KR102460181B1 - 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 Download PDF

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Abstract

호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하기 위한 제제, 방법 및 화학식 I의 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물, 뿐만 아니라 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물의 합성을 위한 방법 및 중간체가 본원에 제공된다.
<화학식 I>

Description

호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 {THIENO [3,2-D] PYRIMIDINE, FURO [3,2,D] PYRIMIDINE, AND PYRROLO [3,2-D] PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING RESPIRATORY SYNCITIAL VIRUS INFECTIONS}
특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 포함한 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 화합물, 방법 및 제약 제제, 및 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체가 본원에 제공된다.
뉴모비리나에 바이러스는 많은 보편적인 인간 및 동물 질환에 대한 원인이 되는 음성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 바이러스의 뉴모비리나에 서브-패밀리는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 패밀리의 일부이며, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (HRSV)를 포함한다. 거의 모든 소아는 그의 두번째 생일까지 HRSV 감염을 가졌을 것이다. HRSV는 영아 및 소아에서의 하기도 감염의 주요 원인이며, 그러한 감염자 중 0.5% 내지 2%는 입원이 요구된다. 또한, 만성 심장, 폐 질환을 갖는 노인 및 성인, 또는 면역억제된 노인 및 성인은 중증 HRSV 질환이 발생할 높은 위험을 갖는다 (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). HRSV 감염을 예방하기 위한 백신은 현재 이용가능하지 않다. 모노클로날 항체 팔리비주맙은 면역예방에 이용가능하지만, 고위험이 있는 영아, 예를 들어 조산아, 또는 선천성 심장 또는 폐 질환을 갖는 조산아에 대해서는 그의 사용이 제한되고, 일반적 사용을 위한 비용은 종종 엄청나게 고가이다. 추가로, 뉴클레오시드 유사체 리바비린은 HRSV 감염을 치료하기 위한 유일한 항바이러스제로서 승인되었지만, 제한된 효능을 갖는다. 따라서, 항-뉴모비리나에 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
바이러스 감염을 치료하는데 유용한 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 예는 U.S. 2012/0009147 A1 (Cho et al.), U.S. 2012/0020921 A1 (Cho et al.), WO 2008/089105 A2 (Babu et al.), WO 2008/141079 A1 (Babu et al.), WO 2009/132135 A1 (Butler et al.), WO 2010/002877 A2 (Francom), WO 2011/035231 A1 (Cho et al.), WO 2011/035250 A1 (Butler et al.), WO 2011/150288 A1 (Cho et al.), WO 2012/012465 (Cho et al.), WO 2012/012776 A1 (Mackman et al.), WO 2012/037038 (Clarke et al.), WO 2012/087596 A1 (Delaney et al.), 및 WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan et al.)에 기재되어 있다.
HRSV 감염과 같은 뉴모비리나에 바이러스 감염을 포함한 파라믹소비리다에 바이러스 감염을 치료하는데 유용한, 효과적이며 허용되는 독성 프로파일을 갖는 신규 항바이러스제에 대한 필요성이 남아있다.
인간 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료를 포함한, 뉴모비리나에 바이러스 패밀리에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 화합물, 방법 및 제약 제제가 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112017018738672-pct00001
여기서
X는 O, S, NH 또는 N(C1-C6 알킬)의 군으로부터 선택되고;
R1은 H, CH3, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, ORa, NHRa, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2-O-C1-C6 알킬, -CH2-S-C1-C6 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아지도, 할로겐, C1-C3 할로알킬, SRa, -CH2-C3-C4 시클로알킬, -O-C3-C의 군으로부터 선택되거나, R3은 CN, ORa, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CH2-O-C1-C6 알킬, -CH2-S-C1-C6 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아지도, 할로겐, C1-C3 할로알킬, SRa, -CH2-C3-C4 시클로알킬, -O-C3-C4 시클로알킬 및 -O-C1-C3 할로알킬의 군으로부터 선택되거나;
또는
R2가 ORa인 경우에, 2' 및 3' 위치에서의 2개의 ORa 기는 함께, 이들이 결합되어 있는 푸라닐 고리와 하기의 군으로부터 선택된 구조를 형성할 수 있고
Figure 112017018738672-pct00002
R4는 H, -C(=O)R6, -C(=O)OR6 및 -C(=O)NR6R7의 군으로부터 선택되거나;
또는
a) R4는 하기 화학식의 기이고:
Figure 112017018738672-pct00003
여기서
각각의 Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 취해지는 경우에 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 1개는 3' 히드록시 기와 함께 -Y3-이고, W1 또는 W2 중 다른 것은 화학식 Ia이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
<화학식 Ia>
Figure 112017018738672-pct00004
여기서
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, -O-CR2-, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이고;
M1은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure 112017018738672-pct00005
여기서
각각의 M2a, M2b 및 M2c는 독립적으로 0 또는 1이고;
M2d는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR 또는 W3이거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
또는 함께 취해지는 경우에, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 탄소 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 1개의 고리 원자는 O 또는 N으로부터 선택되고 모든 다른 고리 원자는 탄소이고;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
W3은 W4 또는 W5이고;
W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry 또는 -SO2W5이고;
W5는 페닐, 나프틸, C3-C8 카르보사이클 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 W5는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Ry 기로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보시클릴알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 3- 내지 7- 원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클의 임의의 1개의 고리 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 각각의 R6 또는 R7의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 할로, 히드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있거나; 또는
b) R4는 하기로부터 선택된 기이고:
Figure 112017018738672-pct00006
여기서
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure 112017018738672-pct00007
로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
c) R4 및 3' 히드록시 기는 조합되어 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
Figure 112017018738672-pct00008
X는 S이고, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
X는 O이고, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
X는 NH 또는 N(C1-C6 알킬)이고, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
각각의 실시양태 내에서, R3은 CN, ORa, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CH2-O-C1-C4 알킬, -CH2-S-C1-C4 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아지도, 할로겐, C1-C3 클로로알킬, C1-C3 브로모알킬 및 C1-C3 플루오로알킬의 군으로부터 선택되고; X, Ra, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry를 포함한 모든 다른 가변기는 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가의 실시양태가 제공된다.
또한 각각의 실시양태 내에서, R3은 CN, ORa, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CH2-O-C1-C3 알킬, -CH2-S-C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아지도, 할로겐, C1-C3 클로로알킬, C1-C3 브로모알킬 및 C1-C3 플루오로알킬의 군으로부터 선택되고; X, Ra, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry를 포함한 모든 다른 가변기는 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가의 실시양태가 제공된다.
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 OH, F, Cl, N3, NH2 및 CN의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
X, Ra, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
X는 S이고;
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 OH, F, Cl, N3, NH2 및 CN의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
Ra, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
X는 O이고;
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 OH, F, Cl, N3, NH2 및 CN의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
Ra, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
X는 NH이고;
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 OH, F, Cl, N3, NH2 및 CN의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
Ra, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
또 다른 실시양태는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 II>
Figure 112017018738672-pct00009
여기서 R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
Ra, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, Y3, W1, W2, W3, W4, W5, M1, M2a, M2b, M2c, M2d, Rx 및 Ry는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태는 R1은 H이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 F이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 Cl이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 NH2이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 화학식 III의 화합물을 포함한다:
<화학식 III>
Figure 112017018738672-pct00010
여기서
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3이고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 하기 화학식의 기이고:
Figure 112017018738672-pct00011
여기서 W1 및 W2는 각각 독립적으로 OH 또는 화학식 Ia의 기이고:
<화학식 Ia>
Figure 112017018738672-pct00012
여기서
각각의 Y는 독립적으로 결합 또는 O이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Rx는 H, 할로겐 또는 OH이거나;
또는
R4는 H 및 하기로부터 선택되고:
Figure 112017018738672-pct00013
여기서
n'는 1, 2, 3 및 4의 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -O-CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3의 군으로부터 선택되고;
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure 112017018738672-pct00014
의 군으로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 Cl이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 OH이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 NH2이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 N3이고, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2는 F이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 F이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 F이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2는 Cl이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 Cl이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 Cl이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2는 OH이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 OH이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 OH이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2는 NH2이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 NH2이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 NH2이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R2는 N3이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 N3이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R2는 N3이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R4는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기로부터 선택되고:
Figure 112017018738672-pct00015
여기서
n'는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -O-CH2-C3-C6 시클로알킬 및 CF3으로부터 선택되고;
R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure 112017018738672-pct00016
로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기로부터 선택되고:
Figure 112017018738672-pct00017
여기서
R7은 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R11은 C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된 것인
추가 실시양태가 또한 존재한다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기로부터 선택된 것인 추가 실시양태가 또한 존재한다:
Figure 112017018738672-pct00018
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기 화학식의 기인 추가 실시양태가 또한 존재한다:
Figure 112017018738672-pct00019
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기 화학식의 기인 추가 실시양태가 또한 존재한다:
Figure 112017018738672-pct00020
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 본원에 기재된 각각의 기 및 실시양태 내에서, R1, R2 및 R3은 개별 기 또는 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, R4는 하기 화학식의 기인 추가 실시양태가 또한 존재한다:
Figure 112017018738672-pct00021
또한 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 IV>
Figure 112017018738672-pct00022
여기서
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
한 실시양태는 R1은 H이고, R2, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 F이고, R2, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 Cl이고, R2, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 NH2이고, R2, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 V>
Figure 112017018738672-pct00023
여기서
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고;
R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 및 -CH2-C3-C6 시클로알킬로부터 선택된다.
한 실시양태는 R1은 H이고, R2, R3 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 F이고, R2, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 Cl이고, R2, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 NH2이고, R2, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐 및 CH2OMe의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 VI>
Figure 112017018738672-pct00024
여기서
X는 O, S 및 NH의 군으로부터 선택되고;
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된다.
또한 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 VII>
Figure 112017018738672-pct00025
여기서
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된다.
또한 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 VIII>
Figure 112017018738672-pct00026
여기서
