解決手段】 呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための製剤、方法、および式（Ｉ）の置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、ならびに置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を合成するための方法および中間体が、本明細書において提供される。【選択図】なし

Description

分野
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を
処置するための、置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、方法および医薬製剤、ならびにこの化合
物を調製するために有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
背景
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原
因となる、一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスである。このウイルスのＰｎｅｕｍｏｖ
ｉｒｉｎａｅサブファミリーは、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーの一部であ
り、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）を含む。ほとんどすべての児童が、２回目の
誕生日までに、ＨＲＳＶ感染を有することになる。ＨＲＳＶは、幼児および児童期におけ
る下気道感染症の主な原因であり、感染者の０．５％〜２％が入院を必要とする。慢性の
心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり
、重度のＨＲＳＶ疾患を発症するリスクが高い（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ
／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染を予防するワクチンは、現在、利用可
能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能である
が、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天
性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定され
ていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染を
処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、
抗Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ治療薬が必要とされている。
ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の例が、Ｕ
．Ｓ．２０１２／０００９１４７Ａ１（Ｃｈｏら）、Ｕ．Ｓ．２０１２／００２０９２１
Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２００８／０８９１０５Ａ２（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００８／１
４１０７９Ａ１（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００９／１３２１３５Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、
ＷＯ２０１０／００２８７７Ａ２（Ｆｒａｎｃｏｍ）、ＷＯ２０１１／０３５２３１Ａ１
（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１１／０３５２５０Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、ＷＯ２０１１／１
５０２８８Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２／０１２４６５（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２
／０１２７７６Ａ１（Ｍａｃｋｍａｎら）、ＷＯ２０１２／０３７０３８（Ｃｌａｒｋｅ
ら）、ＷＯ２０１２／０８７５９６Ａ１（Ｄｅｌａｎｅｙら）およびＷＯ２０１２／１４
２０７５Ａ１（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら）において記載されている。
ＨＲＳＶ感染などのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を含めた、有効でありか
つ許容可能な毒性プロファイルを有する、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染
を処置するのに有用な、新しい抗ウイルス剤が依然として必要とされている。
米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７号明細書 米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１号明細書 国際公開第２００８／０８９１０５号 国際公開第２００８／１４１０７９号 国際公開第２００９／１３２１３５号 国際公開第２０１０／００２８７７号 国際公開第２０１１／０３５２３１号 国際公開第２０１１／０３５２５０号 国際公開第２０１１／１５０２８８号 国際公開第２０１２／０１２４６５号 国際公開第２０１２／０１２７７６号 国際公開第２０１２／０３７０３８号 国際公開第２０１２／０８７５９６号 国際公開第２０１２／１４２０７５号
要旨
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Ｐｎｅｕｍｏ
ｖｉｒｉｎａｅウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための化合物、
方法および医薬製剤が提供される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
Figure 2020023590
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＮＨＲａ、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３
〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２
−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃの群から選択され、Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、
アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアル
キル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルの群から
選択されるか、
または
Ｒ２がＯＲａである場合、２’位および３’位における２つのＯＲａ基は、それらが結
合しているフラニル環と一緒になって、
Figure 2020023590
の群から選択される構造を形成し得、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の
群から選択されるか、
または
ａ）Ｒ４は、式：
Figure 2020023590
の基であり、ここで
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）も
しくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になった場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
もしくは、Ｗ１もしくはＷ２の一方は、３’ヒドロキシ基と一緒になって、−Ｙ３−で
あり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方は、式Ｉａ
であるか、
もしくは、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、式Ｉａ：
Figure 2020023590
の基であり、
ここで、
Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ
）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｙ２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、−Ｏ−ＣＲ２−、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（
Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ
（Ｏ）２であり、
Ｙ３はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮＲであり、
Ｍ１は、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、独立して、Ｒｙもしくは式：
Figure 2020023590
であり、
ここで、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して、０もしくは１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり
、
Ｒｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、
−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−Ｓ
Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｏ
Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝
Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝
Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２
ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、３個、４個、５個、６
個もしくは７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、炭素原子と一緒になっ
て、３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１
個の環原子はＯもしくはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル
、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニ
ル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール
、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１
２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり、
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙもしくは−ＳＯ２Ｗ
５であり、
Ｗ５は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環もしくは３〜１０員の複素環から選択
され、Ｗ５は、０、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＲｙ基により独立して
置換されており、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）
アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、Ｃ６
〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０
員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜
Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜
７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の１個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ
−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられ得、
各Ｒ６もしくはＲ７の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜
Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキ
シ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａから選択される１つ、２つ、３つもしくは
４つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記（Ｃ１〜Ｃ
８）アルキルの非末端炭素原子の１個、２個もしくは３個が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−
ＮＲａ−で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
ｂ）Ｒ４は、
Figure 2020023590
から選択される基であり、ここで、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Figure 2020023590
から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または
ｃ）Ｒ４および３’ヒドロキシ基が一緒になって、
Figure 2020023590
から選択される構造を形成する］が提供される。
詳細な説明
ＸがＳであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ
２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りで
ある、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＯであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ
２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りで
ある、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ
３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）
について上で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩が提供される。
Ｒ３が、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アル
キニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３
〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ブロ
モアルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルの群から選択され、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１
、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙを
含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、実施形態
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の実施形態
内で提供される。
同様に、Ｒ３が、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ３アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ３ブロモアルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルの群から選択され、Ｘ、Ｒａ、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ
３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘおよ
びＲｙを含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、
実施形態の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の
実施形態内で提供される。
同様に、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｘ、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、
Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘお
よびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘおよび
Ｒｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘおよび
Ｒｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘおよび
Ｒｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む：
Figure 2020023590
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３
、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒｘおよび
Ｒｙは、式（Ｉ）について上で定義されている通りである］。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、
Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の
化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬
学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されて
いる通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる
実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている
通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は
、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１
がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（
ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選
択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメ
チル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選
択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメ
チル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、
式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨ
であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、
Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨ
Ｆ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（Ｉ
Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３
がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群か
ら選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ
３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ
１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選
択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３
がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群か
ら選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ
３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ
１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選
択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群か
ら選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、
Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの
群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であ
り、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている
通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの
群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、
Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されてい
る通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３
がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群か
ら選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ
３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ
１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選
択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３であり、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、もしくは式：
Figure 2020023590
の基であり、ここで、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
Figure 2020023590
の基であり、ここで、
Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
Ｒ４は、Ｈおよび
Figure 2020023590
から選択され、ここで、
ｎ’は、１、２、３および４の群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル
、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよ
びＣＦ３の群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Figure 2020023590
の群から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されて
いる通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらな
る実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式
（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯ
Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３
およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義さ
れている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上
で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を
含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル
、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されてい
る通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる
実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、
Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される
その塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチ
ニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである
、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が
上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビ
ニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義され
ている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さら
なる実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルお
よびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の
化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている
通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が
上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビ
ニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義され
ている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さら
なる実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルお
よびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の
化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている
通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４
が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその
塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル
、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義
されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
さらなる実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群か
ら選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的
に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロ
ペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２
であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義
されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が
上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビ
ニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義され
ている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さら
なる実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルお
よびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の
化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている
通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
Figure 2020023590
［式中、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル
、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよ
びＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
Figure 2020023590
から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態が
存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２−
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２
−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態も存在
する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
Figure 2020023590
から選択される、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、式：
Figure 2020023590
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれら
の塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
式：
Figure 2020023590
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれら
の塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
式：
Figure 2020023590
の基である、さらなる実施形態も存在する。
同様に、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩が提
供される。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は
、Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ
）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌで
あり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２
、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的
に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義され
ている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらな
る実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されて
いる通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施
形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通
りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施
形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている
通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選
択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が
メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から
選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３
がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ
１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択
され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りであ
る、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ
３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり
、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている
通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されてい
る通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ
３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり
、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている
通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されてい
る通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群か
ら選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的
に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり
、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅ
の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ
２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義さ
れている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の
実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエ
チニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ
２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で
定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む
。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に
許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ
３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり
、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている
通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群
から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ
３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されてい
る通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩を含
む。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、
Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りであ
る、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ
１がＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りであ
る、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ
１がＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１
が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を
含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０お
よびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容され
るその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ
１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許
容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３で
あり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化
合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選
択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が
Ｆであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ
２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである
、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１
がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬
学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ
３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が
上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含
む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およ
びＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよび
ＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌで
あり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０および
Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されて
いる通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよび
ＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨで
あり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０および
Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されて
いる通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群か
ら選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化
合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ
２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルお
よびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通
りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態
は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群か
ら選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化
合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が
ＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１
０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で
定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよび
ＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りで
ある、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択
され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３で
あり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０および
Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、Ｃ
ＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されて
いる通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１が
Ｆであり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または
薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２および
Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３が上で定義され
ている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が上で定義されている通りで
ある、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は
、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ
）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬
学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２
であり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３が上で
定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選
択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形
態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プ
ロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり
、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ
）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（Ｉ
Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり
、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施
形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル
、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（Ｉ
Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される
、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１が
Ｈであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択
される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施
形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル
、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（Ｉ
Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される
、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１が
Ｈであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択
される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群か
ら選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実
施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビ
ニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１が
Ｈであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され
る、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１
がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選
択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は
、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの
群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から
選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施
形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル
、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（Ｉ
Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式
（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨで
あり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される
、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１が
Ｈであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択
される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）の化合物、または薬学的に許容され
るその塩：
Figure 2020023590
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａは、式（Ｉ）について上で定義されている通り
であり、Ｒ１２は、各場合において、１つのＮＨ２基で任意選択で置換されているＣ１〜
Ｃ６アルキルの群から選択される］を含む別々の実施形態が提供される。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内にお
いて、ＸがＳであり、Ｒ１２が、各場合において、１つのＮＨ２基で任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルの群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）に
ついて上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、
さらなる実施形態が存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内にお
いて、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定
義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施
形態が存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内にお
いて、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１２がＣ２〜Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（ＮＨ２
）−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定義され
ている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が
存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内にお
いて、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１２がエチル、イソプロピル、−Ｃ（ＮＨ２）
−エチル、−Ｃ（ＮＨ２）−イソプロピルの群から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式
（Ｉ）について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩
を含む、さらなる実施形態が存在する。
追加の別々の実施形態は、以下の式のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩を含む：
Figure 2020023590
［式中、別々の実施形態の各々において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａは、式（Ｉ）について上で定
義されている通りである］。
用語ハロおよびハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を指
す。
「アジド」はアジド基、すなわち−Ｎ３基を指す。用語「ｎ」は、本明細書で使用する
場合、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９および２０から選択される整数を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個または複数の水素原子がハロ
置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル
を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、１個または複数の水素原子がハロ置換
基によって置き換えられた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。こうした範囲には、アルキ
ル基ｔ上のハロ置換基１個からアルキル基の完全なハロゲン化までが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ１〜ｎ）ハロアルキル」（ここ
で、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ個の炭素
原子を有するアルキル基であって、１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれ
ぞれ置き換えられている、アルキル基を意味することが意図されている。ｎが２である（
Ｃ１〜ｎ）ハロアルキルの例には、以下に限定されないが、クロロメチル、クロロエチル
、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれ
る。こうした基はまた、関連ハロゲンに基づいて、「（Ｃ１〜ｎ）クロロアルキル」、「
（Ｃ１〜ｎ）ブロモアルキル」または「（Ｃ１〜ｎ）フルオロアルキル基」とも記載され
得る。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ１〜ｎ）アルキル」（ここで、
ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、
直鎖または分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。「（Ｃ１〜８）アルキル
」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（
ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−
ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ
−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。略語Ｍｅはメチ
ル基を意味する。Ｅｔはエチル基を意味し、Ｐｒはプロピル基を意味し、ｉＰｒは１−メ
チルエチル基を意味し、Ｂｕは、ブチル基を意味し、ｔＢｕは、１，１−ジメチルエチル
基を意味する。
用語「アルキル」は、ノルマル、第二級または第三級原子を含有する炭化水素を指す。
例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）
、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、１〜８個の炭素原子
（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、以下に限定されない
が、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−
Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル
、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル
−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペン
チル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（
−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル
−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−
２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２
ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）
、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメ
チル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７
ＣＨ３）が含まれる。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原
子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を２個有す
る、飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素
原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル）、または１〜３個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）
を有することができる。典型的なアルキルラジカルには、以下に限定されないが、メチレ
ン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２
ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチ
ル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合
を有するノルマル、第二級または第三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素
である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アル
ケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の
炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル
基の例には、以下に限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル
（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルケニル」（ここで
、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和
の、非環式、直鎖または分岐鎖の基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも２個
が、二重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。こうした
基の例には、以下に限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペ
ニルおよび１−ブテニルが含まれる。特に明記しない限り、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルケニ
ル」は、以下に限定されないが（Ｅ）および（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物を含
めた、可能な個々の立体異性体を包含することが理解される。（Ｃ２〜ｎ）アルケニル基
が置換されている場合、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有し
ていたはずの任意の炭素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によ
って認識されている化合物が生じるように置換されていると理解される。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を
有するノルマル、二級または三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素である
。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル
）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子
（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例に
は、以下に限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ
Ｈ）などが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルキニル」（ここで
、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和
の、非環式、直鎖または分岐鎖基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも２個が
、三重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。ｎが４であ
る、こうした基の例には、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロ
ピニルおよび１−ブチニルが含まれる。（Ｃ２〜ｎ）アルキニル基が置換されている場合
、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有していたはずの任意の炭
素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化
合物が生じるように置換されていると理解される。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環または二環式環または多環
式環を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、ま
たは６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールには、フェニル基、または約
９〜１４個の原子を有する、オルト縮合二環式もしくは多環式基が含まれ、少なくとも１
つの環が芳香族性（例えば、１つもしくは複数のアリールまたは炭素環に縮合しているア
リール）である。こうした二環式または多環式環は、二環式環または多環式環の任意の炭
素環部分上の１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で任意選択で
置換されていてもよい。上で定義した、二環式または多環式基の結合点は、環のアリール
部分または炭素環部分を含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい
。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
「アリール」には、フェニル環およびナフチル環を含めた、６〜１０個の環炭素原子を
有する、芳香族炭化水素の単環式または二環式環が含まれる。置換アリール基には、フェ
ニル環およびナフチル環（１−ナフチル環、２−ナフチル環を含む）を含む、６〜１０個
の環炭素原子を有する芳香族炭化水素の単環式または二環式環、ならびにインダニル、イ
ンデニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチル環を含む、芳香族、飽和または
不飽和であってもよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、
６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基が含まれ、アリール環はそれぞれ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３
から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載
されているアリールラジカルで置き換えられている、本明細書において定義されているア
ルキル基を指す（すなわち、アリール−アルキル−部分）。「アリールアルキル」のアル
キル基は、通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）で
ある。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン
−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−
１−イルなどが含まれる。
単独または別の基との組合せのいずれかで、用語「アリール−（Ｃ１〜ｎ）アルキル−
」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ
個の炭素原子を有するアルキル基であって、上で定義されているアリール基により、それ
自体が置換されている、アルキル基を意味することが意図されている。アリール−（Ｃ１
〜ｎ）−アルキル−の例には、以下に限定されないが、フェニルメチル（ベンジル）、１
−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール−
（Ｃ１〜ｎ）−アルキル−基が置換されている場合、この置換により化学的に安定な化合
物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように、置換基は、特に明記し
ない限り、アリールもしくはそのアルキル部分、または両方に結合していてもよいことが
理解される。
本明細書において使用される「アリールアルキル」の例とは、ｑが、各場合において、
１、２、３、４、５または６から独立して選択される整数であり、「Ｙ」が、フェニル環
またはナフチル環であり、それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２
、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３
つの置換基で置換されている、式−（ＣＨ２）ｑ−Ｙの部分を指す。
用語「複素環」は、特に示さない限り、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個ま
たは１０個の環原子を有する、単環式および縮合二環式の飽和または部分不飽和な環と同
義であり、かつそれを指し、１個、２個、３個または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳか
ら独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はすべて、Ｃである。一実施形態
では、複素環式基は、５個、６個、９個または１０個の環原子を有しており、１個、２個
または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。複素環
式基が２個またはそれ超のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳ）を含むすべての実施形態では、
ヘテロ原子は、同一であっても、または異なっていてもよい。式Ｉの化合物が２つまたは
それ超の複素環式基を含むすべての実施形態では、複素環式基は、同一であっても、また
は異なっていてもよい。複素環式基の例には、以下に限定されないが、オキシラニル、ア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニ
ル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピロ
リル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル
、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イン
ドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロ
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル
、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロ
キノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル
、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどが含まれる。
複素環式基は、任意の利用可能な環炭素、またはＮなどの環ヘテロ原子を介して結合する
ことができる。「複素環式基」、「複素環式環」または「複素環」はそれぞれ、ハロゲン
、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立
して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
用語シクロアルキルは、環式脂肪族基を指す。シクロアルキル（cycloallkyl）基は、
本明細書では、３個もしくは４個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を指す「Ｃ３〜
Ｃ４シクロアルキル」、または３個、４個、５個もしくは６個の炭素環原子を有するシク
ロアルキル環を示す「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」、すなわちシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環など、それらの環中の炭素原子数によって
参照することができる。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環または多環式環系として３〜８個の
炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、または部分不飽和（例えば、シ
クロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）環を指す。一実施形態では、炭素環は、３
〜６個の環炭素（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環）を含む単環である。炭素環は、二環
として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する多環式
炭素環を含むが、但し、多環式炭素環の最も大きな１つの環が７個の炭素原子である。用
語「スピロ−二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、単一
炭素原子に接続されている、二環式環系（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デ
カン、スピロ［４．５］デカンなど）を指す。用語「縮合−二環式炭素環」は、炭素環の
二環式環系であって、二環式環系の環が、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］
もしくは［６，６］系、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列さ
れる９個または１０個の環原子などの、２個の隣接炭素原子に接続されている、二環式環
系（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）を指す。用語「架橋−
二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、２個の非隣接炭素
に接続されている、二環式環系（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタ
ンなど）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば１つ
、２つまたは３つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限
定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エ
ニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル
、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−
３−エニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、
シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロオクチルお
よびシクロオクテニル環が含まれる。
カルボシクリル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置
換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単一芳香族環または複数縮合環
を指す。用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる
群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄原子および窒素原
子も、酸化されている形態で存在していてもよいが、但し、環は芳香族である。こうした
環には、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが
含まれる。用語はまた、複数縮合環系（例えば、２つまたは３つの環を含む環系）も含み
、上で定義されているヘテロアリール基は、１つまたは複数のヘテロアリール（例えば、
ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはア
リール（例えば、インダゾリル）と縮合して、複数縮合環を形成することができる。こう
した複数縮合環は、縮合環の炭素環部分上の１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは
３つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。上で定義した、ヘテロアリール複
数縮合環の結合点は、環のヘテロアリール、アリールまたは炭素環部分を含めた、環の任
意の位置とすることができることを理解されたい。例示的なヘテロアリールには、以下に
限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒド
ロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが含まれる
。
ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ
Ｈ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置
換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書
に記載されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書において定義されて
いるアルキル基を指す（すなわち、ヘテロアリール−アルキル−部分）。「ヘテロアリー
ルアルキル」のアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、ヘテロアリール（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが
、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロアリール−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロアリー
ル」部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロアリール基が
、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロアリールアルキルのアル
キル部分に結合することができるが、但し、得られた基は化学的に安定である条件とする
ことも理解するであろう。ヘテロアリールアルキルの例には、例として、および非限定的
に、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサ
ゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘ
テロアリール、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジル
メチル、ピラジニルメチルなどの６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリー
ルが含まれる。
ヘテロアリールアルキル基のそれぞれのヘテロアリール環は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される
０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書において示されてい
る任意の式または構造は、化合物またはその塩の標識されていない形態、および同位体標
識されている形態を表すことも意図されている。同位体標識されている化合物またはその
塩は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置
き換えられていることを除くと、本明細書において示されている式によって図示されてい
る構造を有する。本開示の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、以下に限
定されないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５
Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒
素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本開示の様々な同位体標識され
ている化合物またはその塩、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が
取り込まれるもの。こうした同位体標識されている化合物またはその塩は、薬物または基
質の組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュ
ータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの、代謝研究、反応速度研究、検出または画像化技法
において、あるいは被験体（例えばヒト）の放射活性処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素（ｎは、分子中の水素の数であ
る）が、重水素で置き換えられている、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩も
含む。こうした化合物は、代謝に対する耐性の向上を示すことがあり、したがって、哺乳
動物に投与されると、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の半減期を向上させ
るのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of
Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁
（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、例えば、１つまたは複数の水素が重
水素によって置き換えられている、出発物質を使用することにより、当技術分野において
周知の手段によって合成される。
重水素標識されているかまたは置換されている本開示の治療化合物は、分布、代謝およ
び排出（ＡＤＭＥ）に関連する、ＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性が改善されて
いることがある。重水素などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性
に由来する、ある特定の治療的利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の向上、必要投
与量の低減および／または治療指数の改善）をもたらすことがある。１８Ｆ標識されてい
る化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識されて
いる化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入
手可能な同位体標識されている試薬を用いることによって、以下に記載されているスキー
ム、または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、一般に調製す
ることができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそ
の塩における置換基と見なされることが理解される。
こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮因子(isotopic enr
