JP2022010149A - 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジン、およびピロロ[3,2-d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
【課題】 呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための製剤を提供すること
【解決手段】 呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための製剤、方法、および式(I)の置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物、ならびに置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物を合成するための方法および中間体が、本明細書において提供される。
【解決手段】 呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための製剤、方法、および式(I)の置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物、ならびに置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物を合成するための方法および中間体が、本明細書において提供される。
Description
分野
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含めた、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための、置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物、方法および医薬製剤、ならびにこの化合物を調製するために有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含めた、Pneumovirinaeウイルス感染を処置するための、置換チエノ[3,2-d]ピリミジン、フロ[3,2-d]ピリミジンおよびピロロ[3,2-d]ピリミジン化合物、方法および医薬製剤、ならびにこの化合物を調製するために有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
背景
Pneumovirinaeウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスRNAウイルスである。このウイルスのPneumovirinaeサブファミリーは、Paramyxoviridaeファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)を含む。ほとんどすべての児童が、2回目の誕生日までに、HRSV感染を有することになる。HRSVは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の0.5%~2%が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のHRSV疾患を発症するリスクが高い(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、HRSV感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Pneumovirinae治療薬が必要とされている。
Pneumovirinaeウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスRNAウイルスである。このウイルスのPneumovirinaeサブファミリーは、Paramyxoviridaeファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)を含む。ほとんどすべての児童が、2回目の誕生日までに、HRSV感染を有することになる。HRSVは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の0.5%~2%が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のHRSV疾患を発症するリスクが高い(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。HRSV感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、HRSV感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Pneumovirinae治療薬が必要とされている。
ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物の例が、U.S.2012/0009147A1(Choら)、U.S.2012/0020921A1(Choら)、WO2008/089105A2(Babuら)、WO2008/141079A1(Babuら)、WO2009/132135A1(Butlerら)、WO2010/002877A2(Francom)、WO2011/035231A1(Choら)、WO2011/035250A1(Butlerら)、WO2011/150288A1(Choら)、WO2012/012465(Choら)、WO2012/012776A1(Mackmanら)、WO2012/037038(Clarkeら)、WO2012/087596A1(Delaneyら)およびWO2012/142075A1(Girijavallabhanら)において記載されている。
HRSV感染などのPneumovirinaeウイルス感染を含めた、有効でありかつ許容可能な毒性プロファイルを有する、Paramyxoviridaeウイルス感染を処置するのに有用な、新しい抗ウイルス剤が依然として必要とされている。
要旨
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Pneumovirinaeウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための化合物、方法および医薬製剤が提供される。
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Pneumovirinaeウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための化合物、方法および医薬製剤が提供される。
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Xは、O、S、NHまたはN(C1~C6アルキル)の群から選択され、
R1は、H、CH3、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、ORa、NHRa、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~Cの群から選択され、R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~C4シクロアルキル、および-O-C1~C3ハロアルキルの群から選択されるか、
または
R2がORaである場合、2’位および3’位における2つのORa基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
の群から選択される構造を形成し得、
R4は、H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6および-C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
または
a)R4は、式:
の基であり、ここで
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、-Y3(C(Ry)2)3Y3-であるか、
もしくは、W1もしくはW2の一方は、3’ヒドロキシ基と一緒になって、-Y3-であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Ia
であるか、
もしくは、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Ia:
の基であり、
ここで、
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O
)(OR)もしくはN-NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)もしくはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、独立して、O、SもしくはNRであり、
M1は、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryもしくは式:
であり、
ここで、
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して、0もしくは1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、またはW3であるか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、3個、4個、5個、6個もしくは7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、3個、4個、5個、6個もしくは7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOもしくはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C1~C8)置換アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)置換アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C2~C8)置換アルキニル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、3~10員の複素環、3~10員の置換複素環、5~12員のヘテロアリール、5~12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4もしくはW5であり、
W4は、R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ryもしくは-SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3~C8炭素環もしくは3~10員の複素環から選択され、W5は、0、1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つのRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C4~C8)カルボシクリルアルキル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員の置換ヘテロアリール、-C(=O)(C1~C8)アルキル、-S(O)n(C1~
C8)アルキルもしくはアリール(C1~C8)アルキルであるか、
もしくは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の1個の環炭素原子が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられ得、
各R6もしくはR7の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニルもしくはアリール(C1~C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaから選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記(C1~C8)アルキルの非末端炭素原子の1個、2個もしくは3個が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
b)R4は、
から選択される基であり、ここで、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択されるか、または
c)R4および3’ヒドロキシ基が一緒になって、
から選択される構造を形成する]が提供される。
[式中、
Xは、O、S、NHまたはN(C1~C6アルキル)の群から選択され、
R1は、H、CH3、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、ORa、NHRa、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~Cの群から選択され、R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~C4シクロアルキル、および-O-C1~C3ハロアルキルの群から選択されるか、
または
R2がORaである場合、2’位および3’位における2つのORa基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
の群から選択される構造を形成し得、
R4は、H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6および-C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
または
a)R4は、式:
の基であり、ここで
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、-Y3(C(Ry)2)3Y3-であるか、
もしくは、W1もしくはW2の一方は、3’ヒドロキシ基と一緒になって、-Y3-であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Ia
であるか、
もしくは、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Ia:
の基であり、
ここで、
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O
)(OR)もしくはN-NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)もしくはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、独立して、O、SもしくはNRであり、
M1は、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryもしくは式:
であり、
ここで、
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して、0もしくは1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、またはW3であるか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、3個、4個、5個、6個もしくは7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、3個、4個、5個、6個もしくは7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOもしくはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C1~C8)置換アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)置換アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C2~C8)置換アルキニル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、3~10員の複素環、3~10員の置換複素環、5~12員のヘテロアリール、5~12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4もしくはW5であり、
W4は、R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ryもしくは-SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3~C8炭素環もしくは3~10員の複素環から選択され、W5は、0、1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つのRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C4~C8)カルボシクリルアルキル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員の置換ヘテロアリール、-C(=O)(C1~C8)アルキル、-S(O)n(C1~
C8)アルキルもしくはアリール(C1~C8)アルキルであるか、
もしくは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の1個の環炭素原子が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられ得、
各R6もしくはR7の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニルもしくはアリール(C1~C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaから選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記(C1~C8)アルキルの非末端炭素原子の1個、2個もしくは3個が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
b)R4は、
から選択される基であり、ここで、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択されるか、または
c)R4および3’ヒドロキシ基が一緒になって、
から選択される構造を形成する]が提供される。
詳細な説明
XがSであり、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがSであり、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがOであり、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがNHまたはN(C1~C6アルキル)であり、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、CN、ORa、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、-CH2-O-C1~C4アルキル、-CH2-S-C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3クロロアルキル、C1~C3ブロモアルキルおよびC1~C3フルオロアルキルの群から選択され、X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyを含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、実施形態の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の実施形態内で提供される。
同様に、R3が、CN、ORa、C1~C3アルキル、C2~C3アルケニル、C2~C3アルキニル、-CH2-O-C1~C3アルキル、-CH2-S-C1~C3アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3クロロアルキル、C1~C3ブロモアルキルおよびC1~C3フルオロアルキルの群から選択され、X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyを含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、実施形態の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の実施形態内で提供される。
同様に、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
X、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
X、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
XがSであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがSであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
XがOであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがOであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
XがNHであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
XがNHであり、
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2が、OH、F、Cl、N3、NH2およびCNの群から選択され、
R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyが、式(I)について上で定義されている通りである、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む:
[式中、R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyは、式(I)について上で定義されている通りである]。
[式中、R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyは、式(I)について上で定義されている通りである]。
一実施形態は、R1がHであり、R2、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がFであり、R2、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がClであり、R2、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がNH2であり、R2、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りであ
る、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
る、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式(III)の化合物を含む:
[式中、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3であり、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R4は、H、もしくは式:
の基であり、ここで、
W1およびW2はそれぞれ、独立して、OHもしくは式Ia:
の基であり、ここで、
Yはそれぞれ、独立して結合もしくはOであり、
mは、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、H、ハロゲンもしくはOHであるか、または
R4は、Hおよび
から選択され、ここで、
n’は、1、2、3および4の群から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3の群から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
の群から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]。
[式中、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3であり、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R4は、H、もしくは式:
の基であり、ここで、
W1およびW2はそれぞれ、独立して、OHもしくは式Ia:
の基であり、ここで、
Yはそれぞれ、独立して結合もしくはOであり、
mは、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、H、ハロゲンもしくはOHであるか、または
R4は、Hおよび
から選択され、ここで、
n’は、1、2、3および4の群から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3の群から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
の群から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がClであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がOHであり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、R2がNH2であり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がN3であり、R3およびR4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R2がFであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
たは薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R2がClであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がClであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がClであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がClであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がClであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R2がOHであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がOHであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がOHであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がOHであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がOHであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R2がNH2であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がNH2であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がNH2であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R2がN3であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がN3であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R2がN3であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容
されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R4が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、
[式中、
n’は、1、2、3および4から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HまたはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]から選択される、さらなる実施形態が存在する。
[式中、
n’は、1、2、3および4から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HまたはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]から選択される、さらなる実施形態が存在する。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、
[式中、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択され、
R11は、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]から選択される、さらなる実施形態も存在する。
[式中、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択され、
R11は、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]から選択される、さらなる実施形態も存在する。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、
から選択される、さらなる実施形態も存在する。
から選択される、さらなる実施形態も存在する。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、式:
の基である、さらなる実施形態も存在する。
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、式:
の基である、さらなる実施形態も存在する。
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式(I)、式(II)および式(III)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、R1、R2およびR3が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、R4が、式:
の基である、さらなる実施形態も存在する。
の基である、さらなる実施形態も存在する。
同様に、式(IV)の化合物:
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2およびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-C
H2-C3~C6シクロアルキルから選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2およびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-C
H2-C3~C6シクロアルキルから選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態は、R1がHであり、R2、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がFであり、R2、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がClであり、R2、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がNH2であり、R2、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(III)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R11が上で定義されている通りである、式(IV)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式(V)の化合物:
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2およびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HまたはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]または薬学的に許容されるその塩を含む。
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2およびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HまたはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]または薬学的に許容されるその塩を含む。
一実施形態は、R1がHであり、R2、R3およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がFであり、R2、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がClであり、R2、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がNH2であり、R2、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群か
ら選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
ら選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCNおよびN3の群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびCH2OMeの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択され、R9、R10およびR11が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式(VI)の化合物:
[式中、
Xは、O、SおよびNHの群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
Xは、O、SおよびNHの群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式(VII)の化合物:
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式(VIII)の化合物:
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式(IX)の化合物:
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態は、R1がHであり、R2およびR3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がFであり、R2およびR3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がClであり、R2およびR3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がNH2であり、R2およびR3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3が上で定義されている通りである、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3が上で定義されている通りである、式(V)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCNおよびN3の群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がFであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、式
(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCNおよびN3の群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がClであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCNおよびN3の群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がOHであり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCNおよびN3の群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がNH2であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCNおよびN3の群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、R1がHであり、R2がN3であり、R3がCH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、式(IX)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式(Xa)、式(Xb)または式(Xc)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
[式中、X、R1、R2、R3およびRaは、式(I)について上で定義されている通りであり、R12は、各場合において、1つのNH2基で任意選択で置換されているC1~C6アルキルの群から選択される]を含む別々の実施形態が提供される。
[式中、X、R1、R2、R3およびRaは、式(I)について上で定義されている通りであり、R12は、各場合において、1つのNH2基で任意選択で置換されているC1~C6アルキルの群から選択される]を含む別々の実施形態が提供される。
式(Xa)、式(Xb)または式(Xc)によって表される上の各々の実施形態内において、XがSであり、R12が、各場合において、1つのNH2基で任意選択で置換されているC1~C6アルキルの群から選択され、R1、R2、R3およびRaが式(I)について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式(Xa)、式(Xb)または式(Xc)によって表される上の各々の実施形態内において、XがSであり、R1がHであり、R2、R3およびRaが式(I)について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式(Xa)、式(Xb)または式(Xc)によって表される上の各々の実施形態内において、XがSであり、R1がHであり、R12がC2~C4アルキルまたは-C(NH2)-C2~C4アルキルであり、R2、R3およびRaが式(I)について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式(Xa)、式(Xb)または式(Xc)によって表される上の各々の実施形態内において、XがSであり、R1がHであり、R12がエチル、イソプロピル、-C(NH2)-エチル、-C(NH2)-イソプロピルの群から選択され、R2、R3およびRaが式(I)について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
