TW201617350A - 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３，２－ｄ］嘧啶、呋喃並［３，２－ｄ］嘧啶及吡咯並［３，２－ｄ］嘧啶化合物類 - Google Patents

用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３，２－ｄ］嘧啶、呋喃並［３，２－ｄ］嘧啶及吡咯並［３，２－ｄ］嘧啶化合物類 Download PDF

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Abstract

本發明提供用於治療肺炎病毒亞科病毒感染(其包括呼吸道合胞病毒感染)之調製劑、方法及式(I)經取代之噻吩並[3,2-d]嘧啶、呋喃並[3,2-d]嘧啶及吡咯並[3,2-d]嘧啶化合物類以及合成經取代之噻吩並[3,2-d]嘧啶、呋喃並[3,2-d]嘧啶及吡咯並[3,2-d]嘧啶化合物類之方法和中間體。 □

Description

用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並〔3,2-d〕嘧啶、呋喃並〔3,2-d〕嘧啶及吡咯並〔3,2-d〕嘧啶化合物類
本發明提供經取代之噻吩並[3,2-d]嘧啶、呋喃並[3,2-d]嘧啶及吡咯並[3,2-d]嘧啶化合物類、治療肺炎病毒亞科(Pneumovirinae)病毒感染(特別地包括呼吸道合胞病毒感染)之方法和醫藥調製劑及用於製備該化合物類之方法和中間體。
肺炎病毒亞科病毒係反義單股RNA病毒，其為人和動物之許多流行性疾病的原因。肺炎病毒亞科病毒係屬副黏液病毒科(Paramyxoviridae)之一部分且包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。幾乎所有孩童於2歲生日前將會受到HRSV感染。HRSV係嬰兒和兒童之下呼吸道感染的主要原因且受到HRSV感染之嬰兒和兒童中0.5%至2%需要住院。罹患心肺疾病之老年人和成人或受免 疫抑制處理者亦為發展嚴重HRSV疾病之高危險群(http：//www.cdc.gov/rsv/index.html)。現今並無能預防HRSV感染之疫苗。雖然單株抗體“帕利株單抗”(palivizumab)可用於免疫預防性治療，但是彼之使用係限於高危險下之嬰兒(例如早產兒)或罹患先天性心臟或肺臟疾病之病患，且通常一般使用之成本非常昂貴。此外，核苷類似物“利巴韋林”(ribavirin)業已經批准為治療HRSV感染之僅有的抗病毒劑但是功效有限。因此，需要抗肺炎病毒亞科之治療劑。
用於治療病毒感染之吡咯並[2,3-d]嘧啶化合物類的實例係描述於文獻U.S.2012/0009147 A1(Cho et al.)、U.S.2012/0020921 A1(Cho et al.)、WO 2008/089105 A2(Babu et al.)、WO 2008/141079 A1(Babu et al.)、WO 2009/132135 A1(Butler et al.)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho et al.)、WO 2011/035250 A1(Butler et al.)、WO 2011/150288 A1(Cho et al.)、WO 2012/012465(Cho et al.)、WO 2012/012776 A1(Mackman et al.)、WO 2012/037038(Clarke et al.)、WO 2012/087596 A1(Delaney et al.)及WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan et al.)。
仍需要用於治療副黏液病毒科病毒感染(其包括肺炎病毒亞科病毒感染，諸如HRSV感染)之新穎抗病毒劑，其係有效且顯現可接受之毒性輪廓。
發明簡單說明
本發明提供用於治療因肺炎病毒亞科病毒引起之感染(其包括治療因人呼吸道合胞病毒引起之感染)的化合物、方法及醫藥調製劑。
本發明提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽： 其中X係選自O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1係選自H、CH3、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、ORa、NHRa、CN或N3；R3係選自CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4環烷基、疊氮基、鹵素、C1-C3鹵烷基、SRa、-CH2-C3-C4環烷基、-O-C3-C4環烷基或-O-C1-C3鹵烷基；或當R2係ORa時，於2’和3’位置之2個ORa基與彼等所鍵結之呋喃環可一起形成選自下式之結構： R4係選自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6或-C(=O)NR6R7；或a)R4係下式之基： 其中每個Y係O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；且W1和W2當連結時係-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中一者與該3’羥基一起係-Y3-且W1或W2中另一者係式Ia；或W1和W2各別獨立為式Ia之基：
其中每個Y1獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；每個Y2獨立地為鍵結、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；每個Y3獨立地為O、S或NR；M1係0、1、2或3；每個Rx獨立地為Ry或下式：
其中每個M2a、M2b及M2c獨立地為0或1；M2d係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每個Ry獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、 -C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或當一起連接時，於相同碳原子上之2個Ry形成具有3、4、5、6或7個碳環原子之碳環；或當一起連接時，於相同碳原子上之2個Ry與該碳原子形成具有3、4、5、6或7個環原子之雜環，其中1個環原子係選自O或N且所有其他環原子係碳；每個R獨立地為H、(C1-C8)烷基、經取代之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、經取代之(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、經取代之(C2-C8)炔基、C6-C10芳基、經取代之C6-C10芳基、3至10員雜環、經取代之3至10員雜環、5至12員雜芳基、經取代之5至12員雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且W3係W4或W5；W4係R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；W5係選自苯基、萘基、C3-C8碳環或3至10員雜環，其中W5係獨立地經0、1、2、3、4、5或6個Ry基取代；每個R6和R7獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、經取 代之C6-C10芳基、5至10員雜芳基、經取代之5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R6和R7及與彼等連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一環碳原子可選擇地經-O-、-S-或-NRa-替代；且其中每個R6或R7之每個(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基係獨立地可選擇地經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa；且，其中每個該(C1-C8)烷基之1、2或3個非終端碳原子可選擇地經-O-、-S-或-NRa-替代；或b)R4係選自下式之基： 其中R8係選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9係選自H或CH3； R10係選自H或C1-C6烷基；且R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基；或c)R4與該3’羥基組合以形成選自下式之結構：
發明詳細說明
本發明提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
本發明提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係O且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
本發明提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係NH或N(C1-C6烷基)且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
於每一實施態樣中，本發明提供另一實施態樣，其包含該實施態樣之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自CN、ORa、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CH2-O-C1-C4烷基、-CH2-S-C1-C4烷基、C3-C4環烷基、疊氮基、鹵素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基或C1-C3氟烷基；且，包括X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry之所有其他變數係如上述該實施態樣定義者。
於每一實施態樣中，本發明亦提供另一實施態樣，其包含該實施態樣之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自CN、ORa、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-CH2-O-C1-C3烷基、-CH2-S-C1-C3烷基、C3-C4環烷基、疊氮基、鹵素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基或C1-C3氟烷基；且，包括X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry之所有其他變數係如上述該實施態樣定義者。
本發明亦提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自OH、F、Cl、N3、NH2或CN；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或 CH2OMe；且X、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
本發明亦提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自OH、F、Cl、N3、NH2或CN；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
本發明亦提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係0；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自OH、F、Cl、N3、NH2或CN；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、 Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
本發明亦提供式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係NH；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自OH、F、Cl、N3、NH2或CN；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3； R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx及Ry係如上述式(I)定義者。
一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H且R2、R3及R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係F且R2、R3及R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係Cl且R2、R3及R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係NH2且R2、R3及R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3和R4係如上述定義者。再另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3和R4係如上述定義 者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係 如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施 態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(II)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物： 其中R2係F、Cl、OH、NH2、CN或N3；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且R4係H或下式之基： 其中W1和W2係各別獨立地OH或式Ia之基：
其中 每個Y獨立地為鍵結或O；m係0、1、2或3；每個Rx係H、鹵素或OH；或R4係選自H或下式之基： 其中n’係選自1、2、3或4；R7係選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基或CF3；R8係選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9係選自H或CH3；R10係選自H或C1-C6烷基；R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受 之鹽，其中R2係Cl且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH且R3和R4係如上述定義者。再另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2且R3和R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3且R3和R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義 者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係OH，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述 定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係NH2，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3，R3係選自CN或N3且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3，R3係選自甲基、乙基或丙基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R4係如上述定義者。另一實施態樣包含式(III)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R4係如上述定義者。
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係選自： 其中n’係選自1、2、3或4；R7係選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基或CF3；R8係選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9係選自H或CH3；R10係選自H或C1-C6烷基；R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基。
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係選自下式之基： 其中R7係選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基或-CH2-C3-C6環烷基；且R11係選自C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基。
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係選自下式之基：
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係下式之基：
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係下式之基：
於本發明所描述之式(I)、(II)及(III)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽的每一基團和實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其中R1、R2及R3係如該個別基團或實施態樣所定義者且R4係下式之基：
本發明亦提供式(IV)化合物： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2或N3；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基；或彼之醫藥上可接受之鹽。
一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H且R2、R3及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係F且R2、R3及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係Cl且R2、R3及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係NH2且R2、R3及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3和R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3和R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3和R11係如上述定義者。再另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3和R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3和R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CN或N3且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自甲基、乙基或丙基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CN或N3且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基或丙基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CN或N3且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基或丙基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或 彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CN或N3且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基或丙基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CN或N3且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基或丙基且R11係如上述定義者。另一實施態 樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IV)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、O-H、NH2或N3；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；R9係選自H或CH3；R10係選自H或C1-C6烷基；且R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基；或彼之醫藥上可接受之鹽。
一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H且R2、R3及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係F且R2、R3、R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係Cl且R2、R3、R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係NH2且R2、R3、R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3、R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3、R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3、R9、R10及R11係如上述定義者。再另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3、R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3、R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CN或N3且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3 係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自甲基、乙基或丙基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CN或N3且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自甲基、乙基或丙基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CN或N3且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自甲基、乙基或丙基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CN或N3且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自甲基、乙基或丙基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V) 化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R9、R10及R11係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CN或N3且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或CH2OMe且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自甲基、乙基或丙基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基且R9、R10及R11係如上述定義者。另一實施態樣包含式(V)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3，R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl且R9、R10及R11係如上述定義者。
