JPH11509237A - ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記構造式（Ｉ）： の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン及びその酸付加塩の製造方法、この化合物（Ｉ）を製造するための中間体の製造方法及び新規な中間体に関するものである。さらに具体的に、本発明は下記一般式（II−Ａ）： 式中、Ｈａｌはハロゲンを表す、のピリミジン誘導体と構造式（III）：

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミジン誘導体の製造方法技術分野 本発明は下記構造式（Ｉ）の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル アミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン及びその酸付加塩の製造方法、この化合物（Ｉ）を製造する ための中間体の製造方法及び新規な中間体に関するものである。さらに具体的に 、本発明は下記一般式（II−Ａ）： 式中、Ｈaｌはハロゲンを表す、 のピリミジン誘導体と構造式（III）： の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを反応させ、構造式 （Ｉ）： の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンまたはそ の酸付加塩を製造する方法、一般式（II−Ａ）のピリミジン誘導体及び構造式（ III）の化合物の製造方法、及び一般式（II−Ａ）のピリミジン誘導体を含む新 規な中間体化合物に関するものである。背景技術 上記構造式（Ｉ）の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） ピリミジンは非常に優れた可逆的なプロトンポンプ阻害効果で胃酸分泌を効果的 に抑制し、従って抗潰瘍剤として用いられる。この化合物は本発明者らによって 開発され、この化合物及び／またはその製造方法に対して韓国及び外国に特許出 願された（国際公開ＷＯ９６／０５１７７）。 上記特許出願に記載されている方法によると、５，６−ジメチル−２−（４− フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−２−イル）ピリミジンは下記反応式Ａによって製造している。反応式Ａ 上記反応式の出発物質は２個の活性部位（即ち、２個のＣＩ原子）が存在する ため、第１反応で副産物が生成されざるを得ず、目的とする化合物（Ｉ）の収率 が低くなる。 これに本発明者らは副産物を生成せずに構造式（Ｉ）の５，６−ジメチル−２ −（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンが製造できる新たな方法を開発す るために研究を重ねた結果、一般式（II−Ａ）のピリミジン誘導体を構造式（II I）の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させる場 合に副産物生成の問題なく、目的とする構造式（Ｉ）化合物を効率的に製造でき ることを明らかにし、本発明の完成に至った。発明の展開 本発明は構造式（Ｉ）で表示される５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフ ェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−２−イル）ピリミジンまたはその酸付加塩を製造する新規な方法に関するも のである。 より具体的に本発明は、下記一般式（II−Ａ）： 式中、Ｈaｌはハロゲンを表す、 のピリミジン誘導体を下記構造式（III）： の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることに よって構造式（Ｉ）： の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンを製造す る方法に関するものである。 また、本発明は構造式（II−Ａ）のピリミジン誘導体及び構造式（III）の化 合物を製造する方法に関するものである。 その他に、本発明は構造式（II−Ａ）のピリミジン誘導体を含む一般式（II） の新規な中間体化合物に関するものである。 式中、Ｒはヒドロキシまたはハロゲンを表す。 発明を実施するための最良の形態 本発明によると、構造式（Ｉ）の化合物を下記反応式１に図示されているよう に一般式（II−Ａ）の化合物を一般式（III）の１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンと反応させて製造することができる。反応式１ 上記反応式１の出発物質（即ち、一般式（II−Ａ）の化合物）は一つの反応活 性部位（即ち、Ｈａｌ）を含有するので副産物が生成されず、目的化合物（Ｉ） の収率が増加することとなる。 以下、本発明を更に詳しく説明する。 本発明によって一般式（II−Ａ）の４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンと構造式（III）の１−メチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは当量対当量に反応させることができる が、両化合物の充分な反応のためには液状物質であるので反応後に未反応物質を 除去するに容易な１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（II I）を当量よりは過量に用いて反応を行なうことが好ましい。 本発明の反応は好ましくは溶媒の存在下で行なう。かかる目的に好ましく用い られる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｎ−ブタノール、ｎ−ペン タノール、ｎ−ヘキサノール、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、１ ，２−プロピレングリコールまたはこれらの混合物などが挙げられる。これら中 、反応時間及び副産物の生成などを考慮してエチレングリコールまたはプロピレ ングリコールが最も好ましく用いられる。 本発明の方法によると、反応式１は一般的に塩基の存在下で行なう。かかる目 的に用いられる塩基は例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピ リジン、カリウムアセタートなどが挙げられる。また、一般式（II−Ａ）の化合 物と構造式（III）の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン との反応温度は１１０℃〜１６０℃の範囲であるのが好ましく、反応時間は１６ 時間〜７２時間が好ましい。 上述した方法によって製造された構造式（Ｉ）の５，６−ジメチル−２−（４ −フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−２−イル）ピリミジンは通常の方法により、その酸付加塩、好 ましくは塩酸塩に転換せしめられる。