用語ハロおよびハロゲンは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を指す。
「アジド」はアジド基、すなわち-N3基を指す。用語「n」は、本明細書で使用する場合、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20から選択される整数を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、1個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書において定義されているアルキルを指す。例えば、(C1~C6)ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がハロ置換基によって置き換えられた、(C1~C6)アルキルである。こうした範囲には、アルキル基t上のハロ置換基1個からアルキル基の完全なハロゲン化までが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「(C1~n)ハロアルキル」(ここで、nは整数である)は、本明細書で使用する場合、上で定義されている1~n個の炭素原子を有するアルキル基であって、1個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、アルキル基を意味することが意図されている。nが2である(C1~n)ハロアルキルの例には、以下に限定されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。こうした基はまた、関連ハロゲンに基づいて、「(C1~n)クロロアルキル」、「(C1~n)ブロモアルキル」または「(C1~n)フルオロアルキル基」とも記載され得る。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「(C1~n)アルキル」(ここで、nは整数である)は、本明細書で使用する場合、1~n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。「(C1~8)アルキル」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル(iso-プロピル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(iso-ブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。略語Meはメチル基を意味する。Etはエチル基を意味し、Prはプロピル基を意味し、iPrは1-メチルエチル基を意味し、Buは、ブチル基を意味し、tBuは、1,1-ジメチルエチル基を意味する。
用語「アルキル」は、ノルマル、第二級または第三級原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、1~20個の炭素原子(すなわち、(C1~C20)アルキル)、1~10個の炭素原子(すなわち、(C1~C10)アルキル)、1~8個の炭素原子(すなわち、(C1~C8)アルキル)または1~6個の炭素原子(すなわち、(C1~C6アルキル)を有することができる。適切なアルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)
、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(-(CH2)7CH3)が含まれる。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を2個有する、飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキル基は、1~10個の炭素原子(すなわち、(C1~C10)アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわち、(C1~C6)アルキル)、または1~3個の炭素原子(すなわち、(C1~C3)アルキル)を有することができる。典型的なアルキルラジカルには、以下に限定されないが、メチレン(-CH2-)、1,1-エチル(-CH(CH3)-)、1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,1-プロピル(-CH(CH2CH3)-)、1,2-プロピル(-CH2CH(CH3)-)、1,3-プロピル(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)などが含まれる。
、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(-(CH2)7CH3)が含まれる。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を2個有する、飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキル基は、1~10個の炭素原子(すなわち、(C1~C10)アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわち、(C1~C6)アルキル)、または1~3個の炭素原子(すなわち、(C1~C3)アルキル)を有することができる。典型的なアルキルラジカルには、以下に限定されないが、メチレン(-CH2-)、1,1-エチル(-CH(CH3)-)、1,2-エチル(-CH2CH2-)、1,1-プロピル(-CH(CH2CH3)-)、1,2-プロピル(-CH2CH(CH3)-)、1,3-プロピル(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)などが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp2二重結合を有するノルマル、第二級または第三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~20個の炭素原子(すなわち、C2~C20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2~C8アルケニル)、または2~6個の炭素原子(すなわち、C2~C6アルケニル)を有することができる。適切なアルケニル基の例には、以下に限定されないが、エチレンまたはビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(-C5H7)および5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「(C2~n)アルケニル」(ここで、nは整数である)は、本明細書で使用する場合、2~n個の炭素原子を含有する不飽和の、非環式、直鎖または分岐鎖の基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも2個が、二重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。こうした基の例には、以下に限定されないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニルおよび1-ブテニルが含まれる。特に明記しない限り、用語「(C2~n)アルケニル」は、以下に限定されないが(E)および(Z)異性体、ならびにそれらの混合物を含めた、可能な個々の立体異性体を包含することが理解される。(C2~n)アルケニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有していたはずの任意の炭素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように置換されていると理解される。
「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp三重結合を有するノルマル、二級または三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~20個の炭素原子(すなわち、C2~C20アルキニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2~C8アルキン)、または2~6個の炭素原子(すなわち、C2~C6アルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例には、以下に限定されないが、アセチレン(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「(C2~n)アルキニル」(ここで、nは整数である)は、本明細書で使用する場合、2~n個の炭素原子を含有する不飽和の、非環式、直鎖または分岐鎖基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも2個が、三重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。nが4である、こうした基の例には、以下に限定されないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニルおよび1-ブチニルが含まれる。(C2~n)アルキニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有していたはずの任意の炭素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化
合物が生じるように置換されていると理解される。
合物が生じるように置換されていると理解される。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環または二環式環または多環式環を指す。例えば、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~12個の炭素原子を有することができる。アリールには、フェニル基、または約9~14個の原子を有する、オルト縮合二環式もしくは多環式基が含まれ、少なくとも1つの環が芳香族性(例えば、1つもしくは複数のアリールまたは炭素環に縮合しているアリール)である。こうした二環式または多環式環は、二環式環または多環式環の任意の炭素環部分上の1つまたは複数(例えば、1つ、2つまたは3つ)のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。上で定義した、二環式または多環式基の結合点は、環のアリール部分または炭素環部分を含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
「アリール」には、フェニル環およびナフチル環を含めた、6~10個の環炭素原子を有する、芳香族炭化水素の単環式または二環式環が含まれる。置換アリール基には、フェニル環およびナフチル環(1-ナフチル環、2-ナフチル環を含む)を含む、6~10個の環炭素原子を有する芳香族炭化水素の単環式または二環式環、ならびにインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチル環を含む、芳香族、飽和または不飽和であってもよい第2の5員または6員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基が含まれ、アリール環はそれぞれ、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の1個が、本明細書に記載されているアリールラジカルで置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を指す(すなわち、アリール-アルキル-部分)。「アリールアルキル」のアルキル基は、通常、1~6個の炭素原子(すなわち、アリール(C1~C6)アルキル)である。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、1-フェニルプロパン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イルなどが含まれる。
単独または別の基との組合せのいずれかで、用語「アリール-(C1~n)アルキル-」(ここで、nは整数である)は、本明細書で使用する場合、上で定義されている1~n個の炭素原子を有するアルキル基であって、上で定義されているアリール基により、それ自体が置換されている、アルキル基を意味することが意図されている。アリール-(C1~n)-アルキル-の例には、以下に限定されないが、フェニルメチル(ベンジル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール-(C1~n)-アルキル-基が置換されている場合、この置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように、置換基は、特に明記しない限り、アリールもしくはそのアルキル部分、または両方に結合していてもよいことが理解される。
本明細書において使用される「アリールアルキル」の例とは、qが、各場合において、1、2、3、4、5または6から独立して選択される整数であり、「Y」が、フェニル環またはナフチル環であり、それぞれが、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、式-(CH2)q-Yの部分を指す。
用語「複素環」は、特に示さない限り、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の環原子を有する、単環式および縮合二環式の飽和または部分不飽和な環と同義であり、かつそれを指し、1個、2個、3個または4個の環原子は、N、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はすべて、Cである。一実施形態では、複素環式基は、5個、6個、9個または10個の環原子を有しており、1個、2個または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選択されるヘテロ原子である。複素環式基が2個またはそれ超のヘテロ原子(N、OおよびS)を含むすべての実施形態では、ヘテロ原子は、同一であっても、または異なっていてもよい。式Iの化合物が2つまたはそれ超の複素環式基を含むすべての実施形態では、複素環式基は、同一であっても、または異なっていてもよい。複素環式基の例には、以下に限定されないが、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどが含まれる。複素環式基は、任意の利用可能な環炭素、またはNなどの環ヘテロ原子を介して結合することができる。「複素環式基」、「複素環式環」または「複素環」はそれぞれ、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい。
用語シクロアルキルは、環式脂肪族基を指す。シクロアルキル(cycloallkyl)基は、
本明細書では、3個もしくは4個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を指す「C3~C4シクロアルキル」、または3個、4個、5個もしくは6個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を示す「C3~C6シクロアルキル」、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環など、それらの環中の炭素原子数によって参照することができる。
本明細書では、3個もしくは4個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を指す「C3~C4シクロアルキル」、または3個、4個、5個もしくは6個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を示す「C3~C6シクロアルキル」、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環など、それらの環中の炭素原子数によって参照することができる。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環または多環式環系として3~8個の炭素原子を有する、飽和(すなわち、シクロアルキル)、または部分不飽和(例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど)環を指す。一実施形態では、炭素環は、3~6個の環炭素(すなわち、(C3~C6)炭素環)を含む単環である。炭素環は、二環として7~12個の炭素原子、および多環として最大約20個の炭素原子を有する多環式炭素環を含むが、但し、多環式炭素環の最も大きな1つの環が7個の炭素原子である。用語「スピロ-二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、単一炭素原子に接続されている、二環式環系(例えば、スピロペンタン、スピロ[4,5]デカン、スピロ[4.5]デカンなど)を指す。用語「縮合-二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系、あるいはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列さ
れる9個または10個の環原子などの、2個の隣接炭素原子に接続されている、二環式環系(例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン)を指す。用語「架橋-二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、2個の非隣接炭素に接続されている、二環式環系(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなど)を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、1つまたは複数(例えば1つ、2つまたは3つ)のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル、シクロヘプタ-1,4-ジエニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニル環が含まれる。
れる9個または10個の環原子などの、2個の隣接炭素原子に接続されている、二環式環系(例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン)を指す。用語「架橋-二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、2個の非隣接炭素に接続されている、二環式環系(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなど)を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、1つまたは複数(例えば1つ、2つまたは3つ)のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル、シクロヘプタ-1,4-ジエニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニル環が含まれる。
カルボシクリル基はそれぞれ、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単一芳香族環または複数縮合環を指す。用語は、環中、約1~6個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約1~4個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄原子および窒素原子も、酸化されている形態で存在していてもよいが、但し、環は芳香族である。こうした環には、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが含まれる。用語はまた、複数縮合環系(例えば、2つまたは3つの環を含む環系)も含み、上で定義されているヘテロアリール基は、1つまたは複数のヘテロアリール(例えば、ナフチリジニル)、炭素環(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル)またはアリール(例えば、インダゾリル)と縮合して、複数縮合環を形成することができる。こうした複数縮合環は、縮合環の炭素環部分上の1つまたは複数(例えば、1つ、2つまたは3つ)のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。上で定義した、ヘテロアリール複数縮合環の結合点は、環のヘテロアリール、アリールまたは炭素環部分を含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。例示的なヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが含まれる。
ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の1個が、本明細書に記載されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を指す(すなわち、ヘテロアリール-アルキル-部分)。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、通常、1~6個の炭素原子(すなわち、ヘテロアリール(C1~C6)アルキル)である。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが、ヘテロアリール-CH2-、ヘテロアリール-CH(CH3)-、ヘテロアリール-CH2CH2-、2-(ヘテロアリール)エタン-1-イルなどが含まれ、「ヘテロアリー
ル」部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロアリール基が、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によって、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分に結合することができるが、但し、得られた基は化学的に安定である条件とすることも理解するであろう。ヘテロアリールアルキルの例には、例として、および非限定的に、チアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの5員の硫黄、酸素および/または窒素含有ヘテロアリール、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル(pyridizylmethyl)、ピリミジル
メチル、ピラジニルメチルなどの6員の硫黄、酸素および/または窒素含有ヘテロアリールが含まれる。
ル」部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロアリール基が、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によって、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分に結合することができるが、但し、得られた基は化学的に安定である条件とすることも理解するであろう。ヘテロアリールアルキルの例には、例として、および非限定的に、チアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの5員の硫黄、酸素および/または窒素含有ヘテロアリール、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル(pyridizylmethyl)、ピリミジル
メチル、ピラジニルメチルなどの6員の硫黄、酸素および/または窒素含有ヘテロアリールが含まれる。
ヘテロアリールアルキル基のそれぞれのヘテロアリール環は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-CF3から独立して選択される0、1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよい。
式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書において示されている任意の式または構造は、化合物またはその塩の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことも意図されている。同位体標識されている化合物またはその塩は、1個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除くと、本明細書において示されている式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、以下に限定されないが2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本開示の様々な同位体標識されている化合物またはその塩、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射活性同位体が取り込まれるもの。こうした同位体標識されている化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層法(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの、代謝研究、反応速度研究、検出または画像化技法において、あるいは被験体(例えばヒト)の放射活性処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している1~n個の水素(nは、分子中の水素の数である)が、重水素で置き換えられている、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩も含む。こうした化合物は、代謝に対する耐性の向上を示すことがあり、したがって、哺乳動物に投与されると、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の半減期を向上させるのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of
Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5巻(12号):524~527頁(1984年)を参照されたい。こうした化合物は、例えば、1つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられている、出発物質を使用することにより、当技術分野において周知の手段によって合成される。
Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5巻(12号):524~527頁(1984年)を参照されたい。こうした化合物は、例えば、1つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられている、出発物質を使用することにより、当技術分野において周知の手段によって合成される。
重水素標識されているかまたは置換されている本開示の治療化合物は、分布、代謝および排出(ADME)に関連する、DMPK(薬物代謝および薬物動態)特性が改善されていることがある。重水素などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性に由来する、ある特定の治療的利点(例えば、in vivoでの半減期の向上、必要投与量の低減および/または治療指数の改善)をもたらすことがある。18F標識されている化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。本開示の同位体標識されている化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識されている試薬を用いることによって、以下に記載されているスキーム、または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、一般に調製することができる。この文脈における重水素は、式Iの化合物および薬学的に許容されるそ
の塩における置換基と見なされることが理解される。
の塩における置換基と見なされることが理解される。
こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮因子(isotopic enrichment factor)によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていないいかなる原子も、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図される。特に明記されていない限り、ある位置が、「H」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素をその天然における存在度の同位体組成で有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素(D)と具体的に表示されているいかなる原子も、重水素を表すことが意図される。
医薬製剤
同様に、薬学的に有効な量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別々の医薬製剤であって、その各々が、薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)の化合物、および本明細書における実施例の具体的な化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別々の医薬製剤であって、その各々が、薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)の化合物、および本明細書における実施例の具体的な化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。
本明細書における化合物は、通常の作業に従って選択される、従来の担体および添加剤と共に製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダーなどを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、そして、経口投与以外の投与による送達が意図されている場合、一般に等張である。製剤はすべて、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)において説明されている添加剤などの添加剤を任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物などが含まれる。製剤のpHは、約3~約11の範囲であるが、通常、約7~10である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが望ましいことがある。獣医学的およびヒト使用のための製剤はどちらも、上で定義されている少なくとも1種の活性成分を、1種または複数種の許容可能な担体、および任意選択で他の治療成分、特に、本明細書において議論されている追加の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であることがあり、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技法および製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、Easton、PA)において一般に見いだされる。こうした方法は、活性成分と、1種または複数種の補助成分を構成する担体との会合に至らせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ十分な会合に至らせ、次に必要に応じて製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提供されてもよく、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁物として、または水中油型液状エマルションもしくは油中水型液状エマルションとして、所定量の活性成分を含有している。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
錠剤は、任意選択で1種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形することにより作製される。圧縮錠剤は、任意選択で、バインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液状賦形剤により湿潤させた粉末化活性成分の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングされていても刻印がされていてもよく、任意選択で、活性成分のそこからの放出が遅延または制御されるよう、製剤化される。
眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染の場合、製剤は、活性成分を、例えば、0.075~20%w/w(0.6%w/w、0.7%w/wなどの0.1%w/wきざみで、0.1%~20%の間の範囲の活性成分を含む)、好ましくは0.2~15%w/w、最も好ましくは0.5~10%w/wの量で含有している局所用軟膏剤またはクリーム剤として、好ましくは施用される。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化され得る。
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち2個または2個超のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、ならびにそれらの混合物などを含むことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部から活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましいことがある。こうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。
エマルション剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単なる乳化剤(他には、エマルジェント(emulgent)としても公知である)を含み得るが、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油および脂肪と一緒になったワックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。
製剤における使用に適したエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の審美的特性を達成することに基づく。クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、かつ洗い流しが可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、あるいはCrodamol CAPとして公知の分枝鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび/または流動パラフィンなどの融点の高い脂質、または他の鉱物油が使用される。
本明細書における医薬製剤は、1種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒の組合せを含む。活性成分を含有している医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であってもよい。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用向け組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた、1種または複数種の剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有している錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独またはワックスと共に用いられてもよい。
経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混和物中に活性物質を含有する。こうした添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、天然のリン脂質(例えば、レシチン)などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)が含まれる。水性懸濁剤はまた、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種または複数種の防腐剤、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の着香剤、および1種または複数種の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)を含有してもよい。
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。経口懸濁剤は、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上で説明したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水を添加することによる、水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数種の防腐剤との混和物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されているものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。
医薬組成物また、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と製剤化され得る。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤または着色剤を含有することができる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの、無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、上で明記した、分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤に適切なものを使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物はまた、1,3-ブタン-ジオール溶液などの非毒性の非経口として許容される賦形剤または溶媒中の、無菌の注射可能な液剤であっても懸濁剤であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられ得る。この目的上、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射可能物質の調製において同様に使用することができる。