本發明亦提供式(VI)化合物： 其中X係選自O、S或NH；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式(VII)化合物： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且 R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式(VIII)化合物： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；或彼之醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IX)化合物： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；或彼之醫藥上可接受之鹽。
一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H且R2和R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係F且R2和R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係Cl且R2和R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係NH2且R2和R3係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其 中R1係H，R2係Cl且R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係如上述定義者。再另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係如上述定義者。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係如上述定義者。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係選自CN或N3。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe或CH2OMe。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係選自甲基、乙基或丙基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係F且R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3係選自CN或N3。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe或CH2OMe。另一實 施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3係選自甲基、乙基或丙基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係Cl且R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係選自CN或N3。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe或CH2OMe。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係選自甲基、乙基或丙基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係OH且R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係選自CN或N3。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe或CH2OMe。另一實 施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係選自甲基、乙基或丙基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係NH2且R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係選自CN或N3。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係選自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe或CH2OMe。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係選自甲基、乙基或丙基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係選自乙烯基、丙烯基或乙炔基。另一實施態樣包含式(IX)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H，R2係N3且R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
本發明亦提供個別實施態樣，其包含式(Xa)化合物、式(Xb)化合物或式(Xc)化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽： 其中X、R1、R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者且R12於各別情況下係選自可選擇地經NH2基取代之C1-C6烷基。
於上述式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)所示之每一實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其包含該化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S，R12於每個情況下係選自可選擇地經NH2基取代之C1-C6烷基且R1、R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者。
於上述式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)所示之每一實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其包含該化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S，R1係H且R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者。
於上述式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)所示之每一實施態樣 中，亦存有另一實施態樣，其包含該化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S，R1係H，R12係C2-C4烷基或-C(NH2)-C2-C4烷基且R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者。
於上述式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)所示之每一實施態樣中，亦存有另一實施態樣，其包含該化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S，R1係H，R12係選自乙基、異丙基、-C(NH2)-乙基或-C(NH2)-異丙基且R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者。
另外各別之實施態樣包含任一下式所示之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽： 其中於各別之實施態樣中R2、R3及Ra係如上述式(I)定義者。
“鹵”和“鹵素”係指選自F、Cl、Br或I之鹵素原子。
“疊氮基”係指疊氮化物基，即-N3基。本文所使用之“n”係指選自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20之整數。
本文所使用之“鹵烷基”係指如本文定義之烷基，其中1或多個氫原子係各別經鹵素取代基替代。例如，(C1-C6)鹵烷基係其中1或多個氫原子業已經鹵素取代基替代之(C1-C6)烷基。鹵烷基之範圍包括完成烷基鹵化之該烷基的鹵素取代基。
本文所使用之“(C1-n)鹵烷基”(其中n係整數)，單獨或與另一基團之組合，係指如上述定義之含有1至n個碳原子的烷基，其中1或多個氫原子係各別經鹵素取代基替代。(C1-n)鹵烷基(其中n係2)之實例包括但不限於氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。基於相關之鹵素，該等基亦可被描述為“(C1-n)氯烷基”、“(C1-n)溴烷基”或“(C1-n)氟烷基”。
本文所使用之“(C1-n)烷基”(其中n係整數)，單獨或與另一基團之組合，係指含有1至n個碳原子之非環狀的直鏈或支鏈烷基。“(C1-8)烷基”包括但不限於甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基 (三級丁基)、戊基、己基、庚基及辛基。簡稱Me表示甲基；Et表示乙基；Pr表示丙基；iPr表示1-甲基乙基；Bu表示丁基且tBu表示1,1-二甲基乙基。
“烷基”係指含有一級、二級或三級碳原子之烴。例如，烷基可含有1至20個碳原子(即C1-C20烷基)、1至10個碳原子(即C1-C10烷基)、1至8個碳原子(即C1-C8烷基)或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。適當烷基之實例包括但不限於甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,n-丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3及辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”亦指含有2個單價基中心之飽和支鏈或直鏈烴基， 該等單價基中心係源自除去母烷之相同或2個不同碳原子的2個氫原子。例如，烷基可含有1至10個碳原子(即C1-C10烷基)、1至6個碳原子(即C1-C6烷基)或1至3個碳原子(即C1-C3烷基)。典型之烷基包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及類似基。
“烯基”係含有一級、二級或三級碳原子及至少一個不飽和部位(即碳碳sp2雙鍵)之直鏈或支鏈烴。例如，烯基可含有2至20個碳原子(即C2-C20烯基)、2至8個碳原子(即C2-C8烯基)或2至6個碳原子(即C2-C6烯基)。適當烯基之實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
本文所使用之“(C2-n)烯基”(其中n係整數)單獨或與其他基團之組合係指含有2至n個碳原子之不飽和且非環狀的直鏈或支鏈基團，其中至少2個碳原子彼此係經雙鍵鍵結。該(C2-n)烯基之實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。除非特別指明，應瞭解該“(C2-n)烯基”包含可能存在之個別立體異構物，其包括但不限於(E)和(Z)異構物及彼等之混合物。當(C2-n)烯基係經取代時，除非特別指明，應當瞭解該(C2-n)烯基之任一碳原子可經取代且該經取代之碳原子將含有1個氫原子，使得該取代將產生化學安定之化合物，諸如熟習此技術之人 士所能辨識者。
“炔基”係含有一級、二級或三級碳原子及至少一個不飽和部位(即碳碳sp三鍵)之直鏈或支鏈烴。例如，炔基可含有2至20個碳原子(即C2-C20炔基)、2至8個碳原子(即C2-C8炔基)或2至6個碳原子(即C2-C6炔基)。適當炔基之實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)及類似基。
本文所使用之“(C2-n)炔基”(其中n係整數)單獨或與其他基團之組合係指含有2至n個碳原子之不飽和且非環狀的直鏈或支鏈基團，其中至少2個碳原子彼此係經三鍵鍵結。該(C2-n)炔基(其中n係4)之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁炔基。當(C2-n)炔基係經取代時，除非特別指明，應當瞭解該(C2-n)炔基之任一碳原子可經取代且該經取代之碳原子將含有1個氫原子，使得該取代將產生化學安定之化合物，諸如熟習此技術之人士所能辨識者。
本文所使用之“芳基”係指單一芳香族環或雙環或多環。例如，芳基可含有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基或含有約9至14個原子之鄰位稠合的雙環或多環，其中至少1個環係芳香族環(例如與1或多個芳基或碳環稠合之芳基)。該等雙環或多環可任意地於彼等之任一碳環部分上經1或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應瞭解的是，上述定義之雙環或多環的連接點可為包括芳基之環或該環之碳環部分的任 何位置。典型之芳基包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及類似基。
“芳基”包括含有6至10個環碳原子之芳香族烴單環或雙環，其包括苯基環和萘基環。經取代之芳基包括：含有6至10個環碳原子之芳香族烴單環或雙環(其包括苯基環和萘基環，該萘基環包括1-萘基環和2-萘基環)和可進一步與第二個5或6員碳環(其可為芳香族飽和或不飽和環，該等環包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及二氫萘基環)稠合之含有6個碳原子的芳香族碳環單環，其中每個該等芳基係經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自：鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及-CF3。
“芳基烷基”係指如本文定義之烷基，其中與碳原子鍵結之多個氫原子之一係經如本文定義之芳基替代(即芳基-烷基-部分)。該“芳基烷基”之烷基典型上含有1至6個碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括但不限於苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基及類似基。
本文所使用之“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n係整數)單獨或與其他基團之組合係指如上述定義的含有1至n個碳原子之烷基，其本身係經如上述定義的芳基取代。芳基-(C1-n)烷基-之實例包括但不限於苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。當芳基-(C1-n)烷基-係經取代時，除非特別指明，應當瞭解取代基可與該芳基或烷 基部分或該二者連接，使得該取代將產生化學安定之化合物，諸如熟習此技術之人士所能辨識者。
本文所使用之“芳基烷基”的實例係指式-(CH2)q-Y之基團，其中q係於每一情況下獨立選自1、2、3、4、5或6之整數且“Y”係苯基環或萘基環，該苯基環或萘基環各別經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CF3。
“雜環”同義地係指除非另有指明含有3、4、5、6、7、8、9或10個環原子之呈單環和稠合雙環的飽和或部分不飽和環，其中1、2、3或4個環原子係獨立選自N、O或S之雜原子且所有其餘環原子係C。於一實施態樣中，該雜環基含有5、6、9或10個環原子，其中1、2或3個環原子係獨立選自N、O或S之雜原子。於所有其中該雜環基包括2或多個雜原子(N、O及S)之實施態樣中，該等雜原子可為相同或不同。於所有其中該式I化合物包括2或多個雜環基之實施態樣中，該等雜環基可為相同或不同。雜環基之實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫吖唉基、氧環丁烷基、硫環丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、經硫氧化之四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、二噁茂烷基、噁唑啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡啶基、二氫吡啶基、 哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二硫環己烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚酮基、吲哚啉基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑啉基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並哌喃基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、八氫異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、噻萘基及類似基。雜環基可經由可使用之環碳原子或環雜原子(諸如N)鍵結。每個“雜環基”、“雜形環”或“雜環”可經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CF3。
環烷基係指環狀脂肪族基。本文所使用之環烷基可藉由環內碳原子數界定，諸如“C3-C4環烷基”係指含有3或4個碳環原子之環烷基或“C3-C6環烷基”表示含有3、4、5或6個碳環原子之環烷基，即環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
“碳環”或“碳環基”係指呈單環或多環系統之含有3至8個碳原子的飽和環(即環烷基)或部分不飽和環(例如環烯基、環二烯基等)。於一實施態樣中，該碳環係含有3至6個環碳原子之單環(即(C3-C6)碳環)。碳環包括呈雙環之含有7至12個碳原子和呈多環之含有達約20個碳原子之多 環碳環，唯多環碳環之最大單環含有7個碳原子。“螺-雙環碳環”係指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環係經單一碳原子連接(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。“稠合雙環碳環”係指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環係經2個相鄰碳原子連接，諸如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統、或9或10個環原子經排列呈雙環[5,6]或[6,6]系統(例如十氫萘、諾伯烷(norsabinane)及原蓍烷)。“橋連雙環碳環”係指碳環雙環系統，其中該雙環系統之環係經2個非相鄰碳原子連接(例如原冰片烷、雙環[2.2.2]辛烷等)。“碳環”或“碳環基”可任意地經1或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己-1,3-二烯基、環庚基、環庚烯基、環庚-1,3-二烯基、環庚-1,4-二烯基、環辛基及環辛烯基環。
每個碳環基可經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CF3。
本文所使用之“雜芳基”係指單一芳香族環或多重稠合環。該雜芳基包括環內約1至6個碳原子和約1至4個選自O、N或S之雜原子的單一芳香族環。該S和N原子亦可呈氧化型式，唯該環係芳香族環。該等環包括但不限於 吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。該雜芳基亦包括多重稠合環系統(例如包含2或3個環之環系統)，其中如上述之雜芳基可與1或多個雜芳基(例如萘啶基)、碳環(例如5,6,7,8-四氫喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以生成多重稠合環。該多重稠合環可任意地於該稠合環之碳環部分上經1或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應瞭解的是：如上述定義之雜芳基多重稠合環的連接點可為該環之包括雜芳基、芳基或碳環部分的環之任何位置。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯並呋喃基、苯並咪唑基及噻萘基。
每個雜芳基可經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CF3。
“雜芳基烷基”係指本文定義之烷基，其中與碳原子鍵結之多個氫原子之一係經本文所描述之雜芳基替代(即雜芳基-烷基-部分)。該“雜芳基烷基”之烷基典型上含有1至6個碳原子(即雜芳基(C1-C6)烷基)。雜芳基烷基包括但不限於雜芳基-CH2-、雜芳基-CH(CH3)-、雜芳基-CH2CH2-、2-(雜芳基)乙-1-基及類似基，其中該“雜芳基”部分包括任 一上述之雜芳基。熟習此技術之人士亦當能瞭解：藉由碳-碳鍵結或碳-雜原子鍵結，該雜芳基可連接該雜芳基烷基之烷基部分，唯所生成之基團呈化學上安定。雜芳基烷基之實例包括例如但不限於含有S、O及/或N之5員雜芳基(諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等)、含有S、O及/或N之6員雜芳基(諸如吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等)等。
該雜芳基烷基之每個雜芳基環可經0、1、2或3個取代基取代，該等取代基獨立選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CF3。
本文所給予之任何式或結構(其包括式I化合物和彼之醫藥上可接受之鹽)亦意欲表示該化合物或彼之鹽的未經標記之形式和經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物或彼之鹽具有本文給予之式所示的結構，唯一或多個原子被具有選定之原子量或質量數的原子替代。可併入本揭露之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如但不限於2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。本發明揭露多種經同位素標記之化合物或彼之鹽，例如彼等中併入放射活性同位素(諸如3H、13C和14C)者。該等同位素標記之化合物或彼等之鹽可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或顯像技術(諸如正電子發射斷層攝影術 (PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，其包括藥物或受質組織分佈分析)，或用於個體(例如人)之放射活性治療。