生成された化合物は再結晶化、クロマトグ ラフィーなどの通常の方法によって後処理し、精製することができる。 本発明の方法で生成される構造式（Ｉ）の化合物は非対称炭素原子（即ち、構 造式真下に＊で表示された炭素原子）を含むため、（Ｒ）−（＋）−異性体また は（Ｓ）−（−）−異性体またはＲ及びＳ異性体が１：１の比で混合されている ラセミ体形態で存在することができる。本明細書で構造式（Ｉ）化合物は別に指 定されない限り、これら全ての場合を含むことと理解されなければならない。 構造式（Ｉ）の化合物を（Ｒ）−（＋）−異性体または（Ｓ）−（−）−異性 体形態に製造しようとする場合には、本発明の方法による反応で反応物質として 用いられた構造式（III）の化合物を相応するＲまたはＳ異性体形態に用いるこ とによって容易に製造することができる。 本発明による方法で出発物質として用いられる一般式（II−Ａ）の化合物は新 規な化合物であり、次の反応式２に図示されている方法によって製造することが できる。反応式２ 式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。 上記反応式２に図示されているように、構造式（IV）の４−フルオロフェニル グアニジン炭酸塩を構造式（Ｖ）のエチル ２−メチルアセトアセタートと反応 させ、構造式（II−Ｂ）の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ ）−５，６−ジメチルピリミジンを製造し、生成された化合物（II−Ｂ）をさら にハロゲン化剤と反応させることによって一般式（II−Ａ）の４−ハロゲノ−２ −（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンが製造できる 。 上記反応式２で一般式（II−Ａ）の化合物を製造するのに出発物質として用い られた４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩（IV）は公知の方法を用いて４− フルオロアニリンから容易に製造することができる（参照：例えば、ヨーロッパ 特許第０，５６０，７２６号）。即ち、４−フルオロアニリンを３０％〜３７％ の塩酸を用いる酸性条件下で５０％シアナミド溶液を加え、７５℃〜９５℃範囲 の温度を維持しながら、反応させると目的とする４−フルオロフェニルグアニジ ン炭酸塩を効果的に製造することができる。 反応式２の第１工程の反応は溶媒の存在下で行なえる。この目的で用いられる 反応溶媒の例としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシドなどがある。この反応は好ましくは１１０℃〜１６０℃の温度で 行なう。 反応式２の第１工程の反応で生成された構造式（II−Ｂ）の４−ヒドロキシ− ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンは第２工程 の反応でハロゲン化剤と反応させることにより、化学式（II−Ａ）の化合物に転 換せしめられる。かかる目的に用いられるハロゲン化剤の例としてはオキシ塩化 リン、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは三臭化リンなどが挙げられる。この ハロゲン化反応は溶媒の存在下で行なう。かかる目的で用いられる反応溶媒とし てはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロ エタン、または１，２−ジクロロベンゼンなどが好ましい。反応温度は７５℃〜 ９５℃範囲の温度を維持させるのが好ましい。 また、反応式２の第２工程は第１工程の反応を行なった後、中間体を分離して 行なうこともできるが、より好ましくは一つの容器内で第１工程及び第２工程を 行なう。即ち、４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩から４−ヒドロキシ−２ −（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン（II−Ｂ）を 製造し、生成物を分離せずに続けてハロゲン化剤と反応させることにより、４− ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン （II−Ａ）を製造することもできる。 本発明の方法によって構造式（Ｉ）化合物を製造するための出発物質として用 いられる上記一般式（II−Ａ）の化合物は新規の化合物であり、この化合物の製 造のために上記反応式２の反応で中間体として生成される構造式（II−Ｂ）の化 合物も新規の化合物である。これら二つの新規の化合物は下記一般式（II）に表 示されることができ、これら化合物も本発明の範囲に含まれる。 式中、Ｒはヒドロキシまたはハロゲンを表す。 反応式１で出発物質として用いられる構造式（III）の１−メチル−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリンは公知の化合物であり、公知の方法（参照： 例えば、国際公開ＷＯ９４／１４７９５号）によって製造することができる。従 来の方法により、α−クロロ−α−（メチルチオ）−塩化アセチル及び塩化スズ （ＳｎＣｌ₂）を（Ｒ）−または（Ｓ）−メチルベンジルアミンと反応させ、（ Ｒ）−または（Ｓ）−１−メチル−４−メチルチオ−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−３−オンを製造し、収得された化合物をラネーニッケル（Ｒ ａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ）と反応させ、メチルチオ基を除去した後、還元剤を加 えて（Ｒ）−または（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリンを製造した。しかし、この方法の問題点は出発物質として用いられるα− クロロ−α−（メチルチオ）−塩化アセチルが不安定で爆発性があるので工業的 に大 量合成が不可能である。さらに反応段階が長くて総収率が低いのでこの方法は非 経済的である。 本発明者らはより効率的に１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリンが製造できる方法を見出すために研究を重ね、その結果、α−メチルベン ジルアミンを２−ブロモエタノール、臭素化剤及びルイス酸と順次的に反応させ ることにより、１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを経済的 に、しかも安全に製造できることを見出した。かかる１−メチル−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法は新規なものであり、この方法も本発 明の範囲内に含まれる。 以下に１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの新規な製造 方法について具体的に説明する。 