単一剤形を生産するための担体用物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて、様々である。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている徐放性製剤は、総組成物の約5~約95%(重量:重量)で変わり得る適切かつ好都合な量の担体用物質と配合した活性物質を約1~1000mg含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製することができる。例えば、静脈内注入が意図されている水性液剤は、約30mL/時の速度で適切な容量の注入が起き得ることを目的に、液剤1ミリリットルあたり約3~500μgの活性成分を含有し得る。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒中に活性成分が溶解しているかまたは懸濁している、点眼剤も含まれる。活性成分は、0.5~20%、有利には0.5~10%、特に約1.5%w/wの濃度で、こうした製剤中に好ましくは存在している。
口腔における局所投与に適した製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提供され得る。
肺内または鼻腔の投与に適した製剤は、例えば、0.5、1、30、35などの0.1~500ミクロンの範囲の粒径を有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、鼻道を通しての迅速吸入によってまたは口腔を通しての吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール剤または乾燥粉末剤の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている、Pn
eumovirinae感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
eumovirinae感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
別の実施形態は、Pneumovirinae感染、および潜在的に関連性のある細気管支炎を処置するのに適した、式I~IXの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の、有効であり、安全であり、非刺激性であり、生理的に適合可能である吸入可能な組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、肺への刺激をそれほど引き起こす恐れのない、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約1~約5μmの間の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する粒子を含むエアゾール剤中で、気管支内空間に送達される。好ましくは、式I~IXの化合物は、ネブライザー、加圧式定量式噴霧器(pMDI)、または乾燥粉末吸入器(DPI)を使用した、エアゾール剤送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定例には、噴霧式、ジェット式、超音波式、加圧式、振動式多孔質プレート、または適応できるエアゾール送達技術を利用するものを含めた同等のネブライザーが含まれる(Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010年、23巻、補遺1、S1~S10頁)。ジェット式ネブライザーは、空気圧を利用し、液状溶液を破壊してエアゾール液滴にする。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアゾール液滴にせん断する圧電性結晶により作動する。加圧式噴霧化システムは、加圧下にある溶液を、小さな細孔に強制的に通して、エアゾール液滴を発生させる。振動式多孔質プレートの装置は、迅速な振動を利用して、液流を適切な液滴サイズにせん断する。
好ましい実施形態では、噴霧化用製剤は、式I~IXの化合物の製剤をエアゾール化して必要なMMADの粒子にすることが可能なネブライザーを使用して、主に約1μm~約5μmの間のMMADを有する粒子を含むエアゾール中で、気管支内空間に送達される。最適な治療有効性とし、かつ気道上部および全身の副作用を回避するために、エアゾール化粒子の大部分は、約5μmより大きなMMADを有するべきではない。エアゾールが、5μmより大きなMMADを有する粒子を多数含有する場合、粒子は気道上部に堆積し、これにより、下気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物量が低下する。エアゾールのMMADが、約1μmより小さい場合、粒子は、吸入空気中に懸濁した状態のままになる傾向があり、続いて、呼気中に吐き出される。
本明細書における方法に従って製剤化および送達される場合、噴霧化用のエアゾール製剤は、Pneumovirinae感染を処置するのに十分な治療有効用量の式I~IXの化合物をPneumovirinae感染の部位に送達させる。治療有効用量の式I~IXの化合物を送達する効率を反映するように、投与される薬物の量は調節されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアゾール製剤と、噴霧式、ジェット式、加圧式、振動式多孔質プレートまたは超音波式ネブライザーとを組み合わせると、ネブライザーに応じて、投与された式I~IXの化合物の用量の少なくとも約20~約90%、通常、約70%を気道に送達することが可能になる。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約30~約50%が送達される。より好ましくは、活性化合物の約70~約90%が送達される。
別の実施形態では、式I~IXの化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾燥した吸入可能な粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末または定量式噴霧器を使用して、気管支内空間に化合物の微細粒子を効果的に送達する乾燥粉末製剤として、気管支内に投与される。DPIによる送達の場合、式I~IXの化合物は、ミル粉砕噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿により、約1μm~約5μmの間のMMADを主に有する粒子に加工される。約1μm~約5μmの間のMMADを有する粒径を生成することが可
能な、媒体ミル粉砕、ジェットミル粉砕および噴霧乾燥の装置ならびに手順が当技術分野において周知である。一実施形態では、式I~IXの化合物に添加剤が加えられた後、必要なサイズの粒子に加工される。別の実施形態では、添加剤は、例えば、添加剤としてラクトースを使用することにより、薬物粒子の分散を補助するのに必要なサイズの粒子とブレンドされる。
能な、媒体ミル粉砕、ジェットミル粉砕および噴霧乾燥の装置ならびに手順が当技術分野において周知である。一実施形態では、式I~IXの化合物に添加剤が加えられた後、必要なサイズの粒子に加工される。別の実施形態では、添加剤は、例えば、添加剤としてラクトースを使用することにより、薬物粒子の分散を補助するのに必要なサイズの粒子とブレンドされる。
粒径の決定は、当技術分野において周知の装置を使用して行われる。例えば、多段階式アンダーソンカスケードインパクタ(multi-stage Anderson cascade impactor)、または定量式噴霧器および乾燥粉末吸入器内部のエアゾールのための装置を特徴付けるものとして、米国薬局方第601章中に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法。
別の好ましい実施形態では、式I~IXの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器および装置の非限定例には、US5,458,135、US5,740,794、US5775320、US5,785,049、US3,906,950、US4,013,075、US4,069,819、US4,995,385、US5,522,385、US4,668,218、US4,667,668、US4,805,811およびUS5,388,572において開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器の設計は、主に二つある。設計の一つは、薬物用レザーバーが装置内部に置かれている定量装置であり、患者は、吸入チャンバに一用量の薬物を加える。第2の設計は、個々の用量がそれぞれ、別々の容器中で製造された、工場内で定量された装置である。両システムは、薬物を1μm~約5μmのMMADの小さな粒子にする製剤に依存しており、以下に限定されないが、ラクトースなどのより大きな添加剤の粒子を有する共製剤を含むことが多い。薬物粉末は、吸入チャンバに入れられ(装置での定量によってまたは工場で定量された投薬量の破壊により)、患者の吸気流によって粉末が装置から出て、口腔に入るよう促進される。粉末経路の非層流の特徴によって、添加剤-薬物の凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は、喉の奥への固着を引き起こす一方、より小さな薬物の粒子は、肺の深部に堆積する。好ましい実施形態では、式I~IXの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のMMADは、主に、1μm~約5μmの範囲にある。
別の実施形態では、式I~IXの化合物は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達される。定量式噴霧器および装置の非限定例には、US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306およびUS6,116,234において開示されているものが含まれる。好ましい実施形態では、式I~IXの化合物または薬学的に許容されるその塩は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のMMADは、主に、約1~5μmの範囲にある。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中で
提供され、そして、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管され得る。即時の注射液剤および懸濁剤が、既に記載されている種類の無菌の散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書の上で列挙されている、活性成分の一日量もしくは一日量未満の単位用量、またはその適切な分割量を含有するものである。
提供され、そして、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管され得る。即時の注射液剤および懸濁剤が、既に記載されている種類の無菌の散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書の上で列挙されている、活性成分の一日量もしくは一日量未満の単位用量、またはその適切な分割量を含有するものである。
特に上記の成分に加え、製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは着香剤を含んでもよいことを理解すべきである。
獣医学的組成物がさらに提供され、該獣医学的組成物は、上で定義されている少なくとも1種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、そして、そうでない場合には不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合可能な、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書における化合物は、より低い頻度での投薬を可能にするかまたは所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように活性成分の放出が制御および調整される化合物の一つまたは複数を活性成分として含有する制御放出医薬製剤(「制御放出製剤」)を提供するために使用される。
活性成分の有効用量は、処置されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に(低用量)または進行中のウイルス感染に対して使用されているのか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して、臨床医により決定される。それは、1日あたり約0.0001~約100mg/kg体重、典型的には、1日あたり約0.01~約10mg/kg体重、より典型的には、1日あたり約0.01~約5mg/kg体重、最も典型的には、1日あたり約0.05~約0.5mg/kg体重となることが予想され得る。例えば、約70kgの体重の成人用の1日あたりの候補用量は、1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mgの間の範囲となり、単回または多回用量の形態をとることができる。
投与経路
化合物(本明細書では、活性成分と呼ばれる)の一つまたは複数は、処置される状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所(口腔および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
化合物(本明細書では、活性成分と呼ばれる)の一つまたは複数は、処置される状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所(口腔および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
併用療法
組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Pneumovirinaeウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Pneumovirinaeウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV-IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI-557、A-60444(RSV604としても公知)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171、およびそれらの混合物である。
組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Pneumovirinaeウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Pneumovirinaeウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV-IGIV(RespiGam(登録商標))、MEDI-557、A-60444(RSV604としても公知)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171、およびそれらの混合物である。
Pneumovirinaeウイルスの感染の多くは、呼吸器感染である。したがって、呼吸器の症状および感染の後遺症を処置するために使用される追加の活性な治療薬が、式I~IXの化合物と組み合わせて使用されてもよい。追加の剤は、好ましくは、経口または直接吸入により投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染を処置するための、式I~IXの化合物と組み合わされる、他の好ましい追加の治療剤には、以下に限定されないが、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれる。
1950年(Carryer、Journal of Allergy、21巻、282~287頁、1950年)に喘息治療として最初に導入された、グルココルチコイドは、依然として最も強力であり、一貫してこの疾患の有効な治療法であり続けているが、その作用機序は、依然として十分に理解されていない(Morris、J. Allergy Clin. Immunol.、75巻(1号)1~13頁、1985年)。不運なことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨ミネラルの減少、および心理的影響などの深刻な望ましくない副作用を伴い、それらはすべて、長期治療剤としてのその使用を制限している(GoodmanおよびGilman、第10版、2001年)。全身性副作用への解決策は、炎症部位にステロイド薬を直接、送達することである。吸入コルチコステロイド(ICS)は、経口ステロイドの重度の有害効果を緩和するために開発された。式I~IXの化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート(beclomethasone diproprionate)、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン-21-ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
抗炎症性カスケードメカニズムを通して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染の処置のために、式I~IXの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE-4、PDE-5またはPDE-7特異的)、転写因子阻害剤(例えば、IKK阻害によりNFκBを遮断する)またはキナーゼ阻害剤(例えば、P38MAP、JNK、PI3K、EGFRまたはSykを遮断する)のような、「抗炎症シグナル伝達モジュレーター」(本文では、AISTMと呼ばれる)の施用は、これらの小分子が、限られた数の共通する細胞内経路、すなわち抗炎症の治療的干渉にとっての臨界点であるシグナル伝達経路しか標的としないので、炎症のスイッチを切る論理的な手法である(P.J. Barnes、2006年による総説を参照されたい)。これらの非限定的な追加の治療剤には、5-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(P38Mapキナーゼ阻害剤ARRY-797);3-シクロプロピルメトキシ-N-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ(difluorormethoxy)-ベンズアミド(PDE-4阻害剤であるロフルミラスト);4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニル-エチル]-ピリジン(PDE-4阻害剤であるCDP-840);N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ジベンゾフランカルボキサミド(PDE-4阻害剤であるオグレミラスト);N-(3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド(PDE-4阻害剤であるAWD12-281);8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-キノリン-5-カルボン酸(3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-
アミド(PDE-4阻害剤であるSch351591);4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(P38阻害剤であるSB-203850);4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ブタ-3-イン-1-オール(P38阻害剤であるRWJ-67657);4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸2-ジエチルアミノ-エチルエステル(シロミラストの2-ジエチル-エチルエステルプロドラッグ、PDE-4阻害剤);(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-アミン(ゲフィチニブ、EGFR阻害剤);および4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド(イマチニブ、EGFR阻害剤)が含まれる。
アミド(PDE-4阻害剤であるSch351591);4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(P38阻害剤であるSB-203850);4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-フェニル-プロピル)-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ブタ-3-イン-1-オール(P38阻害剤であるRWJ-67657);4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸2-ジエチルアミノ-エチルエステル(シロミラストの2-ジエチル-エチルエステルプロドラッグ、PDE-4阻害剤);(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-アミン(ゲフィチニブ、EGFR阻害剤);および4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド(イマチニブ、EGFR阻害剤)が含まれる。
ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどの吸入β2-アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤と式I~IXの化合物とを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。
ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β2-アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤とICSとの組合せもまた、気管支収縮および炎症の両方を処置するために使用される(それぞれ、Symbicort(登録商標)およびAdvair(登録商標))。式I~IXの化合物と共に、これらのICSとβ2-アドレノ受容体アゴニストとの組合せを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。
肺の気管支収縮を処置または予防する場合、抗コリン作用薬が使用可能であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染を処置するために、式I~IXの化合物と組み合わせる、追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、以下に限定されないが、COPDにおけるコリン作動性トーンを制御するために、男性において治療有効性を示した(特に、M3サブタイプの)ムスカリン受容体のアンタゴニスト(Witek、1999年)である、1-{4-ヒドロキシ-1-[3,3,3-トリス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニル]-ピロリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-アミド、3-[3-(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-8-イソプロピル-8-メチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン(イプラトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート)、1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル(ソリフェナシン)、2-ヒドロキシメチル-4-メタンスルフィニル-2-フェニル-酪酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル(レバトロペート)、2-{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ピロリジン-3-イル}-2,2-ジフェニル-アセトアミド(ダリフェナシン)、4-アゼパン-1-イル-2,2-ジフェニル-ブチルアミド(ブゼピド(Buzepide))、7-[3-(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-9-エチル-9-メチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン(オキシトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート)、7-[2-(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン(チオトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート)、ジメチルアミノ-酢酸2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-プロピル)-4-メチル-フェニルエステル(トルテロジン-N,N-ジメチルグリシネート)、3-[4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-
2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イル-エチル)-ピロリジニウム、1-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン、1-シクロオクチル-3-(3-メトキシ-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール、3-[2-(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン(アクリジニウム-N,N-ジエチルグリシネート)、または(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸1-メチル-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルエステルが含まれる。
2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-(2-オキソ-2-ピリジン-2-イル-エチル)-ピロリジニウム、1-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン、1-シクロオクチル-3-(3-メトキシ-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール、3-[2-(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-1-(3-フェノキシ-プロピル)-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン(アクリジニウム-N,N-ジエチルグリシネート)、または(2-ジエチルアミノ-アセトキシ)-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸1-メチル-1-(2-フェノキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルエステルが含まれる。
式I~IXの化合物はまた、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための粘液溶解剤と組み合わされてもよい。粘液溶解剤の非限定例は、アンブロキソールである。同様に、式I~IXの化合物は、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための去痰薬と組み合わされてもよい。去痰薬の非限定例は、グアイフェネシンである。
肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期クリアランスを改善するために、噴霧状の高張食塩水が使用されている(Kuzik、J. Pediatrics 2007年、266頁)。式I~IXの化合物はまた、特に、Pneumovirinaeウイルス感染が細気管支炎を併発する場合、噴霧状の高張食塩水と組み合わせることができる。式I~IXの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上で議論した追加の剤のいずれかを含み得る。一実施形態では、約3%の噴霧状の高張食塩水が使用される。
患者へ同時または逐次投与するために、単一剤形中に、任意の化合物を1種または複数種の追加の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次投与される場合、組合せは、2回または2回超の投与で投与され得る。
本明細書における化合物と1種または複数種の他の活性治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の化合物と1種または複数種の他の活性治療剤とが患者の体内にどちらも存在するよう、化合物と1種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次投与することを指す。
共投与には、1種または複数種の他の活性治療剤の単位投薬量を投与する前または後に、単位投薬量の化合物を投与すること、例えば、1種または複数種の他の活性治療剤を投与した数秒、数分または数時間以内に化合物を投与することが含まれる。例えば、化合物の単位用量を最初に投与し、続いて、数秒または数分以内に、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。あるいは、1種または複数種の他の治療剤の単位用量が最初に投与され、次いで、数秒または数分以内に、化合物の単位用量を投与することができる。一部の場合、最初に化合物の単位用量を投与し、ある時間(例えば、1~12時間)の後に、続いて、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましいことがある。他の場合、最初に1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、ある時間(例えば、1~12時間)の後に、続いて、本明細書における化合物の単位用量を投与することが望ましいことがある。
併用療法は、「相乗性」および「相乗的な」を提供することがある。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に実現される効果が、化合物を別々に使用して生じる効果の総和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、(1)共製剤化され投与される、もしくは組合せ製剤として同時に送達される場合、(2)別々の製剤として交互に、もしくは並行して送達される場合、または(3)一部の他のレジメンによるものである場合に達成すること
ができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または別々のシリンジ中での異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投薬量の2種または2種超の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予想される純粋に相加的な効果よりも大きな抗ウイルス効果を意味する。
ができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または別々のシリンジ中での異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投薬量の2種または2種超の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予想される純粋に相加的な効果よりも大きな抗ウイルス効果を意味する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置する別々の方法であって、その各々が、治療に有効で薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、式(I)の化合物の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるPneumovirinae感染を処置する方法が提供される。
Pneumovirinae感染の処置を必要とするヒトにおいてPneumovirinae感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、また
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、細気管支炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、肺炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状には、鼻詰まりまたは鼻水、咳、ぜいぜい音を立てること、くしゃみ、呼吸促迫または呼吸困難、無呼吸、細気管支炎および肺炎が含まれ得る。
同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。
同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも1種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤が提供される
。薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも1種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
。薬学的に有効な量の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも1種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、医薬として使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルを使用することを特徴とする、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法を含む別々の実施形態が提供される。
同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルが提供される。
同様に、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および/もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
本明細書において記載されている化合物がさらに提供される。同様に、本明細書において記載されている医薬組成物が提供される。同様に、本明細書において記載されている式(I)の化合物の使用方法が提供される。本明細書において記載されている式(I)の化合物を作製する方法がさらに提供される。
化合物の代謝物
同様に、本明細書において記載されている化合物のin vivoでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている(例えば、14Cまたは3H)化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間(通常、約30秒から30時間)、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。こ
れらの産物は、標識されているので(他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される)、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でin vivoで見出されない限り、それら自体がHSV抗ウイルス活性を有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。
同様に、本明細書において記載されている化合物のin vivoでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている(例えば、14Cまたは3H)化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間(通常、約30秒から30時間)、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。こ
れらの産物は、標識されているので(他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される)、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でin vivoで見出されない限り、それら自体がHSV抗ウイルス活性を有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。
代用胃腸分泌液において化合物の安定性を決定するための策および方法が公知である。化合物は、本明細書では、代用腸液または胃液中、37℃で1時間インキュベートした際に保護基の約50モルパーセント未満が脱保護される場合に、胃腸管において安定と定義される。単に化合物が胃腸管に対して安定だからということが、それらがin vivoで加水分解され得ないことを意味するわけではない。プロドラッグは、通常、消化器系において安定であるが、消化管腔、肝臓、肺もしくは他の代謝性臓器、または一般に細胞内において、親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、経口送達への生物的バリアを乗り越えた後に、親薬物を効率よく遊離させるよう化学的に設計されている化合物であると理解される。
有用な酸素保護基には、シリルエーテル保護基、またはメトキシベンジル基を含むベンジル型保護基が含まれる。
有用なシリルエーテル保護基には、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル(TDS)、t-ブチルジメチルシリル(TBSまたはTBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルキシリル、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、ジ-t-ブチルメチルシリル(DTBMS)、トリフェニルシリル(TPS)、メチルジフェニルシリル(MDPS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル、Tris(トリメチルシリル)シリル(シシル)、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル(HSDMS)、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル(HSDIS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、およびt-ブトキシジフェニルシリル(DPTBOS)保護基が含まれる。