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된다.
또한 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 IX>
Figure 112017018738672-pct00027
여기서
R1은 H, CH3, F, Cl 및 NH2의 군으로부터 선택되고;
R2는 F, Cl, OH, NH2, CN 및 N3의 군으로부터 선택되고;
R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태는 R1은 H이고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 F이고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 Cl이고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 NH2이고, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 F이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 OH이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 NH2이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2SMe 및 CH2OMe의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 메틸, 에틸 및 프로필의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 비닐, 프로페닐 및 에티닐의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시양태는 R1은 H이고, R2는 N3이고, R3은 CH2F, CHF2 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한 화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
<화학식 Xa>
Figure 112017018738672-pct00028
<화학식 Xb>
Figure 112017018738672-pct00029
<화학식 Xc>
Figure 112017018738672-pct00030
여기서 X, R1, R2, R3 및 Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, R12는 각각의 경우에 1개의 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택된다.
화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, X는 S이고, R12는 각각의 경우에 1개의 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬의 군으로부터 선택되고, R1, R2, R3 및 Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, X는 S이고, R1은 H이고, R2, R3 및 Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, X는 S이고, R1은 H이고, R12는 C2-C4 알킬 또는 -C(NH2)-C2-C4 알킬이고, R2, R3 및 Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
화학식 Xa, 화학식 Xb 또는 화학식 Xc에 의해 나타내어지는 각각의 실시양태 내에서, X는 S이고, R1은 H이고, R12는 에틸, 이소프로필, -C(NH2)-에틸, -C(NH2)-이소프로필의 군으로부터 선택되고, R2, R3 및 Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
추가의 별개의 실시양태는 하기 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112017018738672-pct00031
여기서 각각의 별개의 실시양태에서, R2, R3, Ra는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
용어 할로 및 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다.
"아지도"는 아지드 기, 즉 기 -N3을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "n"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 정수를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 대체된 (C1-C6)알킬이다. 상기 범위는 알킬 기의 할로겐화를 완료하기 위해 알킬 기 상에 1개의 할로 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)할로알킬" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 각각 대체된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. (C1-n)할로알킬 (여기서 n은 2임)의 예는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 또한 "(C1-n)클로로알킬", "(C1-n)브로모알킬" 또는 "(C1-n)플루오로알킬 기"와 같이 적절한 할로겐을 기반으로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1-8)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약어 Me는 메틸 기를 나타내고, Et는 에틸 기를 나타내고, Pr은 프로필 기를 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 기를 나타내고, Bu는 부틸 기를 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 통상, 2급 또는 3급 원자를 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C20)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, (C1-C6)알킬). 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "알킬"은 또한 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, (C1-C6)알킬), 1-3개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, (C1-C3)알킬). 전형적인 알킬 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 통상, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알케닐). 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n)알케닐" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며 그 중 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로에 결합되는 불포화 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하도록 의도된다. 상기 라디칼의 예는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "(C2-n)알케닐"은 가능한 경우 (E) 및 (Z) 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 개별 입체이성질체를 포괄하는 것으로 이해된다. (C2-n)알케닐 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 달리 수소 원자를 지니는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
"알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 통상, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉 C2-C8 알킨), 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알키닐). 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C2-n)알키닐" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며 그 중 적어도 2개는 삼중 결합에 의해 서로에 결합되는 불포화 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하도록 의도된다. n이 4인 상기 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. (C2-n)알케닐 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 수소 원자를 지니는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼이거나 또는 약 9 내지 14개의 원자를 가지며 적어도 1개의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼 (예를 들어 1개 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼의 부착 지점이 고리의 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 전형적인 아릴 기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 페닐 및 나프틸 고리를 포함한, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함한다. 치환된 아릴 기는 페닐, 및 1-나프틸, 2-나프틸 고리를 포함한 나프틸 고리, 뿐만 아니라 6개의 탄소 원자를 함유하고 추가로 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2 5- 또는 6-원 카르보시클릭 기에 융합될 수 있는 (인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 디히드로나프틸 고리를 포함함) 카르보시클릭 방향족 모노시클릭 기를 포함하며, 이때 각각의 아릴 고리는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것인, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 아릴(C1-C6)알킬). 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 1-페닐프로판-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴-(C1-n)알킬-" (여기서 n은 정수임)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이며 그 자체가 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼로 치환된 것을 의미하도록 의도된다. 아릴-(C1-n)알킬-의 예는 페닐메틸 (벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴-(C1-n)알킬- 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록 치환기가 그의 아릴 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 화학식 -(CH2)q-Y의 모이어티를 지칭하며, 여기서 q는 각 경우에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, "Y"는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이다.
용어 "헤테로사이클"은 달리 나타내지 않는 한 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 모든 나머지 고리 원자는 C인 모노시클릭 및 융합된 비시클릭, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 헤테로시클릭 기가 2개 이상의 헤테로원자 (N, O 및 S)를 포함하는 모든 실시양태에서, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 2개 이상의 헤테로시클릭 기를 포함하는 모든 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 피페리딜, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥스인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸리닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피라닐, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릭 기는 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자, 예컨대 N을 통해 결합될 수 있다. 각각의 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 시클로알킬은 시클릭 지방족 기를 지칭한다. 본원에서 시클로알킬 기는 그의 고리에서 탄소 원자의 수에 의해 언급될 수 있으며, 예컨대 "C3-C4 시클로알킬"은 3 또는 4개의 탄소 고리 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 지칭하거나 또는 "C3-C6 시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 시클로알킬 고리를 나타내며, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 들 수 있다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클 또는 멀티시클릭 고리계로서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 카르보사이클은 3-6개의 고리 탄소를 포함하는 모노사이클 (즉 (C3-C6)카르보사이클)이다. 카르보사이클은 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 멀티시클릭 카르보사이클 (단, 멀티시클릭 카르보사이클의 최대 단일 고리는 7개의 탄소 원자임)을 포함한다. 용어 "스피로-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 단일 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4.5]데칸 등)를 지칭한다. 용어 "융합된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 인접한 탄소 원자에 연결되거나 (예컨대, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계), 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자인 (예를 들어, 데카히드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란) 카르보사이클 비시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "가교된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 노르보르난, 비시클로[2.2.2]옥탄 등)를 지칭한다. "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사-1,3-디에닐, 시클로헵타닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타-1,3-디에닐, 시클로헵타-1,4-디에닐, 시클로옥틸 및 시클로옥테닐 고리를 포함한다.
각각의 카르보시클릴 기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리를 지칭한다. 용어는 고리 내 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족인 한 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어는 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 다중 축합된 고리를 형성하기 위해 1개 이상의 헤테로아릴과 융합되거나 (예를 들어, 나프티리디닐), 카르보사이클과 융합되거나 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴), 아릴과 융합될 수 있는 것 (예를 들어, 인다졸릴)인 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합된 고리는 축합된 고리의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 다중 축합된 고리의 부착 지점이 고리의 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
각각의 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 헤테로아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "헤테로아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 헤테로아릴(C1-C6)알킬). 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH(CH3)-, 헤테로아릴-CH2CH2-, 2-(헤테로아릴)에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "헤테로아릴" 부분은 상기 기재된 임의의 헤테로아릴 기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로아릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로아릴알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로아릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
각각의 헤테로아릴알킬 기의 헤테로아릴 고리는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 비표지 형태, 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물 또는 그의 염으로 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함) 또는 대상체 (예를 들어, 인간)의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있으며, 그에 따라 포유동물에게 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시켰을 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 중수소는 이와 관련하여 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
제약 제제
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 본원에 제공된다. 또한, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII의 화합물 및 본원의 실시예의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 각각 포함하는 개별 제약 제제가 제공된다.
본원의 화합물은 상용 실시에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제, 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학 및 인간 용도 둘 다를 위한 제제는 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히 본원에서 논의된 바와 같은 추가의 치료 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 이산 단위, 예컨대 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염의 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내에서 0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 오직 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것을 기반으로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점조도를 갖는 비-유성, 비-염색성 및 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본원의 제약 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와의 조합을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도로 사용되는 경우에, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
또한, 경구 용도를 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 또는 정맥내 제제 형태, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 또는 정맥내 제제는 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 비율로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록, 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유할 수 있다.
안구로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 또한 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강에서의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.5, 1, 30, 35 등과 같은 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 하기에 기재된 바와 같이 뉴모비리나에 감염의 치료 또는 예방에서 이전에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