本揭露亦包括該式I化合物和彼之醫藥上可接受之鹽，其中連接碳原子之1至n個氫經氘替代，其中n為分子中氫的數目。該等化合物可呈現增加之抗代謝性並因此當投藥至哺乳動物時可用於增加該式I化合物和彼之醫藥上可接受之鹽的半衰期。參見例如文獻Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由此技術所習知之方法合成，例如藉由使用其中1或多個氫原子被氘替代之起始物合成。
本揭露之經氘標記或取代之治療性化合物可具有關於分佈、代謝及排泄(ADME)之改良的藥物代謝及藥物動力學(DMPK)性質。經較重之同位素(諸如氘)取代可提供因較大之代謝安定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加、劑量需求減少及/或治療指數改良。經18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露的經同位素標記之化合物及彼之前藥通常可藉由實施下述反應圖或實施例及製備中所揭露之步驟且藉由使用可易於獲得之經同位素標記之試劑替代非經同位素標記之試劑而製得。應瞭解的是：於此情況下氘被視為該式I化合物和彼之醫藥上可接受之鹽的取代基。
該較重同位素(特別是氘)之濃度可由同位素增濃因子 定義。於本揭露之化合物中，未明確指明為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何安定同位素。除非另有說明，當位置明確指明為“H”或“氫”時，該位置應被理解為具有於天然豐度同位素組成之氫。因此，在本揭露之化合物或彼之鹽中，明確指明為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
醫藥調製劑
本發明亦提供醫藥調製劑，其包含醫藥上有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及醫藥上可接受之載體或賦形劑。本發明亦提供各別之醫藥調製劑，每個包含醫藥上有效量之式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物或本文實施例之特定化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
利用慣用之載劑和賦形劑調製本發明之化合物，該等載劑和賦形劑係依據一般實務加以選用。錠劑含有賦形劑、滑動劑、填料、結合劑及類似者。製備呈無菌型式之水溶性調製劑，且當欲以非口服給予之方式給藥時，該水溶性調製劑通常係具等滲性。所有調製劑任意地含有賦形劑，諸如文獻“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)所記載者。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖 維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似者。該等調製劑之pH係介於約3至約11，但通常係介於約7至10。
雖然可單獨給予活性成分，但是該活性成分較佳地可呈醫藥調製劑之型式。該調製劑(含獸醫使用和人體使用者)包含至少一種如上述定義之活性成分及一或多種可接受之載體和任意地其他治療成分(特別是本文所描述之額外治療成分)。該(等)載體必須是“可接受的”，其意義是可與該調製劑之其他成分互溶且對該調製劑之接受者係為生理上無害。
該等調製劑包括適於上述給藥途徑者。該等調製劑可方便地呈單一劑型且可藉由藥學技藝所習知之任何方法加以製備。技術和調劑方法一般可見於文獻Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)。該等方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該(等)載劑構成一或多種輔助成分。通常，藉由使活性成分均勻地且緊密地與液體載劑或微細分開之固體載劑或該兩者結合並隨後如有需要使產物成型以製備該等調製劑。
適於口服給予的調製劑可呈分開之單位，諸如膠囊、豆狀膠囊或錠劑(每一該劑型含有預定量之活性成分)、粉末或顆粒、於水溶性液體或非水溶性液體中之溶液或懸浮液、或水包油液體乳化液或油包水液體乳化液。亦可以大九劑、舐劑或糊劑之型式給予該活性成分。
藉由壓縮或模塑且任意地與一或多種輔助成分可製備錠劑。藉由使用適當之機器壓縮活性成分呈自由流動之形 式(諸如粉末或顆粒)且任意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、表面活性劑或分散劑混合，可製備壓縮錠劑。藉由使用適當之機器模塑粉末狀活性成分經惰性液體稀釋劑濕潤之混合物，可製備模製錠劑。該等錠劑可任意地經塗覆或經劃記且可任意地經調製以生成該活性成分之緩慢或控制釋出劑型。
對於眼或其他外部組織(例如口和皮膚)之感染，該等調製劑較佳地係局部用軟膏或乳霜，其含有該(等)活性成分之量係例如介於0.075至20% w/w(其包括該(等)活性成分之量係介於0.1%至20% w/w之間且增量為0.1% w/w者，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)，較佳地介於0.2至15% w/w且最佳地介於0.5至10% w/w。當調製成軟膏時，可使用該等活性成分與石蠟底質或可與水溶混之軟膏底質。可替代地，該等活性成分與水包油乳霜底質可經調製成乳霜。
如有需要，該乳霜底質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇(即含有兩或多個羥基之醇)，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(其包括PEG 400)及彼等之混合物。該等局部用調製劑可如所欲地包括能促進該活性成分通過皮膚或其他受影響之區域的吸收或穿透。該等皮膚穿透促進劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
該乳化液的油相可由習知成分和習知方式所構成。雖然該油相可僅包含乳化劑(在其他方面已知被稱為乳膠 液)，但是該油相可如所欲地包含至少一種乳化劑與脂或油或脂和油二者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑和親油性乳化劑，其中該親油性乳化劑係作為安定劑。亦為較佳的是包括油和脂。併有或不併有該(等)安定劑之該(等)乳化劑係一起組成所謂之乳化蠟，且該蠟與該油和脂一起組成所謂之乳化軟膏底質，該乳化軟膏底質形成乳霜調製劑之油性分散相。
適用於該調製劑的乳膠液和乳化安定劑包括Tween® 60、Span® 80、十六烷基硬脂醇、苄醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
選擇供調製之適當油或脂係基於達到所欲之化妝品性質。乳霜應較佳地為非油膩性、非染色性且可經沖洗之呈適當濃度的產品以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈或支鏈之單或二元烷酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、十六烷酸異丙酯、硬脂酸丁酯、十六烷酸2-乙基己酯或多種支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，其中最後三者係較佳者。取決於所需要之性質，該等酯可經單獨使用或併用。可替代地，使用高熔點液體，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
本發明之醫藥調製劑包含一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑與任意地其他治療劑的組合。含有該活性成分之醫藥調製劑可呈任何適於所欲之給藥方法的型式。當供口服使用時，可製備例如錠劑、片劑、藥片、水性或油性 懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊、溶液、糖漿或酏劑。依據此技藝習知之製備醫藥組成物的任何方法，可製備供口服使用之組成物，且為提供美味之製劑，該(等)組成物可含有一或多種藥劑，其包括甜味劑、芳香劑、著色劑及保存劑。含有該活性成分和適合製備錠劑之非毒性的醫藥上可接受之賦形劑的錠劑係為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑(諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、顆粒化劑和崩解劑(諸如玉米澱粉或藻朊酸)、結合劑(諸如澱粉、明膠或金合歡)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未經塗覆或可藉由習知技術(其包括微膠囊化技術)加以塗覆以延緩於胃腸道內崩解和吸收並因此提供較長期間之持續作用。例如，可使用時間遲延材料，諸如單獨之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟併用之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用之調製劑亦可呈硬明膠膠囊(其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分係與水或油性基質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
水溶性懸浮液含有活性成分和適於製備水溶性懸浮液之賦形劑。該等賦形劑包括懸浮劑(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻朊酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠)和分散劑或濕潤劑(諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸之縮合產 物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、乙烯化氧與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七乙烯氧十六烷醇)、乙烯化氧與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯之縮合產物(例如山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯))。該水溶性懸浮液亦可含有一或多種保存劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種芳香劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
藉由令活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中，可調製成油性懸浮液。該口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可添加甜味劑(諸如本文所說明者)和芳香劑以生成美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)加以保存。
適於藉由添加水以製備水溶性懸浮液的可分散之粉末和顆粒含有經混合之活性成分和分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保存劑。適當之分散劑或濕潤劑及懸浮劑係如上述所例示者。亦可含有額外之賦形劑，例如甜味劑、芳香劑及著色劑。
該醫藥組成物亦可呈水包油乳化液之型式。油相可為植物油(諸如橄欖油或花生油)、礦物油(諸如液體石蠟)或彼等之混合物。適當之乳化劑包括天然存在之膠(諸如金合歡膠和黃蓍膠)、天然存在之磷脂(諸如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐之酯或部分酯(諸如山梨糖醇酐單油酸酯)、及彼等部分酯與乙烯化氧之縮合產物(諸如山梨 糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯)。該乳化液亦可含有甜味劑和芳香劑。糖漿和酏劑可經甜味劑(諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖)調製。該等調製劑亦可含有潤劑、保存劑、芳香劑或著色劑。
該醫藥組成物可呈無菌可注射或靜脈內製劑之型式，諸如無菌可注射之水溶性或油質懸浮液。依據習知技藝且利用如上述本文已述及之適當分散劑或濕潤劑和懸浮劑可調製此懸浮液。該無菌可注射或靜脈內製劑亦可為於非毒性之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(諸如於丁-1,3-二醇中之溶液)或經製備為冷凍乾燥粉末。於該可接受之載體和溶劑中，可使用的是水、Ringer氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，慣例地可使用無菌固定油以作為溶劑或懸浮基質。為此目的，可使用任何無刺激性之固定油，其包括合成之單或二甘油酯。此外，同樣地可使用脂肪酸(諸如油酸)以製備可注射製劑。
可與載體材料組合以生成單一劑型之活性成分的量將依據被治療之宿主和特定之給藥模式而加以變化。例如，欲供人體口服給藥之經時釋出的調製劑可含有與適當且合宜量(其可介於全體組成物之約5至約95%(重量/重量))之載體材料複合的活性成分(約1至1000mg)。該醫藥組成物可經製備以提供給藥時可易於測量之量。例如，欲供靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500μg活性成分/ml溶液，使得可以約30ml/小時之速率輸注適當之體積。
適於經眼局部給藥之調製劑包括眼滴液，其中活性成 分溶解或懸浮於適當之載體(特別是該活性成分之水溶性溶劑)中。較佳地，該等調製劑中活性成分之濃度係介於0.5至20%(有利地0.5至10%且特別地約1.5%)w/w。
適於經口局部給藥之調製劑包括藥片(其包含於味感底質(通常為蔗糖和金合歡或黃蓍膠)中之活性成分)、錠片(其包含於惰性底質(諸如明膠和甘油或蔗糖和金合歡)中之活性成分)及漱口液(其包含於適當液體載體中之活性成分)。
供經直腸給藥之調製劑可呈含有適當底質之栓劑，該底質包含例如椰子油或水楊酸酯。
適於肺內或經鼻給藥之調製劑含有大小介於例如0.1至500μm(諸如0.5μm、1μm、30μm、35μm等)之粒子，該調製劑之給藥係藉由通過鼻腔迅速吸入或經口吸入以達到肺泡囊。適當之調製劑包括活性成分之水溶性或油性溶液。可依據慣用之方法製備適於氣溶膠或乾粉末給藥之調製劑且該調製劑可與其他治療劑(諸如如本文下述之迄今用於治療或預防肺炎病毒亞科感染之化合物)一起給藥。
另一實施態樣提供一種適於治療肺炎病毒亞科感染和潛在相關之細支氣管炎的新穎、有效、安全、無刺激性且生理上可相容之可吸入性組成物，其包含式I至IX之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。較佳之醫藥上可接受之鹽係無機酸鹽，其包括氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽或磷酸鹽，因為該等鹽可較不引起肺部刺激。較佳地，該可吸入 性調製劑係以氣溶膠之形式被投遞至支氣管內，該氣溶膠包含具有質量中數氣動粒徑(MMAD)介於約1至約5μm之粒子。較佳地，該式I至IX之化合物係經調製以利使用噴霧器、加壓式計量吸入器(pMDI)或乾粉末吸入器(DPI)進行氣溶膠投遞。
噴霧器之非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加壓、振動多孔盤或等同之噴霧器，其包括利用適應式氣溶膠投遞技術之噴霧器(參閱文獻Denyer,J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010,23 Supp.1,S1-S10)。噴射噴霧器利用空氣壓力將液體溶液壓入氣溶膠微滴。超音波噴霧器使用壓電晶體，其切割液體成為小氣溶膠微滴。加壓噴霧系統強迫溶液於壓力下通過小孔以產生氣溶膠微滴。振動多孔盤裝置利用迅速振動以切割液體流呈適當之微滴大小。
於一較佳實施態樣中，用於噴霧之調製劑經氣溶膠被噴霧器投遞至支氣管內，該氣溶膠包含MMAD主要介於約1μm至約5μm之粒子且該噴霧器能使式I至IX之化合物的調製劑經氣溶膠化以生成所需之MMAD的粒子。為達最佳治療有效性並避免上呼吸道和全身性副作用，大多數氣溶膠化粒子之MMAD應不大於約5μm。若氣溶膠含有許多MMAD大於5μm之粒子，則該粒子會沉積於上呼吸道，因而減少藥物投遞至下呼吸道之發炎和支氣管收縮的位置之量。若氣溶膠之MMAD小於約1μm，則該粒子傾向維持懸浮於吸入之空氣中並隨後於呼吸時呼出體 外。
當依據本發明之方法經調製和投遞時，用於噴霧之氣溶膠調製劑投遞足以治療肺炎病毒亞科感染之治療有效劑量的式I至IX之化合物至肺炎病毒亞科感染之部位。給予之藥物量必須經調整以反映投遞治療有效劑量的式I至IX之化合物的功效。於一較佳實施態樣中，水溶性氣溶膠調製劑與該霧化、噴射、加壓、振動多孔盤或超音波噴霧器之組合允許取決於該噴霧器投遞該式I至IX之化合物的投予劑量之至少約20%至約90%且典型地約70%至呼吸道。於一較佳實施態樣中，投遞該活性化合物之至少約30%至約50%。更佳地，投遞該活性化合物之至少約70%至約90%。
於另一實施態樣中，投遞呈可吸入之乾燥粉末的式I至IX之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。藉由使用乾燥粉末或計量吸入器以支氣管內投予呈乾燥粉末調製劑之該等化合物而有效地投遞化合物之微細粒子至該支氣管內。對於藉由DPI投遞，該式I至IX之化合物藉由研磨噴霧乾燥、臨界流體處理或自溶液沉澱經處理成粒子，其中大多數該等粒子之MMAD係介於約1μm至約5μm之間。能夠製備具有MMAD介於約1μm至約5μm之間的粒子之媒質研磨、噴射研磨及噴霧乾燥的裝置和方法已為此技術所習知。於一實施態樣中，於處理成所欲大小的粒子之前，對該式I至IX之化合物加入賦形劑。於另一實施態樣中，令賦形劑與所欲大小的粒子摻合以助於藥物粒子之 分散；例如，使用乳糖作為賦形劑。
使用此技術所習知之裝置可測定粒子大小，例如多階段Anderson級聯撞擊機或其他適當方法，諸如美國藥典(US Pharmacopoeia)第601章所特別引述者，其作為計量和乾粉末吸入器內氣溶膠之特徵化裝置。
於另一較佳實施態樣中，使用諸如乾粉末吸入器或其他乾粉末分散裝置之裝置以投遞呈乾燥粉末的式I至IX之化合物。乾粉末吸入器和裝置之非限制性實例包括US 5,458,135、US 5,740,794、US 5,775,320、US 5,785,049、US 3,906,950、US 4,013,075、US 4,069,819、US 4,995,385、US 5,522,385、US 4,668,218、US 4,667,668、US 4,805,811及US 5,388,572等專利所揭露者。乾粉末吸入器有2種主要的設計。第一種設計係計量裝置，其中藥物儲存室係置於該裝置內且病患將一劑量藥物加入至吸入室。第二種設計係廠式計量裝置，其中每個各別劑量已被製造於各別容器內。兩個系統取決於調製藥物成MMAD介於1μm至約5μm之小粒子且通常涉及與較大之賦形劑粒子(諸如但不限於乳糖)共同調製。藥物粉末被置入吸入室(藉由裝置計量或廠式計量之劑量斷裂)且病患之呼吸氣流加速該粉末流出該裝置並流入口腔。粉末途徑之非層流特性致使該賦形劑-藥物聚集體分解且該大賦形劑粒子之質量導致彼撞擊喉嚨之背部，同時該較小藥物粒子沉積於肺部深處。於一較佳實施態樣中，使用本文所描述之任一類型的乾粉末吸入器以投遞呈乾燥粉末之式I至IX之化 合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中排除任何賦形劑之該乾燥粉末的MMAD主要介於1μm至約5μm。
於另一實施態樣中，使用計量之劑量吸入器以投遞呈乾燥粉末之式I至IX之化合物。計量之劑量吸入器和裝置的非限制性實例包括US 5,261,538、US 5,544,647、US 5,622,163、US 4,955,371、US 3,565,070、US 3,361,306及US 6,116,234等專利所揭露者。於一較佳實施態樣中，使用計量之劑量吸入器以投遞呈乾燥粉末之式I至IX之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中排除任何賦形劑之該乾燥粉末的MMAD主要介於約1至5μm。
適於陰道給藥之調製劑可為陰道栓劑、塞墊、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑，該等製劑含有活性成分和諸如此技藝習知之適當載體。
適於非經腸給藥之調製劑包括水溶性和非水溶性無菌注射溶液(彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調製劑與所欲接受者之血液等滲的溶質)及水溶性和非水溶性無菌懸浮液(彼等可包括懸浮劑和增稠劑)。
該等調製劑係於呈單一劑量或多重劑量之容器(例如密封安瓿和小瓶)中且可儲存於冷凍乾燥之條件下並僅需於使用前立即加入無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述之無菌粉末、粒子及錠劑可製備臨時使用之注射溶液和懸浮液。較佳之單位劑量調製劑係含有如本文上述之活性成分的每日劑量或每日單位次劑量者或彼等之適當部分。
應當瞭解的是，除了前揭特別描述之成分外，本發明之調製劑可包括此技藝慣用之於調製類型上仍於討論中的其他藥劑，例如適於口服給藥之調製劑可包括芳香劑。
本發明進一步提供獸用組成物，其包含至少一種上述定義的活性成分和可使用的獸用載體。
獸用載體係用於投服獸用組成物的材料且可為固體、液體或氣體材料，該等材料於獸醫技藝之其他方面是呈惰性或可接受的且可與該活性成分相容。該等獸用組成物可經口服、非經腸或任何其他所欲的途徑投藥。
本發明之化合物係用於提供控制釋出型醫藥調製劑，其含有作為活性成分的本發明之一或多種化合物(即“控制釋出型調製劑”)，其中該活性成分之釋出經控制和調節以使較不頻繁的投藥或改善給定活性成分的藥物動力學或毒性輪廓。
活性成分的有效劑量至少取決於被治療症狀的本性、毒性、是否本發明之化合物係用於預防性治療(較低劑量)或對抗活性病毒感染、給藥方法及醫藥調製劑，且將由臨床醫師經使用慣用的劑量級聯研究決定。預期之劑量係每公斤體重每日約0.0001至約100mg；典型地每公斤體重每日約0.01至約10mg；更典型地每公斤體重每日約0.01至約5mg；最典型地每公斤體重每日約0.05至約0.5mg。例如，體重約70kg的成人之每日候選劑量係介於1mg至1000mg，較佳地介於5mg至500mg，且可呈單劑量或多劑量的形式。
給藥途徑
本發明之一或多種化合物(本文稱為活性成分)係藉由對將欲治療之徵狀為適當的任何途徑給藥。適當之途徑包括口服、經直腸、經鼻、經肺、局部(其包括經頰和舌下)、經陰道及非經腸(其包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、椎管內及硬膜外)途徑以及類似途徑。當能理解的是，較佳之途徑可能會依據例如接受者之徵狀而加以改變。本發明之化合物的優點在於為屬口服生物可利用性者且可經口服給藥。
組合治療
組成物亦可與其他活性成分併用。為治療肺炎病毒亞科病毒感染，較佳地該其他活性治療劑對抗肺炎病毒亞科病毒感染(特別是呼吸道合胞病毒感染)具有活性。該其他活性治療劑之非限制性實例係利巴韋林、帕利株單抗、帕利珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV(RespiGam®)、MEDI-557、A-60444(亦為RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及彼等之混合物。
許多肺炎病毒亞科病毒感染係呼吸道感染。因此，用於治療呼吸症狀和感染後續症狀之額外活性治療劑可與式I至IX之化合物併用。該額外活性治療劑較佳地係經口服或直接吸入。例如，與式I至IX之化合物併用以治療病毒性呼吸道感染之其他較佳的額外治療劑包括但不限於支 氣管擴張劑和皮質類固醇。