有用なベンジル型保護基には、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、p-メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、p-CF3-ベンジル、p-メチルベンジル、p-メトキシベンジル(methoxylbenzyl)、3,5-ジメチルベンジル、p-tert-ブチルベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル(p-Br-ベンジルを含む)、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-アシルアミノベンジル(PAB)、p-アジドベンジル(Azb)、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、p-(メチルスルフィニル)ベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、2-キノリニルメチル、ジフェニルメチル(DPM)、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、トリフェニルメチル、アルファ-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、および2-ナフチルメチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基には、p-メトキシベンジルカルボニル(MozまたはMeOZ)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-
ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(TsまたはTos)、トリフルオロアセトアミド、およびトリチル保護基が含まれる。
ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(TsまたはTos)、トリフルオロアセトアミド、およびトリチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基にはまた、カルバメートおよびアミド保護基が含まれる。カルバメート保護基の例には、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチル、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル(Tbfmoc)、2-クロロ-3-インデニルメチル(Climoc)、ベンゾ[f]インデン-3-イルメチル(Bimoc)、2,7-ジ-t-ブチル[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサニル)]メチル(DBD-Tmoc)、[2-(1,3-ジチアニル)メチル(Dmoc)、および1,1-ジオキソベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル(Bsmoc)カルバメートなどのメチルカルバメートおよびエチルカルバメートが含まれる。
有用な置換エチルカルバメートの例には、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、2-ホスホニオエチル(Peoc)、2-メチルチオエチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2,2,2,-トリクロロエチル(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチル(Teoc)、2-フェニルエチル(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ブロモエチル、1,1-ジメチル-2-クロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチル(t-Bumeoc)、2-(2’ピリジル)エチル、2-(4’ピリジル)エチル、2,2-ビス(4’-ニトロフェニル)エチル(Bnpeoc)、N-(2-ピバロイルアミノ)-1,1,ジメチルエチル、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチル(NpSSPeoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t-ブチル(BocまたはBOC)、1-アダマンチル(1-Adoc)、2-アダマンチル(2-Adoc)、ビニル(Voc)、アリル(Alocまたはalloc)、1-イソプロピルアリル(Ipaoc)、シンナミル(Coc)、4-ニトロシンナミル(Noc)、3-(3’-ピリジル)プロパ-2-エニル(Paloc)、8-キノリル、およびN-ヒドロキシピペリジニル、カルバメートならびにメチルジチオ、エチルジチオ、イソプロピルジチオ、t-ブチルジチオおよびフェニルジチオカルバメートを含めた、アルキルジチオカルバメートが含まれる。
ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロモベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルスルフィニルベンジル(Msz)、9-アントリルメチル、4-メチルチオフェニル(Mtpc)、1-メチル-1-(トリフェニルホスホニオ)エチル(2-トリフェニルホスホニオイソプロピル)(Ppoc)、2-ダンシルエチル(Dnseoc)、2-(4-ニトロフェニル)エチル(Npeoc)、4-フェニルアセトキシベンジル(PhAcOZ)、4-アジドベンジル(ACBZ)、4-アジドメトキシベンジル、m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジル、カルボベンジルオキシ(Cbz)、4-ベンゾイソオキサゾリルメチル(Bic)、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル(Tcroc)、フェニル、およびジフェニルメチルカルバメートなどの、アリール含有および置換アリール含有カルバメートも有用である。さらなるカルバメートには、ブチニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、1-メチルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1,1-ジメチルプロピニルおよび1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメートが含まれる。
アミンに対する有用なアミド保護基には、N-ホルミル、N-アセチル、N-クロロア
セチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル(TFA)、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル、N-4-ペンテノイル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル、N-ベンゾイルおよびN-p-フェニルベンゾイルアミドが含まれる。
セチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル(TFA)、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル、N-4-ペンテノイル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル、N-ベンゾイルおよびN-p-フェニルベンゾイルアミドが含まれる。
一般スキーム
スキーム1
スキーム1は、適切な核酸塩基S1b(X1=ハロゲン、-O-アルキル、-O-アリール、-S-アルキル、-S-アリール、NH2、NHRa、NRa 2;X2=Br、I)とのリチウム-ハロゲン交換(例えば、n-BuLi)反応、その後に続くラクトンS1aへの付加で始まる、本発明の化合物の一般合成を示している。ルイス酸性条件(例えば、BF3・Et2O、Et3SiH)下、側基である1’ヒドロキシル基の還元により、中間体S1cが生成する。ヒドロキシル保護基の標準的な変更により、適切に保護されている中間体S1dが得られる。次に、S1dの5’ヒドロキシル基は、対応するヨウ化物(例えば、I2、PPh3)に変換され、これは次に、塩基性条件(例えば、DBU)により処理すると脱離反応が起こり、中間体S1eが生成する。オレフィンS1eの酸化
およびアジド付加(例えば、ICl、NaN3)により、中間体S1fが得られる。ヨウ化物S1fを酸素求核剤(例えば、MCPBA、MCBA)で置き換えると、S1gが生成し、X1基を-NH2に変換(例えば、NH4OH)すると、タイプS1hの最終化合物が生じる。
スキーム2
スキーム2は、酸化的条件下(例えば、EDCI)、5’ヒドロキシル基S1dのアルデヒドS2aへの変換から始まる、本発明の中間体の一般合成を示している。対応するエノレートをホルムアルデヒド(例えば、CH2O、NaOH)と縮合し、還元(例えば、NaBH4)すると中間体S2bが生じる。オルトゴナル保護基(orthogonal
protecting group)によるヒドロキシル部分の逐次的な選択的保護により、中間体S2cが得られる。酸化的条件(例えば、EDCI)下でのヒドロキシル基S2cのアルデヒドへの変換により、中間体S2dが生成する。アルデヒドS2dのニトリルS2eへの処理は、オキシム形成(例えば、NH2OH)およびオキシムアルコールの脱離(例えば、CDI)を介して行うことができる。X1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS2fの最終化合物が生じる。
スキーム3
スキーム3は、アルコールS2cの処理による本発明の中間体の一般合成を示している
。アルコールS2cの脱酸素化(例えば、PPh3、I2、次に、Bu3SnH、AIBN)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS3aの最終化合物が生じる。アルコールS2cのメチル化(例えば、MeI)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS3bの最終化合物が生じる。アルコールS2cの塩素化(例えば、POCl3)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS3cの最終化合物が生じる。アルコールS2cのフッ素化(例えば、DAST)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS3dの最終化合物が生じる。
スキーム4
スキーム4は、アルデヒドS2dの処理による本発明の中間体の一般合成を示している。アルデヒドS2dのオレフィン化(例えば、Ph3PCH2)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS4aの最終化合物が生じる。オレフィンの還元(例えば、H2、Pd/C)により、タイプS4bの最終化合物が生じる。アルデヒドS2dの二フッ素化(例えば、DAST)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS4cの最終化合物が生じる。オレフィンS4aのシクロプロパン化(例えば、CH2N2)、およびX1基の-NH2への変換(例えば、NH4OH)により、タイプS4dの最終化合物が生じる。
スキーム5
スキーム5は、トリフレートS5a(WO2013138236A1、WO2012037038A1、WO2012012776A1に従って調製した)の処理による本発明の中間体の一般合成を示している。トリフレートS5aのフッ素求核剤(例えばCsF)
による置換、メトキシアセタールの加水分解(例えば、TFA、H2O)、および酸化(例えば、PDC)により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプS5bの化合物が生じる。トリフレートS5aの塩素求核剤(例えば、LiCl)による置換、メトキシアセタールの加水分解(例えば、TFA、H2O)、および酸化(例えば、PDC)により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプS5cの化合物が生じる。トリフレートS5aのアジド求核剤(例えば、NaN3)による置換、メトキシアセタールの加水分解(例えば、TFA、H2O)、および酸化(例えば、PDC)により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプS5dの化合物が生じる。トリフレートS5aのシアン化物求核剤(例えば、NaCN)による置換、メトキシアセタールの加水分解(例えば、TFA、H2O)、および酸化(例えば、PDC)により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプS5eの化合物が生じる。
スキーム6
スキーム6は、塩基S6a(WO2008073785A2に従って調製した)の処理による本発明の中間体の一般合成を示している。S6a塩基のアミノ化(例えば、NH3)によりS6bが生じ、これをアシル化(例えばAc2O)すると、S6cが生成する。求核性フッ素(例えば、CsF)の付加によりS6dが得られ、アシル基の除去(例えば、NH3)により、ラクトンへのカップリングに適した、タイプS6eの最終化合物が生じる。
中間体1b - 7-ブロモ-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン
MeCN(50mL)中の7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1a、Pharmablock Inc.から購入、5.00g、20.0mmol)、フェノール(1.90g、20.2mmol)およびCs2CO3(7.8g、24.0mmol)の混合物を40℃で16時間、撹拌した。反応混合物をAcOH(1.8mL)によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をH2O(25mL)により処理し、次に、得られた固体沈殿物を真空濾過により回収した。固体をH2O、続いてヘキサン-酢酸エチル(4:1)により洗浄して乾燥すると、中間体1b(6.16g、88%)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). MS m/z=307.1、
309.1[M+1]
MeCN(50mL)中の7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(1a、Pharmablock Inc.から購入、5.00g、20.0mmol)、フェノール(1.90g、20.2mmol)およびCs2CO3(7.8g、24.0mmol)の混合物を40℃で16時間、撹拌した。反応混合物をAcOH(1.8mL)によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をH2O(25mL)により処理し、次に、得られた固体沈殿物を真空濾過により回収した。固体をH2O、続いてヘキサン-酢酸エチル(4:1)により洗浄して乾燥すると、中間体1b(6.16g、88%)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). MS m/z=307.1、
309.1[M+1]
中間体1d - (3R,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロ-2-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-オール
7-ブロモ-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン(1b、5.1g、16.6mmol)および(3R,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロジヒドロフラン-2(3H)-オン(1c、WO2012012776A1、5.5g、16.6mmol)のTHF(300mL)溶液に、-78℃でnBuLi(ヘキサン中、2.5M、8.0mL、20mmol)を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、AcOH(1.5mL)によりクエンチした。得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル(6:1~3:1)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、異性体混合物1d(5.5g、59%)が薄黄色油状物として得られた。
MS m/z=558.9[M+1]。
7-ブロモ-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン(1b、5.1g、16.6mmol)および(3R,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロジヒドロフラン-2(3H)-オン(1c、WO2012012776A1、5.5g、16.6mmol)のTHF(300mL)溶液に、-78℃でnBuLi(ヘキサン中、2.5M、8.0mL、20mmol)を30分間かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、AcOH(1.5mL)によりクエンチした。得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン-酢酸エチル(6:1~3:1)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、異性体混合物1d(5.5g、59%)が薄黄色油状物として得られた。
MS m/z=558.9[M+1]。
中間体1e - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン
中間体1d(5.5g、10mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、室温でEt3SiH(4.6g、39mmol)、次にBF3・Et2O(4.2g、30mmol)を加えた。混合物を室温で7日間、撹拌した。氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、NaHCO3(20g)のH2O(100ml)溶液によりゆっくりとクエンチした。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、ヘキサン-酢酸エチル(6:1~4:1)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1e(3g、56%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m,
2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =
55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J
= 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.25~-195.51(m). MS m/z=543.1[M+1]。
中間体1d(5.5g、10mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、室温でEt3SiH(4.6g、39mmol)、次にBF3・Et2O(4.2g、30mmol)を加えた。混合物を室温で7日間、撹拌した。氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、NaHCO3(20g)のH2O(100ml)溶液によりゆっくりとクエンチした。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、ヘキサン-酢酸エチル(6:1~4:1)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1e(3g、56%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m,
2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =
55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J
= 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.25~-195.51(m). MS m/z=543.1[M+1]。
中間体1f - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
密封したフラスコ中で、中間体1e(3g、5.53mmol)、NH4OH(28%、50mL)およびMeCN(50mL)の混合物を65℃で64時間、撹拌した。HPLC分析により約40%の変換であることが示された。次に、追加のNH4OH(28%、50mL)およびMeCN(50mL)を加えた。反応混合物を70℃でさらに36時間、撹拌した。HPLC分析により約75%の変換であることが示された。次に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(25~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1f(1.3g)が得られた。残留出発物質(中間体1e、0.82g)を回収し、70℃で2Me-THF(25mL)およびEtOH(25mL)中、NH4OH(28%、50mL)により再処理した。64時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(25~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、中間体1fがさらに0.75g得られた。合計で、中間体1fが2.05g(80%)得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H)
, 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m,
2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12~-195.39 (m). MS m/z=466.1[M+1]。
密封したフラスコ中で、中間体1e(3g、5.53mmol)、NH4OH(28%、50mL)およびMeCN(50mL)の混合物を65℃で64時間、撹拌した。HPLC分析により約40%の変換であることが示された。次に、追加のNH4OH(28%、50mL)およびMeCN(50mL)を加えた。反応混合物を70℃でさらに36時間、撹拌した。HPLC分析により約75%の変換であることが示された。次に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(25~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1f(1.3g)が得られた。残留出発物質(中間体1e、0.82g)を回収し、70℃で2Me-THF(25mL)およびEtOH(25mL)中、NH4OH(28%、50mL)により再処理した。64時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(25~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、中間体1fがさらに0.75g得られた。合計で、中間体1fが2.05g(80%)得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H)
, 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m,
2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12~-195.39 (m). MS m/z=466.1[M+1]。
中間体1g - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体1f(2.05g、4.4mmol)のピリジン(15mL)溶液に、0℃で塩化ベンゾイル(1.86g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、MeOH(5mL)によりクエンチした。得た反応混合物を45℃で16時間、撹拌した。HPLCおよびLC-MSにより、6-NBz2が6-NHBzに変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水により処理した。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、酢酸エチル(20~50%)/ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1g(2.1g、85%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77~-190.04 (m). MS m/z=570.1[M+1]。
中間体1f(2.05g、4.4mmol)のピリジン(15mL)溶液に、0℃で塩化ベンゾイル(1.86g、13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、MeOH(5mL)によりクエンチした。得た反応混合物を45℃で16時間、撹拌した。HPLCおよびLC-MSにより、6-NBz2が6-NHBzに変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水により処理した。有機相を分離してNa2SO4で乾燥させ、酢酸エチル(20~50%)/ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体1g(2.1g、85%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77~-190.04 (m). MS m/z=570.1[M+1]。
中間体1h - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体1g(2.1g、3.69mmol)をトルエン(2×6mL)と共蒸発させた。残留物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、0℃でメタンスルホン酸(4mL)を加えた。3時間後、追加のメタンスルホン酸(1mL)を加えた。反応混合物を室温でさらに4時間、撹拌し、この時点で、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈した。得られた混合物を0℃まで冷却し、固体NaHCO3(12.0g)は4回に分けて加えた。得た混合物を0℃で1時間、次に、室温で16時間、撹拌した。反応混合物に、水(25mL)をゆっくりと加えた。混合物を0.5時間、撹拌し、次に濾過して残留固体を除去した。有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。メタノール(0~10%)/ジクロロメタン(dicholomethane)で溶出するシリカゲルカラムによって残留物を精製すると、中間体1h(0.79g、55%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76~-203.03
(m). MS m/z=390.1[M+1]。
中間体1g(2.1g、3.69mmol)をトルエン(2×6mL)と共蒸発させた。残留物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、0℃でメタンスルホン酸(4mL)を加えた。3時間後、追加のメタンスルホン酸(1mL)を加えた。反応混合物を室温でさらに4時間、撹拌し、この時点で、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈した。得られた混合物を0℃まで冷却し、固体NaHCO3(12.0g)は4回に分けて加えた。得た混合物を0℃で1時間、次に、室温で16時間、撹拌した。反応混合物に、水(25mL)をゆっくりと加えた。混合物を0.5時間、撹拌し、次に濾過して残留固体を除去した。有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮した。メタノール(0~10%)/ジクロロメタン(dicholomethane)で溶出するシリカゲルカラムによって残留物を精製すると、中間体1h(0.79g、55%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76~-203.03
(m). MS m/z=390.1[M+1]。
中間体1i - N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体1h(0.79g、2.03mmol)、Ph3P(1.20g、4.58mmol)およびイミダゾール(0.277g、4.07mmol)のTHF(15mL)溶
液に、室温でヨウ素(0.96g、3.78mmol)を加えた。4時間後、反応混合物にNaHCO3(固体、500mg)、次いで水(200μL)を加え反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル-ヘキサン(1:1)により溶出するシリカゲルカラムにより精製すると、中間体1i(0.85g、84%)が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4
Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53
(dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR 376 MHz, CDCl3) δ -193.33
~-193.61 (m). MS m/z=500.0[M+1]。
中間体1h(0.79g、2.03mmol)、Ph3P(1.20g、4.58mmol)およびイミダゾール(0.277g、4.07mmol)のTHF(15mL)溶
液に、室温でヨウ素(0.96g、3.78mmol)を加えた。4時間後、反応混合物にNaHCO3(固体、500mg)、次いで水(200μL)を加え反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル-ヘキサン(1:1)により溶出するシリカゲルカラムにより精製すると、中間体1i(0.85g、84%)が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4
Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53
(dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR 376 MHz, CDCl3) δ -193.33
~-193.61 (m). MS m/z=500.0[M+1]。
中間体1j - N-(7-((2S,3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体1i(0.84g、1.68mmol)のTHF(5mL)溶液に、DBU(0.68g、4.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、次に、45℃に加熱した。8時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、酢酸エチル(50~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体1j(0.45g、72%)が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR
(376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19~-201.46 (m). MS m/z=371.9[M+1]。
中間体1i(0.84g、1.68mmol)のTHF(5mL)溶液に、DBU(0.68g、4.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、次に、45℃に加熱した。8時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、酢酸エチル(50~100%)-ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体1j(0.45g、72%)が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR
(376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19~-201.46 (m). MS m/z=371.9[M+1]。
中間体1k - N-(7-((2S,3R,4R)-5-アジド-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
DMF(10mL)中のNaN3(400mg、6.15mmol)の懸濁液に、0℃(氷水浴)でICl(400mg、2.46mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間、撹拌し、20分間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷-アセトン浴を用いて冷却し、中間体1j(400mg、1.08mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、この時点で、反応物を、Na2S2O3水溶液(1M、3mL)によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH3CNと共蒸発させた。残留物をCH2Cl2で処理し、濾過した。濾液をヘキサン-酢酸エチル(1:1)により溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体1k(410mg、70%)が固体として得られた。NMR分析により、この中間体は4’-位における45:55のアノマー混合物であることが示された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m,
1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -197.24~-197.51 (m) (主異性体), -208.52~-208.73 (m) 副異性体). MS m/z=540.9[M+1]。
DMF(10mL)中のNaN3(400mg、6.15mmol)の懸濁液に、0℃(氷水浴)でICl(400mg、2.46mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間、撹拌し、20分間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷-アセトン浴を用いて冷却し、中間体1j(400mg、1.08mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間、撹拌し、この時点で、反応物を、Na2S2O3水溶液(1M、3mL)によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH3CNと共蒸発させた。残留物をCH2Cl2で処理し、濾過した。濾液をヘキサン-酢酸エチル(1:1)により溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体1k(410mg、70%)が固体として得られた。NMR分析により、この中間体は4’-位における45:55のアノマー混合物であることが示された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m,
1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -197.24~-197.51 (m) (主異性体), -208.52~-208.73 (m) 副異性体). MS m/z=540.9[M+1]。
中間体1l - ((2R,3R,4R,5S)-2-アジド-5-(4-ベンズアミドチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル3-クロロベンゾエート
CH2Cl2(50mL)およびH2O(10mL)中の、中間体1k(400mg、0.74mmol)、3-クロロ安息香酸(300mg、1.92mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(275mg、0.81mmol)およびリン酸水素二カリウム(3・H2O、830mg、3.64mmol)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(77%、750mg、3.35mmol)を加えた。得た反応混合物を室温で4時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却し、Na2S2O3水溶液(1M、5mL)でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)により溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、2つの異性体が得られた。最初に溶出する所望の異性体中間体1l(135mg、32%、シリカゲルおよびC-18 HPLCの両方で、異性体Bより速く溶出した)、および2番目に溶出した望ましくない異性体(70mg、17%、シリカゲルおよびC-18 HPLCの両方で、異性体Aより遅く溶出した)。
CH2Cl2(50mL)およびH2O(10mL)中の、中間体1k(400mg、0.74mmol)、3-クロロ安息香酸(300mg、1.92mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(275mg、0.81mmol)およびリン酸水素二カリウム(3・H2O、830mg、3.64mmol)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(77%、750mg、3.35mmol)を加えた。得た反応混合物を室温で4時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却し、Na2S2O3水溶液(1M、5mL)でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)により溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、2つの異性体が得られた。最初に溶出する所望の異性体中間体1l(135mg、32%、シリカゲルおよびC-18 HPLCの両方で、異性体Bより速く溶出した)、および2番目に溶出した望ましくない異性体(70mg、17%、シリカゲルおよびC-18 HPLCの両方で、異性体Aより遅く溶出した)。
最初に溶出した所望の異性体1l:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br s,
1H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.8, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 21.6, 5.2
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -192.61~-192.88 (m). MS m/z=569.