ichment factor)によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位
体として具体的に指定されていないいかなる原子も、その原子の任意の安定な同位体を表
すことが意図される。特に明記されていない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」と
具体的に指定されている場合、その位置は、水素をその天然における存在度の同位体組成
で有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ
）と具体的に表示されているいかなる原子も、重水素を表すことが意図される。
医薬製剤
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒
和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医
薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別々の医薬製剤であって、その各々が、
薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式
（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）の化合物、および本明細書における実施例の具体的な化合物
、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学
的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。
本明細書における化合物は、通常の作業に従って選択される、従来の担体および添加剤
と共に製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダーなどを含有する
。水性製剤は、無菌形態で調製され、そして、経口投与以外の投与による送達が意図され
ている場合、一般に等張である。製剤はすべて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）において説明されている添
加剤などの添加剤を任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロ
キシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物などが含まれる。製剤のｐ
Ｈは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供するこ
とが望ましいことがある。獣医学的およびヒト使用のための製剤はどちらも、上で定義さ
れている少なくとも１種の活性成分を、１種または複数種の許容可能な担体、および任意
選択で他の治療成分、特に、本明細書において議論されている追加の治療成分と一緒に含
む。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって生理的に無害であ
るという意味において、「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で提供されるの
が好都合であることがあり、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されて
もよい。技法および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に
おいて一般に見いだされる。こうした方法は、活性成分と、１種または複数種の補助成分
を構成する担体との会合に至らせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体
担体もしくは微粉化固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ十分な会合に至らせ、次
に必要に応じて製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提
供されてもよく、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性
液体の溶液もしくは懸濁物として、または水中油型液状エマルションもしくは油中水型液
状エマルションとして、所定量の活性成分を含有している。活性成分はまた、ボーラス剤
、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
錠剤は、任意選択で１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形することによ
り作製される。圧縮錠剤は、任意選択で、バインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、
表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を、適切
な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性
液状賦形剤により湿潤させた粉末化活性成分の混合物を成形することにより作製すること
ができる。錠剤は、任意選択でコーティングされていても刻印がされていてもよく、任意
選択で、活性成分のそこからの放出が遅延または制御されるよう、製剤化される。
眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染の場合、製剤は、活性成分を、
例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ
／ｗきざみで、０．１％〜２０％の間の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１
５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有している局所用軟膏剤また
はクリーム剤として、好ましくは施用される。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、
パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成
分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化され得る。
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコー
ル、すなわち２個または２個超のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレン
グリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよ
びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などを含む
ことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部から活性成分の吸収または浸透を促進
する化合物を含むことが望ましいことがある。こうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチ
ルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。
エマルション剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単なる乳
化剤（他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知である）を含み得るが
、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方と
の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一
緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含むまた
は含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油および脂肪と一緒になったワ
ックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する
。
製剤における使用に適したエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ
（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルア
ルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナト
リウムが含まれる。
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の審美的特性を達成することに基づく。クリ
ーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する
、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、かつ洗い流しが可能な製品とすべきである
。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコ
ールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖
の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして
公知の分枝鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の三つが好ましいエステルで
ある。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されても
よい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの融点の高い脂
質、または他の鉱物油が使用される。
本明細書における医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加
剤、および任意選択で他の治療剤と一緒の組合せを含む。活性成分を含有している医薬製
剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であってもよい。経口使用に使用される場合、
例えば、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または粒剤
、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、液剤、シロップ剤またはエリキシル剤
が調製され得る。経口使用向け組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公
知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、口当たりのよい調製物
をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた、１種または複数種の
剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混
和物中に活性成分を含有している錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭
酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリ
ウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒剤および崩
壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングさ
れていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってよ
り長期間にわたる持続作用を提供するよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によっ
てコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステア
リン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独またはワックスと共に用いられてもよい。
経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもし
くはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、水、
またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されてい
る軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混和物中に活性物質を含有する。
こうした添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、天然のリン脂質（例えば、レシチン）
などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステ
アリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成
物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および
ヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数種の防腐剤
、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の着香剤、および１種または複数種の甘
味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有してもよい。
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、ま
たは流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る
。経口懸濁剤は、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し
てもよい。上で説明したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、口当たりのよい経口
調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添
加によって保存することができる。
水を添加することによる、水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および粒剤は、分散剤
または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の防腐剤との混和物中に活性成分を提
供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されているものによっ
て例示される。さらなる添加剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。
医薬組成物また、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油
または落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であ
ってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム
、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される
エステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、およびこれらの部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンなどが含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有しても
よい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース
などの甘味剤と製剤化され得る。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤または着
色剤を含有することができる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの、無菌の注射可能なまた
は静脈用の調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、上で明記した、分散剤または湿潤剤
、および懸濁化剤に適切なものを使用して、公知技術に従って製剤化することができる。
無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール溶液などの非
毒性の非経口として許容される賦形剤または溶媒中の、無菌の注射可能な液剤であっても
懸濁剤であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容
可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられ得る。この目的
上、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用
いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射可能物質の調製において同
様に使用することができる。
単一剤形を生産するための担体用物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処
置される宿主および特定の投与形式に応じて、様々である。例えば、ヒトへの経口投与が
意図されている徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適
切かつ好都合な量の担体用物質と配合した活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有し得る。医
薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製することができる。例
えば、静脈内注入が意図されている水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の注
入が起き得ることを目的に、液剤１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含
有し得る。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒
中に活性成分が溶解しているかまたは懸濁している、点眼剤も含まれる。活性成分は、０
．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、こうした製剤
中に好ましくは存在している。
口腔における局所投与に適した製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよび
アカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリ
ン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；
ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐
剤として提供され得る。
肺内または鼻腔の投与に適した製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５などの０．１
〜５００ミクロンの範囲の粒径を有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、鼻道
を通しての迅速吸入によってまたは口腔を通しての吸入によって投与される。適切な製剤
には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール剤または乾燥粉末剤の投与
に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている、Ｐｎ
ｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物
などの他の治療剤と共に送達され得る。
別の実施形態は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染、および潜在的に関連性のある細気
管支炎を処置するのに適した、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩を含
む、新規の、有効であり、安全であり、非刺激性であり、生理的に適合可能である吸入可
能な組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、肺への刺激をそれほど引き起
こす恐れのない、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である
。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの間の空気動力学的中央粒子径（ＭＭ
ＡＤ）を有する粒子を含むエアゾール剤中で、気管支内空間に送達される。好ましくは、
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ネブライザー、加圧式定量式噴霧器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉
末吸入器（ＤＰＩ）を使用した、エアゾール剤送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定例には、噴霧式、ジェット式、超音波式、加圧式、振動式多孔質
プレート、または適応できるエアゾール送達技術を利用するものを含めた同等のネブライ
ザーが含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ， Ｊ． Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍ
ｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０
頁）。ジェット式ネブライザーは、空気圧を利用し、液状溶液を破壊してエアゾール液滴
にする。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアゾール液滴にせん断する圧電性結晶
により作動する。加圧式噴霧化システムは、加圧下にある溶液を、小さな細孔に強制的に
通して、エアゾール液滴を発生させる。振動式多孔質プレートの装置は、迅速な振動を利
用して、液流を適切な液滴サイズにせん断する。
好ましい実施形態では、噴霧化用製剤は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の製剤をエアゾール化し
て必要なＭＭＡＤの粒子にすることが可能なネブライザーを使用して、主に約１μｍ〜約
５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾール中で、気管支内空間に送達される。
最適な治療有効性とし、かつ気道上部および全身の副作用を回避するために、エアゾール
化粒子の大部分は、約５μｍより大きなＭＭＡＤを有するべきではない。エアゾールが、
５μｍより大きなＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は気道上部に堆積し、
これにより、下気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物量が低下する
。エアゾールのＭＭＡＤが、約１μｍより小さい場合、粒子は、吸入空気中に懸濁した状
態のままになる傾向があり、続いて、呼気中に吐き出される。
本明細書における方法に従って製剤化および送達される場合、噴霧化用のエアゾール製
剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置するのに十分な治療有効用量の式Ｉ〜ＩＸ
の化合物をＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の部位に送達させる。治療有効用量の式Ｉ〜
ＩＸの化合物を送達する効率を反映するように、投与される薬物の量は調節されなければ
ならない。好ましい実施形態では、水性エアゾール製剤と、噴霧式、ジェット式、加圧式
、振動式多孔質プレートまたは超音波式ネブライザーとを組み合わせると、ネブライザー
に応じて、投与された式Ｉ〜ＩＸの化合物の用量の少なくとも約２０〜約９０％、通常、
約７０％を気道に送達することが可能になる。好ましい実施形態では、活性化合物の少な
くとも約３０〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０〜約９０％
が送達される。
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾燥した
吸入可能な粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末または定量式噴霧器を使用して、
気管支内空間に化合物の微細粒子を効果的に送達する乾燥粉末製剤として、気管支内に投
与される。ＤＰＩによる送達の場合、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ミル粉砕噴霧乾燥、臨界流
体処理、または溶液からの沈殿により、約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを主に有する
粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒径を生成することが可
能な、媒体ミル粉砕、ジェットミル粉砕および噴霧乾燥の装置ならびに手順が当技術分野
において周知である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物に添加剤が加えられた後、必
要なサイズの粒子に加工される。別の実施形態では、添加剤は、例えば、添加剤としてラ
クトースを使用することにより、薬物粒子の分散を補助するのに必要なサイズの粒子とブ
レンドされる。
粒径の決定は、当技術分野において周知の装置を使用して行われる。例えば、多段階式
アンダーソンカスケードインパクタ（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｃａ
ｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒ）、または定量式噴霧器および乾燥粉末吸入器内部のエア
ゾールのための装置を特徴付けるものとして、米国薬局方第６０１章中に具体的に引用さ
れているものなどの他の適切な方法。
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉
末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器および装
置の非限定例には、ＵＳ５，４５８，１３５、ＵＳ５，７４０，７９４、ＵＳ５７７５３
２０、ＵＳ５，７８５，０４９、ＵＳ３，９０６，９５０、ＵＳ４，０１３，０７５、Ｕ
Ｓ４，０６９，８１９、ＵＳ４，９９５，３８５、ＵＳ５，５２２，３８５、ＵＳ４，６
６８，２１８、ＵＳ４，６６７，６６８、ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ５，３８８
，５７２において開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器の設計は、主に二つあ
る。設計の一つは、薬物用レザーバーが装置内部に置かれている定量装置であり、患者は
、吸入チャンバに一用量の薬物を加える。第２の設計は、個々の用量がそれぞれ、別々の
容器中で製造された、工場内で定量された装置である。両システムは、薬物を１μｍ〜約
５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子にする製剤に依存しており、以下に限定されないが、ラク
トースなどのより大きな添加剤の粒子を有する共製剤を含むことが多い。薬物粉末は、吸
入チャンバに入れられ（装置での定量によってまたは工場で定量された投薬量の破壊によ
り）、患者の吸気流によって粉末が装置から出て、口腔に入るよう促進される。粉末経路
の非層流の特徴によって、添加剤−薬物の凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒
子の塊は、喉の奥への固着を引き起こす一方、より小さな薬物の粒子は、肺の深部に堆積
する。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、
本明細書に記載されている乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して、乾燥粉末とし
て送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、１μｍ〜約
５μｍの範囲にある。
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として
送達される。定量式噴霧器および装置の非限定例には、ＵＳ５，２６１，５３８、ＵＳ５
，５４４，６４７、ＵＳ５，６２２，１６３、ＵＳ４，９５５，３７１、ＵＳ３，５６５
，０７０、ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４において開示されている
ものが含まれる。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容される
その塩は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加
剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、約１〜５μｍの範囲にある。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知
である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フ
ォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射液剤、ならび
に懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中で
提供され、そして、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としな
い冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時の注射液剤および懸濁剤が、既に記載
されている種類の無菌の散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤
は、本明細書の上で列挙されている、活性成分の一日量もしくは一日量未満の単位用量、
またはその適切な分割量を含有するものである。
特に上記の成分に加え、製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣
用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは着香剤を含んでもよい
ことを理解すべきである。
獣医学的組成物がさらに提供され、該獣医学的組成物は、上で定義されている少なくと
も１種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、そして、そうでな
い場合には不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容可能であり、かつ活性成
分と適合可能な、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、
経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書における化合物は、より低い頻度での投薬を可能にするかまたは所与の活性成
分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように活性成分の放出が制御および調
整される化合物の一つまたは複数を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放
出製剤」）を提供するために使用される。
活性成分の有効用量は、処置されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量
）または進行中のウイルス感染に対して使用されているのか、送達方法、および医薬製剤
に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して、臨床医により決定される。それは
、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日あたり約０．
０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ
体重、最も典型的には、１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることが予
想され得る。例えば、約７０ｋｇの体重の成人用の１日あたりの候補用量は、１ｍｇ〜１
０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの間の範囲となり、単回または多回用量の形
態をとることができる。
投与経路
化合物（本明細書では、活性成分と呼ばれる）の一つまたは複数は、処置される状態に
適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（口
腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬
膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様
々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生
体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
併用療法
組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ
ウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａ
ｅウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性
治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（Ｒ
ｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４とし
ても公知）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１
７１、およびそれらの混合物である。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスの感染の多くは、呼吸器感染である。したがって
、呼吸器の症状および感染の後遺症を処置するために使用される追加の活性な治療薬が、
式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用されてもよい。追加の剤は、好ましくは、経口ま
たは直接吸入により投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染を処置するための、式Ｉ
〜ＩＸの化合物と組み合わされる、他の好ましい追加の治療剤には、以下に限定されない
が、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれる。
１９５０年（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８
２〜２８７頁、１９５０年）に喘息治療として最初に導入された、グルココルチコイドは
、依然として最も強力であり、一貫してこの疾患の有効な治療法であり続けているが、そ
の作用機序は、依然として十分に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇ
ｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１号）１〜１３頁、１９８５年）。不運な
ことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性
、白内障形成の促進、骨ミネラルの減少、および心理的影響などの深刻な望ましくない副
作用を伴い、それらはすべて、長期治療剤としてのその使用を制限している（Ｇｏｏｄｍ
ａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用への解決策は、炎症部
位にステロイド薬を直接、送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、
経口ステロイドの重度の有害効果を緩和するために開発された。式Ｉ〜ＩＸの化合物と組
み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、リ
ン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレド
ノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロ
コルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメ
タゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ
）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド
、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニ
ド、プロピオン酸ハロベタソール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シク
レソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
抗炎症性カスケードメカニズムを通して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸
器感染の処置のために、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用であ
る。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５またはＰＤＥ−７特
異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）またはキナー
ゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲまたはＳｙｋを遮断する
）のような、「抗炎症シグナル伝達モジュレーター」（本文では、ＡＩＳＴＭと呼ばれる
）の施用は、これらの小分子が、限られた数の共通する細胞内経路、すなわち抗炎症の治
療的干渉にとっての臨界点であるシグナル伝達経路しか標的としないので、炎症のスイッ
チを切る論理的な手法である（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による総説を参照さ
れたい）。これらの非限定的な追加の治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキ
シ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エ
チル）−アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピル
メトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ（
ｄｉｆｌｕｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるロフルミ
ラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェ
ニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤であるＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−
ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル
）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるオグレミラス
ト）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベン
ジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（
ＰＤＥ−４阻害剤であるＡＷＤ１２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル
−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−
アミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるＳｃｈ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
−ピリジン（Ｐ３８阻害剤であるＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤であるＲＷＪ−６７６５