또 다른 실시양태는 뉴모비리나에 감염 및 잠재적으로 관련된 세기관지염을 치료하는데 적합한 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규하고, 효과적이고, 안전하며, 무자극성 및 생리학상 상용성인 흡입가능한 조성물을 제공한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 무기 산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트 또는 포스페이트 염인데, 이는 이들이 폐 자극을 덜 유발할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 흡입가능한 제제는 약 1 내지 약 5 μm의 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD)을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 바람직하게는, 화학식 I-IX의 화합물은 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하는 에어로졸 전달을 위해 제제화된다.
네뷸라이저의 비제한적 예는 적응형 에어로졸 전달 기술을 이용하는 네뷸라이저를 포함한 분무화, 제트, 초음파, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 동등한 네뷸라이저를 포함한다 (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10). 제트 네뷸라이저는 공기 압력을 이용하여 액체 용액을 에어로졸 액적으로 부순다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전 결정에 의해 작동된다. 가압 분무화 시스템은 용액이 압력 하에 작은 기공을 통해 에어로졸 액적을 생성하도록 한다. 진동 다공성 플레이트 장치는 신속한 진동을 이용하여 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단한다.
바람직한 실시양태에서, 연무화를 위한 제제는 화학식 I-IX의 화합물의 제제를 요구되는 MMAD의 입자로 에어로졸화할 수 있는 네뷸라이저를 사용하여 우세하게는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지내 공간에 전달된다. 최적으로 치료상 유효하며 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 대다수의 에어로졸화된 입자는 약 5 μm 초과의 MMAD를 갖지 않아야 한다. 에어로졸이 5 μm보다 큰 MMAD를 갖는 많은 수의 입자를 함유하는 경우에, 입자는 상기도에 침착되어 하기도에서의 염증 및 기관지수축의 부위로 전달되는 약물의 양을 감소시킨다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작은 경우에, 입자는 흡입된 공기 중에 부유된 채로 남아 이후 호기 동안에 내쉬어버리게 되는 경향을 갖는다.
본원의 방법에 따라 제제화 및 전달되는 경우에, 연무화를 위한 에어로졸 제제는 뉴모비리나에 감염의 부위에 뉴모비리나에 감염을 치료하기에 충분한 치료상 효과적인 용량의 화학식 I-IX의 화합물을 전달한다. 투여되는 약물의 양은 치료상 효과적인 용량의 화학식 I-IX의 화합물의 전달의 효율을 반영하도록 조정되어야만 한다. 바람직한 실시양태에서, 수성 에어로졸 제제와 분무화, 제트, 가압, 진동 다공성 플레이트 또는 초음파 네뷸라이저와의 조합은, 네뷸라이저에 따라, 기도로의 화학식 I-IX의 화합물의 투여된 용량의 약 적어도 20 내지 약 90%, 전형적으로 약 70% 전달을 허용한다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물의 적어도 약 30 내지 약 50%가 전달된다. 보다 바람직하게는, 약 70 내지 약 90%의 활성 화합물이 전달된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 건조 흡입가능한 분말로서 전달된다. 화합물은 건조 분말 또는 계량 용량 흡입기를 사용하여 화합물의 미세 입자를 기관지내 공간으로 효과적으로 전달하기 위한 건조 분말 제제로서 기관지내로 투여된다. DPI에 의한 전달의 경우, 화학식 I-IX의 화합물은 밀링 분무 건조, 임계 유체 가공 또는 용액으로부터의 침전에 의해, 우세하게는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자로 가공된다. 약 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD를 갖는 입자 크기를 생성할 수 있는 매체 밀링, 제트 밀링 및 분무-건조 장치 및 절차는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 부형제가 화학식 I-IX의 화합물에 첨가되고, 그 후에 요구되는 크기의 입자로 가공된다. 또 다른 실시양태에서, 부형제가 요구되는 크기의 입자와 블렌딩되어, 예를 들어 부형제로서 락토스를 사용함으로써 약물 입자의 분산을 보조한다.
입자 크기 결정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 장치를 사용하여 이루어진다. 예를 들어, 다중-단계 앤더슨(Anderson) 케스케이드 임팩터 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 계량-용량 및 건조 분말 흡입기 내 에어로졸에 대한 특징화 장치로서 미국 약전 챕터 601 내에 구체적으로 인용된 것이 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 장치, 예컨대 건조 분말 흡입기 또는 다른 건조 분말 분산 장치를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 건조 분말 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 및 US5,388,572에 개시된 것을 포함한다. 건조 분말 흡입기의 2개의 주요 설계가 존재한다. 한 설계는 약물에 대한 저장소가 장치 내에 배치되어 환자가 소정 용량의 약물을 흡입 챔버 내에 첨가하는 계량 장치이다. 제2 설계는 각각의 개별 용량이 개별 용기로 제조된 공장-계량 장치이다. 둘 다의 시스템은 약물을 1 μm 내지 약 5 μm의 MMAD의 작은 입자로 제제화시키는 것에 좌우되며, 종종 락토스와 같은 (이에 제한되지 않음) 보다 큰 부형제 입자와의 공동-제제화를 수반한다. 약물 분말은 흡입 챔버에 배치되고 (장치 계량에 의해, 또는 공장-계량 투여량의 파손에 의해), 환자의 흡기 유동은 분말을 장치 밖으로 및 구강 내로 가속화시킨다. 분말 경로의 비-층류 특징은 부형제-약물 응집체가 분해되도록 유발하고, 대형 부형제 입자의 덩어리는 인후 후면에의 그의 매복을 유발하는 반면, 소형 약물 입자는 폐 내 심부에 침착된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 어느 유형의 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서 임의의 부형제를 배제한 건조 분말의 MMAD는 우세하게는 1 μm 내지 약 5 μm 범위이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I-IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 계량 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달되며, 여기서 임의의 부형제를 배제한 건조 분말의 MMAD는 우세하게는 약 1-5 μm 범위이다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알 내에 제공되며, 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장되어, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 요구될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 인용된 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 제제는 해당 제제의 유형에 관한 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 제공된다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 다르게는 불활성이거나 또는 수의학 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원의 화합물은 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 또는 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선시키기 위해 활성 성분의 방출이 제어 및 조절되는 화합물 중 1종 이상을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하는데 사용된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방용으로 사용되는지 (보다 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대하여 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 좌우되며, 임상의에 의해 통상적인 용량 점증 연구를 사용하여 결정될 것이다. 이는 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 전형적으로 1일에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 보다 전형적으로 1일에 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 전형적으로 1일에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간을 위한 1일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg 범위일 것이며, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
화합물 (본원에서 활성 성분으로서 지칭됨) 중 1종 이상은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 본원의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하며, 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
조합 요법
조성물은 또한 다른 활성 성분과 조합되어 사용된다. 뉴모비리나에 바이러스 감염의 치료의 경우, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 뉴모비리나에 바이러스 감염, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대하여 활성이다. 이들 다른 활성 치료제의 비제한적 예는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV (레스피감(RespiGam)®), MEDI-557, A-60444 (또한 RSV604로도 공지됨), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSV0, ALX-0171 및 그의 혼합물이다.
많은 뉴모비리나에 바이러스 감염은 호흡기 감염이다. 따라서, 호흡기 증상 및 감염의 후유증을 치료하는데 사용된 추가의 활성 치료제는 화학식 I-IX의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 작용제는 바람직하게는 경구로 또는 직접 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어, 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합되는 다른 바람직한 추가의 치료제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
1950년에 천식 요법으로서 최초로 도입된 글루코코르티코이드 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)는 그의 작용 메카니즘이 아직 완전히 이해되지 않고 있지만 상기 질환에 대해 가장 강력하고 일관되게 효과적인 요법으로 남아있다 (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 심한 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 중심성 비만, 고혈압, 녹내장, 글루코스 불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 무기질 손실 및 심리적 효과와 연관되며, 이들 모두는 장기 치료제로서의 그의 사용을 제한한다 (Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위로 직접 전달하는 것이다. 경구 스테로이드의 중증 유해 효과를 완화시키기 위해 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS)가 개발되었다. 화학식 I-IX의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적 예는 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
항염증성 캐스케이드 메카니즘을 통해 작용하는 다른 항염증제는 또한 바이러스성 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. "항염증 신호 전달 조정제" (본문에서 AISTM으로 지칭됨), 예컨대 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE-4, PDE-5 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제 (예를 들어, IKK 억제를 통해 NFκB를 차단함) 또는 키나제 억제제 (예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk를 차단함)를 적용하는 것은, 이들 소분자가 제한된 수의 공통적인 세포내 경로 (항염증 치료적 개입에 대한 임계점인 그러한 신호 전달 경로)를 표적화하기 때문에 염증을 종식시키는 타당한 접근법이다 (문헌 [P.J. Barnes, 2006]에서의 검토 참조). 이들 비제한적 추가의 치료제는 다음을 포함한다: 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-벤즈아미드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노]-1-디벤조푸란카르복스아미드 (PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산카르복실산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트의 2-디에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (이마티닙, EGFR 억제제).
화학식 I-IX의 화합물과 함께 흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤을 포함하는 조합이 또한 적합하며, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 조합으로 제한되지는 않는다.
흡입용 β2-아드레날린수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS와의 조합은 또한 기관지수축 및 염증 둘 다를 치료하는데 사용된다 (각각 심비코르트(Symbicort)® 및 애드베어(Advair)®). 이들 ICS 및 β2-아드레날린수용체 효능제 조합을 화학식 I-IX의 화합물과 함께 포함하는 조합이 또한 적합하며, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 조합으로 제한되지는 않는다.
폐 기관지 수축의 치료 또는 예방의 경우, 항콜린제가 잠재적으로 유용하고, 따라서 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I-IX의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이들 항콜린제는 COPD에서 콜린성 긴장의 제어에 대해 인간에서 치료 효능을 나타낸 무스카린성 수용체의 길항제 (특히 M3 하위유형) (Witek, 1999); 1-{4-히드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-이소프로필-8-메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 1-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-히드록시메틸-4-메탄술피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트); 2-{1-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐-아세트아미드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-디페닐-부티르아미드 (부제피드); 7-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 7-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로피움-N,N-디에틸글리시네이트); 디메틸아미노-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-디메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-시클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-디에틸글리시네이트); 또는 (2-디에틸아미노-아세톡시)-디-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I-IX의 화합물은 또한 호흡기 감염 및 호흡기 감염의 증상을 둘 다 치료하기 위해 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비제한적 예는 암브록솔이다. 유사하게, 화학식 I-IX의 화합물은 호흡기 감염 및 호흡기 감염의 증상을 둘 다 치료하기 위해 거담제와 조합될 수 있다. 거담제의 비제한적 예는 구아이페네신이다.
연무화된 고장성 염수는 폐 질환을 갖는 환자에서 소기도의 즉각적 및 장기 클리어런스를 개선하는데 사용된다 (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). 화학식 I-IX의 화합물은 또한 특히 뉴모비리나에 바이러스 감염이 세기관지염에 의해 악화되는 경우에, 연무화된 고장성 염수와 조합될 수 있다. 화학식 I-IX의 화합물과 고장성 염수와의 조합은 또한 상기 논의된 임의의 추가의 작용제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 연무화된 약 3% 고장성 염수가 사용된다.
또한, 환자에게의 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 투여 형태로 임의의 화합물을 1종 이상의 추가의 활성 치료제와 조합하는 것이 가능하다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제가 환자의 체내에 둘 다 존재하도록 하는 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭한다.
공-투여는 단위 투여량의 1종 이상의 다른 활성 치료제의 투여 전 또는 후 단위 투여량의 화합물의 투여, 예를 들어 1종 이상의 다른 활성 치료제의 투여로부터 수초, 수분 또는 수시간 이내에 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 단위 용량의 화합물이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제가 투여될 수 있다. 대안적으로, 단위 용량의 1종 이상의 다른 치료제가 먼저 투여되고, 이어서 단위 용량의 화합물이 수초 또는 수분 이내에 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 단위 용량의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에서, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 치료제를 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간) 후에 단위 용량의 본원의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용적" 효과를 제공할 수 있는데, 즉 활성 성분들을 함께 사용하는 경우에 달성되는 효과가 화합물을 개별적으로 사용하는 것으로부터 유발되는 효과의 합보다 더 크다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 하기와 같은 경우에 달성될 수 있다: (1) 공동-제제화되어 투여되거나 또는 조합 제제로 동시에 전달되는 경우; (2) 개별 제제로서 교대로 또는 병행으로 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 요법에 의해. 교대 요법으로 전달되는 경우에, 상승작용 효과는 화합물이, 예를 들어 개별 정제, 환제 또는 캡슐로 또는 개별 시린지 내의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 상승작용적 항바이러스 효과는 조합의 개별 화합물의 예측되는 단순 상가적 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 인간에게 치료 유효 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 각각 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써 인간에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 뉴모비리나에 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형태, 유사다형태, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 뉴모비리나에 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본원은 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며, 또한 세기관지염을 경험하고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 필요로 하며, 또한 폐렴을 경험하고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는 개별 방법이 제공된다.
또한, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 경험하고 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 각각 포함하는, 상기 인간에서 호흡기 증상을 개선하는 개별 방법이 제공된다.