於1950年首先導入作為氣喘治療劑之糖皮質激素(參閱文獻Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)仍然是氣喘之最為有效且持續有效的治療劑，雖然糖皮質激素之作用機轉尚未被完全瞭解(參閱文獻Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸地，口服糖皮質激素治療關連廣泛不欲之副作用(諸如軀幹肥胖症、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐受症、白內障加速生成、骨質流失及精神障礙)，所有該等副作用限制糖皮質激素作為長期治療劑之用途(參閱文獻Goodman and Gilman，第10版，2001)。對於全身性副作用之解決方法係直接投遞類固醇藥物至發炎部位。業已發展吸入式皮質類固醇(ICS)以減緩口服類固醇之嚴重不利作用。可與式I至IX之化合物併用的皮質類固醇之非限制性實例係地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫皮質酮、去氫皮質醇、氟氫可的松(fludrocortisones)、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、丙酮縮氟羥潑尼松龍(triamcinolone acetonide)、氯地米松(betamethasone)、二丙酸氯地米松(beclomethasone diproprionate)、去氫皮質醇甲酯、氟新龍(fluocinolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁(fluocortin)-21-丁酸酯、氟地塞米松(flumethasone)、特戊酸氟地塞米松(flumetasone pivalate)、布地縮松(budesonide)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或彼等之醫藥上可接受之鹽。
經由抗發炎級聯機轉之其他抗發炎劑亦可作為與式I至IX之化合物併用以治療病毒性呼吸道感染的額外治療劑。施予“抗發炎訊息傳導調節劑”(稱為AISTM)，諸如磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7專一性)、轉錄因子抑制劑(例如藉由IKK抑制作用阻斷NFκB)或激酶抑制劑(例如阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，係阻斷發炎之邏輯上必然方法，如同小分子標靶有限數目之共同分子內途徑-該等訊息傳導途徑對抗發炎治療干擾係關鍵點(參閱回顧文獻P.J.Barnes,2006)。此等非限制性額外之治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑Roflumilast)；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯並呋喃羧醯胺(PDE-4抑制劑Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑 Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙基胺基-乙酯(Cilomilast(PDE-4抑制劑)之2-二乙基-乙酯前藥)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(Gefitinib；EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(Imatinib；EGFR抑制劑)。
包含吸入性β2-腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑(諸如肺舒坦(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))與式I至IX之化合物的組合亦係適當的但不限於用於治療病毒性呼吸道感染之組合。
吸入性β2-腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑(諸如肺舒坦或沙美特羅)與ICS之組合亦可用於治療支氣管收縮和發炎兩者(分別為Symbicort®和Advair®)。包含該等ICS和β2-腎上腺素受體激動劑之組合與該式I至IX之化合物的組合亦係適當的但不限於用於治療病毒性呼吸道感染之組合。
為治療或預防性治療肺部支氣管收縮，抗膽鹼劑具有潛在之用途並因此可作為與該式I至IX之化合物併用的額外治療劑以治療病毒性呼吸道感染。該抗膽鹼劑包括但不限於蕈鹼受體(特別是M3亞型)之拮抗劑，其業已顯現 於男性體內控制COPD之膽鹼作用的治療功效(Witek,1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-N+-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(Solifenacin)；2-羥基甲基-4-甲烷亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(Revatropate)；2-{1-[2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(Darifenacin)；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(Buzepide)；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-N+-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托銨-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-N+-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托銨-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特羅定-N,N-二甲基甘胺酸鹽)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-N+-雙環[2.2.2]辛烷(阿地銨(aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸鹽)；及(2-二乙基胺基 -乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
該式I至IX之化合物亦可與黏多糖分解劑組合以治療呼吸道之感染和症狀。黏多糖分解劑之非限制性實例係安博可醇(ambroxol)。同樣地，該式I至IX之化合物可與袪痰劑組合以治療呼吸道之感染和症狀。袪痰劑之非限制性實例係癒創木酚甘油醚(guaifenesin)。
經噴霧之高滲透性鹽水可用於改善罹患肺疾之病患的小呼吸道之立即和長期廓清(參閱文獻Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。特別地當肺炎病毒亞科病毒感染併發細支氣管炎時，該式I至IX之化合物亦可與經噴霧之高滲透性鹽水組合。該式I至IX之化合物和高滲透性鹽水之組合亦可包含如上述之任何額外藥劑。於一實施態樣中，使用經噴霧之約3%高滲透性鹽水。
亦可結合任一化合物和一或多種其他活性治療劑於單一劑型以同時或依序投予給病患。該組合治療可以同時或依序攝取之方式給藥。當經依序給藥時，可以二或多次給藥進行組合治療。
共同投服本發明之化合物與一或多種其他活性治療劑通常係指同時或依序投服本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得本發明之化合物及一或多種其他活性治療劑的治療上有效量皆存在於病患體內。
共同投服包括在投服一或多種其他活性治療劑之前或之後投服本發明之化合物的單位劑量，例如在投服一或多 種其他活性治療劑後數秒、數分鐘或數小時內投服本發明之化合物。例如，可先投服本發明之化合物之單位劑量，隨後在數秒或數分鐘內投服一或多種其他活性治療劑之單位劑量。或者，可先投服一或多種其他活性治療劑之單位劑量，隨後在數秒或數分鐘內投服本發明之化合物之單位劑量。在某些情況下，可先投服本發明之化合物之單位劑量，經過數小時(例如1至12小時)後再投服一或多種其他活性治療劑之單位劑量可能係所欲的。在其他情況下，先投服一或多種其他活性治療劑之單位劑量，經過數小時(例如1至12小時)後再投服本發明之化合物之單位劑量可能係所欲的。
該組合治療可提供“協同作用”和“協同增效”，即該等活性成分當一起使用時所達到之作用/功效係大於該等化合物當個別使用時所能達到之作用/功效的總合。當該等活性成分係(1)經共同調製並以組合調製劑之方式經同時給藥或投服時，(2)以個別調製劑之方式交替或平行投服時，或(3)藉由某些其他攝取方法給藥時，可達到協同增效。當以交替治療投服時，若該等化合物係藉由例如各別之錠劑、九或膠囊依序給藥或投服或藉由各別之注射器經不同注射時，可達到協同增效。通常，於交替治療期間，依序(即順序)給予有效劑量之各別活性成分，然而於組合治療中一起給予二或多種活性成分之有效劑量。協同增效抗病毒作用表示大於該組合之各別化合物的所預期之純粹加成功效的抗病毒作用。
再於另一實施態樣中，本發明提供一種治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染之方法，該方法包含對該人體施予治療有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。本發明亦提供治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
再於另一實施態樣中，本發明提供一種治療人體之肺炎病毒亞科感染之方法，該方法係藉由對該人體施予治療有效量之式(I)化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、假多形體、非晶質體、水合物或溶劑化物或彼等之醫藥上可接受之鹽或酯。
本發明另提供治療有治療需要的人體之肺炎病毒亞科感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多形體、假多形體、非晶質體、水合物或溶劑化物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
再於另一實施態樣中，本發明提供一種治療人體呼吸道合胞病毒感染之方法，該方法包含對該人體施予治療有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及 /或酯。
再於另一實施態樣中，本發明提供一種治療人體呼吸道合胞病毒感染之方法，該方法包含對該人體施予治療有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及至少一種其他活性治療劑。
本發明另提供治療有治療需要之人體的呼吸道合胞病毒感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明亦提供治療有治療需要之人體的呼吸道合胞病毒感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及至少一種其他活性治療劑。
本發明亦提供治療有治療需要之人體的呼吸道合胞病毒感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯，其中該人體亦正罹患細支氣管炎。
本發明亦提供治療有治療需要之人體的呼吸道合胞病毒感染之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效 量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯，其中該人體亦正罹患肺炎。
本發明亦提供改善正罹患呼吸道合胞病毒感染之人體的呼吸症狀之各別方法，每個方法包含對該人體施予治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
正罹患呼吸道合胞病毒感染之人體的呼吸症狀可包括鼻塞或流鼻水、咳嗽、喘鳴、打噴嚏、呼吸急促或呼吸困難、呼吸暫停、細支氣管炎及肺炎。
本發明亦提供一實施態樣，其包含式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯於製造藥物之用途，該藥物係用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
本發明亦提供一實施態樣，其包含式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯於製造藥物之用途，該藥物係用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
本發明亦提供一種醫藥調製劑，其包含醫藥上有效量 之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及醫藥上可接受之載體或賦形劑。本發明另提供一種醫藥調製劑，其包含醫藥上有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
本發明亦提供一種醫藥調製劑，其包含醫藥上有效量之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯和醫藥上可接受之載體或賦形劑及醫藥上有效量之至少一種其他活性治療劑。本發明另提供一種醫藥調製劑，其包含醫藥上有效量之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯和醫藥上可接受之載體或賦形劑及醫藥上有效量之至少一種其他活性治療劑。
本發明亦提供各別實施態樣，其包含用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明亦提供各別實施態樣，其包含作為藥物之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合 物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明亦提供各別實施態樣，其包含一種用於製造欲治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的藥物之方法，其特徵為使用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明亦提供用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染之式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明亦提供各別實施態樣，其包含用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染之式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)化合物或本文之實施例的一種特定化合物或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及/或酯。
本發明另提供本說明書所描述之化合物。本發明亦提供本說明書所描述之醫藥組成物。本發明亦提供使用如本說明書所描述之式(I)化合物之方法。本發明另提供製備如本說明書所描述之式(I)化合物之方法。
化合物的代謝物
本發明所描述之化合物的活體內代謝產物亦屬於本發明之範圍，其中該等代謝產物相對於先前技術具有新穎性和進步性。該等產物可能係因例如被給予之化合物經氧 化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似反應所生成，其中主要係經酶催化過程。於是，本發明包括由代謝過程所產生之新穎且非顯而易知之化合物，該代謝過程包含令化合物與哺乳動物接觸一段足以生成該化合物的代謝產物之時間。典型上鑑定該等產物係藉由製備經放射性標記(例如C14或H3)的化合物、對動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠及猴)或人非經腸地給予可偵測劑量(例如大於約0.5mg/kg)之該經放射性標記的化合物、經充分之時間(典型上約30秒至30小時)以利代謝及自尿液、血液或其他生物樣品分離該化合物之轉化產物。該等轉化產物因經標記，故易於被分離(藉由使用能與存在於代謝物內之抗原決定基結合的抗體以分離其他產物)。藉由利用慣用之方法(例如MS或NMR分析)可測定該等代謝物之結構。通常，利用如與熟習此技藝之人士所習知的慣用藥物代謝研究相同之方法以進行代謝物分析。只要在活體內未於其他地方被發現，該等轉化產物(即使本身不具有HSV抗病毒活性)可用於診斷分析以利治療性劑量給予本發明之化合物。
測定化合物於胃腸分泌物替代物中之安定性的處方和方法係為習知。化合物於37℃下且於腸液或胃液替代物中經培育1小時，低於約50莫耳%之經保護的基團去保護，該化合物於本文中被定義為胃腸道內安定。簡單地該化合物於胃腸道內安定並不意謂該化合物不能於活體內被水解。典型上前藥將會於消化系統內安定但通常可於消化腔、肝、肺或其他代謝器官或細胞內被實質水解成母藥。 應當瞭解本文所使用之前藥係指經化學設計而克服生物性障礙後能有效地釋出母藥至口服投遞之化合物。
有用之氧保護基包括矽基醚保護基或苄基型保護基，其包括甲氧基苄基。
有用之矽基醚保護基包括三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基己基矽基(TDS)、三級丁基二甲基矽基(TBS或TBDMS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苄基矽基、三(對-二甲苯基)矽基、三異丙基矽基(TIPS)、二苯基甲基矽基(DPMS)、二(三級丁基)甲基矽基(DTBMS)、三苯基矽基(TPS)、甲基二苯基矽基(MDPS)、三級丁基甲氧基苯基矽基、三(三甲基矽基)矽基(sisyl)、(2-羥基苯乙烯基)二甲基矽基(HSDMS)、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基矽基(HSDIS)、三級丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)及三級丁氧基二苯基矽基(DPTBOS)保護基。
有用之苄基型保護基包括苄基、鹵化苄基、對-甲氧基苄基、苄氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、對-CF3-苄基、對-甲基苄基、對-甲氧基苄基、3,5-二甲基苄基、對-三級丁基苄基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、對-鹵苄基(其包括對-Br-苄基)、2,6-二氯苄基、對-氰基苄基、對-苯基苄基、2,6-二氟苄基、對-醯基胺基苄基(PAB)、對-疊氮基苄基(Azb)、4-疊氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、對-(甲基亞磺醯基)苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧 負離子基、2-喹啉基甲基、二苯基甲基(DPM)、對,對’-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苄醯氧基苯基)甲基及2-萘基甲基保護基。
有用之胺保護基包括對-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、乙醯基(Ac)、苄醯基(Bz)、對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、對-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts或Tos)、三氟乙醯胺及三苯甲基保護基。
有用之胺保護基亦包括胺甲酸酯和醯胺保護基。胺甲酸酯保護基之實例包括胺甲酸甲酯和胺甲酸乙酯，諸如胺甲酸9-茀基甲氧羰基(FMOC)、9-(2-磺酸基)茀基甲基、9-(2,7-二溴)茀基甲基、17-四苯並[a,c,g,i]茀基甲基(Tbfmoc)、2-氯-3-茚基甲基(Climoc)、苯並[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、2,7-二-三級丁基[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫氧雜環己烷基)]甲基(DBD-Tmoc)、2-(1,3-二硫環己烷基)甲基(Dmoc)及1,1-二側氧基苯並[b]噻吩-2-基甲基(Bsmoc)酯。
有用之經取代之胺甲酸乙酯的實例包括胺甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-膦醯基乙基(Peoc)、2-甲基硫乙基、2-(對-甲苯磺醯基)乙基、2,2,2-三氯乙基(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基(Teoc)、2-苯基乙基(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基(Adpoc)、1,1-二甲基-2-溴乙基、1,1-二甲基-2- 氯乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二-三級丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2’吡啶基)乙基、2-(4’-吡啶基)乙基、2,2-雙(4’-硝基苯基)乙基(Bnpeoc)、N-(2-三甲基乙醯基胺基)-1,1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫基]-1-苯基乙基(NpSSPeoc)、2-(N,N-二環己基羧醯胺基)乙基、三級丁基(Boc或BOC)、1-金剛烷基(1-Adoc)、2-金剛烷基(2-Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Aloc或alloc)、1-異丙基烯丙基(Ipaoc)、桂醯基(Coc)、4-硝基桂醯基(Noc)、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基(Paloc)、8-喹啉基及N-羥基哌啶基酯以及胺甲酸烷基二硫酯，其包括胺甲酸甲基二硫酯、乙基二硫酯、異丙基二硫酯、三級丁基二硫酯及苯基二硫酯。
亦有用的是含有芳基和含有經取代之芳基的胺甲酸酯，諸如胺甲酸苄基、對-甲氧基苄基、對-硝基苄基、對-溴苄基、對-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亞磺醯基苄基(Msz)、9-蒽基甲基、4-甲基噻吩基(Mtpc)、1-甲基-1-(三苯基膦醯基)乙基、(2-三苯基膦醯基異丙基)(Ppoc)、2-丹磺醯基乙基(Dnseoc)、2-(4-硝基苯基)乙基(Npeoc)、4-苯基乙醯氧基苄基(PhAcOZ)、4-疊氮基苄基(ACBZ)、4-疊氮基甲氧基苄基、間-氯-對-醯氧基苄基、對-(二羥基氧硼基)苄基、苄氧羰基(Cbz)、4-苯並異噁唑基甲基(Bic)、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(Tcroc)、苯基及二苯基甲基酯。額外之胺甲酸酯包括胺甲酸丁炔基、環戊基、環己基、環 丙基甲基、1-甲基環丁基、1-甲基環己基、1,1-二甲基丙炔基及1-甲基-1-環丙基甲基酯。
胺之有用的醯胺保護基包括N-甲醯基、N-乙醯基、N-氯乙醯基、N-三氯乙醯基、N-三氟乙醯基(TFA)、N-苯基乙醯基、N-3-苯基丙醯基、N-4-戊醯基、N-吡啶甲醯基、N-3-吡啶基羧醯胺基、N-苄醯基苯基丙醯胺基、N-苄醯基及N-對-苯基苄醯基醯胺。
一般反應圖