７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シク
ロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラストの２−ジエチ
ル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリ
ン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−
ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピ
リミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤
）が含まれる。
ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容
体アゴニスト気管支拡張剤と式Ｉ〜ＩＸの化合物とを含む組合せもまた、非限定的ではあ
るが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。
ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容体アゴニスト気管
支拡張剤とＩＣＳとの組合せもまた、気管支収縮および炎症の両方を処置するために使用
される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））
。式Ｉ〜ＩＸの化合物と共に、これらのＩＣＳとβ２−アドレノ受容体アゴニストとの組
合せを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、
好適な組合せである。
肺の気管支収縮を処置または予防する場合、抗コリン作用薬が使用可能であり、したが
って、ウイルス性呼吸器感染を処置するために、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる、追
加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、以下に限定されないが、Ｃ
ＯＰＤにおけるコリン作動性トーンを制御するために、男性において治療有効性を示した
（特に、Ｍ３サブタイプの）ムスカリン受容体のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９
年）である、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド、３−［３−（２−ジエチルアミ
ノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチ
ル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルグリシネート）、１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナ
シン）、２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ
−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（レバトロペート）、２−｛１−［
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル
｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）、４−アゼパン−１−イル−
２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ））、７−［３−（２
−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−
９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（
オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、７−［２−（２−ジエチルアミノ
−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル
−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピ
ウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピ
ルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）、３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジ
ン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム、１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピ
ペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−
２−オン、１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２
］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール、３−［２−（２
−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−
１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（
アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、または（２−ジエチルアミノ−アセ
トキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル
）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる。
式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための粘液溶
解剤と組み合わされてもよい。粘液溶解剤の非限定例は、アンブロキソールである。同様
に、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための去痰薬と
組み合わされてもよい。去痰薬の非限定例は、グアイフェネシンである。
肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期クリアランスを改善するために、
噴霧状の高張食塩水が使用されている（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２０
０７年、２６６頁）。式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、特に、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウ
イルス感染が細気管支炎を併発する場合、噴霧状の高張食塩水と組み合わせることができ
る。式Ｉ〜ＩＸの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上で議論した追加の剤のいずれ
かを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧状の高張食塩水が使用される。
患者へ同時または逐次投与するために、単一剤形中に、任意の化合物を１種または複数
種の追加の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レ
ジメンとして投与されてもよい。逐次投与される場合、組合せは、２回または２回超の投
与で投与され得る。
本明細書における化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は、一般に、
治療有効量の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とが患者の体内にどちらも存在
するよう、化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次投与すること
を指す。
共投与には、１種または複数種の他の活性治療剤の単位投薬量を投与する前または後に
、単位投薬量の化合物を投与すること、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤を投
与した数秒、数分または数時間以内に化合物を投与することが含まれる。例えば、化合物
の単位用量を最初に投与し、続いて、数秒または数分以内に、１種または複数種の他の活
性治療剤の単位用量を投与することができる。あるいは、１種または複数種の他の治療剤
の単位用量が最初に投与され、次いで、数秒または数分以内に、化合物の単位用量を投与
することができる。一部の場合、最初に化合物の単位用量を投与し、ある時間（例えば、
１〜１２時間）の後に、続いて、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与す
ることが望ましいことがある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活性治療剤の単
位用量を投与し、ある時間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、本明細書における
化合物の単位用量を投与することが望ましいことがある。
併用療法は、「相乗性」および「相乗的な」を提供することがある。すなわち、活性成
分を一緒に使用した場合に実現される効果が、化合物を別々に使用して生じる効果の総和
よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され投与される、もしくは組合
せ製剤として同時に送達される場合、（２）別々の製剤として交互に、もしくは並行して
送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによるものである場合に達成すること
ができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々の錠
剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または別々のシリンジ中での異なる注射により投与ま
たは送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量が逐
次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投薬量の２種または２種超の
活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予
想される純粋に相加的な効果よりも大きな抗ウイルス効果を意味する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイル
ス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を
提供する。同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する別
々の方法であって、その各々が、治療に有効で薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩ
Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）
の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体ま
たは添加剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の化合物、または薬学的に許容されるその塩もし
くはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、
アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒ
トにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置する方法が提供される。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置を必要とするヒトにおいてＰｎｅｕｍｏｖｉｒ
ｉｎａｅ感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）
、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化
合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容され
るその塩、溶媒和物および／もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマ
ー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量
をヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処
置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処
置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒ
トに投与するステップを含む方法を提供する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイ
ルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（ＩＩ）、式
（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（
ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的
に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含
む、方法がさらに提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合
胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（Ｉ
Ｉ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ
）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、また
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも
１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合
胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、細気管支炎にも罹っており、
各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ
）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書
における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物お
よび／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合
胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、肺炎にも罹っており、各々の
方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式
（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書におけ
る実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／
もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善
する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ
Ｉ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）
の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方
法が提供される。
呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状には、鼻詰まりまた
は鼻水、咳、ぜいぜい音を立てること、くしゃみ、呼吸促迫または呼吸困難、無呼吸、細
気管支炎および肺炎が含まれ得る。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウ
イルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に
許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供され
る。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウ
イルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ
Ｖ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もし
くは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む
医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式
（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明
細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和
物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬
製剤がさらに提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、なら
びに薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤が提供される
。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、
式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の
具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエ
ステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少
なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウ
イルス感染の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）
、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは
本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物および／もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ
）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしく
は本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物および／もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、
式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の
具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエ
ステルを使用することを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス
感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法を含む
別々の実施形態が提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウ
イルス感染を処置するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物および／もしくはエステルが提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウ
イルス感染を処置するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（
ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における
実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／も
しくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
本明細書において記載されている化合物がさらに提供される。同様に、本明細書におい
て記載されている医薬組成物が提供される。同様に、本明細書において記載されている式
（Ｉ）の化合物の使用方法が提供される。本明細書において記載されている式（Ｉ）の化
合物を作製する方法がさらに提供される。
化合物の代謝物
同様に、本明細書において記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物は、当
該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内
に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、
加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物
が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生され
る、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている（例え
ば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルな
どの動物またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）での非
経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間（通常、約３０秒から３０時間）、お
よび尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。こ
れらの産物は、標識されているので（他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結
合することが可能な抗体を使用することによって単離される）、容易に単離される。代謝
物の構造は、従来の手法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、
代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は
、別の方法でｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それら自体がＨＳＶ抗ウイルス活性を
有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有
用である。
代用胃腸分泌液において化合物の安定性を決定するための策および方法が公知である。
化合物は、本明細書では、代用腸液または胃液中、３７℃で１時間インキュベートした際
に保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合に、胃腸管において安定と定義
される。単に化合物が胃腸管に対して安定だからということが、それらがｉｎ ｖｉｖｏ
で加水分解され得ないことを意味するわけではない。プロドラッグは、通常、消化器系に
おいて安定であるが、消化管腔、肝臓、肺もしくは他の代謝性臓器、または一般に細胞内
において、親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用する場合、プロドラッグ
は、経口送達への生物的バリアを乗り越えた後に、親薬物を効率よく遊離させるよう化学
的に設計されている化合物であると理解される。
有用な酸素保護基には、シリルエーテル保護基、またはメトキシベンジル基を含むベン
ジル型保護基が含まれる。
有用なシリルエーテル保護基には、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（
ＴＥＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（
ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル（ＴＤＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ
またはＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル
、トリ−ｐ−キシリルキシリル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジフェニルメチ
ルシリル（ＤＰＭＳ）、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル（ＤＴＢＭＳ）、トリフェニルシリ
ル（ＴＰＳ）、メチルジフェニルシリル（ＭＤＰＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリ
ル、Ｔｒｉｓ（トリメチルシリル）シリル（シシル）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメ
チルシリル（ＨＳＤＭＳ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル（ＨＳＤ
ＩＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、およびｔ−ブトキシジフェ
ニルシリル（ＤＰＴＢＯＳ）保護基が含まれる。
有用なベンジル型保護基には、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ベンジルオキシメチル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
２，６−ジメトキシベンジル、ｐ−ＣＦ３−ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル（methoxylbenzyl）、３，５−ジメチルベンジル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル（ｐ−Ｂｒ−ベンジ
ルを含む）、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、
２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノベンジル（ＰＡＢ）、ｐ−アジドベンジ
ル（Ａｚｂ）、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ
−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピ
コリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、ジフェニルメチル（ＤＰＭ）、ｐ，ｐ’−
ジニトロベンズヒドリル、トリフェニルメチル、アルファ−ナフチルジフェニルメチル、
ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、
トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェ
ニル）メチル、および２−ナフチルメチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基には、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）
、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−
ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓまた
はＴｏｓ）、トリフルオロアセトアミド、およびトリチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基にはまた、カルバメートおよびアミド保護基が含まれる。カルバメ
ート保護基の例には、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、９−（２
−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、１７−
テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル（Ｔｂｆｍｏｃ）、２−クロロ−３
−インデニルメチル（Ｃｌｉｍｏｃ）、ベンゾ［ｆ］インデン−３−イルメチル（Ｂｉｍ
ｏｃ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１
０−テトラヒドロチオキサニル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、［２−（１，３−ジチ
アニル）メチル（Ｄｍｏｃ）、および１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ルメチル（Ｂｓｍｏｃ）カルバメートなどのメチルカルバメートおよびエチルカルバメー
トが含まれる。
有用な置換エチルカルバメートの例には、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−
ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル
）エチル、２，２，２，−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エ
チル（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチル（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチ
ルエチル（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル、１，１−ジメチル−２
−クロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１
，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４
−ビフェニリル）エチル（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−
メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’ピリジル）エチル、２−（４’ピリジル
）エチル、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチル（Ｂｎｐｅｏｃ）、Ｎ−（２−
ピバロイルアミノ）−１，１，ジメチルエチル、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］
−１−フェニルエチル（ＮｐＳＳＰｅｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）エチル、ｔ−ブチル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）、１−アダマンチル（１−Ａｄｏｃ
）、２−アダマンチル（２−Ａｄｏｃ）、ビニル（Ｖｏｃ）、アリル（Ａｌｏｃまたはａ
ｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニト
ロシンナミル（Ｎｏｃ）、３−（３’−ピリジル）プロパ−２−エニル（Ｐａｌｏｃ）、
８−キノリル、およびＮ−ヒドロキシピペリジニル、カルバメートならびにメチルジチオ
、エチルジチオ、イソプロピルジチオ、ｔ−ブチルジチオおよびフェニルジチオカルバメ
ートを含めた、アルキルジチオカルバメートが含まれる。
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ク
ロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）
、９−アントリルメチル、４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、１−メチル−１−（ト
リフェニルホスホニオ）エチル（２−トリフェニルホスホニオイソプロピル）（Ｐｐｏｃ
）、２−ダンシルエチル（Ｄｎｓｅｏｃ）、２−（４−ニトロフェニル）エチル（Ｎｐｅ
ｏｃ）、４−フェニルアセトキシベンジル（ＰｈＡｃＯＺ）、４−アジドベンジル（ＡＣ
ＢＺ）、４−アジドメトキシベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（
ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、４−ベンゾイソオキ
サゾリルメチル（Ｂｉｃ）、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃ
ｒｏｃ）、フェニル、およびジフェニルメチルカルバメートなどの、アリール含有および
置換アリール含有カルバメートも有用である。さらなるカルバメートには、ブチニル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロブチル、１−
メチルシクロヘキシル、１，１−ジメチルプロピニルおよび１−メチル−１−シクロプロ
ピルメチルカルバメートが含まれる。
アミンに対する有用なアミド保護基には、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、Ｎ−フェニル
アセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−４−ペンテノイル、Ｎ−ピコリノイル、
Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイルお
よびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルアミドが含まれる。
表１ 略語および頭字語の一覧表示
Figure 2020023590
Figure 2020023590
Figure 2020023590
一般スキーム
Figure 2020023590
スキーム１
スキーム１は、適切な核酸塩基Ｓ１ｂ（Ｘ１＝ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリ
ール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲａ ２；Ｘ２＝Ｂｒ、Ｉ
）とのリチウム−ハロゲン交換（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）反応、その後に続くラクトンＳ
１ａへの付加で始まる、本発明の化合物の一般合成を示している。ルイス酸性条件（例え
ば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ３ＳｉＨ）下、側基である１’ヒドロキシル基の還元により
、中間体Ｓ１ｃが生成する。ヒドロキシル保護基の標準的な変更により、適切に保護され
ている中間体Ｓ１ｄが得られる。次に、Ｓ１ｄの５’ヒドロキシル基は、対応するヨウ化
物（例えば、Ｉ２、ＰＰｈ３）に変換され、これは次に、塩基性条件（例えば、ＤＢＵ）
により処理すると脱離反応が起こり、中間体Ｓ１ｅが生成する。オレフィンＳ１ｅの酸化
およびアジド付加（例えば、ＩＣｌ、ＮａＮ３）により、中間体Ｓ１ｆが得られる。ヨウ
化物Ｓ１ｆを酸素求核剤（例えば、ＭＣＰＢＡ、ＭＣＢＡ）で置き換えると、Ｓ１ｇが生
成し、Ｘ１基を−ＮＨ２に変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）すると、タイプＳ１ｈの最終化合
物が生じる。
Figure 2020023590
スキーム２
スキーム２は、酸化的条件下（例えば、ＥＤＣＩ）、５’ヒドロキシル基Ｓ１ｄのアル
デヒドＳ２ａへの変換から始まる、本発明の中間体の一般合成を示している。対応するエ
ノレートをホルムアルデヒド（例えば、ＣＨ２Ｏ、ＮａＯＨ）と縮合し、還元（例えば、
ＮａＢＨ４）すると中間体Ｓ２ｂが生じる。オルトゴナル保護基（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ
ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）によるヒドロキシル部分の逐次的な選択的保護に
より、中間体Ｓ２ｃが得られる。酸化的条件（例えば、ＥＤＣＩ）下でのヒドロキシル基
Ｓ２ｃのアルデヒドへの変換により、中間体Ｓ２ｄが生成する。アルデヒドＳ２ｄのニト
リルＳ２ｅへの処理は、オキシム形成（例えば、ＮＨ２ＯＨ）およびオキシムアルコール
の脱離（例えば、ＣＤＩ）を介して行うことができる。Ｘ１基の−ＮＨ２への変換（例え
ば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ２ｆの最終化合物が生じる。
Figure 2020023590
スキーム３
スキーム３は、アルコールＳ２ｃの処理による本発明の中間体の一般合成を示している
。アルコールＳ２ｃの脱酸素化（例えば、ＰＰｈ３、Ｉ２、次に、Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢ
Ｎ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ａの
最終化合物が生じる。アルコールＳ２ｃのメチル化（例えば、ＭｅＩ）、およびＸ１基の
−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ｂの最終化合物が生じる。
アルコールＳ２ｃの塩素化（例えば、ＰＯＣｌ３）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（
例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ｃの最終化合物が生じる。アルコールＳ２ｃの
フッ素化（例えば、ＤＡＳＴ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ
）により、タイプＳ３ｄの最終化合物が生じる。
Figure 2020023590
スキーム４
スキーム４は、アルデヒドＳ２ｄの処理による本発明の中間体の一般合成を示している
。アルデヒドＳ２ｄのオレフィン化（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ２）、およびＸ１基の−ＮＨ
２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ａの最終化合物が生じる。オレフ
ィンの還元（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）により、タイプＳ４ｂの最終化合物が生じる。ア
ルデヒドＳ２ｄの二フッ素化（例えば、ＤＡＳＴ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（
例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ｃの最終化合物が生じる。オレフィンＳ４ａの
シクロプロパン化（例えば、ＣＨ２Ｎ２）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、
ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ｄの最終化合物が生じる。
Figure 2020023590
スキーム５
スキーム５は、トリフレートＳ５ａ（ＷＯ２０１３１３８２３６Ａ１、ＷＯ２０１２０
３７０３８Ａ１、ＷＯ２０１２０１２７７６Ａ１に従って調製した）の処理による本発明
の中間体の一般合成を示している。トリフレートＳ５ａのフッ素求核剤（例えばＣｓＦ）
による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（
例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｂの化合物が生
じる。トリフレートＳ５ａの塩素求核剤（例えば、ＬｉＣｌ）による置換、メトキシアセ
タールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、
核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｃの化合物が生じる。トリフレートＳ５ａ
のアジド求核剤（例えば、ＮａＮ３）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例え
ば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリン
グに適したタイプＳ５ｄの化合物が生じる。トリフレートＳ５ａのシアン化物求核剤（例
えば、ＮａＣＮ）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ
）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ
５ｅの化合物が生じる。
Figure 2020023590
スキーム６
スキーム６は、塩基Ｓ６ａ（ＷＯ２００８０７３７８５Ａ２に従って調製した）の処理
による本発明の中間体の一般合成を示している。Ｓ６ａ塩基のアミノ化（例えば、ＮＨ３
）によりＳ６ｂが生じ、これをアシル化（例えばＡｃ２Ｏ）すると、Ｓ６ｃが生成する。
求核性フッ素（例えば、ＣｓＦ）の付加によりＳ６ｄが得られ、アシル基の除去（例えば
、ＮＨ３）により、ラクトンへのカップリングに適した、タイプＳ６ｅの最終化合物が生
じる。
Figure 2020023590
スキーム７
スキーム７は、タイプＳ７ｂのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合
成を示している。
Figure 2020023590
スキーム８
スキーム８は、タイプＳ７ｂのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合
成を示している。
Figure 2020023590
スキーム９
スキーム９は、タイプＳ９ｃのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合
成を示している。
実験
Figure 2020023590
中間体１ｂ − ７−ブロモ−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（
１ａ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．から購入、５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、
フェノール（１．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４．０
ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間、撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１．８ｍＬ
）によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により処理し、次
に、得られた固体沈殿物を真空濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ、続いてヘキサン−酢
酸エチル（４：１）により洗浄して乾燥すると、中間体１ｂ（６．１６ｇ、８８％）が白
色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m
, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０７．１、
３０９．１［Ｍ＋１］
中間体１ｄ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）−３−フルオロ−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
７−ブロモ−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｂ、５．１ｇ、１６
．６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジ
ルオキシ）メチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｃ、ＷＯ２０
１２０１２７７６Ａ１、５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、
−７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を３０分間
かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ
）によりクエンチした。得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（
３００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜３：１）により溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、異性体混合物１ｄ（５．５ｇ、５
９％）が薄黄色油状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｅ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェ
ノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
中間体１ｄ（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温でＥ
ｔ３ＳｉＨ（４．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．２ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で７日間、撹拌した。氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、
ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍｌ）溶液によりゆっくりとクエンチした。有
機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜４：１）によ
り溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｅ（３ｇ、５６
％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m,
2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =
55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J
= 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (37
6 MHz, CDCl3) δ -195.25〜-195.51(m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｆ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３
，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
密封したフラスコ中で、中間体１ｅ（３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（２８％
、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を６５℃で６４時間、撹拌した。ＨＰ
ＬＣ分析により約４０％の変換であることが示された。次に、追加のＮＨ４ＯＨ（２８％
、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃でさらに３６時
間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により約７５％の変換であることが示された。次に、反応混
合物を濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製すると、中間体１ｆ（１．３ｇ）が得られた。残留出発物質
（中間体１ｅ、０．８２ｇ）を回収し、７０℃で２Ｍｅ−ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔ
ＯＨ（２５ｍＬ）中、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）により再処理した。６４時間後、
得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出
するシリカゲルカラムによって精製すると、中間体１ｆがさらに０．７５ｇ得られた。合
計で、中間体１ｆが２．０５ｇ（８０％）得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
, 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H)
, 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m,
2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz,
1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12〜-195.39 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝
４６６．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｇ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−
５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｆ（２．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩
化ベンゾイル（１．８６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、
撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチした。得た
反応混合物を４５℃で１６時間、撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、６−ＮＢ
ｚ２が６−ＮＨＢｚに変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留
物を酢酸エチルおよび水により処理した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、酢
酸エチル（２０〜５０％）／ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製すると、中間体１ｇ（２．１ｇ、８５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd,
J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (d
d, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F N
MR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77〜-190.04 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ
＋１］。
中間体１ｈ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｇ（２．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２×６ｍＬ）と共蒸発させた
。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（４ｍＬ）を加えた
。３時間後、追加のメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４
時間、撹拌し、この時点で、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。得ら
れた混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ）は４回に分けて加えた。
得た混合物を０℃で１時間、次に、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物に、水（２５
ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０．５時間、撹拌し、次に濾過して残留固体を除去
した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。メ
タノール（０〜１０％）／ジクロロメタン（dicholomethane）で溶出するシリカゲルカラ
ムによって残留物を精製すると、中間体１ｈ（０．７９ｇ、５５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
, 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-
t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12
(ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H
), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd,
J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76〜-203.03
(m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｉ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｈ（０．７９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．２０ｇ、４．５８ｍｍ
ｏｌ）およびイミダゾール（０．２７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶
液に、室温でヨウ素（０．９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物
にＮａＨＣＯ３（固体、５００ｍｇ）、次いで水（２００μＬ）を加え反応をクエンチし
た。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により溶出するシリ
カゲルカラムにより精製すると、中間体１ｉ（０．８５ｇ、８４％）が固体として得られ
た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7
.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.2
7 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4
Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53
(dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR 376 MHz, CDCl3) δ -193.33
〜-193.61 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋１］。
中間体１ｊ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−
５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）ベンズアミド
中間体１ｉ（０．８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０
．６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、
４５℃に加熱した。８時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で
濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、酢酸エチル（５０〜１００％）−ヘキサンに
より溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｊ（０．４５ｇ、７２％）が固体
として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22
(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H
), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4
.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR
(376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19〜-201.46 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．９［Ｍ
＋１］。
中間体１ｋ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−アジド−３−フルオロ−４−
ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（４００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃
（氷水浴）でＩＣｌ（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃
で１０分間、撹拌し、２０分間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷−アセトン浴を
用いて冷却し、中間体１ｊ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を
加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、この時点で、反応物を、Ｎａ２Ｓ
２Ｏ３水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ
３ＣＮと共蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過した。濾液をヘキサン−酢
酸エチル（１：１）により溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｋ（４１０
ｍｇ、７０％）が固体として得られた。ＮＭＲ分析により、この中間体は４’−位におけ
る４５：５５のアノマー混合物であることが示された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56
(s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0
.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m,
1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-
d6) δ -197.24〜-197.51 (m) (主異性体), -208.52〜-208.73 (m) 副異性体).
ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｌ − （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミド
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）メチル３−クロロベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、中間体１ｋ（４００ｍｇ、
０．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（２７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二カリウ
ム（３・Ｈ２Ｏ、８３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７
７％、７５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応混合物を室温で４時間、撹拌
した。反応混合物を氷水浴により冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でクエ
ンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶出するシリカゲルカラムによっ
て精製すると、２つの異性体が得られた。最初に溶出する所望の異性体中間体１ｌ（１３
５ｍｇ、３２％、シリカゲルおよびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ｂより速く溶出
した）、および２番目に溶出した望ましくない異性体（７０ｍｇ、１７％、シリカゲルお
よびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ａより遅く溶出した）。
最初に溶出した所望の異性体１ｌ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br s,
1H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.9
7 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H)
, 7.59-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 26.8 H
z, 1H), 5.40 (dd, J = 54.8, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 21.6, 5.2
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H). 1
9F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -192.61〜-192.88 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９．
０［Ｍ＋１］。
２番目に溶出した望ましくない異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.1 (br
s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.66
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
5.86 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 53.2, 4.8, 4.8
Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.4
8 (dd, J = 10, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -205.15
〜-205.53 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．９［Ｍ＋１］。
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−
３−オール
中間体１ｌ（１３５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２８％、３ｍＬ）
のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃
縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、実施例１（５４ｍｇ、７０％）が
得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br
s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J
= 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (
d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz
, DMSO-d6) δ -197.67〜-197.94 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋１］。
Figure 2020023590
Figure 2020023590
中間体２ａ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキ
シフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｈ（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＤ
ＭＴｒＣｌ（２．５２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を室温で
４０分間、撹拌し、この時点でメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって
精製すると、中間体２ａ（２．５ｇ、７０％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ ｍ／
ｚ＝６９２［Ｍ＋１］
中間体２ｂ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキ
シフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ａ（２．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でイミ
ダゾール（７３８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８１７ｍｇ、５．４２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間、撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。５分間の撹
拌後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２
ｂ（３．０ｇ、８６％、８４％純度）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝８０６
［Ｍ＋１］
中間体２ｃ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ
ン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２ｂ（３．０ｇ、３．７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。
混合物を１時間、撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）により処理し、
ジクロロメタンにより希釈した。相を分離して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により
洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の０〜９０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｃ
（１．６ｇ、８５％）が白色固体として得られた。 ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］
中間体２ｄ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル
）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｃ（１．６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−トルエン（１０：５ｍＬ）溶
液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（１．８
３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ
（０．１５ｍＬ、１．９１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メ
タノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタンにより希釈して水および
ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、粗製中間体２ｄ
（１．４ｇ）が得られ、これを次の反応に直接使用した。
中間体２ｅ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）テ
トラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミ
ド
粗製中間体２ｄ（１．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３７
重量％のホルムアルデヒド（１．７０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ水
溶液（２．８０ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の両方を加えた。得られた混合物を室温で２時
間、撹拌した。次に、追加のホルムアルデヒド（２ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（
２ｍＬ）を加えた。３０分間後に、混合物をＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃにより希釈し
、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空
中で濃縮すると、中間体２ｅ（１．４ｇ）が黄色泡状物として得られ、これを次のステッ
プに直接使用した。
中間体２ｆ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフ
ラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
次に、中間体２ｅ（１．４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し
、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間か
けて加えた。氷水浴中で１５分間、撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨにより中和し、Ｅ
ｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％
酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｆ（１．０ｇ、３ステップの通算で５９％）
が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.
97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd,
J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4,
2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s
, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47
(dd, J = 53.2, 14.9 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋１］。
中間体２ｇ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキ
シフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル
）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｆ（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）の
ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、シリンジポンプを使用し、０℃でＤＭＴｒＣｌ（９
８４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１時間かけて、ゆっくりと加えた。添加の完了時に、メ
タノール（２ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンによ
り希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の
０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｇ（６６０ｍｇ）および回収され
た出発物質である中間体２ｆ（３４０ｍｇ）が得られた。回収された出発中間体２ｆ（３
４０ｍｇ）に同じ反応条件を再度供し、さらなる中間体２ｇを白色固体として単離した（
合計で１．０ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８３６［Ｍ＋１］。
中間体２ｈ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキ
シフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フ
ルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベ
ンズアミド
中間体２ｇ（１．０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。イミダ
ゾール（２４４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２７０ｍｇ、１．７９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メタノール（２ｍＬ）を加え
た。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水および炭酸水素ナトリウム溶液により
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、完全
に保護されている中間体２ｈ（１．０ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９５０［Ｍ＋１］。
中間体２ｉ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｈ（１．０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、
０℃に冷却した。ＰＴＳＡ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液
を５分間かけてゆっくりと加え、次に、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液（
５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンにより希釈した後、混合物をブラインにより洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｉ
（５７０ｍｇ、８４％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋１］。
中間体２ｊ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−３−フルオロ−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
トルエン−ＤＭＳＯ（２：４ｍＬ）中の、中間体２ｉ（５７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ
）とＥＤＣＩ（５０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）との懸濁液に、室温でピリジン（０．１
ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を順に加え
た。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、
中間体２ｊ（５７０ｍｇ）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋１］。
中間体２ｋ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）テトラヒドロフラン
−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｊ（５７０ｍｇ、粗製）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、室温でヒドロキシルア
ミン塩酸塩（９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、
撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真
空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の
０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｋ（５００ｍｇ、８５％）が白色
固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋１］。
中間体２ｌ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチ
ル）−５−シアノ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｋ（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ−ＴＨＦ（１０：５ｍＬ）溶
液に、室温でＣＤＩ（４３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温
で４時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｌ（４８０ｍｇ、９９
％）がガラス状固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J
= 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (
dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20
(ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H)
, 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s,
9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -19
1.15 - -191.55 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋１］。
中間体２ｍ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−シアノ−３−フルオロ
−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［
３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｌ（４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢
酸（０．０４７ｍＬ、０．８２ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．８２ｍ
Ｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間、撹拌し、真空中で
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７％
ＭｅＯＨ）によって精製すると、中間体２ｍ（３００ｍｇ、９７％）がシロップ状物とし
て得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋１］。
（実施例２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
−２−カルボニトリル
中間体２ｍ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を７Ｍメタノール性アンモニア（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨ）により精
製すると、実施例２（９０ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。出発中間体２ｍ（
１２０ｍｇ）も回収された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H)
, 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5
, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.