0[M+1]。
1H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.8, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 21.6, 5.2
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -192.61~-192.88 (m). MS m/z=569.
0[M+1]。
2番目に溶出した望ましくない異性体:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.1 (br
s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
5.86 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 53.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -205.15
~-205.53 (m). MS m/z=568.9[M+1]。
s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
5.86 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 53.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -205.15
~-205.53 (m). MS m/z=568.9[M+1]。
(実施例1)
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール
中間体1l(135mg、0.237mmol)およびNH4OH(28%、3mL)のMeOH(3mL)溶液を45℃で16時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取HPLCにより精製すると、実施例1(54mg、70%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J
= 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.67~-197.94 (m). MS m/z=327.0[M+1]。
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール
中間体1l(135mg、0.237mmol)およびNH4OH(28%、3mL)のMeOH(3mL)溶液を45℃で16時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取HPLCにより精製すると、実施例1(54mg、70%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J
= 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.67~-197.94 (m). MS m/z=327.0[M+1]。
中間体2a - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体1h(2.0g、5.14mmol)のピリジン(20mL)溶液に、室温でDMTrCl(2.52g、7.45mmol)を1度に加えた。得られた混合物を室温で40分間、撹拌し、この時点でメタノール(5mL)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2a(2.5g、70%)が白色泡状物として得られた。MS m/z=692[M+1]
中間体1h(2.0g、5.14mmol)のピリジン(20mL)溶液に、室温でDMTrCl(2.52g、7.45mmol)を1度に加えた。得られた混合物を室温で40分間、撹拌し、この時点でメタノール(5mL)を加えた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2a(2.5g、70%)が白色泡状物として得られた。MS m/z=692[M+1]
中間体2b - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2a(2.5g、3.61mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温でイミダゾール(738mg、10.8mmol)およびTBSCl(817mg、5.42mmol)を加えた。混合物を7時間、撹拌し、MeOH(5mL)を加えた。5分間の撹拌後、混合物をEtOAcにより希釈して水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2b(3.0g、86%、84%純度)が白色固体として得られた。MS m/z=806[M+1]
中間体2a(2.5g、3.61mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温でイミダゾール(738mg、10.8mmol)およびTBSCl(817mg、5.42mmol)を加えた。混合物を7時間、撹拌し、MeOH(5mL)を加えた。5分間の撹拌後、混合物をEtOAcにより希釈して水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2b(3.0g、86%、84%純度)が白色固体として得られた。MS m/z=806[M+1]
中間体2c - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
DCM(20mL)およびMeOH(10mL)中の中間体2b(3.0g、3.7mmol)の溶液に、室温でTFA(1.50mL、19.6mmol)を滴下添加した。混合物を1時間、撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)により処理し、ジクロロメタンにより希釈した。相を分離して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2c(1.6g、85%)が白色固体として得られた。 MS m/z=504[M+1]
DCM(20mL)およびMeOH(10mL)中の中間体2b(3.0g、3.7mmol)の溶液に、室温でTFA(1.50mL、19.6mmol)を滴下添加した。混合物を1時間、撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)により処理し、ジクロロメタンにより希釈した。相を分離して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2c(1.6g、85%)が白色固体として得られた。 MS m/z=504[M+1]
中間体2d - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-5-ホルミルテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2c(1.6g、3.18mmol)のDMSO-トルエン(10:5mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(1.83g、9.53mmol)、ピリジン(0.26mL、3.12mmol)およびTFA(0.15mL、1.91mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌し、メタノール(5mL)を加えた。得られた混合物をジクロロメタンにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、粗製中間体2d(1.4g)が得られ、これを次の反応に直接使用した。
中間体2c(1.6g、3.18mmol)のDMSO-トルエン(10:5mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(1.83g、9.53mmol)、ピリジン(0.26mL、3.12mmol)およびTFA(0.15mL、1.91mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌し、メタノール(5mL)を加えた。得られた混合物をジクロロメタンにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、粗製中間体2d(1.4g)が得られ、これを次の反応に直接使用した。
中間体2e - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-5-ホルミル-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
粗製中間体2d(1.4g、2.79mmol)をTHF(20mL)に溶解し、37重量%のホルムアルデヒド(1.70mL、22.8mmol)および2N NaOH水溶液(2.80mL、5.58mmol)の両方を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、追加のホルムアルデヒド(2mL)および2N NaOH水溶液(2mL)を加えた。30分間後に、混合物をAcOHで中和し、EtOAcにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、中間体2e(1.4g)が黄色泡状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
粗製中間体2d(1.4g、2.79mmol)をTHF(20mL)に溶解し、37重量%のホルムアルデヒド(1.70mL、22.8mmol)および2N NaOH水溶液(2.80mL、5.58mmol)の両方を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、追加のホルムアルデヒド(2mL)および2N NaOH水溶液(2mL)を加えた。30分間後に、混合物をAcOHで中和し、EtOAcにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、中間体2e(1.4g)が黄色泡状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
中間体2f - N-(7-((2S,3S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-5,5-ビス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
次に、中間体2e(1.4g、2.63mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(110mg、2.90mmol)を少量ずつ5分間かけて加えた。氷水浴中で15分間、撹拌した後、反応混合物をAcOHにより中和し、EtOAcにより希釈して飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2f(1.0g、3ステップの通算で59%)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4,
2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47 (dd, J = 53.2, 14.9 Hz). MS m/z=534[M+1]。
次に、中間体2e(1.4g、2.63mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(110mg、2.90mmol)を少量ずつ5分間かけて加えた。氷水浴中で15分間、撹拌した後、反応混合物をAcOHにより中和し、EtOAcにより希釈して飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~100%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2f(1.0g、3ステップの通算で59%)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4,
2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47 (dd, J = 53.2, 14.9 Hz). MS m/z=534[M+1]。
中間体2g - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2f(1.0g、1.94mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL)のジクロロメタン(40mL)溶液に、シリンジポンプを使用し、0℃でDMTrCl(984mg、2.90mmol)を1時間かけて、ゆっくりと加えた。添加の完了時に、メタノール(2mL)を加えることにより反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンにより希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2g(660mg)および回収された出発物質である中間体2f(340mg)が得られた。回収された出発中間体2f(340mg)に同じ反応条件を再度供し、さらなる中間体2gを白色固体として単離した(合計で1.0g、64%)。
MS m/z=836[M+1]。
中間体2f(1.0g、1.94mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL)のジクロロメタン(40mL)溶液に、シリンジポンプを使用し、0℃でDMTrCl(984mg、2.90mmol)を1時間かけて、ゆっくりと加えた。添加の完了時に、メタノール(2mL)を加えることにより反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンにより希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2g(660mg)および回収された出発物質である中間体2f(340mg)が得られた。回収された出発中間体2f(340mg)に同じ反応条件を再度供し、さらなる中間体2gを白色固体として単離した(合計で1.0g、64%)。
MS m/z=836[M+1]。
中間体2h - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2g(1.0g、1.20mmol)をDMF(10mL)に溶解した。イミダゾール(244mg、3.59mmol)およびTBSCl(270mg、1.79mm
ol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌し、メタノール(2mL)を加えた。得られた混合物をEtOAcにより希釈し、水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、完全に保護されている中間体2h(1.0g、88%)が白色固体として得られた。
MS m/z=950[M+1]。
中間体2g(1.0g、1.20mmol)をDMF(10mL)に溶解した。イミダゾール(244mg、3.59mmol)およびTBSCl(270mg、1.79mm
ol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間、撹拌し、メタノール(2mL)を加えた。得られた混合物をEtOAcにより希釈し、水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~70%酢酸エチル)によって精製すると、完全に保護されている中間体2h(1.0g、88%)が白色固体として得られた。
MS m/z=950[M+1]。
中間体2i - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2h(1.0g、1.05mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。PTSA(200mg、1.05mmol)のMeOH(5mL)溶液を5分間かけてゆっくりと加え、次に、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を加えた。ジクロロメタンにより希釈した後、混合物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2i(570mg、84%)が白色固体として得られた。
MS m/z=648[M+1]。
中間体2h(1.0g、1.05mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。PTSA(200mg、1.05mmol)のMeOH(5mL)溶液を5分間かけてゆっくりと加え、次に、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を加えた。ジクロロメタンにより希釈した後、混合物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2i(570mg、84%)が白色固体として得られた。
MS m/z=648[M+1]。
中間体2j - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロ-5-ホルミルテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
トルエン-DMSO(2:4mL)中の、中間体2i(570mg、0.88mmol)とEDCI(506mg、2.64mmol)との懸濁液に、室温でピリジン(0.1mL、1.24mmol)およびTFA(0.05mL、0.65mmol)を順に加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体2j(570mg)が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS m/z=646[M+1]。
トルエン-DMSO(2:4mL)中の、中間体2i(570mg、0.88mmol)とEDCI(506mg、2.64mmol)との懸濁液に、室温でピリジン(0.1mL、1.24mmol)およびTFA(0.05mL、0.65mmol)を順に加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体2j(570mg)が得られ、これを次のステップに直接使用した。
MS m/z=646[M+1]。
中間体2k - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロ-5-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2j(570mg、粗製)のピリジン(5mL)溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(92mg、1.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2k(500mg、85%)が白色固体として得られた。
MS m/z=661[M+1]。
中間体2j(570mg、粗製)のピリジン(5mL)溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩(92mg、1.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2k(500mg、85%)が白色固体として得られた。
MS m/z=661[M+1]。
中間体2l - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-シアノ-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2k(500mg、0.76mmol)のMeCN-THF(10:5mL)溶液に、室温でCDI(430mg、2.65mmol)を加えた。得られた混合物を室温
で4時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2l(480mg、99%)がガラス状固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J
= 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s,
9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -191.15 - -191.55 (m). MS m/z=643[M+1]。
中間体2k(500mg、0.76mmol)のMeCN-THF(10:5mL)溶液に、室温でCDI(430mg、2.65mmol)を加えた。得られた混合物を室温
で4時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)によって精製すると、中間体2l(480mg、99%)がガラス状固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J
= 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s,
9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -191.15 - -191.55 (m). MS m/z=643[M+1]。
中間体2m - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-シアノ-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
中間体2l(480mg、0.75mmol)のTHF(10mL)溶液に、室温で酢酸(0.047mL、0.82mL)、次いで、THF中の1M TBAF(0.82mL、0.82mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間、撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~7%MeOH)によって精製すると、中間体2m(300mg、97%)がシロップ状物として得られた。
MS m/z=415[M+1]。
中間体2l(480mg、0.75mmol)のTHF(10mL)溶液に、室温で酢酸(0.047mL、0.82mL)、次いで、THF中の1M TBAF(0.82mL、0.82mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間、撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~7%MeOH)によって精製すると、中間体2m(300mg、97%)がシロップ状物として得られた。
MS m/z=415[M+1]。
(実施例2)
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル
中間体2m(300mg、0.72mmol)を7Mメタノール性アンモニア(30mL)に溶解し、室温で撹拌した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~50%MeOH)により精製すると、実施例2(90mg、40%)が白色固体として得られた。出発中間体2m(120mg)も回収された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ
-195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). MS m/z=311[M+1]。
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル
中間体2m(300mg、0.72mmol)を7Mメタノール性アンモニア(30mL)に溶解し、室温で撹拌した。24時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~50%MeOH)により精製すると、実施例2(90mg、40%)が白色固体として得られた。出発中間体2m(120mg)も回収された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ
-195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). MS m/z=311[M+1]。
中間体3b - (3R,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-オール
中間体3a(Carbosynthから購入、6.8g、16.27mmol)および中間体1b(5g、16.3mmol)のTHF(100mL)溶液に、-60℃未満の
内部温度を維持しながらヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(7.2mL、17.9mmol)をこの反応混合物に滴下添加した。2時間後、追加のヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(1mL)を滴下添加した。さらに2時間後、酢酸(2mL、35.8mmol)を滴下添加し、pH=3にした。冷却浴を取り去り、10分間、撹拌した。酢酸エチル(100mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、次に、飽和NaCl(水性)(50mL)により洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中の0~40%酢酸エチル)により精製すると、粗製中間体3b(9g、85%)が得られた。
MS m/z=647.0[M+1]。
中間体3a(Carbosynthから購入、6.8g、16.27mmol)および中間体1b(5g、16.3mmol)のTHF(100mL)溶液に、-60℃未満の
内部温度を維持しながらヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(7.2mL、17.9mmol)をこの反応混合物に滴下添加した。2時間後、追加のヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(1mL)を滴下添加した。さらに2時間後、酢酸(2mL、35.8mmol)を滴下添加し、pH=3にした。冷却浴を取り去り、10分間、撹拌した。酢酸エチル(100mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、次に、飽和NaCl(水性)(50mL)により洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサン中の0~40%酢酸エチル)により精製すると、粗製中間体3b(9g、85%)が得られた。
MS m/z=647.0[M+1]。
中間体3c - 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン
粗製中間体3b(9g、13.9mmol)を90mL無水DCMに溶解し、アルゴン下、反応混合物を氷浴中、0℃で撹拌した。トリエチルシラン(5.6mL、34.8mmol)、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.6mL、20.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で60分間、撹拌し、反応混合物を室温まで加温した。16時間後、追加のトリエチルシラン(1.2mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(870uL)を加えた。20時間後、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、TEA(6.8mL、48.7mmol)を滴下添加した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、次に飽和NaCl(水性)(50mL)により洗浄した。有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3c(2.98g、34%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41
(m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H).
MS m/z=631.2[M+1]。
粗製中間体3b(9g、13.9mmol)を90mL無水DCMに溶解し、アルゴン下、反応混合物を氷浴中、0℃で撹拌した。トリエチルシラン(5.6mL、34.8mmol)、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.6mL、20.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で60分間、撹拌し、反応混合物を室温まで加温した。16時間後、追加のトリエチルシラン(1.2mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(870uL)を加えた。20時間後、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、TEA(6.8mL、48.7mmol)を滴下添加した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、次に飽和NaCl(水性)(50mL)により洗浄した。有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3c(2.98g、34%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41
(m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H).