호흡기 세포융합 바이러스 감염을 경험하고 있는 인간에서의 호흡기 증상은 정체되거나 흐르는 콧물, 기침, 천명, 재채기, 빠른 호흡 또는 호흡 곤란, 무호흡, 세기관지염 및 폐렴을 포함할 수 있다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 포함하는 한 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르의 용도를 포함하는 한 실시양태가 제공된다.
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 추가로, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
또한, 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 제약 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 추가로, 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 제약 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 치료제를 포함하는 제약 제제가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 사용하는 것을 특징으로 하는, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법을 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르가 제공된다.
또한, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물 또는 본원의 실시예의 특정 화합물 중 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다.
추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
화합물의 대사물
또한, 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물이 선행 기술에 비해 신규하며 자명하지 않은 정도로, 상기 산물이 본원의 범주 내에 속한다. 이러한 산물은, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 화합물의 대사 산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생산된 신규하며 자명하지 않은 화합물이 포함된다. 이러한 산물은 전형적으로 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 이를 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간)이 경과하도록 하고, 그의 전환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것은 대사물 중에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 산물은, 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 이들이 그 자체로 HSV 항바이러스 활성을 갖지 않더라도 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에서 유용하다.
대용 위장 분비물에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 공지되어 있다. 여기서 화합물은 대용 장액 또는 위액에서 1시간 동안 37℃에서의 인큐베이션 시에 보호된 기의 약 50 몰 퍼센트 미만이 탈보호되는 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 단순히 화합물이 위장관에 대해 안정하기 때문에 이들이 생체내 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 전구약물은 전형적으로 소화기계에서는 안정할 것이지만, 일반적으로 소화 루멘, 간, 폐 또는 다른 대사 기관에서 또는 세포내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 경구 전달에 대한 생물학적 장벽을 극복한 후 모 약물을 효율적으로 유리시키도록 화학적으로 설계된 화합물인 것으로 이해된다.
유용한 산소 보호기는 실릴 에테르 보호기, 또는 메톡시벤질 기를 포함한 벤질-유형 보호기를 포함한다.
유용한 실릴 에테르 보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴 (TDS), t-부틸디메틸실릴 (TBS 또는 TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디페닐메틸실릴 (DPMS), 디-t-부틸메틸실릴 (DTBMS), 트리페닐실릴 (TPS), 메틸디페닐실릴 (MDPS), t-부틸메톡시페닐실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴 (시실), (2-히드록시스티릴)디메틸실릴 (HSDMS), (2-히드록시스티릴)디이소프로필실릴 (HSDIS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS) 및 t-부톡시디페닐실릴 (DPTBOS) 보호기 에스테르를 포함한다.
유용한 벤질-유형 보호기는 벤질, 할로겐화 벤질, p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, p-CF3-벤질, p-메틸벤질, p-메톡실벤질, 3,5-디메틸벤질, p-tert-부틸벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 예컨대 p-Br-벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2,6-디플루오로벤질, p-아실아미노벤질 (PAB), p-아지도벤질 (Azb), 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, p-(메틸술피닐)벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 2-퀴놀리닐메틸, 디페닐메틸 (DPM), p,p'-디니트로벤즈히드릴, 트리페닐메틸, 알파-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸 및 2-나프틸메틸 보호기를 포함한다.
유용한 아민 보호기는 p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts 또는 Tos), 트리플루오로아세트아미드 및 트리틸 보호기를 포함한다.
유용한 아민 보호기는 또한 카르바메이트 및 아미드 보호기를 포함한다. 카르바메이트 보호기의 예는 메틸 및 에틸 카르바메이트, 예컨대 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 (Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 (Climoc), 벤즈[f]인덴-3-일메틸 (Bimoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥사닐)]메틸 (DBD-Tmoc), [2-(1,3-디티아닐)메틸 (Dmoc) 및 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 (Bsmoc) 카르바메이트를 포함한다.
유용한 치환된 에틸 카르바메이트의 예는 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 2-포스포니오에틸 (Peoc), 2-메틸티오에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2,2,2,-트리클로로에틸 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 (Teoc), 2-페닐에틸 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-브로모에틸, 1,1-디메틸-2-클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 (t-Bumeoc), 2-(2'피리딜)에틸, 2-(4'피리딜)에틸, 2,2-비스(4'-니트로페닐)에틸 (Bnpeoc), N-(2-피발로일아미노)-1,1,디메틸에틸, 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 (NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸, t-부틸 (Boc 또는 BOC), 1-아다만틸 (1-Adoc), 2-아다만틸 (2-Adoc), 비닐 (Voc), 알릴 (Aloc 또는 alloc), 1-이소프로필알릴 (Ipaoc), 신나밀 (Coc), 4-니트로신나밀 (Noc), 3-(3'-피리딜)프로프-2-에닐 (Paloc), 8-퀴놀릴, 및 N-히드록시피페리디닐, 카르바메이트, 뿐만 아니라 알킬디티오 카르바메이트, 예컨대 메틸디티오, 에틸디티오, 이소프로필디티오, t-부틸디티오 및 페닐디티오 카르바메이트를 포함한다.
또한, 아릴-함유 및 치환된 아릴-함유 카르바메이트, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸술피닐벤질 (Msz), 9-안트릴메틸, 4-메틸티오페닐 (Mtpc), 1-메틸-1-(트리페닐포스포니오)에틸 (2-트리페닐포스포니오이소프로필) (Ppoc), 2-단실에틸 (Dnseoc), 2-(4-니트로페닐)에틸 (Npeoc), 4-페닐아세톡시벤질 (PhAcOZ), 4-아지도벤질 (ACBZ), 4-아지도메톡시벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, 카르보벤질옥시 (Cbz), 4-벤즈이속사졸릴메틸 (Bic), 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 (Tcroc), 페닐 및 디페닐메틸 카르바메이트가 유용하다. 추가의 카르바메이트는 부티닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1,1-디메틸프로피닐 및 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트를 포함한다.
아민의 경우 유용한 아미드 보호기는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸 (TFA), N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-4-펜테노일, N-피콜리노일, N-3-피리디라복시아미도, N-벤조일페닐알라닐, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일 아미드를 포함한다.
<표 1> 약어 및 두문자어의 목록
Figure 112017018738672-pct00032
Figure 112017018738672-pct00033
Figure 112017018738672-pct00034
반응식
<반응식 1>
Figure 112017018738672-pct00035
반응식 1은 적절한 핵염기 S1b (X1 = 할로겐, -O-알킬, -O-아릴, -S-알킬, -S-아릴, NH2, NHRa, NRa 2; X2 = Br, I)에 의한 리튬-할로겐 교환 (예를 들어 n-BuLi) 반응으로 시작하여 락톤 S1a에의 첨가가 이어지는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다. 펜던트 1' 히드록실 기를 루이스(Lewis) 산성 조건 (예를 들어 BF3·Et2O, Et3SiH) 하에 환원시켜 중간체 S1c가 생성된다. 히드록실 보호기를 표준 변경시켜 적절하게 보호된 중간체 S1d가 수득된다. 이어서, S1d의 5' 히드록실 기를 상응하는 아이오다이드 (예를 들어 I2, PPh3)로 전환시킨 다음, 제거 반응이 실시되도록 염기성 조건 (예를 들어 DBU)으로 처리하여 중간체 S1e가 생성된다. 올레핀 S1e를 산화시키고 아지드 첨가 (예를 들어 ICl, NaN3)하여 중간체 S1f가 수득된다. 아이오다이드 S1f를 산소 친핵체 (예를 들어 MCPBA, MCBA)로 대체시켜 S1g가 생성되고, X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S1h의 최종 화합물이 생성된다.
<반응식 2>
Figure 112017018738672-pct00036
반응식 2는 산화 조건 (예를 들어 EDCI) 하에 5' 히드록실 기 S1d에서 알데히드 S2a로의 전환을 시작으로 하는 본 발명의 중간체의 일반적 합성을 제시한다. 상응하는 엔올레이트를 포름알데히드 (예를 들어 CH2O, NaOH)와 축합시키고 환원 (예를 들어 NaBH4)시켜 중간체 S2b가 생성된다. 히드록실 모이어티를 직교 보호기로 순차적 선택적 보호시켜 중간체 S2c가 수득된다. 산화 조건 (예를 들어 EDCI) 하에 히드록실 기 S2c에서 알데히드로 전환시켜 중간체 S2d가 생성된다. 알데히드 S2d에서 니트릴 S2e로의 정교화는 옥심 형성 (예를 들어 NH2OH) 및 옥심 알콜의 제거 (예를 들어 CDI)를 통해 실시될 수 있다. X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S2f의 최종 화합물이 생성된다.
<반응식 3>
Figure 112017018738672-pct00037
반응식 3은 알콜 S2c의 정교화를 통한 본 발명의 중간체의 일반적 합성을 제시한다. 알콜 S2c를 탈수소화 (예를 들어 PPh3, I2, 이어서 Bu3SnH, AIBN)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S3a의 최종 화합물이 생성된다. 알콜 S2c를 메틸화 (예를 들어 MeI)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S3b의 최종 화합물이 생성된다. 알콜 S2c를 염소화 (예를 들어 POCl3)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S3c의 최종 화합물이 생성된다. 알콜 S2c를 플루오린화 (예를 들어 DAST)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S3d의 최종 화합물이 생성된다.
<반응식 4>
Figure 112017018738672-pct00038
반응식 4는 알데히드 S2d의 정교화를 통한 본 발명의 중간체의 일반적 합성을 제시한다. 알데히드 S2d를 올레핀화 (예를 들어 Ph3PCH2)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S4a의 최종 화합물이 생성된다. 올레핀을 환원 (예를 들어 H2, Pd/C)시켜 유형 S4b의 최종 화합물이 생성된다. 알데히드 S2d를 이플루오린화 (예를 들어 DAST)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S4c의 최종 화합물이 생성된다. 올레핀 S4a를 시클로프로핀화 (예를 들어 CH2N2)시키고 X1 기를 -NH2로 전환 (예를 들어 NH4OH)시켜 유형 S4d의 최종 화합물이 생성된다.
<반응식 5>
Figure 112017018738672-pct00039
반응식 5는 트리플레이트 S5a (WO2013138236A1, WO2012037038A1, WO2012012776A1에 따라 제조됨)의 정교화를 통한 본 발명의 중간체의 일반적 합성을 제시한다. 트리플레이트 S5a를 플루오린 친핵체 (예를 들어 CsF)로 치환시키고, 메톡시 아세탈을 가수분해 (예를 들어 TFA, H2O)시키고, 산화 (예를 들어 PDC)시켜 핵염기와의 커플링에 적합한 유형 S5b의 화합물이 생성된다. 트리플레이트 S5a를 염소 친핵체 (예를 들어 LiCl)로 치환시키고, 메톡시 아세탈을 가수분해 (예를 들어 TFA, H2O)시키고, 산화 (예를 들어 PDC)시켜 핵염기와의 커플링에 적합한 유형 S5c의 화합물이 생성된다. 트리플레이트 S5a를 아지드 친핵체 (예를 들어 NaN3)로 치환시키고, 메톡시 아세탈을 가수분해 (예를 들어 TFA, H2O)시키고, 산화 (예를 들어 PDC)시켜 핵염기와의 커플링에 적합한 유형 S5d의 화합물이 생성된다. 트리플레이트 S5a를 시아나이드 친핵체 (예를 들어 NaCN)로 치환시키고, 메톡시 아세탈을 가수분해 (예를 들어 TFA, H2O)시키고, 산화 (예를 들어 PDC)시켜 핵염기와의 커플링에 적합한 유형 S5e의 화합물이 생성된다.
<반응식 6>
Figure 112017018738672-pct00040
반응식 6은 염기 S6a (WO2008073785A2에 따라 제조됨)의 정교화를 통한 본 발명의 중간체의 일반적 합성을 제시한다. S6a 염기를 아미노화 (예를 들어 NH3)시켜 S6b가 생성되고, 이를 아실화 (예를 들어 Ac2O)시켜 S6c가 생성된다. 친핵체 플루오린 (예를 들어 CsF)을 첨가하여 S6d가 수득되고, 아실 기를 제거 (예를 들어 NH3)하여 락톤에의 커플링에 적합한 유형 S6e의 최종 화합물이 생성된다.
<반응식 7>
Figure 112017018738672-pct00041
반응식 7은 유형 S7b의 인산화 유사체의 합성을 수반하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다.
<반응식 8>
Figure 112017018738672-pct00042
반응식 8은 유형 S7b의 인산화 유사체의 합성을 수반하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다.
<반응식 9>
Figure 112017018738672-pct00043
반응식 9는 유형 S9c의 인산화 유사체의 합성을 수반하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 제시한다.
실험
Figure 112017018738672-pct00044
중간체 1b - 7-브로모-4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘.
MeCN (50 mL) 중 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (1a, 파마블록 인크.(Pharmablock Inc.)로부터 구입, 5.00 g, 20.0 mmol), 페놀 (1.90 g, 20.2 mmol) 및 Cs2CO3 (7.8 g, 24.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH (1.8 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (25 mL)로 처리한 다음, 생성된 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 H2O에 이어서 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로 세척하고, 건조시켜 중간체 1b (6.16 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). MS m/z = 307.1, 309.1 [M+1].
중간체 1d - (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-올
THF (300 mL) 중 7-브로모-4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘 (1b, 5.1 g, 16.6 mmol) 및 (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온 (1c, WO2012012776A1, 5.5 g, 16.6 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 8.0 mL 중 2.5 M, 20 mmol)를 -78℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, AcOH (1.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 (6:1에서 3:1까지)로 용리시키면서 정제하여 이성질체 혼합물 1d (5.5 g, 59%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/z = 558.9 [M+1].
중간체 1e - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘
CH2Cl2 (50 mL) 중 중간체 1d (5.5 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 Et3SiH (4.6 g, 39 mmol)에 이어서 BF3·Et2O (4.2 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, H2O (100 ml) 중 NaHCO3 (20 g)의 용액으로 천천히 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산-에틸 아세테이트 (6:1에서 4:1까지)로 용리시키면서 정제하여 중간체 1e (3 g, 56%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.25 내지 -195.51(m). MS m/z = 543.1 [M+1].
중간체 1f - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
중간체 1e (3 g, 5.53 mmol), NH4OH (28%, 50 mL) 및 MeCN (50 mL)의 혼합물을 밀봉된 플라스크 중에서 65℃에서 64시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 약 40% 전환율을 나타냈다. 이어서, 추가의 NH4OH (28%, 50 mL) 및 MeCN (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가로 36시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 약 75% 전환율을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 (25-100%)-헥산으로 용리시키면서 정제하여 중간체 1f (1.3 g)를 수득하였다. 잔류 출발 물질 (중간체 1e, 0.82 g)을 회수하고, 70℃에서 2Me-THF (25 mL) 및 EtOH (25 mL) 중 NH4OH (28%, 50 mL)로 재처리하였다. 64시간 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트 (25-100%)-헥산으로 용리시키면서 정제하여 추가의 중간체 1f 0.75 g을 수득하였다. 총, 중간체 1f 2.05 g (80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12 내지 -195.39 (m). MS m/z = 466.1 [M+1].
중간체 1g - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
피리딘 (15 mL) 중 중간체 1f (2.05 g, 4.4 mmol)의 용액에 0℃에서 벤조일 클로라이드 (1.86 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC 및 LC-MS는 6-NBz2가 6-NHBz로 전환되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 (20-50%) / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 중간체 1g (2.1 g, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77 내지 -190.04 (m). MS m/z = 570.1 [M+1].