本発明の方法によると、構造式（III）の１−メチル−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリンはα−メチルベンジルアミンを２−ブロモエタノール、臭 素化剤及びルイス酸と順次的に反応させることによって製造することができる。 本発明の方法は次の反応式３を用いる。反応式３ 上記の反応式３で用いられた出発物質及び反応物は全て公知の化合物であるた め、市販品を容易に用いられる。第１工程でα−メチルベンジルアミンを２−ブ ロモエタノールと反応させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジ ルアミンを収得し、これをさらに第２工程で臭素化剤と反応させ、Ｎ−（２−ブ ロモエチル）−α−メチルベンジルアミン臭化水素酸塩を収得する。第３工程で Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミン臭化水素酸塩をルイス酸 と反応させることにより、目的とする構造式（III）の１−メチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリンを収得することができる。 第１工程の反応に用いられる反応溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが好ましく、 反応温度は４０℃〜６０℃を維持させることが好ましい。第２工程の反応に用い られる反応溶媒としては１，２−ジクロロエタン、酢酸、水または１，２−ジク ロロベンゼンなどが好ましく、反応温度は１１０℃〜１４５℃を維持させること が好ましい。この反応に用いられる臭素化剤としては臭素、臭素酸、臭化水素酸 水溶液、三臭化リンなどが好ましい。 上記反応式３の第１工程及び第２工程は第１工程の反応を行なった後、中間体 として生成されたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジルアミンを 分離して行なうこともできるが、中間体を分離せずに第１工程及び第２工程を行 なうことが好ましい。したがって、第１工程の反応生成物を含む容器に臭素化剤 を加える。 第２工程で生成されたＮ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミン はルイス酸と反応させ、閉環反応を行なうことによって目的とする構造式（III ）の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを製造することが できる。この反応で用いられる反応溶媒としてはデカリン、１，２−ジクロロエ タン、１，２−ジクロロベンゼンなどが好ましく、閉環反応のために用いられる ルイス酸としてはアルミニウム（III）クロリド、塩化亜鉛、塩化鉄などが好ま しい。 １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは上述した方法によ って経済的に製造することができるので、この化合物を反応物として用いること により、本発明で目的とする構造式（Ｉ）の５，６−ジメチル−２−（４−フル オロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−２−イル）ピリミジンを経済的に製造できる。 本発明による構造式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質として（Ｒ）−（ ＋）−または（Ｓ）−（−）−異性体形態の構造式（III）化合物を用いようと する場合に、構造式（III）化合物の各異性体形態は上記反応式３に図示されて いる方法で出発物質として相応する（Ｒ）−（＋）−または（Ｓ）−（−）−メ チルベンジルアミンを用いて反応を行なうことにより、効率的に製造することが できる。 本発明は以下の実施例によってより詳しく説明されるが、本発明がこれら実施 例によっていかなる式にでも制限されるものではない。製造例：４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩 ４−フルオロアニリン１０００ｇ（８．９モル）に３２％塩酸８８２ｇ（７４ ７ｍｌ）を加えた後、８７℃に加温し、５０％シアンアミド溶液７８０ｍｌ（９ ．９モル）を２時間かけて滴加した。反応溶液に３２％塩酸１２０ｍｌを加えて ｐＨを２，４に調節した後、３時間攪拌した。反応溶液を６０℃に冷却し、炭酸 ナトリウム溶液（Ｎａ₂ＣＯ₃５７８ｇ／水１６４０ｍｌ）を３０分間滴加した。 反応混合物を４０分間攪拌した後、１５℃に冷却させた。生成された灰色の固体 を濾過して水６００ｍｌで洗浄し、酢酸エチル２０００ｍｌで洗浄した後、乾燥 させて灰白色の標題化合物１３９５ｇを収得した。 収率：８１．４％ 融点：１７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）：５．５０−６．８８（ｂｓ，５Ｈ），６． ８７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ）実施例１：４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジ メチルピリミジン 上記製造例で製造した４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩５４．５ｇ（２ ５３．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ及びエチル ２− メチルアセトアセタート３７．８ｇ（２６２．２ミリモル）に懸濁させた後、収 得された懸濁液を１４０℃で３時間還流させた。反応液に再びＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド１００ｍｌで希釈して８０℃まで冷却させた後、イソプロピルアル コール１６０ｍｌを加えて３０分間攪拌した。収得された固体生成物を濾過して アセトン１５０ｍｌで洗浄して乾燥させて標題化合物４１ｇを収得した。 収率：６１．４％ 融点：２５６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ）：１．８３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｂｓ，１Ｈ ），１０．６３（ｂｓ，１Ｈ）実施例２：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチ ルピリミジン 実施例１で製造した２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ− ５，６−ジメチルピリミジン４０．５ｇ（１７４．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド８０ｍｌに懸濁させた後、８０℃に加熱した。ここでオキシ酸 化リン３１．９ｇ（１９．４ｍｌ，２１０．１ミリモル）を１時間かけて加えな がら８５℃を維持させた。反応液を３０分間さらに攪拌した後に氷水４００ｇに 加えながら攪拌した。