反應圖1顯示本發明之化合物的一般合成，其起始自使用適當之核苷鹼S1b(X1=鹵素、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、NH2、NHRa或NRa 2；X2=Br或I)進行鋰-鹵素交換(例如正丁基鋰(n-BuLi))反應並隨後加入內酯S1a。於路易(Lewis)氏酸性條件(例如BF3．Et2O,Et3SiH)下，令懸垂1α羥基還原以生成中間體S1c。羥基保護基之標準變更提供適當經保護之中間體S1d。該中間體S1d之5α羥基隨後被轉化為對應之碘化物(例如I2,PPh3)，其再經鹼性條件(例如DBU)處理以完成去除反應而生成中間體S1e。氧化該烯烴S1e並加入疊氮化物(例如ICl,NaN3)以生成中間體S1f。令該碘化物S1f經氧親核劑(例如MCPBA,MCBA)替代以生成中間體S1g並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S1h型之最終化合物。
反應圖2顯示本發明之中間體的一般合成，其起始於氧化條件(例如EDCI)下轉化該中間體S1d之5α羥基為醛S2a。令對應之烯醇酯與甲醛(例如CH2O,NaOH)縮合並經還原(例如NaBH4)以生成中間體S2b。令羥基部分經正交 保護基連續選擇性保護以生成中間體S2c。於氧化條件(例如EDCI)下轉化該中間體S2c之羥基為醛以生成中間體S2d。經由肟生成(例如NH2OH)和除去肟醇(例如CDI)可修飾該醛S2d成腈S2e。轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S2f型之最終化合物。
反應圖3顯示本發明之中間體的一般合成，其係經由修飾該醇S2c。令該醇S2c去氧(例如PPh3,I2和隨後Bu3SnH,AIBN)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S3a型之最終化合物。令該醇S2c經甲基化(例如MeI)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S3b型之最終化合物。令該醇S2c經氯化(例如POCl3)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S3c型之最終化合物。令該醇S2c經氟化(例如DAST)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S3d型之最終化合物。
反應圖4顯示本發明之中間體的一般合成，其係經由修飾該醛S2d。令該醛S2d經烯烴化(例如Ph3PCH2)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S4a型之最終化合物。令該烯烴經還原(例如H2,Pd/C)以生成S4b型之最終化合物。令該醛S2d經二氟化(例如DAST)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S4c型之最終化合物。令該烯烴S4a經環丙烷化(例如CH2N2)並轉化該X1基成-NH2(例如NH4OH)以生成S4d型之最終化合物。
反應圖5顯示本發明之中間體的一般合成，其係經由修飾三氟甲烷磺酸酯S5a(彼係依據WO 2013/138236 A1、WO 2012/037038 A1或WO 2012/012776 A1所描述之 方法製備)。令該三氟甲烷磺酸酯S5a經氟親核劑(例如CsF)取代，水解該甲氧基縮醛(例如TFA,H2O)且經氧化(例如PDC)以生成適合與核苷鹼偶合之S5b型之化合物。令該三氟甲烷磺酸酯S5a經氯親核劑(例如LiCl)取代，水解該甲氧基縮醛(例如TFA,H2O)且經氧化(例如PDC)以生成適合與核苷鹼偶合之S5c型之化合物。令該三氟甲烷磺酸酯S5a經疊氮化物親核劑(例如NaN3)取代，水解該甲氧基縮醛(例如TFA,H2O)且經氧化(例如PDC)以生成適合與核苷鹼偶合之S5d型之化合物。令該三氟甲烷磺酸酯S5a經氰化物親核劑(例如NaCN)取代，水解該甲氧基縮醛(例如TFA,H2O)且經氧化(例如PDC)以生成適合與核苷鹼偶合之S5e型之化合物。
反應圖6顯示本發明之中間體的一般合成，其係經由修飾鹼S6a(彼係依據WO 2008/073785 A2所描述之方法製備)。該鹼S6a經胺化(例如NH3)以生成化合物S6b，該化合物S6b經醯化(例如Ac2O)以生成化合物S6c。加入親核性氟(例如CsF)以生成化合物S6d並除去醯基(例如NH3)以生成適合與內酯偶合之S6e型之最終化合物。
反應圖7顯示本發明之化合物的一般合成，其涉及合成S7b型之磷酸化類似物。
反應圖8顯示本發明之化合物的一般合成，其涉及合成S8b型之磷酸化類似物。
反應圖9顯示本發明之化合物的一般合成，其涉及合成S9c型之磷酸化類似物。
中間體1b-7-溴-4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶
令7-溴-4-氯噻吩並[3,2-d]嘧啶(1a，購自Pharmablock Inc.,5.00g,20.0毫莫耳)、酚(1.90g,20.2毫莫耳)及Cs2CO3(7.8g,24.0毫莫耳)於MeCN(50ml)之混合物於40℃下經攪拌16小時。令反應混合物經AcOH(1.8ml)驟冷並減壓下濃縮。令殘餘物經H2O(25ml)處理並隨後藉由真空過濾以收集所生成之沉澱固體。令該固體先後經水 和己烷-乙酸乙酯(4：1)沖洗並經乾燥以生成呈白色固體之中間體1b(6.16g,88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),7.97(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.27-7.25(m,2H)。MS m/z=307.1,309.1[M+1]。
中間體1d-(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟-2-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-2-醇
於-78℃下經30分鐘對7-溴-4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶(1b,5.1g,16.6毫莫耳)和(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮(1c,WO 2012/012776 A1,5.5g,16.6毫莫耳)之THF(300ml)溶液逐滴加入nBuLi(2.5M己烷溶液，8.0ml,20毫莫耳)。令反應混合物於-78℃下經攪拌30分鐘並經AcOH(1.5ml)驟冷。令所生成之混合物回溫至室溫。令反應混合物經乙酸乙酯(300ml)稀釋並經水沖洗。令有機相置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠層析純化並經己烷-乙酸乙酯(6：1至3：1)洗提以生成呈淡黃色油之異構物混合物1d(5.5g,59%)。
MS m/z=558.9[M+1]。
中間體1e-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶
室溫下對中間體1d(5.5g,10毫莫耳)之CH2Cl2(50 ml)溶液先後加入Et3SiH(4.6g,39毫莫耳)和BF3．Et2O(4.2g,30毫莫耳)。令混合物於室溫下經攪拌7天。令反應混合物經冰水浴冷卻並緩慢地經NaHCO3(20g)之H2O(100ml)溶液驟冷。令有機相經分離，置於硫酸鈉上乾燥，經矽膠層析純化且經己烷-乙酸乙酯(6：1至4：1)洗提以生成中間體1e(3g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.15(s,1H),7.5-7.45(m,2H),7.4-7.2(m,13H),5.71(d,J=24.8Hz,1H),5.28(dd,J=55,3.6Hz,1H),4.75-4.45(m,4H),4.38-4.25(m,2H),3.98(dd,J=10.8,2Hz,1H),3.72(dd,J=10.8,2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -195.25至-195.51(m)。MS m/z=543.1[M+1]。
中間體1f-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺
於65℃下和密封燒瓶中，令中間體1e(3g,5.53毫莫耳)、NH4OH(28%,50ml)及MeCN(50ml)之混合物經攪拌64小時。HPLC分析顯示約40%轉化。隨後加入額外之NH4OH(28%,50ml)和MeCN(50ml)。令反應混合物於70℃下再經攪拌36小時。HPLC分析顯示約75%轉化。令反應混合物隨後經濃縮，經矽膠層析純化且經乙酸乙酯(25至100%)-己烷洗提以生成中間體1f(1.3g)。回收殘餘之起始物(中間體1e,0.82g)並於70℃下再經NH4OH(28%,50ml)之2Me-THF(25ml)溶液和EtOH(25ml)處 理。經64小時後，令所生成之混合物經減壓下濃縮，經矽膠管柱純化且經乙酸乙酯(25至100%)-己烷洗提以生成額外之中間體1f(0.75g)。總計得到中間體1f(2.05g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.99(d,J=1.2Hz,1H),7.38-7.25(m,10H),5.75(br s,2H),5.65(d,J=24.8Hz,1H),5.25(dd,J=55,3.6Hz,1H),4.75-4.45(m,4H),4.38-4.2(m,2H),3.98(dd,J=10.8,2Hz,1H),3.72(dd,J=10.8,2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -195.12至-195.39(m)。MS m/z=466.1[M+1]。
中間體1g-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
於0℃下對中間體1f(2.05g,4.4毫莫耳)之吡啶(15ml)溶液加入苄醯氯(1.86g,13.2毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時。令該反應混合物經冰水浴冷卻並經MeOH(5ml)驟冷。令所生成之反應混合物於45℃下經攪拌16小時。HPLC和LC-MS顯示該6-NBz2被轉化為6-NHBz。令反應混合物經減壓下濃縮。令殘餘物經乙酸乙酯和水處理。令有機相經分離，置於硫酸鈉上乾燥，經矽膠層析純化且經乙酸乙酯(20至50%)/己烷洗提以生成中間體1g(2.1g,85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H),8.24(s, 1H),8.06(d,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.56(app-t,J=7.6Hz,2H),7.37-7.25(m,10H),5.73(d,J--24.8Hz,1H),5.22(dd,J=54.8,3.6Hz,1H),4.71-4.45(m,4H),4.4-4.20(m,2H),3.98(dd,J=10.8,2Hz,1H),3.72(dd,J=10.8,3.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -189.77至-190.04(m)。MS m/z=570.1[M+1]。
中間體1h-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
令該中間體1g(2.1g,3.69毫莫耳)與甲苯(2 x 6ml)共蒸發。令殘餘物溶解於乙酸乙酯(2ml)並於0℃下加入甲磺酸(4ml)。經3小時後，加入額外之甲磺酸(1ml)。令反應混合物於室溫下再經攪拌4小時且此時令該反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋。令所生成之混合物經冷卻至0℃並令NaHCO3固體(12.0g)經4份加入。令所生成之混合物於0℃下經攪拌1小時並隨後於室溫下經攪拌16小時。對反應混合物緩慢加入水(25ml)。令混合物經攪拌0.5小時並隨後經過濾以除去殘餘之固體。令有機相經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱純化且經甲醇(0至10%)/二氯甲烷洗提以生成中間體1h(0.79g,55%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.37(d,J=0.8Hz,1H),8.05(d,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz, 1H),7.56(app-t,J=7.6Hz,2H),5.57(app dd,J=24,1.6Hz,1H),5.12(ddd,J=54.8,4,1.6Hz,1H),4.31(ddd,J=19.6,8,4Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),4.0(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),3.79(dd,J=12.4,4Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -202.76至-203.03(m)。MS m/z=390.1[M+1]。
中間體1i-N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-氟-4-羥基-5-(碘甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體1h(0.79g,2.03毫莫耳)、Ph3P(1.20g,4.58毫莫耳)及咪唑(0.277g,4.07毫莫耳)之THF(15ml)溶液加入碘(0.96g,3.78毫莫耳)。經4小時後，將NaHCO3固體(500mg)加入至反應混合物並隨後令反應物經水(200μl)驟冷。令反應混合物經濃縮並令殘餘物經矽膠管柱純化且經乙酸乙酯-己烷(1：1)洗提以生成呈固體之中間體1i(0.85g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(br s,1H),8.84(s,1H),8.29(d,J=1.2Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),7.68-7.63(m,1H),7.56(app-t,J=7.6Hz,2H),5.67(app d,J=27.2Hz,1H),5.27(ddd,J=55.2,4.4,0.8Hz,1H),4.17(ddd,J=20.8,8.4,4.4Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),3.72(dd,J=10.8,3.6Hz,1H),3.53(dd,J=10.8,4.8Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -193.33至-193.61(m)。MS m/z=500.0[M+1]。
中間體1j-N-(7-((2S,3R,4R)-3-氟-4-羥基-5-伸甲基四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
對中間體1i(0.84g,1.68毫莫耳)之THF(5ml)溶液加入DBU(0.68g,4.47毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌16小時並隨後經加熱至45℃。經8小時後，令反應混合物冷卻至室溫並令該反應混合物經減壓下濃縮。令殘餘物溶解於CH2Cl2並載入至矽膠管柱且經乙酸乙酯(50至100%)-己烷洗提以生成呈固體之中間體1j(0.45g,72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(br s,1H),8.98(s,1H),8.22(d,J=1.2Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),5.82(d,J=21.6Hz,1H),5.81(d,J=8Hz,1H),5.24(dd,J=54.4,4Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),4.43(br s,1H),4.17(t,J=1.6Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -201.19至-201.46(m)。MS m/z=371.9[M+1]。
中間體1k-N-(7-((2S,3R,4R)-5-疊氮基-3-氟-4-羥基-5-(碘甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
對於0℃(冰水浴)下之NaN3(400mg,6.15毫莫耳)的DMF(10ml)懸浮液加入IC1(400mg,2.46毫莫耳)。令所生成之混合物於0℃下經攪拌10分鐘並經20分鐘回溫至室溫。令反應混合物經冰-丙酮浴冷卻並加入中間體1j (400mg,1.08毫莫耳)之DMF(2ml)溶液。令所生成之反應混合物於0℃下經攪拌1小時且此時令反應物經Na2s2O3水溶液(1M,3ml)驟冷。令反應混合物經減壓下濃縮並與CH3CN共蒸發。令殘餘物經CH2Cl2處理並經過濾。將濾液載入矽膠管柱並經己烷-乙酸乙酯(1：1)洗提以生成呈固體之中間體1k(410mg,70%)。NMR分析顯示產物係4’-位置之45：55變旋異構混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.64(br s,1H),8.98(s,1H),8.56(s,0.45H),8.43(s,0.55H),8.08(d,J=8Hz,2H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,2H),6.47(d,J=6Hz,0.45H),6.26(d,J=7.2Hz,0.55H),5.9-5.25(m,2H),4.75-4.45(m,1H),3.74(s,1H),3.62-3.52(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -197.24至-197.51(m)(主要異構物)，-208.52至-208.73(m)(少量異構物)。MS m/z=540.9[M+1]。
中間體1l-3-氯苯甲酸((2R,3R,4R,5S)-2-疊氮基-5-(4-苯醯胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
對中間體1k(400mg,0.74毫莫耳)、3-氯苯甲酸(300mg,1.92毫莫耳)、硫酸氫四丁基銨(275mg,0.81毫莫耳)及二鹼價磷酸鉀(3．H2O,830mg,3.64毫莫耳)之CH2Cl2(50ml)和H2O(10ml)溶液加入3-氯過氧苯甲酸(77%,750mg,3.35毫莫耳)。令所生成之反應混合物於室溫下經攪 拌4小時。令該反應混合物經冰水浴冷卻並經Na2S2O3水溶液(1M,5ml)驟冷。令所生成之混合物經減壓下濃縮並將殘餘物置入乙酸乙酯。令有機相經飽和NaHCO3水溶液沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱純化並經己烷/乙酸乙酯(2：1)洗提以生成2個異構物：第一流洗係所欲之異構物中間體1l(135mg,32%，於矽膠和C-18 HPLC上皆比異構物B較快被流洗)且第二流洗係不欲之異構物(70mg,17%，於矽膠和C-18 HPLC上皆比異構物A較慢被流洗)。
第一流洗所欲之異構物1l：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(br s,1H),8.74(br s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J=8Hz,2H),7.97(t,J=1.6Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.38(t,J=8Hz,1H),5.80(d,J=26.8Hz,1H),5.40(dd,J=54.8,4.8Hz,1H),4.89(dd,J=21.6,5.2Hz,1H),4.80(d,J=12Hz,1H),4.67(d,J=12Hz,1H)。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -192.61至-192.88(m)。MS m/z=569.0[M+1]。
第二流洗不欲之異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.1(br s,1H),8.87(br s,1H),8.16(s,1H),8.08-7.98(m,4H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),5.86(dd,J=18.4,4.4Hz,1H),5.74(ddd,J=53.2,4.8,4.8Hz,1H),4.83(d,J=12Hz,1H),4.78(d,J=12Hz,1H),4.48(dd,J=10,4.8Hz,1H)。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -205.15至-205.53(m)。MS m/z=568.9[M+1]。
實施例1-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氟-2-(羥基甲基)-四氫呋喃-3-醇
令中間體1l(135mg,0.237毫莫耳)和NH4OH(28%,3ml)之MeOH(3ml)溶液於45℃下經攪拌16小時。令反應混合物經減壓下濃縮。令殘餘物經預備性HPLC純化以生成實施例1(54mg,70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.67(br s,2H),5.85(br s,1H),5.62(d,J=23.6Hz,1H),5.14(ddd,J=55.2,4.8,2Hz,1H),4.46(dd,J=24.0,4.8Hz,1H),3.70(d,J=12Hz,1H),3.56(d,J=12Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -197.67至-197.94(m)。MS m/z=327.0[M+1]。
中間體2a-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
對中間體1h(2.0g,5.14毫莫耳)之吡啶(20ml)溶液於室溫下一次加入DMTrCl(2.52g,7.45毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌40分鐘且此時加入甲醇(5ml)。令混合物經真空下濃縮並經矽膠管柱層析(0至70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色泡沫之中間體2a(2.5g,70%)。MS m/z=692[M+1]。
中間體2b-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體2a(2.5g,3.61毫莫耳)之DMF(20ml)溶液加入咪唑(738mg,10.8毫莫耳)和TBSCl(817mg,5.42毫莫耳)。令混合物經攪拌7小時並加入MeOH(5ml)。經攪拌5分鐘後，令混合物經乙酸乙酯稀釋並經水和碳酸氫鈉溶液沖洗。令有機層置於硫酸鈉上乾燥並經真空下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(0至70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之中間體2b(3.0g,86%,84%純度)。MS m/z=806[M+1]。
中間體2c-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
對中間體2b(3.0g,3.7毫莫耳)之DCM(20ml)和MeOH(10ml)溶液於室溫下逐滴加入TFA(1.50ml,19.6 毫莫耳)。令混合物經攪拌1小時且此時經碳酸氫鈉溶液(5ml)處理並經二氯甲烷稀釋。分離相層並令有機相經碳酸氫鈉溶液沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(0至90%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之中間體2c(1.6g,85%)。MS m/z=504[M+1]。