중간체 1h - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
중간체 1g (2.1 g, 3.69 mmol)를 톨루엔 (2 x 6 mL)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 mL) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (4 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 메탄술폰산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO3 (12.0 g)을 네 번에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (25 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 여과하여 나머지 고체를 제거하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 메탄올 (0-10%) /디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 중간체 1h (0.79 g, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76 내지 -203.03 (m). MS m/z = 390.1 [M+1].
중간체 1i - N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-플루오로-4-히드록시-5-(아이오도메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
THF (15 mL) 중 중간체 1h (0.79 g, 2.03 mmol), Ph3P (1.20 g, 4.58 mmol) 및 이미다졸 (0.277 g, 4.07 mmol)의 용액에 실온에서 아이오딘 (0.96 g, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, NaHCO3 (고체, 500 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 물 (200 μL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 중간체 1i (0.85 g, 84%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.33 내지 -193.61 (m). MS m/z = 500.0 [M+1].
중간체 1j - N-(7-((2S,3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시-5-메틸렌테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
THF (5 mL) 중 중간체 1i (0.84 g, 1.68 mmol)의 용액에 DBU (0.68 g, 4.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 45℃로 가열하였다. 8시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여, 에틸 아세테이트 (50-100%)-헥산으로 용리시켜, 중간체 1j (0.45 g, 72%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19 내지 -201.46 (m). MS m/z = 371.9 [M+1].
중간체 1k - N-(7-((2S,3R,4R)-5-아지도-3-플루오로-4-히드록시-5-(아이오도메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
0℃ (빙수조)에서 DMF (10 mL) 중 NaN3 (400 mg, 6.15 mmol)의 현탁액에 ICl (400 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 20분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음-아세톤 조로 냉각시키고, DMF (2 mL) 중 중간체 1j (400 mg, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 수성 Na2S2O3 용액 (1M, 3 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, CH3CN과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여, 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시켜, 중간체 1k (410 mg, 70%)를 고체로서 수득하였다. NMR 분석은 그것이 4'-위치에서의 45:55 아노머 혼합물임을 나타냈다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.24 내지 -197.51 (m) (주요 이성질체), -208.52 내지 -208.73 (m) (부차 이성질체). MS m/z = 540.9 [M+1].
중간체 1l - ((2R,3R,4R,5S)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 3-클로로벤조에이트
CH2Cl2 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 중간체 1k (400 mg, 0.74 mmol), 3-클로로벤조산 (300 mg, 1.92 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (275 mg, 0.81 mmol) 및 이염기성 인산칼륨 (3·H2O, 830 mg, 3.64 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (77%, 750 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 수성 Na2S2O3 용액 (1M, 5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 / 에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 정제하여 다음 2종의 이성질체를 수득하였다: 제1 용리된 목적 이성질체 중간체 1l (135 mg, 32%, 실리카 겔 및 C-18 HPLC 둘 다에서 이성질체 B보다 더 빨리 용리됨), 및 제2 용리된 비목적 이성질체 (70 mg, 17%, 실리카 겔 및 C-18 HPLC 둘 다에서 이성질체 A보다 더 늦게 용리됨).
제1 용리된 목적 이성질체 1l: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.8, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 21.6, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -192.61 내지 -192.88 (m). MS m/z = 569.0 [M+1].
제2 용리된 비목적 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.1 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 53.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -205.15 내지 -205.53 (m). MS m/z = 568.9 [M+1].
실시예 1 - (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-3-올
MeOH (3 mL) 중 중간체 1l (135 mg, 0.237 mmol) 및 NH4OH (28%, 3 mL)의 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (54 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J = 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.67 내지 -197.94 (m). MS m/z = 327.0 [M+1].
Figure 112017018738672-pct00045
Figure 112017018738672-pct00046
중간체 2a - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시) 메틸)-3-플루오로-4-히드록시테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
피리딘 (20 mL) 중 중간체 1h (2.0 g, 5.14 mmol)의 용액에 DMTrCl (2.52 g, 7.45 mmol)을 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였으며, 그 시점에 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2a (2.5 g, 70%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS m/z = 692 [M+1].
중간체 2b - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시) 메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d] 피리미딘-4-일)벤즈아미드
DMF (20 mL) 중 중간체 2a (2.5 g, 3.61 mmol)의 용액에 실온에서 이미다졸 (738 mg, 10.8 mmol) 및 TBSCl (817 mg, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 교반하고, MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2b (3.0 g, 86%, 84% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 806 [M+1].
중간체 2c - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
DCM (20 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 중간체 2b (3.0 g, 3.7 mmol)의 용액에 TFA (1.50 mL, 19.6 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2c (1.6 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z = 504 [M+1].
중간체 2d - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로-5-포르밀테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
DMSO-톨루엔 (10:5 mL) 중 중간체 2c (1.6 g, 3.18 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl (1.83 g, 9.53 mmol), 피리딘 (0.26 mL, 3.12 mmol) 및 TFA (0.15 mL, 1.91 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체 2d (1.4 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
중간체 2e - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로-5-포르밀-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
조 중간체 2d (1.4 g, 2.79 mmol)를 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 37wt% 포름알데히드 (1.70 mL, 22.8 mmol) 및 2N 수성 NaOH 용액 (2.80 mL, 5.58 mmol)을 둘 다 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 포름알데히드 (2 mL) 및 2N 수성 NaOH 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 AcOH로 중화시키고, EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2e (1.4 g)를 황색 발포체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
중간체 2f - N-(7-((2S,3S,4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로-5,5-비스(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
이어서, 중간체 2e (1.4 g, 2.63 mmol)를 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (110 mg, 2.90 mmol)을 0℃에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 빙수조에서 15분 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOH로 중화시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2f (3 단계에 걸쳐 1.0 g, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47 (dd, J = 53.2, 14.9 Hz). MS m/z = 534 [M+1].
중간체 2g - N-(7-((2S,3S,4R,5S)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 2f (1.0 g, 1.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 mL)의 용액에 DMTrCl (984 mg, 2.90 mmol)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 천천히 시린지 펌프를 사용하여 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 메탄올 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2g (660 mg) 및 회수된 출발 물질 중간체 2f (340 mg)를 수득하였다. 회수된 출발 중간체 2f (340 mg)를 동일한 반응 조건에 재적용하고, 추가의 중간체 2g를 백색 고체로서 단리하였다 (총 1.0 g, 64%).
MS m/z = 836 [M+1].
중간체 2h - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
중간체 2g (1.0 g, 1.20 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이미다졸 (244 mg, 3.59 mmol) 및 TBSCl (270 mg, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 완전히 보호된 중간체 2h (1.0 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 950 [M+1].
중간체 2i - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
중간체 2h (1.0 g, 1.05 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MeOH (5 mL) 중 PTSA (200 mg, 1.05 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가한 다음, 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2i (570 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 648 [M+1].
중간체 2j - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-5-포르밀테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
톨루엔-DMSO (2:4 mL) 중 중간체 2i (570 mg, 0.88 mmol) 및 EDCI (506 mg, 2.64 mmol)의 현탁액에 실온에서 순차적으로 피리딘 (0.1 mL, 1.24 mmol) 및 TFA (0.05 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2j (570 mg)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
MS m/z = 646 [M+1].
중간체 2k - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-5-((E)-(히드록시이미노)메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
피리딘 (5 mL) 중 중간체 2j (570 mg, 조 물질)의 용액에 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (92 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2k (500 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z = 661 [M+1].
중간체 2l - N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-시아노-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
MeCN-THF (10:5 mL) 중 중간체 2k (500 mg, 0.76 mmol)의 용액에 실온에서 CDI (430 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 2l (480 mg, 99%)을 유리질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -191.15 - -191.55 (m). MS m/z = 643 [M+1].
중간체 2m - N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-시아노-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)벤즈아미드
THF (10 mL) 중 중간체 2l (480 mg, 0.75 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산 (0.047 mL, 0.82 mL)에 이어서 THF 중 1M TBAF (0.82 mL, 0.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 7% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 2m (300 mg, 97%)을 시럽으로서 수득하였다.
MS m/z = 415 [M+1].
실시예 2 - (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
중간체 2m (300 mg, 0.72 mmol)을 7M 메탄올성 암모니아 (30 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 50% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 2 (90 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 출발 중간체 2m (120 mg)을 또한 회수하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). MS m/z = 311 [M+1].
Figure 112017018738672-pct00047
Figure 112017018738672-pct00048
중간체 3b - (3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-올
THF (100 mL) 중 중간체 3a (카르보신트(Carbosynth)로부터 구입, 6.8 g, 16.27 mmol) 및 중간체 1b (5 g, 16.3 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (7.2 mL, 17.9 mmol)을 반응 혼합물에, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 2시간 후, 헥산 중 추가의 2.5M n-부틸리튬 (1mL)을 적가하였다. 추가로 2시간 후, 아세트산 (2 mL, 35.8 mmol)을 적가하여 pH=3으로 만들었다. 냉각 조를 제거하고, 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (50mL)에 이어서 포화 NaCl(수성) (50mL)으로 세척하였다. 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조 중간체 3b (9g, 85%)를 수득하였다.
MS m/z = 647.0 [M+1].
중간체 3c - 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸) 테트라히드로푸란-2-일)-4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘
조 중간체 3b (9 g, 13.9 mmol)를 90 mL 무수 DCM 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 트리에틸실란 (5.6 mL, 34.8 mmol)을 적가하고, 이어서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (2.6 mL, 20.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 추가의 트리에틸실란 (1.2 mL) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (870 uL)를 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, TEA (6.8 mL, 48.7 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성) (50mL)에 이어서 포화 NaCl(수성) (50mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3c (2.98 g, 34%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). MS m/z = 631.2 [M+1].
중간체 3d - 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
중간체 3c (2.98 g, 4.7 mmol)를 25 mL 아세토니트릴 중에 용해시키고, 밀봉된 용기에서 25 mL 30% 수산화암모늄 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 30% 수산화암모늄 용액 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaCl 용액 (3 x)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3d (1.4g, 56%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.62 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). MS m/z = 554.2 [M+1].