2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ
-195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋１］
。
Figure 2020023590
Figure 2020023590
中間体３ｂ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベ
ンジルオキシ）メチル）−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）テトラヒドロフラン−２−オール
中間体３ａ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈから購入、６．８ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）および
中間体１ｂ（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−６０℃未満の
内部温度を維持しながらヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬ、１７
．９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下添加した。２時間後、追加のヘキサン中の２．５
Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ）を滴下添加した。さらに２時間後、酢酸（２ｍＬ、３
５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ｐＨ＝３にした。冷却浴を取り去り、１０分間、撹拌し
た。酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、
次に、飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）
により精製すると、粗製中間体３ｂ（９ｇ、８５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４７．０［Ｍ＋１］。
中間体３ｃ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）
−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェノキシ
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
粗製中間体３ｂ（９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ無水ＤＣＭに溶解し、アルゴン
下、反応混合物を氷浴中、０℃で撹拌した。トリエチルシラン（５．６ｍＬ、３４．８ｍ
ｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ
）を滴下添加した。反応混合物を０℃で６０分間、撹拌し、反応混合物を室温まで加温し
た。１６時間後、追加のトリエチルシラン（１．２ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル錯体（８７０ｕＬ）を加えた。２０時間後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却
し、ＴＥＡ（６．８ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、反応混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）
（５０ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中の０〜２０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｃ（２．
９８ｇ、３４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41
(m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67
- 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H),
3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋１］。
中間体３ｄ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）
−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−アミン
密封容器中で、中間体３ｃ（２．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍＬ
に溶解して３０％水酸化アンモニウム溶液２５ｍＬと混合し、反応混合物を８０℃まで加
熱した。１６時間後、３０％水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合
物を９０℃で２４時間、撹拌した。追加のアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、得られた
混合物を９０℃で４日間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希
釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチ
ル）により精製すると、中間体３ｄ（１．４ｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.6
2 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41
(m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd
, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). ＭＳ
ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋１］。
中間体３ｅ − （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオ
ール
アルゴン雰囲気下、中間体３ｄ（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ ３ｍＬに
溶解し、−７８℃で撹拌した。ＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間、撹拌し、追加のＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素
（１．２５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物に１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウ
ム溶液（４０ｍＬ）を１度に加え、得られた混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）により
希釈した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、減圧下で濃縮すると、粗製固体が得
られた。固体を酢酸エチルに懸濁し、得られた混合物を３０分間、撹拌した。溶媒をデカ
ンテーションし、固体を真空下で乾燥すると、中間体３ｅ（７１４ｍｇ）が得られ、これ
をさらに精製することなく次の反応に直接、使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｆ − （（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノチエノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１
，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
中間体３ｅ（７１４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍＬに溶解し、室温で撹
拌した。２，２−ジメトキシプロパン（６１９ｕＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて
メタンスルホン酸（２４５ｕＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、追加の
２，２−ジメトキシプロパン（６２０ｕＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加
えた。２０時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）およびメタンスル
ホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．
２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−
ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１
００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８にした。有機
抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得
られたゲル状残留物をヘキサン中に懸濁し、２時間、撹拌した。固体を回収し、ヘキサン
により洗浄すると、中間体に３ｆ（７２０ｍｇ、８８％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J
= 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H),
4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (
s, 3H), 1.37 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｇ − ７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］
［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体３ｆ（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ １０ｍＬに溶解した。イ
ミダゾール（３９５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３
６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加のイミダゾール（３９５ｍｇ）お
よび塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３６ｍｇ）を加えた。１６時間後、反応混合物を
酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより
洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると
、中間体３ｇ（１ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44
(m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (
m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｈ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）カルバメート
中間体３ｇ（９７６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １２ｍＬに溶解した。次に、
ＴＥＡ（３１１ｕＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
５８３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を
加えた。１時間後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８３ｍｇ）およびＤ
ＭＡＰ（１３６ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）
により希釈し、５％水性クエン酸、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（水性）を加えてｐＨ＝１２に到達させ、１６時間後に、追加の１Ｎ ＮａＯＨ（水性
）を加えてｐＨ＝１３に到達させた。さらに１４時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５
ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によ
り乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製中間体３ｈ（１ｇ、８３％）をさらに精製すること
なく、次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋１］、５３６．３［Ｍ−１］。
中間体３ｉ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒ
ドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
中間体３ｈ（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬに溶解した。次に、フッ化
テトラブチルアンモニウム三水和物（８８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。
２時間後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２９３ｍｇ、０．５当量）
を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エ
チル）により精製すると、中間体３ｉ（６４８ｍｇ、８２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H
), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3
.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40
(s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋１］、４２２．２［Ｍ−１］
中間体３ｊ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）−６，６−ビス（
ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオ
キソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｉ（５５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ７ｍＬに
溶解した。次に、ＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピリジ
ントリフルオロアセテート（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加
のＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＥＤＣＩ（３
７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７
５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジオキサン１０ｍＬ
および水１ｍＬに溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７４ｕＬ、１０．４ｍｍ
ｏｌ）、次いで、ＮａＯＨ（水性）溶液（６２ｍｇ、水５００ｕＬ中の１．５６ｍｍｏｌ
）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、ブライン（
３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。
次に、粗製残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。次に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。３０分後、追加の水素化
ホウ素ナトリウム（（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応混合
物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインに
より洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると
、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、６１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz
, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋１］、４５２．２［Ｍ−１］。
中間体３ｋ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（
ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチ
ル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−
イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ １０ｍＬ
に溶解し、氷浴中で撹拌した。ＴＥＡ（２２０ｕＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＴ
ｒＣｌ（４０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、追加のＴＥＡ（１１０ｕ
Ｌ）およびＤＭＴｒＣｌ（１３４ｍｇ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（
５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｋ
（４５３ｍｇ、７６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H)
, 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m
, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m,
1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m,
2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4
Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝７７
８．１［Ｍ＋Ｎａ］、７５４．２［Ｍ−１］。
中間体３ｌ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（
ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４
−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル
）カルバメート
中間体３ｋ（４５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ５ｍＬに溶解した。次に、
イミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のイミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およ
びＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エ
チル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、中間
体３ｌ（５１９ｍｇ、９９％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８９２．１［Ｍ＋Ｎａ］、８６８．３［Ｍ−１］。
中間体３ｍ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２
，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、０℃で中間体３ｌ（５１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ６ｍＬ
に溶解し、氷浴中で撹拌した。反応物に、ＰＴＳＡ（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ ６ｍＬ溶液を滴下添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）
により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｍ（２５４ｍ
ｇ、７５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 -
8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,
J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m
, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42
(d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). ＭＳ ｍ
／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋１］、５６６．２［Ｍ−１］。
中間体３ｎ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シアノ−２，２−ジメチル
テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｍ（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ３ｍ
Ｌに溶解し、撹拌した。ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピ
リジントリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、
追加のＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（
７５ｍｇ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、反応
物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインに
より洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留
物を無水ピリジン５ｍＬに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．
２６４ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブライン
により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、
粗製残留物をアセトニトリル５ｍＬに溶解した。次に、ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６４ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え
、反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え、反応混合
物を３０分間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３（水性）ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によ
り乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｎ（８８ｍｇ、８９％）が得ら
れた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 -
7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09
- 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67
- 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 -
0.07 (m, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．０［Ｍ＋１］、５６１．２［Ｍ−１］。
（実施例３）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カ
ルボニトリル
中間体３ｎ（８８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液５ｍＬ
に溶解した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を２０ｍＭ炭酸水
素トリエチルアンモニウム溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中の２〜７０％アセトニトリ
ル）により精製すると、実施例３（３９ｍｇ、８１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.
4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］、３０７
．１［Ｍ−１］。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−
オール
Figure 2020023590
中間体４ｂ − （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）−２−メトキシテトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホ
ネート
氷浴中で、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中の中間体４ａ（Ｃ
ｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入、１．４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の
１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．２ｍＬ）を１５分間かけて加えた。氷
浴下で混合物を３０分間、撹拌し、塩化メチレンにより希釈してＮａＨＣＯ３水溶液によ
り洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてトルエンと共蒸発させた。粗製残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると
、化合物４ｂ（１．２ｇ、６２％）がシロップ状物として得られた。
中間体４ｃ − （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオ
キシ）メチル）−４−クロロ−５−メトキシテトラヒドロフラン
ＨＭＰＡ（１２ｍＬ）中の化合物４ｂ（１．９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８
４５ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１時間、撹拌し、ＥｔＯＡｃにより
希釈してブラインにより洗浄し（４ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、次
に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）
により精製すると、化合物４ｃがアノマー混合物として（より速く移動した方の異性体は
８００ｍｇ、より遅く移動した方の異性体は３００ｍｇ）、シロップ状物として（７６％
）得られた。より遅く移動した方のアノマーの場合。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q,
J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =
6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
中間体４ｄ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
化合物４ｃ（３．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）に
溶解した。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、５０℃で４時間、加熱し、真空中
で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜
５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ラクトール中間体（２．１ｇ、７２％）がシロ
ップ状物として得られた。次に、ラクトール中間体（２．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、４Ａ ＭＳ（５ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（
６．８０ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温で４時間、撹
拌し、次に、セライトのパットにより濾過して減圧下で濃縮した。残留物にシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を供すると、化合物４ｄ（１．
７ｇ、８１％）がシロップ状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.
7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H),
4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76
(dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
中間体４ｅ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）−３−クロロ−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４ｄ（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および
化合物１ｂ（２．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢｕＬｉ（２．３５ｍＬ
、５．８８ｍｍｏｌ）を３０分間、滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間
、撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃにより
希釈し、ブラインにより洗浄して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｅ（２
．８２ｇ、３５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋１］。
中間体４ｆ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェノ
キシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
化合物４ｅ（２．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷浴下で
ＴＥＳ（５．５６ｍＬ、３４．７８ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３エーテル錯体（１．１２ｍＬ
、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間、撹拌し、氷水下、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をＤＣＭにより希釈し、水に
より洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、
化合物４ｆ（４６０ｍｇ、２２％）が白色泡状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋１］。
中間体４ｇ − （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）
−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラ
ン−３−オール
化合物４ｆ（４６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６４％純度）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に
、氷浴中、メタンスルホン酸（０．９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得ら
れた混合物を室温で１５時間、撹拌し、ＴＥＡで中和して真空中で濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、
化合物４ｇ（７７ｍｇ、３９％）が灰色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t,
J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz,
2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H)
, 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.
9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ３７９［Ｍ
＋１］。
中間体４ｈ − （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−クロロ−２−（ヨードメチル）−５
−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−
３−オール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物４ｇ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１
０４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）
の混合物に、室温でヨウ化物（１０１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で５時間、撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を真空
中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ
）によって精製すると、化合物４ｈ（９７ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋１］。
中間体４ｊ −（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヨードメ
チル）−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒド
ロフラン−３−オール
化合物４ｈ（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１６５ｍＬ、１．１
１ｍｍｏｌ）を室温で１５時間、撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈
して水により洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥して真空中で濃縮すると、粗製残留物４ｉ
が得られ、これを高真空下で乾燥し、次の反応に直接使用した。
ＭｅＣＮ中のアジ化ナトリウム（１２７ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃
でＩＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３
０分間、撹拌し、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４ｉ（６６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）
の粗製残留物を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌し、チオ硫
酸ナトリウム（０．２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を１０分間、撹拌し、ＥｔＯＡｃに
より希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ
）によって精製すると、化合物４ｊ（３０ｍｇ、３１％、１．３：１の異性体混合物とし
て）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋１］。
中間体４ｋ − （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−４−クロロ−３−ヒドロ
キシ−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロ
フラン−２−イル）メチル３−クロロベンゾエート
化合物４ｊ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ｍＣＢＡ（２２ｍｇ、０．１４２ｍｍ
ｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびリ
ン酸水素二カリウム（５２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で冷却し、次に
、激しく撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（５１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物を氷水中で３時間、および室温で１時間、撹拌した。次に、氷浴下でチオ硫酸ナ
トリウム溶液（０．５ｍＬ）を加えた。５分後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラ
インにより洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製す
ると、化合物４ｋ（７ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H)
, 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54
(ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.