ここに水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調節した後 、生成された固体を濾過した。分離された固体生成物を５０％メタノール水溶液 １５０ｍｌで洗浄して乾燥させ、標題化合物４２．３ｇを収得した。 収率：９６．７％ 融点：１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ）実施例３：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチ ル−ピリミジン 上記製造例で製造した４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩１３９０ｇ（７ ．６モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３００ｍｌ及びエチル−２−メチ ルアセトアセタート１２０６ｇ（８．４モル）に懸濁させた。収得された懸濁液 を加熱して１時間還流させ、常圧下で蒸溜（１１００ｍｌ）させて反応液の温度 が１６０℃になるまで蒸溜した。残留物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ ０ ｍｌを加えて８０℃まで冷却させた後、オキシ酸化リン１３８８ｇ（８４０ｍｌ ，９．１モル）を１時間かけて加えながら温度を８０℃〜８５℃に維持させた。 反応液を３０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０００ｍｌを加 えて希釈した。希釈された反応液を水７０００ｍｌに４０分間加えながら攪拌し た。反応液を４時間攪拌した後、生成された固体を濾過して５０％メタノール水 溶液１５００ｍｌで洗浄して乾燥させた。乾燥された黄褐色粉末を還流させなが らメタノール４０００ｍｌに溶解させた後、１０℃に冷却させた。生成された固 体を濾過して乾燥させ、標題化合物１１８６ｇを収得した。 収率：６２．４％ 融点：１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ ），７．０１（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ）実施例４：４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチ ル−ピリミジン 実施例１で製造した２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ− ５，６−ジメチルピリミジン５ｇ（２１．４４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド４０ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を６５℃に加温した。こ こで三臭化リン８．１ｇ（３０ミリモル）を２０分間滴加した後、７５℃で３０ 分間反応させた。反応液を室温に冷却させ、氷水５００ｇに加えた後、水酸化ナ トリウム溶液を加え、ｐＨを１１に調節して３０分間攪拌した後、希塩酸を加え てｐＨを５．５に調節した。生成された黄色固体を濾過して水１００ｍｌで洗浄 した後、乾燥させ、標題化合物４．１ｇを収得した。 収率：６４．５８％ 融点：１２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ ），６．９８（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｑ，２Ｈ）実施例５：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジルアミンの製造： α−メチルベンジルアミン１０３．０８ｇ（０．８６モル）をジクロロメタン １１０ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール１２７．５６ｇ（１．０２モル） を加えた。この混合物を５２℃で５０時間攪拌して反応を完了させた。この反応 物を減圧濃縮させ、残留物を分別蒸溜して淡黄色の標題化合物１０９ｇを収得し た。 収率：７６．７％ 沸点：６０℃／０．５トル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，１ Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ）， ７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ） （２）Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイ ドの製造： 上記実施例５（１）で製造したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベ ンジルアミン１００ｇ（６０５．３２ミリモル）を４８％臭化水素酸水溶液５１ ５ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１２６℃で３０分間還流反応させた 。その後、反応液を２時間同一温度を維持しながら常圧下で蒸溜し、副産物であ る水と臭化水素酸水溶液４６５ｍｌを除去した。残留物をアセトン５５０ｍｌに 溶解させ、そこに酢酸エチル５００ｍｌとエテル６７０ｍｌを加えた。反応液を ３０分間攪拌した後、０℃に冷却して３時間放置した。生成された固体を濾過し 、酢酸エチル４００ｍｌで洗浄して乾燥させ、１次的に標題化合物９７ｇを収得 した。次いで濾液を濃縮し、残留物をアセトン４５０ｍｌに溶解させた後、エテ ル６８０ｍｌを加えて希釈し、０℃で１２時間放置した。生成された固体を濾過 して収集し、酢酸エチル４５０ｍｌで洗浄し、２次的に標題化合物３２．５ｇを 収得した。 収率：６９．２３％ 融点：１８６−１８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （３）１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造： 上記実施例５（２）で製造したＮ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジ ルアミンヒドロブロマイド５０．０ｇ（１６１．８ミリモル）をデカリン４５０ ｍｌに懸濁させた後、１４０℃に加熱した。そこに無水塩化アルミニウム（Ａｌ Ｃｌ₃）６４．７０ｇ（４８５．４ミリモル）を４０分間加えた。反応液を一定 温度で３０分間さらに攪拌した後、室温に冷却させた。上層を分離して廃棄した 後、下層を氷水８００ｇに加えながら攪拌した。そこに濃い塩酸１５０ｍｌを加 えて１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル１０００ｍｌで３回洗浄した後、 水層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節し、酢酸エチル２１ ００ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩水４２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて除去し、残留物を蒸 溜して標題化合物１８．