중간체 3e - (2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올
중간체 3d (1.4 g, 2.5 mmol)를 3 mL 무수 DCM 중에 용해시키고, -78℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. DCM 중 1M 삼염화붕소 (8.8 mL, 8.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 추가의 DCM 중 1M 삼염화붕소 (1.25 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 1M 트리에틸암모늄 비카르보네이트 용액 (40 mL)을 반응 혼합물에 1 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 아세토니트릴 (50 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 가만히 따르고, 고체를 진공 하에 건조시켜 중간체 3e (714 mg)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z = 284.1 [M+1].
중간체 3f - ((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
중간체 3e (714 mg, 2.52 mmol)를 50 mL 아세톤 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 2,2-디메톡시프로판 (619 uL, 5.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술폰산 (245 uL, 3.78 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 추가의 2,2-디메톡시프로판 (620 uL) 및 메탄술폰산 (163 uL)을 첨가하였다. 20시간 후, 추가의 2,2-디메톡시프로판 (1.2 mL) 및 메탄술폰산 (163 uL)을 첨가하였다. 24시간 후, 추가의 2,2-디메톡시프로판 (1.2 mL) 및 메탄술폰산 (163 uL)을 첨가하였다. 24시간 후, 추가의 2,2-디메톡시프로판 (1.2 mL)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH=8을 만들었다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 겔 잔류물을 헥산 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 헥산으로 세척하여 중간체 3f (720 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS m/z = 324.1 [M+1].
중간체 3g - 7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민
중간체 3f (720 mg, 2.23 mmol)를 10 mL 무수 DMF 중에 용해시켰다. 이미다졸 (395 mg, 5.8 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (436 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 이미다졸 (395 mg) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (436 mg)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3g (1g, 99%)를 수득하였다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). MS m/z = 438.1 [M+1].
중간체 3h - tert-부틸(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3g (976 mg, 2.23 mmol)를 12 mL THF 중에 용해시켰다. 이어서, TEA (311 uL, 2.23 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (583 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMAP (136 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (583 mg) 및 DMAP (136 mg)를 첨가하였다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 5% 수성 시트르산에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 1N NaOH (수성)을 첨가하여 pH=12를 만들었다. 16시간 후, 추가의 1N NaOH (수성)로 pH=13을 만들었다. 추가로 14시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (3 x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 중간체 3h (1 g, 83%)를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z = 538.0 [M+1], 536.3 [M-1].
중간체 3i - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3h (1 g, 1.86 mmol)를 15 mL THF 중에 용해시켰다. 이어서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (880 mg, 2.79 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (293 mg, 0.5 당량)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3i (648 mg, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). MS m/z = 424.0 [M+1], 422.2 [M-1].
중간체 3j - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6aS)-6,6-비스(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3i (551 mg, 1.3 mmol)를 무수 DMSO 7 mL 중에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 이어서, EDCI (374 mg, 1.95 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 이어서 피리딘 트리플루오로아세테이트 (126 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 EDCI (374 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 EDCI (374 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디옥산 10 mL 및 물 1 mL 중에 용해시켰다. 37% 수성 포름알데히드 용액 (774 uL, 10.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaOH (수성) 용액 (62 mg, 물 500 uL 중 1.56 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (3 x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 (98 mg, 2.6 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 30분 후, 추가의 수소화붕소나트륨 ((98 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3j (360 mg, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). MS m/z = 454.0 [M+1], 452.2 [M-1].
중간체 3k - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3j (360 mg, 0.79 mmol)를 10 mL 무수 DCM 중에 용해시키고, 빙조에서 질소 분위기 하에 교반하였다. TEA (220 uL, 1.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMTrCl (401 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 90분 후, 추가의 TEA (110 uL) 및 DMTrCl (134 mg)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3k (453 mg, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). MS m/z = 778.1 [M+Na], 754.2 [M-1].
중간체 3l - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3k (453 mg, 0.6 mmol)를 5 mL 무수 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 이미다졸 (123 mg, 1.8 mmol) 및 TBSCl (136 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 이미다졸 (123 mg, 1.8 mmol) 및 TBSCl (136 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3l (519 mg, 99%)을 수득하였다.
MS m/z = 892.1 [M+Na], 868.3 [M-1].
중간체 3m - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3l (519 mg, 0.60 mmol)을 6 mL DCM 중에 용해시키고, 빙조에서 0℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 6 mL MeOH 중 PTSA (125 mg, 0.66 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3m (254 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). MS m/z = 568.0 [M+1], 566.2 [M-1].
중간체 3n - tert-부틸 (7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-시아노-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)카르바메이트
중간체 3m (100 mg, 0.176 mmol)을 3 mL 무수 DMSO 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 교반하였다. EDCI (51 mg, 0.26 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 이어서 피리딘 트리플루오로아세테이트 (17 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 추가의 EDCI (51 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 추가의 EDCI (75 mg)를 첨가하였다. 30분 후, 추가의 EDCI (75 mg)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 5 mL 무수 피리딘 중에 용해시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (18 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 아세토니트릴 5 mL 중에 용해시켰다. 이어서, CDI (43 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 CDI (45 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 CDI (45 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 3n (88 mg, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 - 0.07 (m, 6H). MS m/z = 563.0 [M+1], 561.2 [M-1].
실시예 3 - (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
중간체 3n (88 mg, 0.156 mmol)을 TFA/H2O (1:1)의 용액 5 mL 중에 용해시켰다. 20시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 20 mM 트리에틸암모늄 비카르보네이트 용액 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (물 중 2-70% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 실시예 3 (39 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). MS m/z = 309.1 [M+1], 307.1 [M-1].
실시예 4 - (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-클로로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure 112017018738672-pct00049
중간체 4b - (3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시테트라히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트.
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 및 피리딘 (15 mL) 중 중간체 4a (콤비-블록스(Combi-Blocks)로부터 구입, 1.4 g, 0.07 mmol)의 용액에 DCM 중 1M 트리플산 무수물 (12.2 mL)을 빙조에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 빙조 하에 30분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 40%)에 의해 정제하여 화합물 4b (1.2 g, 62%)를 시럽으로서 수득하였다.
중간체 4c - (2R,3R,4R)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-4-클로로-5-메톡시테트라히드로푸란.
HMPA (12 mL) 중 화합물 4b (1.9 g, 4.00 mmol) 및 LiCl (845 mg, 20.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수 (4x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 30%)에 의해 정제하여 화합물 4c를 아노머 혼합물 (보다 빨리 이동하는 이성질체 800 mg, 보다 느리게 이동하는 것 300 mg)로서 시럽 (76%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
중간체 4d - (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로디히드로푸란-2(3H)-온.
화합물 4c (3.0 g, 8.27 mmol)를 TFA (10 mL)-물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 4시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0 내지 50%)에 의해 정제하여 락톨 중간체 (2.1 g, 72%)를 시럽으로서 수득하였다. 이어서, 락톨 중간체 (2.1 g, 6.02 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중에 용해시키고, 4 A MS (5 g) 및 피리디늄 디크로메이트 (6.80 g, 18.06 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 30%)로 처리하여 화합물 4d (1.7 g, 81%)를 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
중간체 4e - (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로-2-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-올.
-78℃에서 THF (40 mL) 중 화합물 4d (1.7 g, 4.90 mmol) 및 화합물 1b (2.08 g, 5.88 mmol)의 용액에 1M BuLi (2.35 mL, 5.88 mmol)를 30분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, AcOH (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 60%)에 의해 정제하여 화합물 4e (2.82 g, 35%)를 수득하였다.
MS m/z 575[M+1].
중간체 4f - 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-클로로테트라히드로푸란-2-일)-4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘.
화합물 4e (2.0 g, 1.74 mmol)를 DCM (20 mL) 및 TES (5.56 mL, 34.78 mmol) 중에 현탁시킨 다음, BF3 에테레이트 (1.12 mL, 8.70 mmol)를 빙조 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수 하에 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 50%)에 의해 정제하여 화합물 4f (460 mg, 22%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
MS m/z 559 [M+1].
중간체 4g - (2R,3R,4R,5S)-4-클로로-2-(히드록시메틸)-5-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3-올.
빙조에서 DCM (5 mL) 중 화합물 4f (460 mg, 0.53 mmol, 64% 순도)의 용액에 메탄술폰산 (0.9 mL, 13.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, TEA로 중화시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0에서 5%)에 의해 정제하여 화합물 4g (77 mg, 39%)를 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H).
MS m/z 379 [M+1].
중간체 4h - (2S,3R,4R,5S)-4-클로로-2-(아이오도메틸)-5-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3-올.
THF (4 mL) 중 화합물 4g (100 mg, 0.264 mmol), Ph3P (104 mg, 0.396 mmol) 및 이미다졸 (27 mg, 0.396 mmol)의 혼합물에 실온에서 아이오딘 (101 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 60%)에 의해 정제하여 화합물 4h (97 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 489 [M+1].
중간체 4j - (2S,3R,4R,5S)-2-아지도-4-클로로-2-(아이오도메틸)-5-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-3-올.
화합물 4h (90 mg, 0.184 mmol) 및 DBU (0.165 mL, 1.11 mmol)를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물 4i를 수득하였으며, 이를 고진공 하에 건조시키고, 직접 후속 반응에 사용하였다. 0℃에서 MeCN 중 아지드화나트륨 (127 mg, 1.954 mmol)의 현탁액에 ICl (0.021 mL, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세토니트릴 (1 mL) 중 4i (66 mg, 0.184 mmol)의 조 잔류물을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 티오황산나트륨 (0.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 50%)에 의해 정제하여 화합물 4j (30 mg, 31%, 1.3:1 이성질체 혼합물로서)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 530 [M+1].
중간체 4k - ((2R,3R,4R,5S)-2-아지도-4-클로로-3-히드록시-5-(4-페녹시티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 3-클로로벤조에이트.
화합물 4j (30 mg, 0.057 mmol), mCBA (22 mg, 0.142 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (20 mg, 0.057 mmol) 및 이염기성 인산칼륨 (52 mg, 0.227 mmol)의 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, mCPBA (51 mg, 0.227 mmol)를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙수에서 3시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 티오황산나트륨 용액 (0.5 mL)을 빙조 하에 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0에서 30%)에 의해 정제하여 화합물 4k (7 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
MS m/z 558 [M+1].
실시예 4 - (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-클로로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올.
화합물 4k (7 mg, 0.013 mmol), 진한 수성 수산화암모늄 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, HPLC (20분간 물 중 아세토니트릴 0 내지 30%)에 의해 정제하여 화합물 4 (2.7 mg, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H). MS m/z = 343 (M+1).