30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16
(dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77
(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ５
５８［Ｍ＋１］。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−
イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−
オール
密封したフラスコ中、化合物４ｋ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、濃水性水酸化アン
モニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間、７０
℃で加熱した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解し
て、ＨＰＬＣ（２０分間で、水中のアセトニトリルを０から３０％）を用いて精製すると
、化合物４（２．７ｍｇ、６３％）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 H
z, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。
三リン酸エステル（ＴＰ）の実施例
Figure 2020023590
（実施例ＴＰ１）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）
メチル四水素トリホスフェート
実施例１（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１１９
ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．６ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（５０ｍｇ、０
．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間、撹拌した。イオン交換ＨＰＬ
Ｃにより、約６５％変換であることが示された。ピロリン酸トリブチルアミン塩（２５０
ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）溶液、次いでトリブチルアミン（
１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。
反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝水溶液（１Ｍ、６ｍＬ）によりクエンチした
。反応混合物を室温で０．５時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により２回、共蒸発させ
た。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラムに充填して、Ｈ２Ｏ、次に、
１０〜３５％の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）−Ｈ２Ｏにより溶出させ
た。生成物フラクションを合わせて濃縮し、Ｈ２Ｏにより共蒸発させると、約２０ｍｇの
物質が得られた。物質をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１２ｍ
Ｌ）により処理して、約０．５ｍＬまで濃縮し、Ｈ２Ｏにより溶出させたＣ−１８カラム
を用いて精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮すると、所望のトリホスフェート
ＴＰ１が四ナトリウム塩（１４ｍｇ、４７％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J =
24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0
, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195
.32〜-195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz,
1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝５６６．９７［Ｍ＋１］。
Figure 2020023590
（実施例ＴＰ２）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−２−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）
メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ２（６ｍｇ、５３％）は、出発物質として実施例２を使用し、実施例ＴＰ１
と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J =
24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0,
4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O)
δ -193.49〜-193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J =
48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P
). ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．８９［Ｍ＋１］。
Figure 2020023590
（実施例ＴＰ３）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−２−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四
水素トリホスフェート
実施例ＴＰ３（３ｍｇ、２６％）は、出発物質として実施例３を使用して、実施例ＴＰ
１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4
Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d,
J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz,
1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．９５［Ｍ＋１］。
（実施例ＴＰ４）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７
−イル）−２−アジド−４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メ
チル四水素トリホスフェート
Figure 2020023590
実施例ＴＰ４は、出発物質として実施例４を使用して、実施例ＴＰ１と同様の方法で四
ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8
Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d,
J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J =
48.4 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．８８［Ｍ＋１］。
Figure 2020023590
（実施例ＰＤ１）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［
３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエ
ート
実施例１（５．００ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍＬ）に溶解した。ア
ルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネ
シウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。２０分後
、中間体ＰＤ１ａ（ＵＳ２０１２０００９１４７Ａ１に従って調製した、１２．１ｍｇ、
３０．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃まで加温し
た。２３時間後、追加の中間体ＰＤ１ａ（１２．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）および塩化
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏ
ｌ）を加えた。５時間後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙ
ｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＲ ８０Å １５０ｘ３０ｍｍカラム、４０〜１００
％アセトニトリル／水のグラジエント）により直接、精製した。主要ジアステレオマーを
単離すると、実施例ＰＤ１（１．０ｍｇ、２０％）が薄黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12
(m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd,
J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J
= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.
08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H),
1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (3
76 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MH
z, CDCl3) δ 2.57 (s). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９０［Ｍ＋１］。
同様に、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩も提供され、これらは、本明
細書において開示されている方法を使用して調製することができる。
ａ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロチエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テ
トラヒドロフラン−３−オール：
Figure 2020023590
ｂ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
−３−オール：
Figure 2020023590
および
ｃ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２，４−ジアジド−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−
オール：
Figure 2020023590
ｄ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−４−アジド−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフ
ラン−２−カルボニトリル：
Figure 2020023590
ｅ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２−エチル−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ
ン−３−オール：
Figure 2020023590
ｆ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−４−クロロ−２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
−３−オール：
Figure 2020023590
ｇ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−４−アジド−２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
−３−オール：
Figure 2020023590
ｈ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロフラン−３−オール：
Figure 2020023590
ｉ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒ
ドロフラン−３−オール：
Figure 2020023590
および
ｊ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−イル）−４−アジド−２−（クロロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒ
ドロフラン−３−オール：
Figure 2020023590
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑
われる試料または被験体を本発明の組成物により処置するステップを含む方法に関する。
本発明の文脈において、ウイルスの含有が疑われる試料には、生きている生物などの天
然または人工の物質；組織または細胞培養物；生物物質の試料などの生物試料（血液、血
清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水または空気の
試料；細胞の抽出物などのバイオ製品試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え
細胞などが含まれると、本明細書中では考えられる。通常、試料は、ウイルス感染を誘発
する生物、多くの場合、腫瘍ウイルスなどの病原性生物を含有していることが疑われる。
試料は、水および有機溶媒＼水混合物を含む、いかなる媒体中にも含有され得る。試料に
は、ヒトなどの生きている生物、および細胞培養物などの人工物質が含まれる。
所望される場合、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該活性
を検出する直接的および間接的な方法を含めた任意の方法によって観察されてよい。当該
活性を決定する、定量的、定性的および半定量的方法のすべてが企図される。通常、上記
スクリーニング方法の一つが適用されるが、生きている生物の生理的特性の観察など、他
の任意の方法が適用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコールを使
用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロ
トコールを使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、ＨＥｐ−２細胞において、感染性の細胞変性細胞保
護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および／または複製
を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細
胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文
献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．
２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５３頁）において記載されている方法を新規に
適応したものである。
ＨＥｐ−２細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎児
血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中で維持する。細胞は
、１週間に２回、継代し、準集密段階で維持する。化合物の試験前に、ＲＳＶ株Ａ２の市
販保存液（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｍ
Ｄ）の力価測定を行い、ＨＥｐ−２細胞における望ましい細胞変性効果を生じさせる、ウ
イルス保存液の適切な希釈度を決定する。
抗ウイルス試験の場合、ＨＥｐ−２細胞は、大きな細胞培養用フラスコ内で、ほぼ集密
ではあるが、完全にはそうなっていないところまで成長させる。試験される化合物は、用
量応答フォーマットに標準化されているプレート一つあたり、８種または４０種の試料の
どちらかで、３８４ウェルの化合物希釈プレート中でＤＭＳＯで予め希釈される。プレー
ト中で、３倍きざみで連続希釈した各試験化合物を調製し、試験試料を音波移送装置（ａ
ｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）（Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ
）により、１ウェルあたり１００ｎｌで、細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す
。各化合物の希釈物は、一連または四連の試料で、乾燥アッセイプレートに移され、この
プレートは、アッセイを行う準備が整うまで、保管される。陽性および陰性対照は、垂直
方向のブロックにおいて、プレートの両端に対向して置かれる（１カラム分）。
続いて、５０，０００個／ｍｌの密度の細胞を用いる滴定により先に決定したウイルス
保存液の適切な希釈液を使用して感染性混合物を調製し、２０ｕＬ／ウェルを自動装置（
ｕＦｌｏｗ、Ｂｉｏｔｅｋ）により化合物を伴う試験プレートに加える。各プレートには
、それぞれ、０％および１００％のウイルス阻害標準試料を生成するための陰性および陽
性対照（それぞれ、１６連）が含まれる。ＲＳＶによる感染後に、３７℃の細胞培養イン
キュベータ内で、試験プレートを４日間、インキュベートする。インキュベート後、細胞
生存試薬である、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ
）をアッセイプレートに加え、このプレートを短時間、インキュベートし、アッセイプレ
ートすべてにおける発光の読取り測定を行う（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ）。ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果、阻害率は、残存している細胞生存レベルから決定
される。これらの数値は、各試験濃度について、０％および１００％の阻害対照に対して
算出され、各化合物のＥＣ５０値は、ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果を５０％阻害する濃度
として非線形回帰により決定される。様々な有効な抗ＲＳＶツール用化合物が、抗ウイル
ス活性の陽性対照として使用される。
ＨＥｐ−２細胞における細胞毒性アッセイ
試験化合物の細胞毒性は、以前に他の細胞タイプに関して記載されている手法と同様の
手法で細胞生存試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、感染していないＨＥｐ−２
細胞において決定する（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ． ２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）。細胞がＲＳＶに感染
していない点を除いて、抗ウイルス活性の決定の場合と同じプロトコールを、化合物の細
胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の感染していない細胞混合物を、やはり１
００ｎｌ／試料に予め希釈した化合物を含有しているプレートに、２０ｕｌ／ウェルで加
える。次に、アッセイプレートを４日間、インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉ
ｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加を使用する細胞生存試験、および発光の読取り測定を行う。未
処理細胞、および２ｕＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で
処理された細胞は、それぞれ１００％および０％細胞生存率の対照として働く。細胞生存
率の百分率を０％および１００％対照に対する、各試験化合物濃度について算出し、ＣＣ
５０値を細胞生存率が５０％低下する化合物濃度として、非線形回帰により決定する。
ＭＴ−４細胞における細胞毒性アッセイ
ＭＴ−４細胞系は、ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）から入手し、１０
％ＦＢＳ、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００単位／ｍＬおよび２
ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、カタログ番号９１６０）において培養した。Ｍ
Ｔ−４細胞を１週あたり２回、継代し、０．６×１０６細胞／ｍＬ未満の細胞密度を維持
した。２６ｎＭ〜５３０μＭの範囲の３倍連続希釈化合物の１００×濃度を含有する完全
ＲＰＭＩ−１６４０培地を、黒色３８４ウェルプレートに四連でスタンプした（ｓｔａｍ
ｐｅｄ ｉｎ）。化合物を添加した後、２×１０３個のＭＴ−４細胞を、ＭｉｃｒｏＦｌ
ｏ液体分注器（ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して各ウェルに加え、細
胞を５％ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で５日間、培養した。インキュベート後、細
胞を２５℃で平衡化し、細胞生存率をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存試薬２５μＬを
加えることにより決定した。混合物を２５℃で１０分間、インキュベートし、発光シグナ
ルをＶｉｃｔｏｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプレートリーダーで定量した。ＣＣ５０値
は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏのシグナルにより決定される場合、細胞生存率を５０
％低下させる化合物の濃度として定義する。データは、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ
Ｐｌａｔｅ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎソフトウェア（Ｖｅ
ｒｓｉｏｎ ７．０、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して解析し
た。ＣＣ５０値は、４−パラメータＳ字用量−応答式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂ
ｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾［（ＬｏｇＣＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ］）（式中
、ＴｏｐおよびＢｏｔｔｏｍは、それぞれ１００％および０％の細胞生存率に固定した）
を使用して、非線形回帰分析から算出した。ＣＣ５０値は、三つの独立した実験の平均±
標準偏差として算出した。
Figure 2020023590
ＲＳＶ ＲＮＰ調製
ＲＳＶリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体は、Ｍａｓｏｎら（１）のものを改変した方
法から調製した。ＨＥｐ−２細胞は、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中、７．１
×１０４個の細胞／ｃｍ２の密度でプレート培養し、３７℃（５％ＣＯ２）で一晩、付着
させた。付着後、細胞を３５ｍＬ ＭＥＭ＋２％ＦＢＳにおいて、ＲＳＶ Ａ２（ＭＯＩ
＝５）に感染させた。感染から２０時間後に、培地をアクチノマイシンＤ２μｇ／ｍＬを
補充したＭＥＭ＋２％ＦＢＳに置き換え、１時間、３７℃に戻した。次に、細胞をＰＢＳ
により１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋リソ−レシチン２５０μｇ／ｍＬにより１分間処
理し、この後、すべての液体を吸引した。細胞を１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＴＲ
ＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ酢酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴおよびアクチノマ
イシンＤ２μｇ／ｍＬ］にスクラップすることにより収集し、１８ゲージのニードルによ
り継代を繰り返すことにより溶解させた（１０回）。細胞溶解物を１０分間、氷中に置き
、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ１）を除去し
、ペレット（Ｐ１）を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を補充した緩衝液Ｂ［１０ｍＭ Ｔ
ＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ酢酸カリウムおよび１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２］６
００ｕＬ中で、１８ゲージのニードルにより継代を繰り返す（１０回）ことによって粉砕
した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０
分間、遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２）を、０．５％
デオキシコレートおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ４０を補充した緩衝液Ｂ６００μＬ中で粉砕
した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０
分間、遠心分離機にかけた。ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を豊富に含有している上澄み液（Ｓ３
）フラクションを収集し、タンパク質濃度を２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって決定
した。一定分量のＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３フラクションを−８０℃で保管した。
ＲＳＶ ＲＮＰアッセイ
転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１２
０ｍＭ酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＤＴＴ、２
ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−四酢酸（ＥＧＴＡ）、
５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．５Ｕ ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ
、ＵＴＰ、ＣＴＰおよび１．５ｕＣｉ［α−３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
］中で、粗製ＲＳＶ ＲＮＰ複合体２５μｇを含有していた。転写アッセイにおいて使用
される放射標識ヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害を評価されるヌクレオチドア
ナログに適合するよう選択した。冷却した競合ＮＴＰを、そのＫｍの半分の最終濃度で加
えた（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭおよびＣＴＰ＝２μＭ
）。残りの３種のヌクレオチドは、最終濃度１００μＭで加えた。
ヌクレオチドアナログがＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうか決定するために、５倍
きざみで６段階の連続希釈を使用して化合物を加えた。３０℃で９０分間インキュベート
した後、ＲＮＰ反応をＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液３５０μＬにより停止し、ＲＮＡ
をＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キットを使用して精製した。精製されたＲＮＡを６
５℃で１０分間、ＲＮＡサンプルローディングバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で変性させて
、２Ｍホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲル上で実施した。ア
ガロースゲルを乾燥させて、Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャースクリーンに感光させて、
Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して現像した。
放射標識転写物の合計を５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ５０）を、二連の非線形回
帰分析により算出した。
参照文献 Ｍａｓｏｎ， Ｓ．、Ｌａｗｅｔｚ， Ｃ．、Ｇａｕｄｅｔｔｅ， Ｙ．、Ｄ
ｏ， Ｆ．、Ｓｃｏｕｔｅｎ， Ｅ．、Ｌａｇａｃｅ， Ｌ．、Ｓｉｍｏｎｅａｕ， Ｂ
．およびＬｉｕｚｚｉ， Ｍ．（２００４年）Ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐ
ｅｎｄｅｎｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓ
ｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｎｕ
ｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻、４７５８〜４７６７頁。
Figure 2020023590
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）：