１ｇを収得した。 収率：７５．９９％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例６：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （１）Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイ ドの製造： α−メチルベンジルアミン７６．６１ｇ（６３０ミリモル）をジクロロメタン ７７ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール９４．８ｇ（７６０ミリモル）を加 えた。この混合液を５１℃で５０時間攪拌して反応を完了させた。その反応液を 減圧濃縮させ、そこに４８％臭化水素酸水溶液２８６．４ｍｌ（２５００ミリモ ル）を加えた後、１２６℃で３０分間還流反応させた。その後反応液を２時間同 一温度を維持しながら常圧下で蒸溜し、副産物である水と臭化水素酸水溶液２５ ０ｍｌを除去した。残留物にイソプロピルアルコール３５０ｍｌを注いで３０分 間還流して溶解させた後、１０℃に冷却して３時間放置した。生成された固体を 濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄して乾燥させ、標題化合物１２８．９ｇを収 得した。 収率：６６．２％ 融点：１８６−１８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （２）１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造： 上記実施例６（１）で製造したＮ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジ ルアミンヒドロブロマイド１０．０ｇ（３０．１ミリモル）を１，２−ジクロロ ベンゼン６０ｍｌに懸濁させて１４５℃に加熱した。そこに無水塩化アルミニウ ム１３．４７ｇ（９６．５４ミリモル）を４０分間加えた。反応液を一定温度で ３０分間攪拌した後、室温に冷却させて反応液を氷水２５０ｇに加えながらさら に攪拌した。そこに濃い塩酸３０ｍｌを加えて混合物を１０分間攪拌した。この 溶液をジクロロメタン１３０ｍｌで３回洗浄した後、水層を分離して水酸化ナト リウムを加えてｐＨを１２に調節し、酢酸エチルを２５０ｍｌの量で３回抽出し た。抽出物を飽和塩水４０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水させ た後、減圧下で酢酸エチルを蒸発させた。残留物を蒸溜して標題化合物２．９０ ｇを収得した。 収率：６５．３９％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例７：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 実施例５の（２）及び実施例６の（２）で製造したＮ−（２−ブロモエチル） −α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイド２００ｇ（６４７．１７ミリモル ）をデカリン７００ｍｌに懸濁させた後、１５０℃に加熱した。そこに無水塩化 アルミニウム２６１．５ｇ（１９６１ミリモル）を４０分間加えた。反応液を一 定温度で３０分間攪拌した後、室温に冷却させた。上層を分離して廃棄した後、 下層を氷水３５００ｇに加えながら攪拌した。そこに濃い塩酸２１０ｍｌを加え て１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル２５００ｍｌで３回洗浄した後、水 層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節し、酢酸エチル３００ ０ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩水５５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マ グネシウムで脱水し、減圧下で酢酸エチルを蒸発させた。残留物を蒸溜して標題 化合物７８．９ｇを収得した。 収率：８２．８％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例８：（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン （１） （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジ ルアミンの製造： （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン５１．４５ｇ（０．４３ミリモル ）をジクロロメタン５２ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール６３．７８ｇ（ ０．５１ミリモル）を加えた。この混合物を５１℃で５０時間攪拌して反応を完 了させた。この反応物を減圧濃縮させ、残留物を分別蒸溜して淡黄色の標題化合 物５４ｇを収得した。 収率：７６％ 沸点：６０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：＋５５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，１ Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ）， ７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ） （２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミ ンヒドロブロマイドの製造： 上記実施例８（１）で製造した（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル ）−α−メチルベンジルアミン１１．０ｇ（６６．５８ミリモル）を４８％臭化 水素酸水溶液５２ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１２６℃で３０分間 還流反応させた。その後、２時間同一温度を維持しながら常圧下で蒸溜し、副産 物である水と臭化水素水溶液４７ｍｌを除去した。残留物にアセトン５５ｍｌを 注いで溶解させ、そこに酢酸エチル５０ｍｌとエテル７０ｍｌを加えた。反応液 を３０分間攪拌した後、０℃に冷却して３時間放置した。生成された固体を濾過 し、酢酸エチル３０ｍｌで洗浄して乾燥させ、１次的に標題化合物１０ｇを収得 した。次いで濾液を濃縮し、残留物をエタノール６０ｍｌに溶解させてさらに減 圧濃縮した。この残留物をアセトン５０ｍｌに溶解させた後、エテル７０ｍｌを 加えて希釈し、０で１２時間放置した。生成された固体を濾過して酢酸エチル３ ０ｍｌで洗浄し、２次的に標題化合物３．１ｇを収得した。 