MS m/z=631.2[M+1]。
中間体3d - 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
密封容器中で、中間体3c(2.98g、4.7mmol)をアセトニトリル25mLに溶解して30%水酸化アンモニウム溶液25mLと混合し、反応混合物を80℃まで加熱した。16時間後、30%水酸化アンモニウム溶液(15mL)を加え、得られた混合物を90℃で24時間、撹拌した。追加のアセトニトリル(15mL)を加え、得られた混合物を90℃で4日間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcにより希釈して飽和NaCl水溶液(3×)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3d(1.4g、56%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.62 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). MS
m/z=554.2[M+1]。
密封容器中で、中間体3c(2.98g、4.7mmol)をアセトニトリル25mLに溶解して30%水酸化アンモニウム溶液25mLと混合し、反応混合物を80℃まで加熱した。16時間後、30%水酸化アンモニウム溶液(15mL)を加え、得られた混合物を90℃で24時間、撹拌した。追加のアセトニトリル(15mL)を加え、得られた混合物を90℃で4日間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcにより希釈して飽和NaCl水溶液(3×)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3d(1.4g、56%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.62 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). MS
m/z=554.2[M+1]。
中間体3e - (2S,3R,4S,5R)-2-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオ
ール
アルゴン雰囲気下、中間体3d(1.4g、2.5mmol)を無水DCM 3mLに溶解し、-78℃で撹拌した。DCM中の1M三塩化ホウ素(8.8mL、8.8mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間、撹拌し、追加のDCM中の1M三塩化ホウ素(1.25mL)を加えた。1時間後、反応混合物に1M炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液(40mL)を1度に加え、得られた混合物をアセトニトリル(50mL)により希釈した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、減圧下で濃縮すると、粗製固体が得られた。固体を酢酸エチルに懸濁し、得られた混合物を30分間、撹拌した。溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥すると、中間体3e(714mg)が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に直接、使用した。
MS m/z=284.1[M+1]。
ール
アルゴン雰囲気下、中間体3d(1.4g、2.5mmol)を無水DCM 3mLに溶解し、-78℃で撹拌した。DCM中の1M三塩化ホウ素(8.8mL、8.8mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間、撹拌し、追加のDCM中の1M三塩化ホウ素(1.25mL)を加えた。1時間後、反応混合物に1M炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液(40mL)を1度に加え、得られた混合物をアセトニトリル(50mL)により希釈した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、減圧下で濃縮すると、粗製固体が得られた。固体を酢酸エチルに懸濁し、得られた混合物を30分間、撹拌した。溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥すると、中間体3e(714mg)が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に直接、使用した。
MS m/z=284.1[M+1]。
中間体3f - ((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
中間体3e(714mg、2.52mmol)をアセトン50mLに溶解し、室温で撹拌した。2,2-ジメトキシプロパン(619uL、5.04mmol)を加え、続いてメタンスルホン酸(245uL、3.78mmol)を滴下添加した。2時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(620uL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。20時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。24時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。24時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)を加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8にした。有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られたゲル状残留物をヘキサン中に懸濁し、2時間、撹拌した。固体を回収し、ヘキサンにより洗浄すると、中間体に3f(720mg、88%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J
= 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS m/z=324.1[M+1]。
中間体3e(714mg、2.52mmol)をアセトン50mLに溶解し、室温で撹拌した。2,2-ジメトキシプロパン(619uL、5.04mmol)を加え、続いてメタンスルホン酸(245uL、3.78mmol)を滴下添加した。2時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(620uL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。20時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。24時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)およびメタンスルホン酸(163uL)を加えた。24時間後、追加の2,2-ジメトキシプロパン(1.2mL)を加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH=8にした。有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られたゲル状残留物をヘキサン中に懸濁し、2時間、撹拌した。固体を回収し、ヘキサンにより洗浄すると、中間体に3f(720mg、88%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J
= 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS m/z=324.1[M+1]。
中間体3g - 7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
中間体3f(720mg、2.23mmol)を無水DMF 10mLに溶解した。イミダゾール(395mg、5.8mmol)および塩化t-ブチルジメチルシリル(436mg、2.89mmol)を加えた。3時間後、追加のイミダゾール(395mg)および塩化t-ブチルジメチルシリル(436mg)を加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3g(1g、99%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44
(m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). MS m/z=438.1[M+1]。
中間体3f(720mg、2.23mmol)を無水DMF 10mLに溶解した。イミダゾール(395mg、5.8mmol)および塩化t-ブチルジメチルシリル(436mg、2.89mmol)を加えた。3時間後、追加のイミダゾール(395mg)および塩化t-ブチルジメチルシリル(436mg)を加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3g(1g、99%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44
(m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). MS m/z=438.1[M+1]。
中間体3h - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ
フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
中間体3g(976mg、2.23mmol)をTHF 12mLに溶解した。次に、TEA(311uL、2.23mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(583mg、2.68mmol)、次いでDMAP(136mg、1.12mmol)を加えた。1時間後、追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(583mg)およびDMAP(136mg)を加えた。さらに2時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、5%水性クエン酸、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をMeOHに溶解し、1N NaOH(水性)を加えてpH=12に到達させ、16時間後に、追加の1N NaOH(水性)を加えてpH=13に到達させた。さらに14時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、ブライン(3×)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製中間体3h(1g、83%)をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
MS m/z=538.0[M+1]、536.3[M-1]。
フロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
中間体3g(976mg、2.23mmol)をTHF 12mLに溶解した。次に、TEA(311uL、2.23mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(583mg、2.68mmol)、次いでDMAP(136mg、1.12mmol)を加えた。1時間後、追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(583mg)およびDMAP(136mg)を加えた。さらに2時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、5%水性クエン酸、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をMeOHに溶解し、1N NaOH(水性)を加えてpH=12に到達させ、16時間後に、追加の1N NaOH(水性)を加えてpH=13に到達させた。さらに14時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、ブライン(3×)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製中間体3h(1g、83%)をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
MS m/z=538.0[M+1]、536.3[M-1]。
中間体3i - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
中間体3h(1g、1.86mmol)をTHF 15mLに溶解した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(880mg、2.79mmol)を1度に加えた。2時間後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(293mg、0.5当量)を加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3i(648mg、82%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). MS m/z=424.0[M+1]、422.2[M-1]
中間体3h(1g、1.86mmol)をTHF 15mLに溶解した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(880mg、2.79mmol)を1度に加えた。2時間後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(293mg、0.5当量)を加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3i(648mg、82%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). MS m/z=424.0[M+1]、422.2[M-1]
中間体3j - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6aS)-6,6-ビス(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
窒素雰囲気下、中間体3i(551mg、1.3mmol)を無水DMSO 7mLに溶解した。次に、EDCI(374mg、1.95mmol)を1度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート(126mg、0.65mmol)を加えた。1時間後、追加のEDCI(374mg、1.95mmol)を加えた。1時間後、追加のEDCI(374mg、1.95mmol)を加えた。さらに1時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジオキサン10mLおよび水1mLに溶解した。37%ホルムアルデヒド水溶液(774uL、10.4mmol)、次いで、NaOH(水性)溶液(62mg、水500uL中の1.56mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、ブライン(3×)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をMeOH(50mL)に溶解し、氷浴中で撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(98mg、2.6mmol)を1度に加えた。30分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム((98mg、2.6mmol)を加えた。さらに30分後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3j(360mg、61%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). M
S m/z=454.0[M+1]、452.2[M-1]。
窒素雰囲気下、中間体3i(551mg、1.3mmol)を無水DMSO 7mLに溶解した。次に、EDCI(374mg、1.95mmol)を1度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート(126mg、0.65mmol)を加えた。1時間後、追加のEDCI(374mg、1.95mmol)を加えた。1時間後、追加のEDCI(374mg、1.95mmol)を加えた。さらに1時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジオキサン10mLおよび水1mLに溶解した。37%ホルムアルデヒド水溶液(774uL、10.4mmol)、次いで、NaOH(水性)溶液(62mg、水500uL中の1.56mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、ブライン(3×)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をMeOH(50mL)に溶解し、氷浴中で撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(98mg、2.6mmol)を1度に加えた。30分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム((98mg、2.6mmol)を加えた。さらに30分後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3j(360mg、61%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). M
S m/z=454.0[M+1]、452.2[M-1]。
中間体3k - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
窒素雰囲気下、中間体3j(360mg、0.79mmol)を無水DCM 10mLに溶解し、氷浴中で撹拌した。TEA(220uL、1.58mmol)、次いでDMTrCl(401mg、1.19mmol)を加えた。90分後、追加のTEA(110uL)およびDMTrCl(134mg)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3k(453mg、76%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m,
1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). MS m/z=778.1[M+Na]、754.2[M-1]。
窒素雰囲気下、中間体3j(360mg、0.79mmol)を無水DCM 10mLに溶解し、氷浴中で撹拌した。TEA(220uL、1.58mmol)、次いでDMTrCl(401mg、1.19mmol)を加えた。90分後、追加のTEA(110uL)およびDMTrCl(134mg)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3k(453mg、76%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m,
1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). MS m/z=778.1[M+Na]、754.2[M-1]。
中間体3l - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
中間体3k(453mg、0.6mmol)を無水DMF 5mLに溶解した。次に、イミダゾール(123mg、1.8mmol)およびTBSCl(136mg、0.9mmol)を加えた。2時間後、追加のイミダゾール(123mg、1.8mmol)およびTBSCl(136mg、0.9mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)により精製すると、中間体3l(519mg、99%)が得られた。
MS m/z=892.1[M+Na]、868.3[M-1]。
中間体3k(453mg、0.6mmol)を無水DMF 5mLに溶解した。次に、イミダゾール(123mg、1.8mmol)およびTBSCl(136mg、0.9mmol)を加えた。2時間後、追加のイミダゾール(123mg、1.8mmol)およびTBSCl(136mg、0.9mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)により精製すると、中間体3l(519mg、99%)が得られた。
MS m/z=892.1[M+Na]、868.3[M-1]。
中間体3m - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
窒素雰囲気下、0℃で中間体3l(519mg、0.60mmol)をDCM 6mLに溶解し、氷浴中で撹拌した。反応物に、PTSA(125mg、0.66mmol)のMeOH 6mL溶液を滴下添加した。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水
Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3m(254mg、75%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 -
8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,
J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42
(d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). MS m/z=568.0[M+1]、566.2[M-1]。
窒素雰囲気下、0℃で中間体3l(519mg、0.60mmol)をDCM 6mLに溶解し、氷浴中で撹拌した。反応物に、PTSA(125mg、0.66mmol)のMeOH 6mL溶液を滴下添加した。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水
Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、中間体3m(254mg、75%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 -
8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,
J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42
(d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). MS m/z=568.0[M+1]、566.2[M-1]。
中間体3n - tert-ブチル(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-6-シアノ-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)カルバメート
窒素雰囲気下、中間体3m(100mg、0.176mmol)を無水DMSO 3mLに溶解し、撹拌した。EDCI(51mg、0.26mmol)を1度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート(17mg、0.088mmol)を加えた。45分後、追加のEDCI(51mg、0.26mmol)を加えた。30分後、追加のEDCI(75mg)を加えた。30分後、追加のEDCI(75mg)を加えた。30分後、反応物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を無水ピリジン5mLに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18mg、0.264mmol)を加えた。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をアセトニトリル5mLに溶解した。次に、CDI(43mg、0.264mmol)を加え、反応物を30分間、撹拌した。次に、追加のCDI(45mg)を加え、反応混合物を30分間、撹拌した。次に、追加のCDI(45mg)を加え、反応混合物を30分間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3n(88mg、89%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 -
7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09
- 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 -
0.07 (m, 6H). MS m/z=563.0[M+1]、561.2[M-1]。
窒素雰囲気下、中間体3m(100mg、0.176mmol)を無水DMSO 3mLに溶解し、撹拌した。EDCI(51mg、0.26mmol)を1度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート(17mg、0.088mmol)を加えた。45分後、追加のEDCI(51mg、0.26mmol)を加えた。30分後、追加のEDCI(75mg)を加えた。30分後、追加のEDCI(75mg)を加えた。30分後、反応物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を無水ピリジン5mLに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18mg、0.264mmol)を加えた。90分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、得られた混合物を飽和NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をアセトニトリル5mLに溶解した。次に、CDI(43mg、0.264mmol)を加え、反応物を30分間、撹拌した。次に、追加のCDI(45mg)を加え、反応混合物を30分間、撹拌した。次に、追加のCDI(45mg)を加え、反応混合物を30分間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3(水性)ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製すると、中間体3n(88mg、89%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 -
7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09
- 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 -
0.07 (m, 6H). MS m/z=563.0[M+1]、561.2[M-1]。
(実施例3)
(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル
中間体3n(88mg、0.156mmol)をTFA/H2O(1:1)溶液5mLに溶解した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を20mM炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液に溶解し、分取HPLC(水中の2~70%アセトニトリル)により精製すると、実施例3(39mg、81%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). MS m/z=309.1[M+1]、307
.1[M-1]。
(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3,4-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル
中間体3n(88mg、0.156mmol)をTFA/H2O(1:1)溶液5mLに溶解した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を20mM炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液に溶解し、分取HPLC(水中の2~70%アセトニトリル)により精製すると、実施例3(39mg、81%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J
= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). MS m/z=309.1[M+1]、307
.1[M-1]。
中間体4b - (3S,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-メトキシテトラヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホネート
氷浴中で、塩化メチレン(30mL)およびピリジン(15mL)中の中間体4a(Combi-Blocksから購入、1.4g、0.07mmol)の溶液に、DCM中の1Mトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.2mL)を15分間かけて加えた。氷
浴下で混合物を30分間、撹拌し、塩化メチレンにより希釈してNaHCO3水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてトルエンと共蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~40%EtOAc)によって精製すると、化合物4b(1.2g、62%)がシロップ状物として得られた。
氷浴中で、塩化メチレン(30mL)およびピリジン(15mL)中の中間体4a(Combi-Blocksから購入、1.4g、0.07mmol)の溶液に、DCM中の1Mトリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.2mL)を15分間かけて加えた。氷
浴下で混合物を30分間、撹拌し、塩化メチレンにより希釈してNaHCO3水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてトルエンと共蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~40%EtOAc)によって精製すると、化合物4b(1.2g、62%)がシロップ状物として得られた。
中間体4c - (2R,3R,4R)-3-(ベンジルオキシ)-2-((ベンジルオキシ)メチル)-4-クロロ-5-メトキシテトラヒドロフラン
HMPA(12mL)中の化合物4b(1.9g、4.00mmol)とLiCl(845mg、20.00mmol)との混合物を室温で1時間、撹拌し、EtOAcにより希釈してブラインにより洗浄し(4x)、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%EtOAc)により精製すると、化合物4cがアノマー混合物として(より速く移動した方の異性体は800mg、より遅く移動した方の異性体は300mg)、シロップ状物として(76%)得られた。より遅く移動した方のアノマーの場合。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q,
J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =
6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
HMPA(12mL)中の化合物4b(1.9g、4.00mmol)とLiCl(845mg、20.00mmol)との混合物を室温で1時間、撹拌し、EtOAcにより希釈してブラインにより洗浄し(4x)、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%EtOAc)により精製すると、化合物4cがアノマー混合物として(より速く移動した方の異性体は800mg、より遅く移動した方の異性体は300mg)、シロップ状物として(76%)得られた。より遅く移動した方のアノマーの場合。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H),
4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q,
J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =
6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
中間体4d - (3R,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-クロロジヒドロフラン-2(3H)-オン
化合物4c(3.0g、8.27mmol)をTFA(10mL)-水(10mL)に溶解した。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、50℃で4時間、加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、ラクトール中間体(2.1g、72%)がシロップ状物として得られた。次に、ラクトール中間体(2.1g、6.02mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、4A MS(5g)および二クロム酸ピリジニウム(6.80g、18.06mmol)により処理した。得られた混合物を室温で4時間、撹拌し、次に、セライトのパットにより濾過して減圧下で濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%EtOAc)を供すると、化合物4d(1.7g、81%)がシロップ状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
化合物4c(3.0g、8.27mmol)をTFA(10mL)-水(10mL)に溶解した。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、50℃で4時間、加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、ラクトール中間体(2.1g、72%)がシロップ状物として得られた。次に、ラクトール中間体(2.1g、6.02mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、4A MS(5g)および二クロム酸ピリジニウム(6.80g、18.06mmol)により処理した。得られた混合物を室温で4時間、撹拌し、次に、セライトのパットにより濾過して減圧下で濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%EtOAc)を供すると、化合物4d(1.7g、81%)がシロップ状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
中間体4e - (3R,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)-3-クロロ-2-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-オール
-78℃のTHF(40mL)中の化合物4d(1.7g、4.90mmol)および化合物1b(2.08g、5.88mmol)の溶液に、1M BuLi(2.35mL、5.88mmol)を30分間、滴下添加した。得られた混合物を-78℃で30分間、撹拌した。次に、AcOH(2mL)を加えた。次に、反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%EtOAc)によって精製すると、化合物4e(2.82g、35%)が得られた。
MS m/z 575[M+1]。
-78℃のTHF(40mL)中の化合物4d(1.7g、4.90mmol)および化合物1b(2.08g、5.88mmol)の溶液に、1M BuLi(2.35mL、5.88mmol)を30分間、滴下添加した。得られた混合物を-78℃で30分間、撹拌した。次に、AcOH(2mL)を加えた。次に、反応混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%EtOAc)によって精製すると、化合物4e(2.82g、35%)が得られた。
MS m/z 575[M+1]。
中間体4f - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(ベンジルオキシ)-5-(
(ベンジルオキシ)メチル)-3-クロロテトラヒドロフラン-2-イル)-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン
化合物4e(2.0g、1.74mmol)をDCM(20mL)に懸濁し、氷浴下でTES(5.56mL、34.78mmol)、次にBF3エーテル錯体(1.12mL、8.70mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間、撹拌し、氷水下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をDCMにより希釈し、水により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、化合物4f(460mg、22%)が白色泡状物として得られた。
MS m/z 559[M+1]。
(ベンジルオキシ)メチル)-3-クロロテトラヒドロフラン-2-イル)-4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン
化合物4e(2.0g、1.74mmol)をDCM(20mL)に懸濁し、氷浴下でTES(5.56mL、34.78mmol)、次にBF3エーテル錯体(1.12mL、8.70mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間、撹拌し、氷水下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をDCMにより希釈し、水により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、化合物4f(460mg、22%)が白色泡状物として得られた。
MS m/z 559[M+1]。
中間体4g - (2R,3R,4R,5S)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3-オール
化合物4f(460mg、0.53mmol、64%純度)のDCM(5mL)溶液に、氷浴中、メタンスルホン酸(0.9mL、13.16mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で15時間、撹拌し、TEAで中和して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~5%MeOH)によって精製すると、化合物4g(77mg、39%)が灰色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz,
2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H). MS m/z 379[M
+1]。
化合物4f(460mg、0.53mmol、64%純度)のDCM(5mL)溶液に、氷浴中、メタンスルホン酸(0.9mL、13.16mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で15時間、撹拌し、TEAで中和して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0~5%MeOH)によって精製すると、化合物4g(77mg、39%)が灰色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz,
2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H). MS m/z 379[M
+1]。
中間体4h - (2S,3R,4R,5S)-4-クロロ-2-(ヨードメチル)-5-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3-オール
THF(4mL)中の化合物4g(100mg、0.264mmol)、Ph3P(104mg、0.396mmol)およびイミダゾール(27mg、0.396mmol)の混合物に、室温でヨウ化物(101mg、0.396mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間、撹拌し、NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。次に、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%EtOAc)によって精製すると、化合物4h(97mg、75%)が白色固体として得られた。
MS m/z 489[M+1]。
THF(4mL)中の化合物4g(100mg、0.264mmol)、Ph3P(104mg、0.396mmol)およびイミダゾール(27mg、0.396mmol)の混合物に、室温でヨウ化物(101mg、0.396mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間、撹拌し、NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。次に、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~60%EtOAc)によって精製すると、化合物4h(97mg、75%)が白色固体として得られた。
MS m/z 489[M+1]。
中間体4j -(2S,3R,4R,5S)-2-アジド-4-クロロ-2-(ヨードメチル)-5-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3-オール
化合物4h(90mg、0.184mmol)およびDBU(0.165mL、1.11mmol)を室温で15時間、撹拌した。次に、反応混合物を、EtOAcにより希釈して水により洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥して真空中で濃縮すると、粗製残留物4iが得られ、これを高真空下で乾燥し、次の反応に直接使用した。
化合物4h(90mg、0.184mmol)およびDBU(0.165mL、1.11mmol)を室温で15時間、撹拌した。次に、反応混合物を、EtOAcにより希釈して水により洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥して真空中で濃縮すると、粗製残留物4iが得られ、これを高真空下で乾燥し、次の反応に直接使用した。
MeCN中のアジ化ナトリウム(127mg、1.954mmol)の懸濁液に、0℃でICl(0.021mL、0.421mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間、撹拌し、アセトニトリル(1mL)中の4i(66mg、0.184mmol)の粗製残留物を0℃で滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌し、チオ硫酸ナトリウム(0.2mL)を加えた。次に、混合物を10分間、撹拌し、EtOAcに
より希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、化合物4j(30mg、31%、1.3:1の異性体混合物として)が白色固体として得られた。
MS m/z 530[M+1]。
より希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~50%EtOAc)によって精製すると、化合物4j(30mg、31%、1.3:1の異性体混合物として)が白色固体として得られた。
MS m/z 530[M+1]。
中間体4k - ((2R,3R,4R,5S)-2-アジド-4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-(4-フェノキシチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル3-クロロベンゾエート
化合物4j(30mg、0.057mmol)、mCBA(22mg、0.142mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(20mg、0.057mmol)およびリン酸水素二カリウム(52mg、0.227mmol)の混合物を氷浴中で冷却し、次に、激しく撹拌しながら、mCPBA(51mg、0.227mmol)を加えた。得られた混合物を氷水中で3時間、および室温で1時間、撹拌した。次に、氷浴下でチオ硫酸ナトリウム溶液(0.5mL)を加えた。5分後、混合物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~30%EtOAc)によって精製すると、化合物4k(7mg、22%)が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54
(ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77
(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H). MS m/z 558[M+1]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54
(ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77
(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H). MS m/z 558[M+1]。
(実施例4)
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール
密封したフラスコ中、化合物4k(7mg、0.013mmol)、濃水性水酸化アンモニウム(0.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物を48時間、70℃で加熱した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノール(1mL)に溶解して、HPLC(20分間で、水中のアセトニトリルを0から30%)を用いて精製すると、化合物4(2.7mg、63%)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H). MS m/z=343(M+1)。
(2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール
密封したフラスコ中、化合物4k(7mg、0.013mmol)、濃水性水酸化アンモニウム(0.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物を48時間、70℃で加熱した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノール(1mL)に溶解して、HPLC(20分間で、水中のアセトニトリルを0から30%)を用いて精製すると、化合物4(2.7mg、63%)がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H). MS m/z=343(M+1)。
(実施例TP1)
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例1(15mg、0.046mmol)およびNaHCO3(10mg、0.119mmol)のリン酸トリメチル(0.6mL)溶液に、0℃でPOCl3(50mg、0.326mmol)を加えた。反応混合物を0℃で6時間、撹拌した。イオン交換HPLCにより、約65%変換であることが示された。ピロリン酸トリブチルアミン塩(250mg、0.688mmol)のMeCN(0.6mL)溶液、次いでトリブチルアミン(121mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間、撹拌した。反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝水溶液(1M、6mL)によりクエンチした。反応混合物を室温で0.5時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により2回、共蒸発させた。残留物をH2O(5mL)に溶解し、イオン交換カラムに充填して、H2O、次に、10~35%の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(1M)-H2Oにより溶出させた。生成物フラクションを合わせて濃縮し、H2Oにより共蒸発させると、約20mgの物質が得られた。物質をH2O(1mL)に溶解し、NaOH水溶液(1N、0.12mL)により処理して、約0.5mLまで濃縮し、H2Oにより溶出させたC-18カラムを用いて精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮すると、所望のトリホスフェートTP1が四ナトリウム塩(14mg、47%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J =
24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.32~-195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz,
1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). M
S m/z=566.97[M+1]。
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例1(15mg、0.046mmol)およびNaHCO3(10mg、0.119mmol)のリン酸トリメチル(0.6mL)溶液に、0℃でPOCl3(50mg、0.326mmol)を加えた。反応混合物を0℃で6時間、撹拌した。イオン交換HPLCにより、約65%変換であることが示された。ピロリン酸トリブチルアミン塩(250mg、0.688mmol)のMeCN(0.6mL)溶液、次いでトリブチルアミン(121mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間、撹拌した。反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝水溶液(1M、6mL)によりクエンチした。反応混合物を室温で0.5時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により2回、共蒸発させた。残留物をH2O(5mL)に溶解し、イオン交換カラムに充填して、H2O、次に、10~35%の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(1M)-H2Oにより溶出させた。生成物フラクションを合わせて濃縮し、H2Oにより共蒸発させると、約20mgの物質が得られた。物質をH2O(1mL)に溶解し、NaOH水溶液(1N、0.12mL)により処理して、約0.5mLまで濃縮し、H2Oにより溶出させたC-18カラムを用いて精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮すると、所望のトリホスフェートTP1が四ナトリウム塩(14mg、47%)として得られた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J =
24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.32~-195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz,
1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). M
S m/z=566.97[M+1]。
(実施例TP2)
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-シアノ-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例TP2(6mg、53%)は、出発物質として実施例2を使用し、実施例TP1と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J =
24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0,
4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O)
δ -193.49~-193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J =
48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P). MS m/z=550.89[M+1]。
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-シアノ-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例TP2(6mg、53%)は、出発物質として実施例2を使用し、実施例TP1と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J =
24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0,
4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O)
δ -193.49~-193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J =
48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P). MS m/z=550.89[M+1]。
(実施例TP3)
((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例TP3(3mg、26%)は、出発物質として実施例3を使用して、実施例TP1と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d, J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz,
1P). MS m/z=548.95[M+1]。
((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-シアノ-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例TP3(3mg、26%)は、出発物質として実施例3を使用して、実施例TP1と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d, J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz,
1P). MS m/z=548.95[M+1]。
(実施例TP4)
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-クロロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
実施例TP4は、出発物質として実施例4を使用して、実施例TP1と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d,
J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J = 48.4 Hz, 1P). MS m/z=582.88[M+1]。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d,
J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J = 48.4 Hz, 1P). MS m/z=582.88[M+1]。
(実施例PD1)
(2S)-エチル2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート
実施例1(5.00mg、15.3μmol)をNMP(0.2mL)に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温で、THF(0.1mL)、次いで、塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中の1.0M溶液、0.024mL、23μmol)を加えた。20分後、中間体PD1a(US20120009147A1に従って調製した、12.1mg、30.7μmol)のTHF(0.1mL)溶液を加え、反応混合物を50℃まで加温した。23時間後、追加の中間体PD1a(12.1mg、30.7μmol)および塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中の1.0M溶液、0.024mL、23μmol)を加えた。5時間後、得られた混合物を分取HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR 80Å 150x30mmカラム、40~100%アセトニトリル/水のグラジエント)により直接、精製した。主要ジアステレオマーを単離すると、実施例PD1(1.0mg、20%)が薄黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12
(m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J
= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H),
1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s). MS m/z=581.90[M+1]。
(2S)-エチル2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート
実施例1(5.00mg、15.3μmol)をNMP(0.2mL)に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温で、THF(0.1mL)、次いで、塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中の1.0M溶液、0.024mL、23μmol)を加えた。20分後、中間体PD1a(US20120009147A1に従って調製した、12.1mg、30.7μmol)のTHF(0.1mL)溶液を加え、反応混合物を50℃まで加温した。23時間後、追加の中間体PD1a(12.1mg、30.7μmol)および塩化tert-ブチルマグネシウム(THF中の1.0M溶液、0.024mL、23μmol)を加えた。5時間後、得られた混合物を分取HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR 80Å 150x30mmカラム、40~100%アセトニトリル/水のグラジエント)により直接、精製した。主要ジアステレオマーを単離すると、実施例PD1(1.0mg、20%)が薄黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12
(m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J
= 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H),
1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s). MS m/z=581.90[M+1]。
同様に、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩も提供され、これらは、本明細書において開示されている方法を使用して調製することができる。
a) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノ-2-フルオロチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
b) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
および
c) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2,4-ジアジド-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
d) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-アジド-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル:
e) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチル-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
f) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-クロロ-2-エチル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
g) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-アジド-2-エチル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
h) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-(クロロメチル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
i) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-クロロ-2-(クロロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
および
j) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン
-7-イル)-4-アジド-2-(クロロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
a) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノ-2-フルオロチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-アジド-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
および
c) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2,4-ジアジド-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
d) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-アジド-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-カルボニトリル:
e) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチル-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
f) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-クロロ-2-エチル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
g) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-アジド-2-エチル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
h) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-(クロロメチル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
i) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-4-クロロ-2-(クロロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
および
j) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン
-7-イル)-4-アジド-2-(クロロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール:
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑われる試料または被験体を本発明の組成物により処置するステップを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑われる試料または被験体を本発明の組成物により処置するステップを含む方法に関する。
本発明の文脈において、ウイルスの含有が疑われる試料には、生きている生物などの天然または人工の物質;組織または細胞培養物;生物物質の試料などの生物試料(血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など);実験室試料;食物、水または空気の試料;細胞の抽出物などのバイオ製品試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞などが含まれると、本明細書中では考えられる。通常、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、多くの場合、腫瘍ウイルスなどの病原性生物を含有していることが疑われる。試料は、水および有機溶媒\水混合物を含む、いかなる媒体中にも含有され得る。試料には、ヒトなどの生きている生物、および細胞培養物などの人工物質が含まれる。
所望される場合、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該活性を検出する直接的および間接的な方法を含めた任意の方法によって観察されてよい。当該活性を決定する、定量的、定性的および半定量的方法のすべてが企図される。通常、上記スクリーニング方法の一つが適用されるが、生きている生物の生理的特性の観察など、他の任意の方法が適用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコールを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコールを使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性は、HEp-2細胞において、感染性の細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および/または複製を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文献(Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother. 2007年、51巻(9号):3346~53頁)において記載されている方法を新規に適応したものである。
抗RSV活性
RSVに対する抗ウイルス活性は、HEp-2細胞において、感染性の細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および/または複製を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文献(Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother. 2007年、51巻(9号):3346~53頁)において記載されている方法を新規に適応したものである。
HEp-2細胞は、ATCC(Manassas、VI)から入手し、10%ウシ胎児血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したMEM培地中で維持する。細胞は、1週間に2回、継代し、準集密段階で維持する。化合物の試験前に、RSV株A2の市販保存液(Advanced Biotechnologies、Columbia、MD)の力価測定を行い、HEp-2細胞における望ましい細胞変性効果を生じさせる、ウ
イルス保存液の適切な希釈度を決定する。
イルス保存液の適切な希釈度を決定する。
抗ウイルス試験の場合、HEp-2細胞は、大きな細胞培養用フラスコ内で、ほぼ集密ではあるが、完全にはそうなっていないところまで成長させる。試験される化合物は、用量応答フォーマットに標準化されているプレート一つあたり、8種または40種の試料のどちらかで、384ウェルの化合物希釈プレート中でDMSOで予め希釈される。プレート中で、3倍きざみで連続希釈した各試験化合物を調製し、試験試料を音波移送装置(acoustic transfer apparatus)(Echo、Labcyte)により、1ウェルあたり100nlで、細胞培養アッセイ384ウェルプレートに移す。各化合物の希釈物は、一連または四連の試料で、乾燥アッセイプレートに移され、このプレートは、アッセイを行う準備が整うまで、保管される。陽性および陰性対照は、垂直方向のブロックにおいて、プレートの両端に対向して置かれる(1カラム分)。
続いて、50,000個/mlの密度の細胞を用いる滴定により先に決定したウイルス保存液の適切な希釈液を使用して感染性混合物を調製し、20uL/ウェルを自動装置(uFlow、Biotek)により化合物を伴う試験プレートに加える。各プレートには、それぞれ、0%および100%のウイルス阻害標準試料を生成するための陰性および陽性対照(それぞれ、16連)が含まれる。RSVによる感染後に、37℃の細胞培養インキュベータ内で、試験プレートを4日間、インキュベートする。インキュベート後、細胞生存試薬である、Cell TiterGlo(Promega、Madison、WI)をアッセイプレートに加え、このプレートを短時間、インキュベートし、アッセイプレートすべてにおける発光の読取り測定を行う(Envision、Perkin Elmer)。RSV誘発性の細胞変性効果、阻害率は、残存している細胞生存レベルから決定される。これらの数値は、各試験濃度について、0%および100%の阻害対照に対して算出され、各化合物のEC50値は、RSV誘発性の細胞変性効果を50%阻害する濃度として非線形回帰により決定される。様々な有効な抗RSVツール用化合物が、抗ウイルス活性の陽性対照として使用される。
HEp-2細胞における細胞毒性アッセイ
試験化合物の細胞毒性は、以前に他の細胞タイプに関して記載されている手法と同様の手法で細胞生存試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、感染していないHEp-2細胞において決定する(Cihlarら、Antimicrob Agents Chemother. 2008年、52巻(2号):655~65頁)。細胞がRSVに感染していない点を除いて、抗ウイルス活性の決定の場合と同じプロトコールを、化合物の細胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の感染していない細胞混合物を、やはり100nl/試料に予め希釈した化合物を含有しているプレートに、20ul/ウェルで加える。次に、アッセイプレートを4日間、インキュベートし、続いて、同じCellTiter Glo試薬の添加を使用する細胞生存試験、および発光の読取り測定を行う。未処理細胞、および2uMのピューロマイシン(Sigma、St.Louis、MO)で処理された細胞は、それぞれ100%および0%細胞生存率の対照として働く。細胞生存率の百分率を0%および100%対照に対する、各試験化合物濃度について算出し、CC50値を細胞生存率が50%低下する化合物濃度として、非線形回帰により決定する。
試験化合物の細胞毒性は、以前に他の細胞タイプに関して記載されている手法と同様の手法で細胞生存試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、感染していないHEp-2細胞において決定する(Cihlarら、Antimicrob Agents Chemother. 2008年、52巻(2号):655~65頁)。細胞がRSVに感染していない点を除いて、抗ウイルス活性の決定の場合と同じプロトコールを、化合物の細胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の感染していない細胞混合物を、やはり100nl/試料に予め希釈した化合物を含有しているプレートに、20ul/ウェルで加える。次に、アッセイプレートを4日間、インキュベートし、続いて、同じCellTiter Glo試薬の添加を使用する細胞生存試験、および発光の読取り測定を行う。未処理細胞、および2uMのピューロマイシン(Sigma、St.Louis、MO)で処理された細胞は、それぞれ100%および0%細胞生存率の対照として働く。細胞生存率の百分率を0%および100%対照に対する、各試験化合物濃度について算出し、CC50値を細胞生存率が50%低下する化合物濃度として、非線形回帰により決定する。
MT-4細胞における細胞毒性アッセイ
MT-4細胞系は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Program(Germantown、MD)から入手し、10%FBS、ペニシリン100単位/mL、ストレプトマイシン100単位/mLおよび2mM L-グルタミンを補充した、RPMI-1640培地(Irvine Scientific、Santa Ana、CA、カタログ番号9160)において培養した。MT-4細胞を1週あたり2回、継代し、0.6×106細胞/mL未満の細胞密度を維持