Figure 2020023590
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）の群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ ２ の群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ ａ 、ＮＨＲ ａ 、ＣＮおよびＮ ３ の群から選択され、
Ｒ ３ は、ＣＮ、ＯＲ ａ 、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アル
キニル、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−ＣＨ ２ −Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３
〜Ｃ ４ シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、ＳＲ ａ 、−ＣＨ ２
−Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ
３ ハロアルキルの群から選択されるか、
または
Ｒ ２ がＯＲ ａ である場合、２’位および３’位における２つのＯＲａ基は、それらが結
合しているフラニル環と一緒になって、
Figure 2020023590
の群から選択される構造を形成し得、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ６ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ６ および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ７ の
群から選択されるか、
または
ｂ）Ｒ ４ は、式：
Figure 2020023590
の基であり、ここで
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、 ＋ Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、 ＋ Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）も
しくはＮ−ＮＲ ２ であり、
Ｗ １ およびＷ ２ は、一緒になった場合、−Ｙ ３ （Ｃ（Ｒ ｙ ） ２ ） ３ Ｙ ３ −であるか、
もしくは、Ｗ １ もしくはＷ ２ の一方は、３’ヒドロキシ基と一緒になって、−Ｙ ３ −で
あり、Ｗ １ もしくはＷ ２ のもう一方は、式Ｉａ
であるか、
もしくは、Ｗ １ およびＷ ２ はそれぞれ、独立して、式Ｉａ：
Figure 2020023590
の基であり、
ここで、
Ｙ １ はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、 ＋ Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、 ＋ Ｎ（Ｏ
）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ ２ であり、
Ｙ ２ はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ ２ 、−Ｏ−ＣＲ ２ −、ＮＲ、 ＋ Ｎ（Ｏ）（
Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、 ＋ Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ ２ 、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ
（Ｏ） ２ であり、
Ｙ ３ はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮＲであり、
Ｍ１は、０、１、２もしくは３であり、
Ｒ ｘ はそれぞれ、独立して、Ｒ ｙ もしくは式：
Figure 2020023590
であり、
ここで、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して、０もしくは１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり
、
Ｒ ｙ はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｒ、
−Ｃ（＝Ｙ １ ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−Ｎ（Ｒ） ２ 、− ＋ Ｎ（Ｒ） ３ 、−Ｓ
Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ） ２ （ＯＲ）、−Ｏ
Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ １ ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ １ ）（Ｎ（Ｒ） ２ ）、−ＳＣ（＝
Ｙ １ ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ １ ）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ １ ）（Ｎ（Ｒ） ２ ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝
Ｙ １ ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ １ ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ １ ）Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＳＯ ２
ＮＲ ２ 、−ＣＮ、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、−ＯＲ、またはＷ ３ であるか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲ ｙ は、一緒になった場合、３個、４個、５個、６
個もしくは７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲ ｙ は、一緒になった場合、前記炭素原子と一緒に
なって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで
、１個の環原子はＯもしくはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）置換アルキル
、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）置換アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニ
ル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）置換アルキニル、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリール、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ 置換アリール
、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１
２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ ３ は、Ｗ ４ もしくはＷ ５ であり、
Ｗ ４ は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ １ ）Ｒ ｙ 、−Ｃ（Ｙ １ ）Ｗ ５ 、−ＳＯ ２ Ｒ ｙ もしくは−ＳＯ ２ Ｗ
５ であり、
Ｗ ５ は、フェニル、ナフチル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ 炭素環もしくは３〜１０員の複素環から選択
され、Ｗ ５ は、０、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＲ ｙ 基により独立して
置換されており、
Ｒ ６ およびＲ ７ はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）
アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルキニル、（Ｃ ４ 〜Ｃ ８ ）カルボシクリルアルキル、Ｃ ６
〜Ｃ １０ アリール、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ 置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０
員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） ｎ （Ｃ １ 〜
Ｃ ８ ）アルキルもしくはアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルであるか、
もしくは、Ｒ ６ およびＲ ７ は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜
７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の１個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ
−もしくは−ＮＲ ａ −で任意選択で置き換えられ得、
各Ｒ ６ もしくはＲ ７ の（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜
Ｃ ８ ）アルキニルもしくはアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ８ ）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキ
シ、ＣＮ、Ｎ ３ 、Ｎ（Ｒ ａ ） ２ もしくはＯＲ ａ から選択される１つ、２つ、３つもしくは
４つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記（Ｃ １ 〜Ｃ
８ ）アルキルの非末端炭素原子の１個、２個もしくは３個が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−
ＮＲ ａ −で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
ｂ）Ｒ ４ は、
Figure 2020023590
から選択される基であり、ここで、
Ｒ ８ は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Figure 2020023590
から選択され、
Ｒ ９ は、ＨおよびＣＨ ３ から選択され、
Ｒ １０ は、ＨもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ １１ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、ベンジル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルから選択されるか、または
ｄ）Ｒ ４ および３’ヒドロキシ基が一緒になって、
Figure 2020023590
から選択される構造を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
ＸがＳである、上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３）
Ｒ ３ が、ＣＮ、ＯＲ ａ 、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アル
キニル、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ −Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ３
〜Ｃ ４ シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ クロロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ブロ
モアルキルおよびＣ １ 〜Ｃ ３ フルオロアルキルの群から選択される、上記項１および２の
いずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項４）
Ｒ １ が、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ ２ の群から選択され、Ｒ ２ が、ＯＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｎ ３ 、ＮＨ ２ およびＣＮの群から選択され、Ｒ ３ が、ＣＮ、Ｎ ３ 、メチル、エチル、
プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＨ ２ Ｓ
ＭｅおよびＣＨ ２ ＯＭｅから選択される、上記項１、２および３のいずれかに記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項５）
式（ＩＩ）：
Figure 2020023590
［式中、Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ ２ の群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮおよびＮ ３ の群から選択され、
Ｒ ３ は、ＣＮ、Ｎ ３ 、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＨ ２ ＳＭｅおよびＣＨ ２ ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ ａ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｙ、Ｙ １ 、Ｙ ２ 、Ｙ ３
、Ｗ １ 、Ｗ ２ 、Ｗ ３ 、Ｗ ４ 、Ｗ ５ 、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ ｘ および
Ｒ ｙ は、上記項１において定義されている通りである］
の、上記項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項６）
式（ＩＩＩ）：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮおよびＮ ３ であり、
Ｒ ３ は、ＣＮ、Ｎ ３ 、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＨ ２ ＳＭｅおよびＣＨ ２ ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、もしくは式：
Figure 2020023590
の基であり、
ここで、Ｗ １ およびＷ ２ はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
Figure 2020023590
の基であり、ここで、
Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒ ｘ はそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
Ｒ ４ は、Ｈおよび
Figure 2020023590
から選択され、
ここで、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ ７ は、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル
、−ＣＨ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルおよ
びＣＦ ３ から選択され、
Ｒ ８ は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Figure 2020023590
から選択され、
Ｒ ９ は、ＨおよびＣＨ ３ から選択され、
Ｒ １０ は、ＨもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択され、
Ｒ １１ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、ベンジル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルおよび−Ｃ
Ｈ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルから選択される］
の、上記項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項７）
式（ＶＩ）：
Figure 2020023590
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ ２ の群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮおよびＮ ３ の群から選択され、
Ｒ ３ は、ＣＮ、Ｎ ３ 、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＨ ２ ＳＭｅおよびＣＨ ２ ＯＭｅの群から選択される］
の、上記項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項８）
ＸがＳである、上記項１、２、３、４、５、６および７のいずれかに記載の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。
（項９）
式（ＩＸ）：
Figure 2020023590
［式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ ２ の群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮおよびＮ ３ の群から選択され、
Ｒ ３ は、ＣＮ、Ｎ ３ 、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、Ｃ
Ｈ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＨ ２ ＳＭｅおよびＣＨ ２ ＯＭｅの群から選択される］
の、上記項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項１０）
Ｒ １ がＨである、上記項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれかに記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１１）
Ｒ １ がＦである、上記項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれかに記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１２）
Ｒ ２ がＦである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいず
れかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１３）
Ｒ ２ がＣｌである、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のい
ずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１４）
Ｒ ２ がＮ ３ である、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のい
ずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１５）
Ｒ ３ が、ＣＮおよびＮ ３ の群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許
容されるその塩。
（項１６）
Ｒ ３ が、メチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、上記項１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。
（項１７）
Ｒ ３ が、ＣＨ ２ Ｆ、ＣＨＦ ２ およびＣＨ ２ Ｃｌの群から選択される、上記項１、２、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１８）
Ｒ ４ が、
Figure 2020023590
の群から選択される、上記項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。
（項１９）
Ｒ ４ が、
Figure 2020023590
［式中、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ は、上記項１において定義されている通りであ
る］である、上記項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩。
（項２０）
Ｒ ４ が、
Figure 2020023590
［式中、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ は、上記項１において定義されている通りであ
る］である、上記項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩。
（項２１）
Ｒ ４ が、
Figure 2020023590
［式中、ｎ’は１、２、３および４から選択され、Ｒ ７ は、Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、−Ｏ−
Ｃ １ 〜Ｃ ８ アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル
、−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルおよびＣＦ ３ の群から選択される］である、
上記項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容され
るその塩。
（項２２）
Figure 2020023590
Figure 2020023590
の群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０および２１のいずれかに記載の化合物
、または薬学的に許容されるその塩。
（項２３）
ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療
有効量の、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする前記ヒトに投与するステップを
含む方法。
（項２４）
前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染が、呼吸器合胞体ウイルス感染である、
上記項２３に記載の方法。
（項２５）
上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物または薬学的
に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
（項２６）
上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒ
ｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置することが意図されている
医薬を製造する方法。
（項２７）
ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感
染の処置に使用するための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに
記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２８）
ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感
染を処置するのに有用な医薬の調製における、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および
２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。


Claims (25)

  1. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2020023590
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３であり、
    Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、もしくは式：
    Figure 2020023590
    の基であり、
    ここで、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
    Figure 2020023590
    の基であり、ここで、
    Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
    ｍは、０、１、２もしくは３であり、そして
    Ｒｘはそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
    Ｒ４は、Ｈおよび
    Figure 2020023590
    から選択され、
    ここで、
    ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３から選択され、
    Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
    Figure 2020023590
    から選択され、
    Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
    Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、そして
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］。
  2. 式（ＶＩ）：
    Figure 2020023590
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
    Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］。
  3. ＸがＳである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 前記化合物が式（ＩＸ）：
    Figure 2020023590
    を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
    Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］。
  5. Ｒ１がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１がＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ２がＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２がＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２がＮ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ３が、ＣＮおよびＮ３の群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ３が、メチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ３が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ４が、
    Figure 2020023590
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ４が、
    Figure 2020023590
    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ４が、
    Figure 2020023590
    ［式中、ｎ’は１、２、３および４から選択され、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３の群から選択される］である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  16. 前記化合物が、
    Figure 2020023590
    Figure 2020023590
    Figure 2020023590
     および
    Figure 2020023590
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、治療有効量の前記組成物は、前記処置を必要とする前記ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
  18. 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染が、呼吸器合胞体ウイルス感染である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
  20. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための医薬を製造する方法。
  21. ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置に使用するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  22. ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
  23. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造する方法。
  24. ヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  25. ヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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