収率：６４％ 融点：１８６−１８７℃ ［α］_D ²⁰：＋３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （３）（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンの製造： 上記（２）で製造した（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチ ルベンジルアミンヒドロブロマイド５．０ｇ（１６．１８ミリモル）をデカリン ５０ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１４０℃に加熱した。そこに無水 塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ₃）６．４７０ｇ（４８．５４ミリモル）を４０分 間加えた。反応液を同一温度を維持しながら３０分間さらに攪拌した後、室温に 冷却させた。上層を分離して廃棄した後、下層を氷水７０ｇに加えながら攪拌し た。そこに濃い塩酸２０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル １００ｍｌで３回洗浄した後、水層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを １２に調節し、酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩水４０ｍ ｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧下で蒸発 させて除去した。残留物を蒸溜して標題化合物１．７０ｇを収得した。 収率：７１．４％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：＋８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例９：（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン （１）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミ ンヒドロブロマイドの製造： （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン７６．６１ｇ（６３０ミリモル） をジクロロメタン７７ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール９４．８ｇ（７６ ０ミリモル）を加えた。その混合液を５１℃で５０時間攪拌して反応を完了させ た。その反応液を減圧濃縮させ、残留物に４８％臭化水素酸水溶液２８６．４ｍ ｌ（２５００ミリモル）を加えた後、１２６℃で３０分間還流反応させた。その 後、反応液を２時間同一温度を維持しながら常圧下で蒸溜し、副産物である水と 臭化水素酸水溶液２５０ｍｌを除去した。残留物にイソプロピルアルコール３５ ０ｍｌを注いで３０分間還流して溶解させた後、１０℃に冷却して３時間放置し た。生成された固体を濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄して乾燥させ、標題化 合物１２７．５ｇを収得した。 収率：６５．５％ 融点：１８６−１８７℃ ［α］_D ²⁰：＋３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （２）（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンの製造： 上記実施例９（１）で製造した（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ブロモエチル）− α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイド１０．０ｇ（３０．１ミリモル）を １，２−ジクロロベンゼン６０ｍｌに懸濁させて１４５℃に加熱した。そこに無 水塩化アルミニウム１３．４７ｇ（９６．５４ミリモル）を４０分間加えた。反 応液を同一温度を維持しながら３０分間さらに攪拌し、室温に冷却させて氷水２ ５０ｇに加えながらさらに攪拌した。そこに濃い塩酸３０ｍｌを加えて１０分間 攪拌した。この溶液をジクロロメタン１３０ｍｌで３回洗浄した後、水層を分離 して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節し、酢酸エチルを２５０ｍｌの 量で３回抽出した。抽出物を飽和塩水４０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシ ウムで脱水した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて除去し、残留物を蒸溜して標 題化合物３．０６ｇを収得した。 収率：６９％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：＋８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例１０：（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン 実施例９の（１）で製造した（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α −メチルベンジルアミンヒドロブロマイド７３．４５ｇ（２４０ミリモル）をデ カリン２６０ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１５０℃に加熱した。そ こに無水塩化アルミニウム９５．１０ｇ（７１０ミリモル）を４０分間加えた。 反応液を同一温度を維持しながら３０分間さらに攪拌した後、室温に冷却させた 。上層を分離して廃棄した後、下層を氷水１６００ｇに加えながら攪拌した。そ こに濃い塩酸７０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル７００ ｍｌで３回洗浄した後、水層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に 調節し、酢酸エチル９００ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩水２００ｍｌで 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で酢酸エチルを蒸発させた 。残留物を蒸溜して標題化合物２８．２ｇを収得した。 収率：７９．７％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：＋８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例１１：（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン （１）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジル アミンの製造： （Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン１０８．