트리포스페이트 (TP) 실시예
Figure 112017018738672-pct00050
실시예 TP1 - ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로젠 트리포스페이트
0℃에서 트리메틸 포스페이트 (0.6 mL) 중 실시예 1 (15 mg, 0.046 mmol) 및 NaHCO3 (10 mg, 0.119 mmol)의 용액에 POCl3 (50 mg, 0.326 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이온-교환 HPLC는 약 65% 전환율을 나타냈다. MeCN (0.6 mL) 중 피로포스페이트 트리부틸아민 염 (250 mg, 0.688 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 트리부틸아민 (121 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 용액 (1M, 6 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물과 함께 2회 공증발시켰다. 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 용해시키고, 이온-교환 칼럼에 로딩하고, H2O에 이어서 10-35% 트리에틸암모늄 비카르보네이트 완충제 (1M)-H2O로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, H2O와 함께 공증발시켜 물질 약 20 mg을 수득하였다. 물질을 H2O (1 mL) 중에 용해시키고, 수성 NaOH 용액 (1N, 0.12 mL)으로 처리하고, 약 0.5 mL로 농축시키고, C-18 칼럼에 의해 H2O로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 목적 트리포스페이트 TP1을 사나트륨 염 (14 mg, 47%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.32 내지 -195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). MS m/z = 566.97 [M+1].
Figure 112017018738672-pct00051
실시예 TP2 - ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-시아노-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로젠 트리포스페이트
실시예 TP2 (6 mg, 53%)를 출발 물질로서 실시예 2를 사용하여 실시예 TP1과 유사한 방식으로 사나트륨 염으로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0, 4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.49 내지 -193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P). MS m/z = 550.89 [M+1].
Figure 112017018738672-pct00052
실시예 TP3 - ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로젠 트리포스페이트
실시예 TP3 (3 mg, 26%)을 출발 물질로서 실시예 3을 사용하여 실시예 TP1과 유사한 방식으로 사나트륨 염으로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d, J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz, 1P). MS m/z = 548.95 [M+1].
실시예 TP4 - ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-클로로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로젠 트리포스페이트.
Figure 112017018738672-pct00053
실시예 TP4을 출발 물질로서 실시예 4를 사용하여 실시예 TP1과 유사한 방식으로 사나트륨 염으로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J = 48.4 Hz, 1P). MS m/z = 582.88 [M+1].
Figure 112017018738672-pct00054
실시예 PD1 - (2S)-에틸 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트
실시예 1 (5.00 mg, 15.3 μmol)을 NMP (0.2 mL) 중에 용해시켰다. THF (0.1 mL)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (THF 0.024 mL 중 1.0M 용액, 23 μmol)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 20분 후, THF (0.1 mL) 중 중간체 PD1a (US20120009147A1에 따라 제조됨, 12.1 mg, 30.7 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가온하였다. 23시간 후, 추가의 중간체 PD1a (12.1 mg, 30.7 μmol) 및 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (THF 0.024 mL 중 1.0M 용액, 23 μmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 생성된 혼합물을 직접 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 4u 히드로-RR 80Å 150 x 30 mm 칼럼, 40-100% 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 주요 부분입체이성질체를 단리하여 실시예 PD1 (1.0 mg, 20%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s). MS m/z = 581.90 [M+1].
또한, 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
a) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-2-플루오로티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00055
b) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-아지도-4-클로로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00056
c) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2,4-디아지도-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00057
d) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-아지도-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴:
Figure 112017018738672-pct00058
e) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-에틸-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00059
f) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-클로로-2-에틸-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00060
g) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-아지도-2-에틸-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00061
h) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-(클로로메틸)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00062
i) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-클로로-2-(클로로메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00063
및
j) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)-4-아지도-2-(클로로메틸)-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올:
Figure 112017018738672-pct00064
항바이러스 활성
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 억제가 필요한 것으로 추정되는 샘플 또는 대상체를 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, 바이러스를 함유하는 것으로 추정되는 샘플은 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 객담, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 생물산물 샘플, 예컨대 세포, 특히 목적하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물 등을 포함한다. 전형적으로, 샘플은 바이러스 감염을 유도하는 유기체, 빈번하게는 병원성 유기체, 예컨대 종양 바이러스를 함유하는 것으로 추정될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매＼물 혼합물을 포함한 임의의 배지 중에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체, 에컨대 인간, 및 인공 물질, 예컨대 세포 배양물을 포함한다.
원하는 경우에, 조성물의 적용 후에 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성이 임의의 방법, 예컨대 이러한 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법에 의해 관찰될 수 있다. 이러한 활성을 결정하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로, 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 공지되어 있는 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항바이러스 활성은 하기 일반적 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다.
호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 항바이러스 활성 및 세포독성 검정
항-RSV 활성
RSV에 대한 항바이러스성 활성은 HEp-2 세포에서 감염성 세포병변 세포 보호 검정을 사용하여 결정된다. 이러한 검정에서, 바이러스 감염 및/또는 복제를 억제하는 화합물은 세포 생존율 시약을 사용하여 정량화될 수 있는, 바이러스-유도된 세포 사멸에 대한 세포보호 효과를 생성한다. 여기서 사용된 기술은 공개된 문헌에 기재된 방법의 신규 변형이다 (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53).
HEp-2 세포를 ATCC (버지니아주 마나사스)로부터 입수하고, 10% 태아 소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 MEM 배지 중에서 유지한다. 세포를 1주 2회 계대배양하고, 전면생장 미만 단계에서 유지한다. HEp-2 세포에서의 바람직한 세포병변 효과를 생성하는 바이러스 스톡의 적절한 희석물을 결정하기 위해 화합물 시험 전에 RSV 균주 A2의 상업적 스톡 (어드밴스드 바이오테크놀로지스(Advanced Biotechnologies), 메릴랜드주 콜럼비아)을 적정한다.
항바이러스 시험을 위해, HEp-2 세포를 큰 세포 배양 플라스크 내에서 완전하지는 않지만 거의 전면생장률까지 성장시킨다. 시험할 화합물을 384-웰 화합물 희석 플레이트 내에서 플레이트 표준화된 용량 반응 포맷당 8 또는 40개의 샘플로 DMSO 중에 사전희석한다. 각각의 시험 화합물의 3배 연속 희석물 증분을 플레이트 내에서 제조하고, 시험 샘플을 음향 전달 장치 (에코(Echo), 랩사이트(Labcyte))에 의해 세포 배양 검정 384-웰 플레이트 내로 웰당 100 nl로 전달한다. 각각의 화합물 희석물을 단일 또는 사중 샘플로 건조 검정 플레이트 내로 옮기고, 이를 검정이 진행될 준비가 될 때까지 저장한다. 양성 및 음성 대조군을 플레이트의 단부에 반대편에 수직 블록으로 두었다 (1 칼럼).
이후, 감염성 혼합물은 세포를 사용한 적정에 의해 이전에 결정된 바이러스 스톡의 적절한 희석물을 사용하여 50,000/ml의 밀도로 제조하고, 20 uL/웰을 자동화 (유플로우(uFlow), 바이오텍(Biotek))에 의해 화합물을 함유하는 시험 플레이트에 첨가한다. 각각의 플레이트는 각각 0% 및 100% 바이러스 억제 표준물을 생성하는 음성 및 양성 대조군을 포함한다 (각각 16개 반복물). RSV를 사용한 감염 후에, 시험 플레이트를 37℃ 세포 배양 인큐베이터 내에서 4일 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 세포 생존율 시약인 셀 타이터글로(Cell TiterGlo) (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)를 검정 플레이트에 첨가하고, 이를 간단히 인큐베이션하고, 모든 검정 플레이트에서 발광 판독을 측정한다 (엔비전(Envision), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)). RSV-유도된 세포병변 효과인 백분율 억제를 남아있는 세포 생존율 수준으로부터 결정한다. 이들 수치는 0% 및 100% 억제 대조군을 기준으로 각각의 시험된 농도에 대해 계산하고, 각각의 화합물에 대한 EC50 값은 RSV-유도된 세포병변 효과를 50% 억제하는 농도로서 비선형 회귀에 의해 결정한다. 다양한 강력한 항-RSV 도구 화합물을 항바이러스성 활성에 대한 양성 대조군으로서 사용한다.
HEp-2 세포에서의 세포독성 검정
시험된 화합물의 세포독성은, 다른 세포 유형에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 세포 생존율 시약을 사용하여 항바이러스성 활성과 병행하여 비감염 HEp-2 세포에서 결정한다 (Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65.). 세포를 RSV로 감염시키지 않은 것을 제외하고, 항바이러스성 활성의 결정에 대해서와 동일한 프로토콜을 화합물 세포독성의 측정에 사용한다. 그 대신에, 동일한 밀도의 비감염 세포 혼합물을 또한 100 nl/샘플로 사전희석된 화합물을 함유하는 플레이트에 20 ul/웰로 첨가한다. 이어서, 검정 플레이트를 4일 동안 인큐베이션하고, 이어서 동일한 셀타이터 글로 시약 첨가 및 발광 판독의 측정을 사용하여 세포 생존율을 시험한다. 비처리 세포 및 2 μM 퓨로마이신 (시그마(Sigma), 미주리주 세인트 루이스)으로 처리한 세포가 각각 100% 및 0% 세포 생존율 대조군으로서 사용된다. 세포 생존율의 퍼센트는 0% 및 100% 대조군을 기준으로 각각의 시험된 화합물 농도에 대해 계산하고, CC50 값은 세포 생존율을 50% 감소시키는 화합물의 농도로서 비-선형 회귀에 의해 결정한다.
MT-4 세포에서의 세포독성 검정
MT-4 세포주는 NIH AIDS 리서치 앤 레퍼런스 리에이전트 프로그램(Research and Reference Reagent Program) (메릴랜드주 저먼타운)으로부터 입수하고, 10% FBS, 100 단위/mL 페니실린, 100 단위/mL 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI-1640 배지 (어바인 사이언티픽(Irvine Scientific), 캘리포니아주 산타 아나, Cat #9160) 내에서 배양하였다. MT-4 세포를 1주 2회 계대배양하여 0.6 x 106개 세포/mL 미만의 세포 밀도를 유지하였다. 26 nM 내지 530 μM 범위의 3배 연속 희석된 화합물의 100x 농도를 함유하는 완전 RPMI-1640 배지를 흑색 384-웰 플레이트 내로 사중으로 스탬핑하였다. 화합물 첨가 후, 마이크로플로(MicroFlo) 액체 분배기 (바이오텍, 버몬트주 위누스키)를 사용하여 각각의 웰에 2x103개 MT-4 세포를 첨가하고, 세포를 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 인큐베이션 후에, 세포가 25℃에서 평형화되도록 하고, 25 μL의 셀-타이터 글로 생존율 시약을 첨가하여 세포 생존율을 결정하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 발광 신호를 빅터(Victor) 발광 플레이트 판독기에서 정량화하였다. CC50 값은 셀-타이터 글로 신호에 의해 결정 시에 세포 생존율을 50% 감소시키는 화합물의 농도로서 정의된다. 데이터는 파이프라인 파일럿 플레이트 데이터 분석 수집(Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collection) 소프트웨어 (버전 7.0, 엑셀리스(Accelrys), 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 분석하였다. CC50 값은 다음 4-파라미터 S자형 용량-반응 방정식을 사용하여 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다: Y = 최저 + (최고-최저)/(1+10^[(LogCC50-X)*힐기울기]) (여기서 최고 및 최저는 각각 100% 및 0% 세포 생존율로 고정되었음). CC50 값은 3회 독립 실험의 평균 ± 표준 편차로서 계산하였다.
Figure 112017018738672-pct00065
RSV RNP 제조
RSV 리보핵산단백질 (RNP) 복합체를 문헌 [Mason et al. (1)]로부터 변형된 방법으로부터 제조하였다. HEp-2 세포를 MEM + 10% 태아 소 혈청 (FBS) 중 7.1 x 104개 세포/cm2의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 37℃ (5% CO2)에서 부착되도록 하였다. 부착 후에, 세포를 35 mL MEM + 2% FBS 중 RSV A2 (MOI=5)로 감염시켰다. 감염후 20시간에, 배지를 2 μg/mL 악티노마이신 D가 보충된 MEM + 2% FBS로 대체하고, 1시간 동안 37℃가 되게 하였다. 이어서, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 35 mL의 PBS + 250 μg/mL 리소-레시틴으로 1분 동안 처리한 후에, 모든 액체를 흡인하였다. 세포를 1.2 mL의 완충제 A [50 mM TRIS 아세테이트 (pH 8.0), 100 mM 아세트산칼륨, 1 mM DTT 및 2 μg/mL 악티노마이신 D]로 스크레이핑시켜 수거하고, 18 게이지 니들을 통한 반복된 통과에 의해 용해시켰다 (10회). 세포 용해물을 얼음에서 10분 동안 둔 다음, 4℃에서 10분 동안 2400g로 원심분리하였다. 상청액 (S1)을 제거하고, 펠릿 (P1)을 18 게이지 니들을 통한 반복된 통과에 의해 1% 트리톤(Triton) X-100이 보충된 600 uL의 완충제 B [10 mM TRIS 아세테이트 (pH 8.0), 10 mM 아세트산칼륨 및 1.5 mM MgCl2] 중에서 파괴시켰다 (10회). 재현탁된 펠릿을 얼음에서 10분 동안 둔 다음, 4℃에서 10분 동안 2400g로 원심분리하였다. 상청액 (S2)을 제거하고, 펠릿 (P2)을 0.5% 데옥시콜레이트 및 0.1% 트윈 40이 보충된 600 uL의 완충제 B 중에서 파괴시켰다. 재현탁된 펠릿을 얼음에서 10분 동안 둔 다음, 4℃에서 10분 동안 2400g로 원심분리하였다. 농축된 RSV RNP 복합체를 함유하는 상청액 (S3) 분획을 수집하고, 단백질 농도를 280 nm에서의 UV 흡광도에 의해 결정하였다. 분취된 RSV RNP S3 분획을 -80℃에서 저장하였다.
RSV RNP 검정
전사 반응물은 30 μL의 반응 완충제 [50 mM TRIS-아세테이트 (pH 8.0), 120 mM 아세트산칼륨, 5% 글리세롤, 4.5 mM MgCl2, 3 mM DTT, 2 mM 에틸렌글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-테트라아세트산 (EGTA), 50 μg/mL BSA, 2.5 U RNasin (프로메가), ATP, GTP, UTP, CTP 및 1.5 uCi [α-32P] NTP (3000 Ci/mmol)] 중 25 μg의 조 RSV RNP 복합체를 함유하였다. 전사 검정에 사용된 방사선표지된 뉴클레오티드는 RSV RNP 전사의 억제에 대해 평가되는 뉴클레오티드 유사체와 매치되도록 선택하였다. 저온의 경쟁적 NTP를 그의 Km의 절반의 최종 농도로 첨가하였다 (ATP=20 μM, GTP=12.5 μM, UTP=6 μM 및 CTP=2 μM). 3개의 남아있는 뉴클레오티드를 100 μM의 최종 농도로 첨가하였다.
뉴클레오티드 유사체가 RSV RNP 전사를 억제하였는지의 여부를 결정하기 위해, 5배 증분으로 6 단계 연속 희석물을 사용하여 화합물을 첨가하였다. 30℃에서 90분 인큐베이션 후에, 350 μL의 퀴아젠(Qiagen) RLT 용해 완충제를 사용하여 RNP 반응을 정지시키고, 퀴아젠 RN이지(RNeasy) 96 키트를 사용하여 RNA를 정제하였다. 정제된 RNA를 RNA 샘플 로딩 완충제 (시그마) 중에서 65℃에서 10분 동안 변성시키고, 2M 포름알데히드를 함유하는 1.2% 아가로스/MOPS 겔 상에서 전개시켰다. 아가로스 겔을 건조시키고, 스톰(Storm) 포스포르이미저 스크린에 노출시키고, 스톰 포스포르이미저 (지이 헬쓰케어(GE Healthcare))를 사용하여 현상하였다. 총 방사선표지된 전사물을 50% 감소시키는 화합물의 농도 (IC50)는 2개 반복물의 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
참고문헌
1) Mason, S., Lawetz, C., Gaudette, Y., Do, F., Scouten, E., Lagace, L., Simoneau, B. and Liuzzi, M. (2004) Polyadenylation-dependent screening assay for respiratory syncytial virus RNA transcriptase activity and identification of an inhibitor. Nucleic Acids Research, 32, 4758-4767.
Figure 112017018738672-pct00066