中間體2d-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟-5-甲醯基四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
對中間體2c(1.6g,3.18毫莫耳)之DMSO-甲苯(10：5ml)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺HCl(1.83g,9.53毫莫耳)、吡啶(0.26ml,3.12毫莫耳)及TFA(0.15ml,1.91毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌2小時並加入甲醇(5ml)。令所生成之混合物經二氯甲烷稀釋，經水和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮以生成粗中間體2d(1.4g)，其係直接用於下一個反應。
中間體2e-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟-5-甲醯基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
令粗中間體2d(1.4g,2.79毫莫耳)溶解於THF(20ml)並加入37重量%甲醛(1.70ml,22.8毫莫耳)和2N NaOH水溶液(2.80ml,5.58毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌2小時。隨後加入額外之甲醛(2ml)和2N NaOH水溶液(2ml)。經30分鐘後，令混合物經AcOH中和，經EtOAc稀釋，經碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮以生成呈黃色泡沫之中間體2e(1.4g)，其係直接用於下一個步驟。
中間體2f-N-(7-((2S,3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟-5,5-雙(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
令中間體2e(1.4g,2.63毫莫耳)溶解於乙醇(15ml)並於0℃下經5分鐘分批加入氫硼化鈉(110mg,2.90毫莫耳)。於冰水浴中經攪拌15分鐘後，令反應混合物經AcOH中和，經EtOAc稀釋，經飽和NaHCO3溶液和鹽水沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。令殘餘物經矽膠管柱層析(0至100%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之中間體2f(1.0g,59%，經3個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(s,1H),8.84(s,1H),8.13-7.97(m,3H),7.73-7.61(m,1H),7.6-7.47(m,2H),5.55(dd,J=7.9,5.5Hz,0.5H),5.49-5.30(m,1.5H),4.76(dd,J=5.4,2.6Hz,1H),3.94(d,J=12.1Hz,1H),3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.70(d,J=7.6Hz,1H),3.67(d,J=7.6Hz,1H),0.96(s,9H),0.19-0.14(m,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -202.47(dd,J=53.2,14.9Hz)。MS m/z=534[M+1]。
中間體2g-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
於0℃下使用注射泵對中間體2f(1.0g,1.94毫莫耳)和三乙胺(0.7ml)之二氯甲烷(40ml)溶液經1小時緩慢地加入DMTrCl(984mg,2.90毫莫耳)。經加入完成後，藉由加入甲醇(2ml)使反應物驟冷並令混合物經二氯甲烷稀釋，經水和飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(0至70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體2g(660mg)和經回收之起始物中間體2f(340mg)。令該經回收之起始物中間體2f(340mg)再經相同之條件處理並分離額外之呈白色固體的中間體2g(總計1.0g,64%)。
MS m/z=836[M+1]。
中間體2h-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-3-氟四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
令中間體2g(1.0g,1.20毫莫耳)溶解於DMF(10ml)。加入咪唑(244mg,3.59毫莫耳)和TBSCl(270mg,1.79毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌2小時 並加入甲醇(2ml)。令所生成之混合物經EtOAc稀釋，經水和碳酸氫鈉溶液沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之經完全保護的中間體2h(1.0g,88%)。
MS m/z=950[M+1]。
中間體2i-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-3-氟-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
令中間體2h(1.0g,1.05毫莫耳)溶解於二氯甲烷(15ml)並經冷卻至0℃。經5分鐘緩慢地加入PTSA(200mg,1.05毫莫耳)之MeOH(5ml)溶液並隨後於激烈攪拌下加入碳酸氫鈉溶液(5ml)。經二氯甲烷稀釋後，令混合物經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之中間體2i(570mg,84%)。
MS m/z=648[M+1]。
中間體2j-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-3-氟-5-甲醯基四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體2i(570mg,0.88毫莫耳)和EDCI(506mg,2.64毫莫耳)之甲苯-DMSO(2：4ml)懸浮液依序 加入吡啶(0.1ml,1.24毫莫耳)和TFA(0.05ml,0.65毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌1小時，經乙酸乙酯稀釋，經碳酸氫鈉水溶液和鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮以生成中間體2j(570mg)，其係直接用於下一個步驟。
MS m/z=646[M+1]。
中間體2k-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-3-氟-5-((E)-(羥基亞胺基)甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體2j(570mg，粗產物)之吡啶(5ml)溶液加入羥基胺氫氯化物(92mg,1.32毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌1小時，經乙酸乙酯稀釋，經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之中間體2k(500mg,85%)。
MS m/z=661[M+1]。
中間體2l-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-5-氰基-3-氟四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體2k(500mg,0.76毫莫耳)之MeCN-THF(10：5ml)溶液加入CDI(430mg,2.65毫莫耳)。令所 生成之混合物於室溫下經攪拌4小時，經乙酸乙酯稀釋，經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈玻璃狀固體之中間體21(480mg,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(s,1H),8.81(s,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.57(dd,J=8.5,7.0Hz,2H),5.80(dt,J=24.4,1.4Hz,1H),5.20(ddd,J=54.4,4.4,1.8Hz,1H),4.72(dd,J=20.4,4.4Hz,1H),4.16(d,J=11.3Hz,1H),3.93(d,J=11.2Hz,1H),0.96(s,9H),0.90(s,9H),0.12(m,12H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -191.15至-191.55(m)。MS m/z=643[M+1]。
中間體2m-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-氰基-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺
室溫下對中間體21(480mg,0.75毫莫耳)之THF(10ml)溶液先後加入乙酸(0.047ml,0.82ml)和1M TBAF之THF溶液(0.82ml,0.82毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌15小時並經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至7% MeOH之DCM溶液)純化以生成呈漿液之中間體2m(300mg,97%)。
MS m/z=415[M+1]。
實施例2-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-腈
令中間體2m(300mg,0.72毫莫耳)溶解於7M甲醇銨(30ml)並於室溫下經攪拌。經24小時後，令反應混合物經真空下濃縮並令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至50% MeOH之DCM溶液)純化以生成呈白色固體之實施例2(90mg,40%)。亦回收起始中間體2m(120mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(s,1H),8.14(d,J=0.9Hz,1H),5.67(ddd,J=23.6,2.5,1.0Hz,1H),5.23(ddd,J=54.4,4.5,2.5Hz,1H),4.65(dd,J=19.8,4.5Hz,1H),4.04(d,J=12.2Hz,1H),3.89(d,J=12.2Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -195.68(ddd,J=54.4,23.7,19.8Hz)。MS m/z=311[M+1]。
中間體3b-(3R,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)- 2-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-2-醇
對中間體3a(購自Carbosynth,6.8g,16.27毫莫耳)和中間體1b(5g,16.3毫莫耳)之THF(100ml)溶液逐滴加入2.5M正丁基鋰之己烷溶液(7.2ml,17.9毫莫耳)並同時維持反應混合物之內部溫度低於-60℃。經2小時後，逐滴加入額外之2.5M正丁基鋰之己烷溶液(1ml)。再經2小時後，逐滴加入乙酸(2ml,35.8毫莫耳)以達pH=3。除去冰浴並經攪拌10分鐘。經乙酸乙酯(100ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)(50ml)和飽和NaCl(aq)(50ml)沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。經矽膠管柱(0至40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成粗中間體3b(9g,85%)。
MS m/z=647.0[M+1]。
中間體3c-7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶
令粗中間體3b(9g,13.9毫莫耳)溶解於無水DCM(90ml)並令反應混合物於冰浴中且於0℃和氬氣下經攪拌。先後逐滴加入三乙基矽烷(5.6ml,34.8毫莫耳)和二乙基乙醚合三氟化硼(2.6ml,20.9毫莫耳)。令反應混合物於0℃下經攪拌60分鐘並令該反應混合物回溫至室溫。經16小時後，加入額外之三乙基矽烷(1.2ml)和二乙基乙醚合三氟化硼(870ul)。經20小時後，令反應混合物於冰浴中冷卻至0℃並逐滴加入TEA(6.8ml,48.7毫莫耳)。令 反應混合物隨後經減壓下濃縮。令殘餘物溶解於乙酸乙酯(200ml)並先後經飽和NaHCO3(aq)(50ml)和飽和NaCl(aq)(50ml)沖洗。令有機相置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0-20-30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3c(2.98g,34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,1H),8.11(s,1H),7.55-7.41(m,4H),7.41-7.19(m,16H),5.70(s,1H),4.95(s,2H),4.67-4.51(m,3H),4.50-4.41(m,2H),4.28(m,1H),4.23(m,1H),3.98(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),3.73(dd,J=10.8,3.2Hz,1H)。MS m/z=631.2[M+1]。
中間體3d-7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-雙(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺
令中間體3c(2.98g,4.7毫莫耳)溶解於乙腈(25ml)並與密封瓶內之30%氫氧化銨溶液(25ml)混合且令反應混合物經加熱至80℃。經16小時後，加入30%氫氧化銨溶液(15ml)並令所生成之混合物於90℃下經攪拌24小時。加入額外之乙腈(15ml)並令所生成之混合物於90℃下經攪拌4天。令反應混合物冷卻至室溫，經EtOAc稀釋並經飽和NaCl水溶液(3 x)沖洗。令有機層置於無水硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠管柱(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3d(1.4g,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.50-7.16(m,16H),5.62(s,1H),4.93(s,2H),4.66-4.51(m,2H), 4.47(m,1H),4.41(m,1H),4.27(m,1H),4.17(s,1H),4.14-4.08(m,1H),3.97(dd,J=10.8,2.7Hz,1H),3.71(dd,J=10.7,3.0Hz,1H)。MS m/z=554.2[M+1]。
中間體3e-(2S,3R,4S,5R)-2-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇
令中間體3d(1.4g,2.5毫莫耳)溶解於無水DCM(3ml)並於-78℃和氬氣下經攪拌。逐滴加入1M三氯化硼之DCM溶液(8.8ml,8.8毫莫耳)。令反應混合物經攪拌2小時並加入額外之1M三氯化硼之DCM溶液(1.25ml)。經1小時後，將一份1M碳酸氫三乙銨溶液(40ml)加入至反應混合物並令所生成之混合物經乙腈(50ml)稀釋。令反應混合物緩慢地回溫至室溫並經減壓下濃縮以生成粗固體。令該固體懸浮於乙酸乙酯並令所生成之混合物經攪拌30分鐘。傾析溶劑並令固體經真空下乾燥以生成中間體3e(714mg)，其未經進一步純化而直接用於下一個反應。
MS m/z=284.1[M+1]。
中間體3f-((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)甲醇
令中間體3e(714mg,2.52毫莫耳)溶解於丙酮(50ml)並於室溫下經攪拌。加入2,2-二甲氧基丙烷(619ul,5.04毫莫耳)並隨後逐滴加入甲磺酸(245ul,3.78毫莫耳)。經2小時後，加入額外之2,2-二甲氧基丙烷(620ul)和甲磺酸 (163ul)。經20小時後，加入額外之2,2-二甲氧基丙烷(1.2ml)和甲磺酸(163ul)。經24小時後，加入額外之2,2-二甲氧基丙烷(1.2ml)和甲磺酸(163ul)。經24小時後，加入額外之2,2-二甲氧基丙烷(1.2ml)。經24小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(100ml)稀釋並加入飽和碳酸氫鈉水溶液以達pH=8。令有機萃取物經鹽水沖洗，置於無水硫酸鈉上乾燥且經減壓下濃縮。令所生成之膠殘餘物懸浮於己烷並經攪拌2小時。收集固體並經己烷沖洗以生成中間體3f(720mg,88%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.30(s,1H),5.17(d,J=5.9Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.80(t,J=6.1Hz,1H),4.36(q,J=2.5Hz,1H),3.88(dd,J=2.6,1.0Hz,2H),1.62(s,3H),1.37(s,3H)。MS m/z=324.1[M+1]。
中間體3g-7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺
令中間體3f(720mg,2.23毫莫耳)溶解於無水DMF(10ml)。加入咪唑(395mg,5.8毫莫耳)和三級丁基二甲基矽基氯化物(436mg,2.89毫莫耳)。經3小時後，加入額外之咪唑(395mg)和三級丁基二甲基矽基氯化物(436mg)。經16小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無 水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3g(1g,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.91(s,1H),5.57-5.44(m,3H),4.97(m,1H),4.80(m,1H),4.26(m,1H),3.98-3.74(m,2H),1.67(s,3H),1.41(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。MS m/z=438.1[M+1]。
中間體3h-胺甲酸(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體3g(976mg,2.23毫莫耳)溶解於THF(12ml)。加入TEA(311ul,2.23毫莫耳)和二碳酸二(三級丁酯)(583mg,2.68毫莫耳)並隨後加入DMAP(136mg,1.12毫莫耳)。經1小時後，加入額外之二碳酸二(三級丁酯)(583mg)和DMAP(136mg)。再經2小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並先後經5%檸檬酸水溶液和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物溶解於MeOH並加入1N NaOH(aq)以達pH=12。經16小時後，加入額外之1N NaOH(aq)以達pH=13。再經14小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並經鹽水(3 x)沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗中間體3h(1g,83%)未經進一步純化而直接用於下一個反應。
MS m/z=538.0[M+1],536.3[M-1]。
中間體3i-胺甲酸(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體3h(1g,1.86毫莫耳)溶解於THF(15ml)。隨後一次加入氟化四丁基銨三水合物(880mg,2.79毫莫耳)。經2小時後，加入額外之氟化四丁基銨三水合物(293mg,0.5當量)。經16小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠管柱(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3i(648mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),5.10(m,3H),4.50(s,1H),3.99(dt,J=12.3,1.7Hz,1H),3.83(dt,J=12.3,1.8Hz,1H),1.68(s,3H),1.65(s,9H),1.40(s,3H)。MS m/z=424.0[M+1],422.2[M-1]。
中間體3j-胺甲酸(7-((3aS,4S,6aS)-6,6-雙(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
於氮氣下令中間體3i(551mg,1.3毫莫耳)溶解於無水DMSO(7ml)。一次加入EDCI(374mg,1.95毫莫耳)並 隨後加入吡啶三氟乙酸酯(126mg,0.65毫莫耳)。經1小時後，加入額外之EDCI(374mg,1.95毫莫耳)。經1小時後，加入額外之EDCI(374mg,1.95毫莫耳)。再經1小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物溶解於二噁烷(10ml)和水(1ml)。先後加入37%甲醛水溶液(774ul,10.4毫莫耳)和NaOH(aq)溶液(62mg,1.56毫莫耳，500ul水)。經1小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並經鹽水(3 x)沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物隨後溶解於MeOH(50ml)並於冰浴中經攪拌。一次加入氫硼化鈉(98mg,2.6毫莫耳)。經30分鐘後，加入額外之氫硼化鈉(98mg,2.6毫莫耳)。再經30分鐘後，令反應混合物經乙酸乙酯(75ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3j(360mg,61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J=3.0Hz,1H),5.21(m,2H),5.15(m,1H),3.93(d,J=11.9Hz,2H),3.81(m,2H),1.69(s,3H),1.61(s,9H),1.41(s,3H)。MS m/z=454.0[M+1],452.2[M-1]。