２３ｇ（０．９０３ミリ モル）をジクロロメタン１４０ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール１４４． ０ｇ（１．０７１ミリモル）を加えた。この混合物を５１℃で５２時間攪拌して 反応を完了させた。この反応物を減圧濃縮させ、残留物を分別蒸溜して淡黄色の 標題化合物１１７．４ｇを収得した。 収率：７８．７％ 沸点：６０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：−５５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，１ Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ）， ７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ） （２）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミ ンヒドロブロマイドの製造： 上記実施例１１（１）で製造した（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ ル）−α−メチルベンジルアミン２２．１ｇ（１３３．１６ミリモル）を４８％ 臭化水素酸水溶液１０５ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１２６℃で３ ０分間還流反応させた。その後、反応液を２時間同一温度を維持しながら常圧下 で蒸溜し、副産物である水と臭化水素酸水溶液９５ｍｌを除去した。残留物にア セトン１１２ｍｌを注いで溶解させ、そこに酢酸エチル１００ｍｌとエーテル１ ５０ｍｌを加えた。反応液を３０分間攪拌した後、０℃に冷却して３時間放置し た。生成された固体を濾過し、酢酸エチル７０ｍｌで洗浄して乾燥させ、１次的 に標題化合物２０ｇを収得した。次いで濾液を濃縮し、残留物をエタノール１３ ０ｍｌに溶解させてさらに減圧濃縮した。この残留物をアセトン１０４ｍｌに溶 解させた後、エーテル１４３ｍｌを加えて希釈し、０℃で１２時間放置して生成 された固体を濾過して酢酸エチル７５ｍｌで洗浄し、２次的に標題化合物６．７ ｇを収得した。 収率：６４．８％ 融点：１８６−１８７℃ ［α］_D ²⁰：−３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （３）（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンの製造： 上記実施例１１（２）で製造した（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ブロモエチル） −α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイド５．０ｇ（１６．１８ミリモル） をデカリン５０ｍｌに懸濁させた後、１４０℃に加熱した。そこに無水塩化アル ミニウム（ＡｌＣｌ₃）６．４７ｇ（４８．５４ミリモル）を４０分間加えた。 反応液を同一温度を維持しながら３０分間さらに攪拌した後、室温に冷却させて 上層を分離して廃棄した後、下層を氷水７０ｇに加えながら攪拌した。そこに濃 い塩酸２０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル１００ｍｌで ３回洗浄した後、水層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節し た。酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩水４０ｍｌで洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて除去 し、残留物を蒸溜して標題化合物１．７５ｇを収得した。 収率：７３．５％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：−８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例１２：（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン （１）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミ ンヒドロブロマイドの製造： （Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン１７６．２０ｇ（１４４９ミリモ ル）をジクロロメタン１８５ｍｌに溶解させて２−ブロモエタノール２１８．０ ４ｇ（１７４８ミリモル）を加えた。その混合液を５１℃で５０時間攪拌して反 応を完了させた。その反応液を減圧濃縮させ、残留物に４８％臭化水素酸水溶液 ６５８ｍｌ（５７５０ミリモル）を加えた後、１２６℃で３０分間還流反応させ た。その後、反応液を２時間同一温度を維持しながら常圧下で蒸溜し、副産物で ある水と臭化水素酸水溶液５８０ｍｌを除去した。残留物にイソプロピルアルコ ール７６０ｍｌを注いで３０分間還流して溶解させた後、１０℃に冷却して３時 間放置した。生成された固体を濾過し、酢酸エチル１５０ｍｌで洗浄して乾燥さ せ、標題化合物３０６．５ｇを収得した。 収率：６８．４％ 融点：１８５℃ ［α］_D ²⁰：−３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．９４（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ， ５Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ） （２）（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リンの製造： 上記実施例１２（１）で製造した（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ブロモエチル） −α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイド１０．０ｇ（３０．１ミリモル） を１，２−ジクロロベンゼン６０ｍｌに懸濁させて１４５℃に加熱した。そこに 無水塩化アルミニウム１３．４７ｇ（９６．５４ミリモル）を４０分間加えた。 反応液を同一温度を維持しながら３０分間攪拌し、室温に冷却させて氷水２５０ ｇに加えながらさらに攪拌した。そこに濃い塩酸３０ｍｌを加えて１０分間攪拌 した。この溶液をジクロロメタン１３０ｍｌで３回洗浄した後、水層を分離して 酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節した。酢酸エチルを２５０ｍｌの量で ３回抽出した。