した。26nM~530μMの範囲の3倍連続希釈化合物の100×濃度を含有する完全RPMI-1640培地を、黒色384ウェルプレートに四連でスタンプした(stamped in)。化合物を添加した後、2×103個のMT-4細胞を、MicroFlo液体分注器(BioTek、Winooski、VT)を使用して各ウェルに加え、細胞を5%CO2のインキュベータ中、37℃で5日間、培養した。インキュベート後、細胞を25℃で平衡化し、細胞生存率をCell-Titer Glo生存試薬25μLを加えることにより決定した。混合物を25℃で10分間、インキュベートし、発光シグナルをVictor Luminescenceプレートリーダーで定量した。CC50値は、Cell-Titer Gloのシグナルにより決定される場合、細胞生存率を50%低下させる化合物の濃度として定義する。データは、Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collectionソフトウェア(Version 7.0、Accelrys、San Diego、CA)を使用して解析した。CC50値は、4-パラメータS字用量-応答式:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^[(LogCC50-X)*HillSlope])(式中、TopおよびBottomは、それぞれ100%および0%の細胞生存率に固定した)を使用して、非線形回帰分析から算出した。CC50値は、三つの独立した実験の平均±標準偏差として算出した。
MT-4細胞系は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Program(Germantown、MD)から入手し、10%FBS、ペニシリン100単位/mL、ストレプトマイシン100単位/mLおよび2mM L-グルタミンを補充した、RPMI-1640培地(Irvine Scientific、Santa Ana、CA、カタログ番号9160)において培養した。MT-4細胞を1週あたり2回、継代し、0.6×106細胞/mL未満の細胞密度を維持
した。26nM~530μMの範囲の3倍連続希釈化合物の100×濃度を含有する完全RPMI-1640培地を、黒色384ウェルプレートに四連でスタンプした(stamped in)。化合物を添加した後、2×103個のMT-4細胞を、MicroFlo液体分注器(BioTek、Winooski、VT)を使用して各ウェルに加え、細胞を5%CO2のインキュベータ中、37℃で5日間、培養した。インキュベート後、細胞を25℃で平衡化し、細胞生存率をCell-Titer Glo生存試薬25μLを加えることにより決定した。混合物を25℃で10分間、インキュベートし、発光シグナルをVictor Luminescenceプレートリーダーで定量した。CC50値は、Cell-Titer Gloのシグナルにより決定される場合、細胞生存率を50%低下させる化合物の濃度として定義する。データは、Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collectionソフトウェア(Version 7.0、Accelrys、San Diego、CA)を使用して解析した。CC50値は、4-パラメータS字用量-応答式:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^[(LogCC50-X)*HillSlope])(式中、TopおよびBottomは、それぞれ100%および0%の細胞生存率に固定した)を使用して、非線形回帰分析から算出した。CC50値は、三つの独立した実験の平均±標準偏差として算出した。
RSV RNP調製
RSVリボ核タンパク質(RNP)複合体は、Masonら(1)のものを改変した方法から調製した。HEp-2細胞は、MEM+10%ウシ胎児血清(FBS)中、7.1×104個の細胞/cm2の密度でプレート培養し、37℃(5%CO2)で一晩、付着させた。付着後、細胞を35mL MEM+2%FBSにおいて、RSV A2(MOI=5)に感染させた。感染から20時間後に、培地をアクチノマイシンD2μg/mLを補充したMEM+2%FBSに置き換え、1時間、37℃に戻した。次に、細胞をPBSにより1回洗浄し、35mLのPBS+リソ-レシチン250μg/mLにより1分間処理し、この後、すべての液体を吸引した。細胞を1.2mLの緩衝液A[50mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、100mM酢酸カリウム、1mM DTTおよびアクチノマイシンD2μg/mL]にスクラップすることにより収集し、18ゲージのニードルにより継代を繰り返すことにより溶解させた(10回)。細胞溶解物を10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10分間遠心分離機にかけた。上澄み液(S1)を除去し、ペレット(P1)を1%Triton X-100を補充した緩衝液B[10mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、10mM酢酸カリウムおよび1.5mM MgCl2]600uL中で、18ゲージのニードルにより継代を繰り返す(10回)ことによって粉砕した。再懸濁させたペレットを10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10
分間、遠心分離機にかけた。上澄み液(S2)を除去し、ペレット(P2)を、0.5%デオキシコレートおよび0.1%Tween40を補充した緩衝液B600μL中で粉砕した。再懸濁させたペレットを10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10分間、遠心分離機にかけた。RSV RNP複合体を豊富に含有している上澄み液(S3)フラクションを収集し、タンパク質濃度を280nmにおけるUV吸光度によって決定した。一定分量のRSV RNP S3フラクションを-80℃で保管した。
RSVリボ核タンパク質(RNP)複合体は、Masonら(1)のものを改変した方法から調製した。HEp-2細胞は、MEM+10%ウシ胎児血清(FBS)中、7.1×104個の細胞/cm2の密度でプレート培養し、37℃(5%CO2)で一晩、付着させた。付着後、細胞を35mL MEM+2%FBSにおいて、RSV A2(MOI=5)に感染させた。感染から20時間後に、培地をアクチノマイシンD2μg/mLを補充したMEM+2%FBSに置き換え、1時間、37℃に戻した。次に、細胞をPBSにより1回洗浄し、35mLのPBS+リソ-レシチン250μg/mLにより1分間処理し、この後、すべての液体を吸引した。細胞を1.2mLの緩衝液A[50mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、100mM酢酸カリウム、1mM DTTおよびアクチノマイシンD2μg/mL]にスクラップすることにより収集し、18ゲージのニードルにより継代を繰り返すことにより溶解させた(10回)。細胞溶解物を10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10分間遠心分離機にかけた。上澄み液(S1)を除去し、ペレット(P1)を1%Triton X-100を補充した緩衝液B[10mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、10mM酢酸カリウムおよび1.5mM MgCl2]600uL中で、18ゲージのニードルにより継代を繰り返す(10回)ことによって粉砕した。再懸濁させたペレットを10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10
分間、遠心分離機にかけた。上澄み液(S2)を除去し、ペレット(P2)を、0.5%デオキシコレートおよび0.1%Tween40を補充した緩衝液B600μL中で粉砕した。再懸濁させたペレットを10分間、氷中に置き、次に、2400gで、4℃で10分間、遠心分離機にかけた。RSV RNP複合体を豊富に含有している上澄み液(S3)フラクションを収集し、タンパク質濃度を280nmにおけるUV吸光度によって決定した。一定分量のRSV RNP S3フラクションを-80℃で保管した。
RSV RNPアッセイ
転写反応は、30μLの反応緩衝液[50mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、120mM酢酸カリウム、5%グリセロール、4.5mM MgCl2、3mM DTT、2mM エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-四酢酸(EGTA)、50μg/mL BSA、2.5U RNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTPおよび1.5uCi[α-32P]NTP(3000Ci/mmol)]中で、粗製RSV RNP複合体25μgを含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識ヌクレオチドは、RSV RNP転写の阻害を評価されるヌクレオチドアナログに適合するよう選択した。冷却した競合NTPを、そのKmの半分の最終濃度で加えた(ATP=20μM、GTP=12.5μM、UTP=6μMおよびCTP=2μM)。残りの3種のヌクレオチドは、最終濃度100μMで加えた。
転写反応は、30μLの反応緩衝液[50mM TRIS酢酸塩(pH8.0)、120mM酢酸カリウム、5%グリセロール、4.5mM MgCl2、3mM DTT、2mM エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-四酢酸(EGTA)、50μg/mL BSA、2.5U RNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTPおよび1.5uCi[α-32P]NTP(3000Ci/mmol)]中で、粗製RSV RNP複合体25μgを含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識ヌクレオチドは、RSV RNP転写の阻害を評価されるヌクレオチドアナログに適合するよう選択した。冷却した競合NTPを、そのKmの半分の最終濃度で加えた(ATP=20μM、GTP=12.5μM、UTP=6μMおよびCTP=2μM)。残りの3種のヌクレオチドは、最終濃度100μMで加えた。
ヌクレオチドアナログがRSV RNP転写を阻害したかどうか決定するために、5倍きざみで6段階の連続希釈を使用して化合物を加えた。30℃で90分間インキュベートした後、RNP反応をQiagen RLT溶解緩衝液350μLにより停止し、RNAをQiagen RNeasy 96キットを使用して精製した。精製されたRNAを65℃で10分間、RNAサンプルローディングバッファー(Sigma)中で変性させて、2Mホルムアルデヒドを含有する1.2%アガロース/MOPSゲル上で実施した。アガロースゲルを乾燥させて、Stormホスホルイメージャースクリーンに感光させて、Stormホスホルイメージャー(GE Healthcare)を使用して現像した。放射標識転写物の合計を50%低下させる化合物の濃度(IC50)を、二連の非線形回帰分析により算出した。
参照文献 Mason, S.、Lawetz, C.、Gaudette, Y.、Do, F.、Scouten, E.、Lagace, L.、Simoneau, B.およびLiuzzi, M.(2004年)Polyadenylation-dependent screening assay for respiratory syncytial virus RNA transcriptase activity and identification of an inhibitor. Nucleic Acids Research、32巻、4758~4767頁。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I):
[式中、
Xは、O、S、NHまたはN(C1~C6アルキル)の群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、ORa、NHRa、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~C4シクロアルキル、および-O-C1~C3ハロアルキルの群から選択されるか、
または
R2がORaである場合、2’位および3’位における2つのORa基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
の群から選択される構造を形成し得、
R4は、H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6および-C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
または
b)R4は、式:
の基であり、ここで
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、-Y3(C(Ry)2)3Y3-であるか、
もしくは、W1もしくはW2の一方は、3’ヒドロキシ基と一緒になって、-Y3-であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Ia
であるか、
もしくは、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Ia:
の基であり、
ここで、
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)もしくはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、独立して、O、SもしくはNRであり、
M1は、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryもしくは式:
であり、
ここで、
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して、0もしくは1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、またはW3であるか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、3個、4個、5個、6個もしくは7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、前記炭素原子と一緒になって、3個、4個、5個、6個もしくは7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOもしくはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C1~C8)置換アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)置換アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C2~C8)置換アルキニル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、3~10員の複素環、3~10員の置換複素環、5~12員のヘテロアリール、5~12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4もしくはW5であり、
W4は、R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ryもしくは-SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3~C8炭素環もしくは3~10員の複素環から選択され、W5は、0、1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つのRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C4~C8)カルボシクリルアルキル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員の置換ヘテロアリール、-C(=O)(C1~C8)アルキル、-S(O)n(C1~C8)アルキルもしくはアリール(C1~C8)アルキルであるか、
もしくは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の1個の環炭素原子が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられ得、
各R6もしくはR7の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニルもしくはアリール(C1~C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaから選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記(C1~C8)アルキルの非末端炭素原子の1個、2個もしくは3個が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
b)R4は、
から選択される基であり、ここで、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択されるか、または
d)R4および3’ヒドロキシ基が一緒になって、
から選択される構造を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項2)
XがSである、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項3)
R3が、CN、ORa、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、-CH2-O-C1~C4アルキル、-CH2-S-C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3クロロアルキル、C1~C3ブロモアルキルおよびC1~C3フルオロアルキルの群から選択される、上記項1および2のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項4)
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、R2が、OH、F、C
l、N3、NH2およびCNの群から選択され、R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeから選択される、上記項1、2および3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項5)
式(II):
[式中、R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyは、上記項1において定義されている通りである]
の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項6)
式(III):
[式中、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3であり、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R4は、H、もしくは式:
の基であり、
ここで、W1およびW2はそれぞれ、独立して、OHもしくは式Ia:
の基であり、ここで、
Yはそれぞれ、独立して結合もしくはOであり、
mは、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、H、ハロゲンもしくはOHであるか、または
R4は、Hおよび
から選択され、
ここで、
n’は、1、2、3および4から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]
の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項7)
式(VI):
[式中、
Xは、O、SおよびNHの群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項8)
XがSである、上記項1、2、3、4、5、6および7のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項9)
式(IX):
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項10)
R1がHである、上記項1、2、3、4、5、6、7および8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項11)
R1がFである、上記項1、2、3、4、5、6、7および8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項12)
R2がFである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項13)
R2がClである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項14)
R2がN3である、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項15)
R3が、CNおよびN3の群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項16)
R3が、メチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項17)
R3が、CH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項18)
R4が、
の群から選択される、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項19)
R4が、
[式中、R8、R9、R10およびR11は、上記項1において定義されている通りである]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項20)
R4が、
[式中、R8、R9、R10およびR11は、上記項1において定義されている通りである]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項21)
R4が、
[式中、n’は1、2、3および4から選択され、R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル
、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3の群から選択される]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項22)
の群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20および21のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項23)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする前記ヒトに投与するステップを含む方法。
(項24)
前記Pneumovirinaeウイルス感染が、呼吸器合胞体ウイルス感染である、上記項23に記載の方法。
(項25)
上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項26)
上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置することが意図されている医薬を製造する方法。
(項27)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項28)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項1)
式(I):
[式中、
Xは、O、S、NHまたはN(C1~C6アルキル)の群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、ORa、NHRa、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、ORa、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、-CH2-O-C1~C6アルキル、-CH2-S-C1~C6アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3ハロアルキル、SRa、-CH2-C3~C4シクロアルキル、-O-C3~C4シクロアルキル、および-O-C1~C3ハロアルキルの群から選択されるか、
または
R2がORaである場合、2’位および3’位における2つのORa基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
の群から選択される構造を形成し得、
R4は、H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6および-C(=O)NR6R7の群から選択されるか、
または
b)R4は、式:
の基であり、ここで
Yはそれぞれ、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
W1およびW2は、一緒になった場合、-Y3(C(Ry)2)3Y3-であるか、
もしくは、W1もしくはW2の一方は、3’ヒドロキシ基と一緒になって、-Y3-であり、W1もしくはW2のもう一方は、式Ia
であるか、
もしくは、W1およびW2はそれぞれ、独立して、式Ia:
の基であり、
ここで、
Y1はそれぞれ、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)もしくはN-NR2であり、
Y2はそれぞれ、独立して、結合、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)もしくはS(O)2であり、
Y3はそれぞれ、独立して、O、SもしくはNRであり、
M1は、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、独立して、Ryもしくは式:
であり、
ここで、
M2a、M2bおよびM2cはそれぞれ、独立して、0もしくは1であり、
M2dは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり、
Ryはそれぞれ、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、またはW3であるか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、3個、4個、5個、6個もしくは7個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になった場合、前記炭素原子と一緒になって、3個、4個、5個、6個もしくは7個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、1個の環原子はOもしくはNから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Rはそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C1~C8)置換アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)置換アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C2~C8)置換アルキニル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、3~10員の複素環、3~10員の置換複素環、5~12員のヘテロアリール、5~12員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
W3は、W4もしくはW5であり、
W4は、R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ryもしくは-SO2W5であり、
W5は、フェニル、ナフチル、C3~C8炭素環もしくは3~10員の複素環から選択され、W5は、0、1つ、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つのRy基により独立して置換されており、
R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、(C4~C8)カルボシクリルアルキル、C6~C10アリール、C6~C10置換アリール、5~10員のヘテロアリール、5~10員の置換ヘテロアリール、-C(=O)(C1~C8)アルキル、-S(O)n(C1~C8)アルキルもしくはアリール(C1~C8)アルキルであるか、
もしくは、R6およびR7は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の1個の環炭素原子が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられ得、
各R6もしくはR7の(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニルもしくはアリール(C1~C8)アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2もしくはORaから選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記(C1~C8)アルキルの非末端炭素原子の1個、2個もしくは3個が、-O-、-S-もしくは-NRa-で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
b)R4は、
から選択される基であり、ここで、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択されるか、または
d)R4および3’ヒドロキシ基が一緒になって、
から選択される構造を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項2)
XがSである、上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項3)
R3が、CN、ORa、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、-CH2-O-C1~C4アルキル、-CH2-S-C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、アジド、ハロゲン、C1~C3クロロアルキル、C1~C3ブロモアルキルおよびC1~C3フルオロアルキルの群から選択される、上記項1および2のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項4)
R1が、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、R2が、OH、F、C
l、N3、NH2およびCNの群から選択され、R3が、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeから選択される、上記項1、2および3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項5)
式(II):
[式中、R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、RxおよびRyは、上記項1において定義されている通りである]
の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項6)
式(III):
[式中、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3であり、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択され、
R4は、H、もしくは式:
の基であり、
ここで、W1およびW2はそれぞれ、独立して、OHもしくは式Ia:
の基であり、ここで、
Yはそれぞれ、独立して結合もしくはOであり、
mは、0、1、2もしくは3であり、
Rxはそれぞれ、H、ハロゲンもしくはOHであるか、または
R4は、Hおよび
から選択され、
ここで、
n’は、1、2、3および4から選択され、
R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3から選択され、
R8は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、
から選択され、
R9は、HおよびCH3から選択され、
R10は、HもしくはC1~C6アルキルから選択され、
R11は、H、C1~C8アルキル、ベンジル、C3~C6シクロアルキルおよび-CH2-C3~C6シクロアルキルから選択される]
の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項7)
式(VI):
[式中、
Xは、O、SおよびNHの群から選択され、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項8)
XがSである、上記項1、2、3、4、5、6および7のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項9)
式(IX):
[式中、
R1は、H、CH3、F、ClおよびNH2の群から選択され、
R2は、F、Cl、OH、NH2、CNおよびN3の群から選択され、
R3は、CN、N3、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMeおよびCH2OMeの群から選択される]の、上記項1、2、3および4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項10)
R1がHである、上記項1、2、3、4、5、6、7および8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項11)
R1がFである、上記項1、2、3、4、5、6、7および8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項12)
R2がFである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項13)
R2がClである、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項14)
R2がN3である、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項15)
R3が、CNおよびN3の群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項16)
R3が、メチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項17)
R3が、CH2F、CHF2およびCH2Clの群から選択される、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13および14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項18)
R4が、
の群から選択される、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項19)
R4が、
[式中、R8、R9、R10およびR11は、上記項1において定義されている通りである]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項20)
R4が、
[式中、R8、R9、R10およびR11は、上記項1において定義されている通りである]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項21)
R4が、
[式中、n’は1、2、3および4から選択され、R7は、C1~C8アルキル、-O-C1~C8アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-CH2-C3~C6シクロアルキル
、-O-CH2-C3~C6シクロアルキルおよびCF3の群から選択される]である、上記項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項22)
(項23)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする前記ヒトに投与するステップを含む方法。
(項24)
前記Pneumovirinaeウイルス感染が、呼吸器合胞体ウイルス感染である、上記項23に記載の方法。
(項25)
上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項26)
上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置することが意図されている医薬を製造する方法。
(項27)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項28)
ヒトにおけるPneumovirinaeウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、上記項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21および22のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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