中間體3k-胺甲酸(7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((雙(4-甲氧基苯 基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體3j(360mg,0.79毫莫耳)溶解於無水DCM(10ml)並於冰浴中和氮氣下經攪拌。先後加入TEA(220ul,1.58毫莫耳)和DMTrCl(401mg,1.19毫莫耳)。經90分鐘後，加入額外之TEA(110ul)和DMTrCl(134mg)。經2小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3k(453mg,76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=3.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.78(s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.41(m,2H),7.37-7.26(m,3H),7.26-7.14(m,2H),6.91-6.77(m,4H),5.25-5.19(m,1H),5.19-5.12(m,2H),4.96-4.85(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.88-3.72(m,6H),3.66-3.56(m,1H),3.19(d,J=9.4Hz,1H),1.60(m,12H),1.40(d,J=3.3Hz,3H)。MSm/z=778.1[M+Na],754.2[M-1]。
中間體31-胺甲酸(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體3k(453mg,0.6毫莫耳)溶解於無水DMF(5ml)。隨後加入咪唑(123mg,1.8毫莫耳)和TBSCl(136mg,0.9毫莫耳)。經2小時後，加入額外之咪唑(123mg,1.8毫莫耳)和TBSCl(136mg,0.9毫莫耳)。經2小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體31(519mg,99%)。
MS m/z=892.1[M+Na],868.3[M-1]。
中間體3m-胺甲酸(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體31(519mg,0.60毫莫耳)溶解於DCM(6ml)並於冰浴中且於0℃和氮氣下經攪拌。對反應物逐滴加入PTSA(125mg,0.66毫莫耳)之MeOH(6ml)溶液。經1小時後，令反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3m(254mg,75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.16-8.08(m,1H),8.01(s,1H),5.57(d,J=4.4Hz,1H),5.07(dd,J=6.4,4.1Hz,1H),4.87(t,J=6.2Hz,1H),4.00-3.78(m,4H),1.71(d,J=5.4Hz,3H),1.61(d,J =5.8Hz,9H),1.42(d,J=5.4Hz,3H),0.98-0.87(m,9H),0.10(m,6H)。MS m/z=568.0[M+1],566.2[M-1]。
中間體3n-胺甲酸(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((三級丁基二甲基矽基)氧)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二噁茂-4-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)三級丁酯
令中間體3m(100mg,0.176毫莫耳)溶解於無水DMSO(3ml)並於氮氣下經攪拌。一次加入EDCI(51mg,0.26毫莫耳)並隨後加入吡啶三氟乙酸酯(17mg,0.088毫莫耳)。經45分鐘後，加入額外之EDCI(51mg,0.26毫莫耳)。經30分鐘後，加入額外之EDCI(75mg)。經30分鐘後，加入額外之EDCI(75mg)。經30分鐘後，令反應物經乙酸乙酯(50ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物溶解於無水吡啶(5ml)。隨後加入羥基胺氫氯化物(18mg,0.264毫莫耳)。經90分鐘後，令反應混合物經減壓下濃縮。令殘餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)並令所生成之混合物經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物隨後溶解於乙腈(5ml)。加入CDI(43mg,0.264毫莫耳)並令反應物經攪拌30分鐘。加入額外之CDI(45mg)並令反應物經攪拌30分鐘。隨後加入額外之CDI(45mg)並令反應物經攪拌30分鐘。令反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋並先後經飽和NaHCO3(aq)和鹽水沖洗。令有機層置於無 水Na2SO4上乾燥且經減壓下濃縮。令粗殘餘物經矽膠層析(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成中間體3n(88mg,89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.14-7.93(m,1H),5.68(dt,J=3.4,2.1Hz,1H),5.16(m,1H),5.09-4.99(m,1H),4.09-3.96(m,2H),1.87-1.77(m,3H),1.67-1.54(m,9H),1.47-1.36(m,3H),1.01-0.88(m,9H),0.20-0.07(m,6H)。MS m/z=563.0[M+1],561.2[M-1]。
實施例3-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-腈
令中間體3n(88mg,0.156毫莫耳)溶解於TFA/H2O溶液(1：1,5ml)。經20小時後，令反應混合物經減壓下濃縮。令粗殘餘物溶解於碳酸氫三乙銨溶液(20mM)並經製備性HPLC(2至70%乙腈之水溶液)純化以生成實施例3(39mg,81%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.14(s,1H),5.27(d,J=7.2Hz,1H),4.47(dd,J=7.2,5.4Hz,1H),4.37(d,J=5.4Hz,1H),4.04-3.85(m,2H)。MS m/z=309.1[M+1],307.1[M-1]。
實施例4-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氯-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇
中間體4b-三氟甲磺酸(3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-甲氧基四氫呋喃-3-基酯
於冰浴中對中間體4a(購自Combi-Blocks,1.4g,0.07毫莫耳)之二氯甲烷(30ml)和吡啶(15ml)之溶液經15分鐘加入1M三氟甲烷磺酸酐之DCM(12.2ml)溶液。令混合物於冰浴下經攪拌30分鐘，經二氯甲烷稀釋，經NaHCO3水溶液沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經甲苯共蒸 發。令粗殘餘物經矽膠管柱層析(0至40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈漿液之化合物4b(1.2g,62%)。
中間體4c-(2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-4-氯-5-甲氧基四氫呋喃
令化合物4b(1.9g,4.00毫莫耳)和LiCl(845mg,20.00毫莫耳)之混合物的HMPA(12ml)溶液於室溫下經攪拌1小時，經EtOAc稀釋，經鹽水(4 x)沖洗，置於硫酸鈉上乾燥，經真空下濃縮且隨後令粗殘餘物經矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈變旋異構混合物之化合物4c(較迅速移動之異構物(800mg)和較緩慢移動之異構物(300mg),76%)。較緩慢移動之變旋異構物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.07(m,10H),5.02(d,J=4.3Hz,1H),4.80(d,J=12.6Hz,1H),4.57(d,J=12.6Hz,1H),4.50(d,J=12.1Hz,1H),4.42(d,J=12.1Hz,1H),4.24(q,J=3.7Hz,1H),4.18(dd,J=6.7,4.3Hz,1H),3.96(dd,J=6.7,3.9Hz,1H),3.51(s,4H),3.36(dd,J=10.7,3.7Hz,1H)。
中間體4d-(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯二氫呋喃-2(3H)-酮
令化合物4c(3.0g,8.27毫莫耳)溶解於TFA(10ml)-水(10ml)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌16小時，於500C下經加熱4小時且經真空下濃縮。令所生成之殘 餘物經矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈漿液之內半縮醛中間體(2.1g,72%)。隨後令該內半縮醛中間體(2.1g,6.02毫莫耳)溶解於二氯甲烷(40ml)並與4A MS(5g)和二鉻酸吡啶鎓(6.80g,18.06毫莫耳)反應。令所生成之混合物於室溫下經攪拌4小時並隨後經通過寅氏鹽墊過濾且經減壓下濃縮。令殘餘物經矽膠層析(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈漿液之化合物4d(1.7g,81%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.23(m,10H),4.76(d,J=11.7Hz,1H),4.70(dd,J=5.9,1.1Hz,1H),4.63-4.51(m,3H),4.48(d,J=11.9Hz,1H),4.32(dd,J=5.8,3.7Hz,1H),3.76(dd,J=11.3,2.4Hz,1H),3.62(dd,J=11.3,2.6Hz,1H)。
中間體4e-(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯-2-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-2-醇
對化合物4d(1.7g,4.90毫莫耳)和化合物1b(2.08g,5.88毫莫耳)之THF(40ml)溶液於-78℃下經30分鐘逐滴加入1M BuLi(2.35ml,5.88毫莫耳)。令所生成之混合物於-78℃下經攪拌30分鐘。隨後加入AcOH(2ml)。令反應混合物再經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗且經真空下濃縮。令殘餘物經矽膠管柱層析(0至60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成化合物4e(2.82g,35%)。
MS m/z 575[M+1]。
中間體4f-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氯四氫呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶
令化合物4e(2.0g,1.74毫莫耳)懸浮於DCM(20ml)和TES(5.56ml,34.78毫莫耳)並隨後於冰浴下加入乙醚合BF3(1.12ml,8.70毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌6小時並令反應混合物於冰水下經碳酸氫鈉溶液中和。令混合物隨後經DCM稀釋，經水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色泡沫之化合物4f(460mg,22%)。
MS m/z 559[M+1]。
中間體4g-(2R,3R,4R,5S)-4-氯-2-(羥基甲基)-5-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-3-醇
於冰浴中對化合物4f(460mg,0.53毫莫耳，64%純度)之DCM(5ml)溶液逐滴加入甲磺酸(0.9ml,13.16毫莫耳)。令所生成之混合物於室溫下經攪拌15小時，經TEA中和，經真空下濃縮且令殘餘物經矽膠管柱層析(0至5% MeOH之DCM溶液)純化以生成呈灰色固體之化合物4g(77mg,39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),7.99(s,1H),7.48(t,J=7.9Hz,2H),7.39-7.30(m,1H),7.25(dd,J=8.7,1.3Hz,2H),5.23(d,J=10.0Hz,1H),4.97(dd,J =10.0,4.4Hz,1H),4.52(d,J=4.4Hz,1H),4.38(s,1H),3.99(dd,J=12.7,1.9Hz,1H),3.79(dd,J=12.7,1.4Hz,1H)。MS m/z 379[M+1]。
中間體4h-(2S,3R,4R,5S)-4-氯-2-(碘甲基)-5-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-3-醇
室溫下對化合物4g(100mg,0.264毫莫耳)、Ph3P(104mg,0.396毫莫耳)及咪唑(27mg,0.396毫莫耳)之混合物的THF(4ml)溶液加入碘(101mg,0.396毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌5小時並加入NaHCO3水溶液(2ml)。令混合物隨後經真空下濃縮並經矽膠管柱層析(0至60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之化合物4h(97mg,75%)。
MS m/z 489[M+1]。
中間體4j-(2S,3R,4R,5S)-2-疊氮基-4-氯-2-(碘甲基)-5-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-3-醇
令化合物4h(90mg,0.184毫莫耳)和DBU(0.165ml,1.11毫莫耳)於室溫下經攪拌15小時。令反應混合物隨後經EtOAc稀釋，經水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮以生成化合物4i之粗殘餘物，其係於高真空下經乾燥並直接用於下一個反應。
對疊氮化鈉(127mg,1.954毫莫耳)之MeCN懸浮液於0℃下加入ICl(0.021ml,0.421毫莫耳)。令所生成之混合 物於室溫下經攪拌30分鐘並於0℃下逐滴加入化合物4i之粗殘餘物(66mg,0.184毫莫耳)的乙腈(1ml)溶液。令所生成之混合物於0℃下經攪拌30分鐘並加入硫代硫酸鈉(0.2ml)。令混合物隨後經攪拌10分鐘，經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之化合物4j(30mg,31%，呈1.3：1之異構物混合物)。
MS m/z 530[M+1]。
中間體4k-3-氯苯甲酸((2R,3R,4R,5S)-2-疊氮基-4-氯-3-羥基-5-(4-苯氧基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)四氫呋喃-2-基)甲酯
令化合物4j(30mg,0.057毫莫耳)、mCBA(22mg,0.142毫莫耳)、硫酸氫四丁基銨(20mg,0.057毫莫耳)及二鹼價磷酸鉀(52mg,0.227毫莫耳)之混合物冷卻於冰浴中並隨後於激烈攪拌下加入mCPBA(51mg,0.227毫莫耳)。令所生成之混合物於冰浴中經攪拌3小時並於室溫下經攪拌1小時。隨後於冰浴中加入硫代硫酸鈉溶液(0.5ml)。經5分鐘後，令混合物經EtOAc稀釋，經鹽水沖洗，置於硫酸鈉上乾燥且經真空下濃縮。令所生成之殘餘物經矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)純化以生成呈白色固體之化合物4k(7mg,22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.04(d,J= 0.8Hz,1H),7.97(t,J=1.8Hz,1H),7.90(dt,J=7.9,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.41-7.30(m,2H),7.28-7.20(m,2H),5.80(d,J=3.4Hz,1H),5.16(dd,J=6.7,3.4Hz,1H),5.00(dd,J=11.1,6.8Hz,1H),4.77(d,J=11.9Hz,1H),4.67(d,J=11.9Hz,1H)。MS m/z 558[M+1]。
實施例4-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氯-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇
令化合物4k(7mg,0.013毫莫耳)、濃氫氧化銨水溶液(0.5ml)及乙腈(0.5ml)之混合物於密封燒瓶中經加熱至70℃達48小時。令所生成之混合物隨後經真空下濃縮，溶解於甲醇(1ml)且經HPLC(0至30%乙腈之水溶液，20分鐘)純化以生成呈灰白色固體之化合物4(2.7mg,63%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s,1H),8.21(s,1H),5.49(d,J=9.4Hz,1H),4.95(dd,J=9.4,4.8Hz,1H),4.45(d,J=4.8Hz,1H),3.73(d,J=12.1Hz,1H),3.54(d,J=12.1Hz,1H)。MS m/z=343(M+1)。
三磷酸酯(TP)實施例
實施例TP1-四氫三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
於0℃下對實施例1(15mg,0.046毫莫耳)和NaHCO3(10mg,0.119毫莫耳)之磷酸三甲酯(0.6ml)溶液加入POCl3(50mg,0.326毫莫耳)。令反應混合物於0℃下經攪拌6小時。離子交換HPLC顯示約65%轉化。先後加入焦磷酸三丁基胺鹽(250mg,0.688毫莫耳)之MeCN(0.6ml)溶液和三丁基胺(121mg,0.65毫莫耳)。令反應混合物於0℃下經攪拌0.5小時。令反應物經碳酸氫三乙銨緩衝水溶液(1M,6ml)驟冷。令反應混合物於室溫下經攪拌0.5小時並隨後經濃縮且與水共蒸發2次。令殘餘物溶解於H2O(5ml)並載入離子交換管柱且先後經H2O和10至35%碳酸氫三乙銨緩衝液(1M)-H2O洗提。令產物分級液經結合、濃縮及與H2O共蒸發以生成物質(約20mg)。令該物質溶解於H2O(1ml)並經NaOH水溶液(1N,0.12ml)處理，經濃縮成約0.5ml且經C-18管柱純化(經H2O洗提)。令產物分級液經結合和濃縮以生成呈四鈉鹽之所欲的三磷酸鹽TP1(14mg,47%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.19(s,1H),8.06(s,1H),5.73(d,J=24Hz,1H),5.06(dd,J=55.6,4.4Hz,1H),4.63(dd,J=28.0,4.4Hz,1H),4.19(br s,2H)。19F NMR(376MHz,D2O)δ -195.32至-195.60(m)。31P NMR(162MHz,D2O)δ -8.16(d,J=48Hz,1P),-14.10(d,J=48Hz, 1P),-23.9(t,J=48Hz,1P)。MS m/z=566.97[M+1]。
實施例TP2-四氫三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
類似於實施例TP1之方法，使用實施例2為起始物，製備呈四鈉鹽之實施例TP2(6mg,53%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.26(s,1H),8.07(s,1H),5.77(d,J=24.8Hz,1H),5.16(dd,J=54,4Hz,1H),4.75(dd,J=26.0,4.0Hz,1H),4.4(d,J=4.8Hz,2H)。19F NMR(376MHz,D2O)δ -193.49至-193.77(m)。31P NMR(162MHz,D2O)δ -8.22(d,J=48Hz,1P),-14.45(d,J=48Hz,1P),-24.0(t,J=48Hz,1P)。MS m/z=550.89[M+1]。
實施例TP3-四氫三磷酸((2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
類似於實施例TP1之方法，使用實施例3為起始物，製備呈四鈉鹽之實施例TP3(3mg,26%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.22(s,1H),8.08(s,1H), 5.4(d,J=4.4Hz,1H),4.55(d,J=4.4Hz,1H),4.37(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),4.18-4.3(m,2H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ -4.27(d,J=48Hz,1P),-10.44(d,J=48Hz,1P),-20.1(t,J=48Hz,1P)。MS m/z=548.95[M+1]。
實施例TP4-四氫三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氯-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
類似於實施例TP1之方法，使用實施例4為起始物，製備呈四鈉鹽之實施例TP4。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.28(s,1H),8.24(s,1H),5.76(d,J=4.4Hz,1H),4.77(d,J=4.4Hz,1H),4.70(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),4.20-4.10(m,2H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ -4.85(d,J=48.4Hz,1P),-10.32(d,J=48.4Hz,1P),-20.44(t,J=48.4Hz,1P)。MS m/z=582.88[M+1]。
實施例PD1-2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸(2S)-乙酯
令實施例1(5.00mg,15.3微莫耳)溶解於NMP(0.2ml)。於室溫和氮氣下先後加入THF(0.1ml)和氯化三級丁基鎂(1.0M THF溶液，0.024ml,23微莫耳)。經20分鐘後，加入中間體PD1a(依據US 2012/0009147 A1製備，12.1mg,30.7微莫耳)之THF(0.1ml)溶液並令反應混合物溫熱至50℃。經23小時後，加入額外之中間體PD1a(12.1mg,30.7微莫耳)和氯化三級丁基鎂(1.0M THF溶液，0.024ml,23微莫耳)。經5小時後，令所生成之混合物直接經製備性HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro-RR 80Å 150 x 30mm管柱，40至100%乙腈/水梯度)純化。分離主要非鏡像異構物以生成呈淡黃色固體之實施例PD1(1.0mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),7.94(s,1H),7.38-7.12(m,5H),5.81(d,J=25.1Hz,1H),5.76(br s,1H),5.25(dd,J=54.9,4.8Hz,1H),4.59(br d,J=24.4Hz,1H),4.45(dd,J=11.2,7.2Hz,1H),4.34(dd,J=11.2,7.1Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),4.02(td,J=8.9,6.8Hz,1H),3.83-3.72(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,D2O)δ -193.64(dt,J=54.4,24.4Hz)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ 2.57(s)。MS m/z=581.90[M+1]。