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112022043334522-pct00067

    여기서
    X는 S이고;
    Ra은 H이고;
    R1은 H, F, 및 Cl의 군으로부터 선택되고;
    R2는 F, Cl, ORa, 및 N3의 군으로부터 선택되고;
    R3은 CN, C1-C6 알킬, 아지도, C1-C3 할로알킬, 비닐, 프로페닐, 및 에티닐의 군으로부터 선택되고;
    R4는 H거나;
    또는
    a) R4는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112022043334522-pct00069

    여기서
    각각의 Y는 O이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
    <화학식 Ia>
    Figure 112022043334522-pct00070

    여기서
    각각의 Y1은 O이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 결합, 또는 O이고;
    M1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rx는 Ry이고;
    Ry는 H이거나;
    또는
    b) R4는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112022043334522-pct00091

    여기서
    R8은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure 112022043334522-pct00073
    로부터 선택되고;
    R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    R10은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R3은 CN 및 아지도의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 H, 및 F의 군으로부터 선택되고; R2는 OH, F, Cl, 및 N3의 군으로부터 선택되고; R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112021136322420-pct00075

    여기서
    R1은 H, F, 및 Cl의 군으로부터 선택되고;
    R2는 F, Cl, OH, 및 N3의 군으로부터 선택되고;
    R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, CHF2, 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고;
    R4, R8, R9, R10, R11, Y, Y1, Y2, W1, W2, M1, Rx 및 Ry는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112021136322420-pct00076

    여기서
    R2는 F, Cl, OH, 및 N3의 군으로부터 선택되고;
    R3은 CN, N3, 메틸, 에틸, 프로필, 비닐, 프로페닐, 에티닐, CH2F, 및 CH2Cl의 군으로부터 선택되고;
    R4는 H 또는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112021136322420-pct00077

    여기서 W1 및 W2는 각각 독립적으로 OH 또는 화학식 Ia의 기이고:
    <화학식 Ia>
    Figure 112021136322420-pct00078

    여기서
    각각의 Y는 독립적으로 결합 또는 O이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Rx는 H이거나;
    또는
    R4는 H 및 하기로부터 선택되고:
    Figure 112021136322420-pct00079

    여기서
    R8은 페닐이고;
    R9는 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R11은 H, 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IX>
    Figure 112022043334522-pct00082

    여기서
    R1은 H, 또는 F이고;
    R2는 F, Cl, OH, 및 N3의 군으로부터 선택되고;
    R3은 CN, N3, 에틸, 및 CH2Cl의 군으로부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, R1은 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, R1은 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제9항에 있어서, R2는 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제9항에 있어서, R2는 Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제9항에 있어서, R2는 N3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제9항에 있어서, R3은 CN 및 N3의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제9항에 있어서, R3은 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제9항에 있어서, R3은 CH2Cl인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, R4는 하기의 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020061072024-pct00083
  19. 제1항에 있어서, R4는
    Figure 112020061072024-pct00084
    이며,
    여기서 R8, R9, R10 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022043334522-pct00089

    Figure 112022043334522-pct00090
  23. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에서 뉴모비리나에(Pneumovirinae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 뉴모비리나에 바이러스 감염이 호흡기 세포융합 바이러스 감염인 제약 조성물.
  25. 제1항, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 19항 및 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  26. 제1항, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 19항 및 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 인간에서의 뉴모비리나에 바이러스 감염 또는 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법.
  27. 삭제
  28. 삭제
KR1020177005142A 2014-07-28 2015-07-22 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 티에노[3,2-d]피리미딘, 푸로[3,2-d]피리미딘 및 피롤로[3,2-d]피리미딘 KR102460181B1 (ko)

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