本發明亦提供下述之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其可使用本文所揭露之方法製備：a)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基-2-氟噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： b)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-疊氮基-4-氯-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： c)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,4-二疊氮基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： d)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-疊氮基-3-羥基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-腈： e)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-乙基-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： f)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2-乙基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： g)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-疊氮基-2-乙基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： h)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(氯甲基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： i)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2-(氯甲基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇： j)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-胺基噻吩並[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-疊氮基-2-(氯甲基)-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇：
抗病毒活性
本發明之另一方面關於抑制病毒感染之方法，其包含使用本發明之組成物以處理樣品或治療被懷疑需要該抑制作用之個體的步驟。
於本發明之內文中，被懷疑含有病毒之樣品包括天然或人造之物，諸如活生命體、組織或細胞培養物、生物樣品(諸如生物材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊液、眼淚、痰、唾液、組織樣品及類似者))、實驗室樣品、食 物、水或空氣樣品、生物產品樣品(諸如細胞(特別是合成所欲之糖蛋白的重組細胞)之萃取物)及類似者。典型上，該樣品將被懷疑含有能引起病毒感染之生命體，通常係致病性生命體(諸如腫瘤病毒)。樣品可存在於任何基質(其包括水和有機溶劑/水混合物)中。樣品包括活生命體(諸如人)和人造物(諸如細胞培養物)。
如所欲地，在施予包含本發明之化合物的組成物之後，藉由偵測抗病毒活性之任何方法(其包括直接和間接之方法)，可觀察本發明之化合物的抗病毒活性。測定該抗病毒活性之定量、定性及半定量方法皆為吾人所欲。典型上施予上述篩選方法之一；然而，亦可施予任何其他之方法，諸如觀察活生命體之生理性質。
利用習知之標準篩選方法，可測定本發明之化合物的抗病毒活性。例如，利用下述之一般方法，可測定化合物之抗病毒活性。
呼吸道合胞病毒(RSV)抗病毒活性和細胞毒性檢測 抗RSV活性
使用HEp-2細胞之感染細胞病變性細胞保護檢測以測定抗RSV之抗病毒活性。於此檢測中，抑制病毒感染及/或複製之化合物產生對抗由病毒誘發之細胞殺死的細胞保護功效，其可使用細胞存活試劑定量。本文使用之技術係公開文獻Chapman et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2007,51(9)：3346-53所描述之方法的新穎適應。
HEp-2細胞係得自美國ATCC(Manassas,VI)且維持於MEM培養基，該MEM培養基經補充10%牛胎血清和青黴素/鏈黴素。令細胞每週經繼代2次並保持於次匯合階段。於化合物測試前，對購得之儲存RSV病毒株A2(Advanced Biotechnologies,Columbia,MD)定力價以決定該儲存病毒株之適當稀釋，該適當稀釋能產生HEp-2細胞之所欲的細胞病變作用。
對於抗病毒測試，令HEp-2細胞生長於大細胞培養燒瓶以接近匯合但未完全匯合。令待測化合物預先稀釋於384孔槽化合物稀釋盤之DMSO中，其中每盤8或40個樣品之標準化劑量反應格式。該等盤中每個測試化合物經3倍系列增加稀釋且藉由聲響轉移裝置(Echo,Labcyte)轉移測試樣品至細胞培養檢測384孔槽盤(100nl/孔槽)。將每個化合物稀釋液以單一樣品或四重複樣品轉移至乾檢測盤，該乾檢測盤經儲存直至檢測將要進行。陽性和陰性對照組置於該盤之垂直區(1欄)的相反端。
隨後，使用先前經細胞(密度為50,000個/ml)滴定測定之病毒儲存液的適當稀釋液製備感染性混合物並以20ul/孔槽之量藉由自動裝置(uFlow,Biotek)加入至測試盤(含有化合物)。每個盤包括陰性和陽性對照組(皆為16重複)以分別創造0%和100%病毒抑制標準品。經感染RSV後，於37℃細胞培養培育箱中培育測試盤4天。經培育後，對檢測盤加入細胞存活試劑Cell TiterGlo(Promega,Madison,WI)，隨後經簡單培育且對所有檢測盤測量發光 讀數(Envision,Perkin Elmer)。由殘餘之細胞存活量測量RSV誘發之細胞病變作用(抑制%)。對每個測試濃度，相對於該0%和100%抑制對照組，計算數值並藉由非線性回歸測定每個化合物之EC50值(即抑制該RSV誘發之細胞病變作用達50%的濃度)。使用各種不同之有效抗RSV工具化合物作為抗病毒活性之陽性對照組。
HEp-2細胞之細胞毒性檢測
類似於前述對其他細胞類型之方法(參閱文獻Cihlar et al.,Antimicrob Agents Chemother.2008,52(2)：655-65)，使用該細胞存活試劑，與測試抗病毒活性並行，於未經感染之HEp-2細胞測試細胞之細胞毒性。除了細胞未經RSV感染之外，使用如測定抗病毒活性之相同方法以測量化合物細胞毒性。替代地，將未經感染之相同密度的細胞混合物(20ul/孔槽)加入至含有預先經稀釋之化合物(100nl/樣品)的盤。培育檢測盤4天並隨後加入相同之CellTiter Glo試劑進行細胞存活試驗且測量發光讀數。未經處理之細胞和經2uM嘌呤黴素(Sigma,St.Louis,MO)處理之細胞分別作為100%和0%細胞存活對照組。對每個測試化合物濃度，計算相對於該0%和100%對照組之細胞存活%，且藉由非線性回歸測定減少細胞存活達50%之化合物濃度的CC50值。
MT-4細胞之細胞毒性檢測
MT-4細胞株係得自NIH AIDS研究和參考試劑方案(Germantown,MD)且經培養於RPMI-1640培養基(Irvine Scientific,Santa Ana,CA，目錄編號9160)，該培養基經補充10% FBS、100單位/ml青黴素、100單位/ml鏈黴素及2mM L-麩醯胺酸。令該MT-4細胞每週經繼代2次以維持細胞密度低於0.6 x 106細胞/ml。將含有介於26nM至530μM之3倍系列稀釋之化合物的100x濃度之完整RPMI-1640培養基經4重複標記載入黑色384孔槽盤。經加入化合物後，使用MicroFlo液體分配器(BioTek,Winooski,VT)對每個孔槽加入2 x 103個MT-4細胞並令該細胞於37℃下且於5% CO2培養箱中經培養5天。經培養後，令該細胞平衡至25℃並藉由加入CellTiter Glo存活試劑(25μl)以測定細胞存活。令混合物於25℃下經培育10分鐘並使用Victor Luminescence盤讀數計定量發光訊號。定義CC50值為經該CellTiter Glo訊號測定之減少細胞存活達50%的化合物濃度。使用Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collection軟體(7.0版，Accelrys,San Diego,CA)分析數據。藉由非線性回歸分析，使用4參數S形劑量-反應方程式：Y=底值+(頂值-底值)/(1+10^[(LogCC50-X)*坡斜率])計算CC50值，其中該頂值和底值分別固定為100%和0%細胞存活。計算CC50值為3個獨立實驗之平均值±標準偏差。
RSV RNP製備
由修改文獻Mason et al.(1)所描述之方法製備RSV核糖核蛋白(RNP)複合體。將HEp-2細胞(密度7.1 x 104細胞/cm2)塗於MEM+10%牛胎血清(FBS)並令該細胞於37℃(5% CO2)下經隔夜附著。經附著後，令該細胞於35ml MEM+2% FBS中經RSV A2(MOI=5)感染。於感染後20小時，令該培養基經補充2μg/ml放線菌素D之MEM+2% FBS替換並返回至37℃達1小時。隨後令該細胞經PBS沖洗1次並經PBS+250μg/ml溶血卵磷脂(35ml)處理1分鐘，隨後吸取所有液體。藉由置入緩衝液A[50mM TRIS乙酸鹽(pH 8.0),100mM乙酸鉀，1mM DTT及2μg/ml放線菌素D](1.2ml)以收集細胞並藉由通過18規針(10次)重複繼代以裂解該細胞。將細胞裂解物置入冰中10分鐘並隨後於4℃和2400g下經離心10分鐘。移除上清液(S1)並於經補充1% Triton X-100之緩衝液B[10mM TRIS乙酸鹽(pH 8.0),10mM乙酸鉀及1.5mM MgCl2](600μl)中藉由通過18規針(10次)重複繼代以分裂 沉降物(P1)。將經再懸浮之沉降物置於冰中10分鐘並隨後於4℃和2400g下經離心10分鐘。移除上清液(S2)並於經補充0.5%去氧膽酸鹽和0.1% Tween 40之緩衝液B(600μl)中分裂沉降物(P2)。將經再懸浮之沉降物置於冰中10分鐘並隨後於4℃和2400g下經離心10分鐘。收集富含RSV RNP複合體之上清液(S3)分級液並藉由UV吸光度(280nm)測定蛋白濃度。儲存分裝之RSV RNP S3分級液於-80℃下。
RSV RNP檢測
轉錄反應於反應緩衝液[50mM TRIS-乙酸鹽(pH 8.0),120mM乙酸鉀，5%甘油，4.5mM MgCl2,3mM DTT,2mM乙二醇-雙(2-胺基乙醚)-四乙酸(EGTA),50μg/ml BSA,2.5U RNasin(Promega),ATP,GTP,UTP,CTP及1.5 uCi[α-32P]NTP(3000Ci/毫莫耳)](30μl)中含有粗RSV RNP複合體(25μg)。選擇用於該轉錄檢測之經放射線標記的核苷酸以匹配用於抑制RSV RNP轉錄之被評估的核苷酸類似物。加入冰冷競爭性NTP，彼等之最終濃度為Km之一半(ATP=20μM,GTP=12.5μM,UTP=6μM且CTP=2μM)。加入3個殘餘之核苷酸(最終濃度為100μM)。
為測定核苷酸類似物是否能抑制RSV RNP轉錄，加入經5倍增加之6個步驟系列稀釋的化合物。於30℃下經90分鐘培育後，使用Qiagen RLT裂解緩衝液(350μl)以中止RNP反應並使用Qiagen RNeasy 96套組以純化 RNA。令經純化之RNA於65℃下且於RNA樣品載入緩衝液(Sigma)中經變性10分鐘並於含有2M甲醛之1.2%瓊脂/MOPS膠上進行分析。令該瓊脂膠經乾燥並暴露於Storm phosphorimager掃瞄器且使用Storm phosphorimager(GE Healthcare)進行顯影。藉由2重複之非線性回歸分析計算減少總放射線標記之轉錄物達50%的化合物濃度(IC50)。
參考文獻
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Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物或彼之醫藥上可接受之鹽： 其中X係選自O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、ORa、NHRa、CN或N3；R3係選自CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4環烷基、疊氮基、鹵素、C1-C3鹵烷基、SRa、-CH2-C3-C4環烷基、-O-C3-C4環烷基或-O-C1-C3鹵烷基；或當R2係ORa時，於2’和3’位置之2個ORa基與彼等所鍵結之呋喃環可一起形成選自下式之結構： R4係選自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6或-C(=O)NR6R7； 或b)R4係下式之基： 其中每個Y係O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；且W1和W2當連結時係-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中一者與該3’羥基一起係-Y3-且W1或W2中另一者係式Ia；或W1和W2各別獨立為式Ia之基： 其中每個Y1獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；每個Y2獨立地為鍵結、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每個Y3獨立地為O、S或NR；M1係0、1、2或3；每個Rx獨立地為Ry或下式： 其中每個M2a、M2b及M2c獨立地為0或1；M2d係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每個Ry獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或當一起連接時，於相同碳原子上之2個Ry形成具有3、4、5、6或7個碳環原子之碳環；或當一起連接時，於相同碳原子上之2個Ry與該碳原子形成具有3、4、5、6或7個環原子之雜環，其中1個環原子係選自O或N且所有其他環原子係碳；每個R獨立地為H、(C1-C8)烷基、經取代之(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、經取代之(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、經取代之(C2-C8)炔基、C6-C10芳基、經取代之C6-C10芳基、3至10員雜環、經取代之3至10員雜環、5至12員雜芳基、經取代之5至12員雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且W3係W4或W5；W4係R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；W5係選自苯基、萘基、C3-C8碳環或3至10員雜環，其中W5係獨立地經0、1、2、3、4、5或6個Ry基取代；每個R6和R7獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、C6-C10芳基、經取代之C6-C10芳基、5至10員雜芳基、經取代之5至10員雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R6和R7及與彼等連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一環碳原子可選擇地經-O-、-S-或-NRa-替代；且其中每個R6或R7之每個(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基係獨立地可選擇地經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基選自鹵素、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa；且，其中每個該(C1-C8)烷基之1、2或3個非終端碳原子可選擇地經-O-、-S-或-NRa-替代；或 b)R4係選自下式之基： 其中R8係選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9係選自H或CH3；R10係選自H或C1-C6烷基；且R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基；或d)R4與該3’羥基組合以形成選自下式之結構：
  2. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S。
  3. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自CN、ORa、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、-CH2-O-C1-C4烷基、-CH2-S-C1-C4烷基、C3-C4環烷基、疊氮基、鹵素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基或C1-C3氟烷基。
  4. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自OH、F、Cl、N3、NH2或CN；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe。
  5. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其係式(II)： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、 M2c、M2d、Rx及Ry係如請求項1定義者。
  6. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其係式(III)： 其中R2係F、Cl、OH、NH2、CN或N3；R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe；且R4係H或下式之基： 其中W1和W2係各別獨立地OH或式Ia之基： 其中每個Y獨立地為鍵結或O；m係0、1、2或3；每個Rx係H、鹵素或OH；或R4係選自H或下式之基： 其中n’係選自1、2、3或4；R7係選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基或CF3；R8係選自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9係選自H或CH3；R10係選自H或C1-C6烷基；R11係選自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6環烷基或-CH2-C3-C6環烷基。
  7. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其係式(VI)： 其中X係選自O、S或NH；R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe。
  8. 如請求項7之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中X係S。
  9. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其係式(IX)： 其中R1係選自H、CH3、F、Cl或NH2；R2係選自F、Cl、OH、NH2、CN或N3；且R3係選自CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe或CH2OMe。
  10. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係H。
  11. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R1係F。
  12. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係F。
  13. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係Cl。
  14. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R2係N3。
  15. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自CN或N3。
  16. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自甲基、乙基或丙基。
  17. 如請求項9之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自CH2F、CHF2或CH2Cl。
  18. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R4係選自：
  19. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R4係： 其中R8、R9、R10及R11係如請求項1定義者。
  20. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R4係： 其中R8、R9、R10及R11係如請求項1定義者。
  21. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其中R4係： 其中n’係選自1、2、3或4；且R7係選自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6環烷基、-O-CH2-C3-C6環烷基或CF3。
  22. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其選自：
  23. 如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽，其係用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
  24. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1之化合物或 彼之醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
  25. 一種製造用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的藥物之方法，該方法之特徵為使用如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽。
  26. 一種如請求項1之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療人體之肺炎病毒亞科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。
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