抽出物を飽和塩水４０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で脱水した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて除去し、残留物を蒸溜して標題化 合物３．１０ｇを収得した。 収率：６９．９６％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：−８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）実施例１３：（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン 実施例１２の（１）で製造した（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２−ブロモエチル）− α−メチルベンジルアミンヒドロブロマイド７３．４５ｇ（２４０ミリモル）を デカリン２６０ｍｌに懸濁させた後、収得された懸濁液を１５０℃に加熱した。 そこに無水塩化アルミニウム９５．１０ｇ（７１０ミリモル）を４０分間加えた 。反応液を同一温度を維持しながら３０分間攪拌した後、室温に冷却させて上層 を分離して廃棄した後、下層を氷水１６００ｇに加えながら攪拌した。そこに濃 い塩酸７０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル７００ｍｌで ３回洗浄した後、水層を分離して水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１２に調節し 、酢酸エチル９００ｍｌで３回抽出した。抽出物を飽和塩 ２００ｍｌで洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で酢酸エチルを蒸発させて残留物 を蒸溜し、標題化合物２７．６ｇを収得した。 収率：７８．１％ 沸点：７９−８０℃／０．５トル ［α］_D ²⁰：−８５．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ ），２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３． ３４−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ ，４Ｈ）５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン及びその塩 酸塩の製造 実施例１４−実施例２０で反応物として用いられた１−メチル−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリンは国際公開第ＷＯ９４／１４７９５号に開示され ている方法で製造したものを用いた。実施例１４ ｎ−ヘキサノール８５ｍｌを酢酸カリウム２．６５ｇ（２７ミリモル）と１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４．０ｇ（２６．９ミリモ ル）を加えて８０℃に加温した。そこに４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン６．１７ｇ（２４．５ミリモル）を加 えて１４０℃で２８時間還流反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロ フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−２−イル）ピリミジンを製造した。 反応液を室温に冷却させてアセトン２０ｍｌで希釈した後、水１２０ｍｌに滴 加しながら攪拌した。２時間攪拌して生成された固体を濾過した後、水３０ｍｌ で洗浄し、生成された固体をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解させて４Ｎ−塩酸 ２０ｍｌで洗浄し、さらに水２０ｍｌで洗浄した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶 液２０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減 圧濃縮させた後、エタノール１００ｍｌで希釈した。この反応液に濃い塩酸３０ ｇを加えて５時間攪拌した。生成された固体を濾過し、エタノール２０ｍｌで洗 浄した後、乾燥させて精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン塩酸塩６．１ｇを製造した。 収率：６２．４％ 融点：２５５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例１５ エチレングリコール４０ｍｌにトリエチルアミン８．１２ｇ（１１．２ｍｌ， ８０．３ミリモル）、ｎ−ブタノール３０ｍｌ及び１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン６．５８ｇ（４４．１ミリモル）を加えた後、４− クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１ ０．１ｇ（４０．１ミリモル）を加えて１３０℃で３０時間還流反応させ、５， ６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンを製造した。こ の生成物を実施例１４と同一方法で処理し、精製された５，６−ジメチル−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩１４．７ｇを収得した。 収率：９１％ 融点：２５６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例１６ エチレングリコール１５０ｍｌにトリエチルアミン４５ｍｌ、ｎ−ブタノール ５０ｍｌ及び１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３２ｇ（ ２１７ミリモル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ ）−５，６−ジメチルピリミジン５１．３ｇ（２０３．８ミリモル）を加えて１ ３５℃で２８時間還流反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジンを製造した。この生成物を実施例１４と同一方法で処理し 、精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（ １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ ン塩酸塩６６ｇを収得した。 収率：８１．１％ 融点：２５６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例１７ １，２−プロピレングリコール１００ｍｌにトリエチルアミン７５ｍｌと１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６５ｇ（４４２ミリモル） を加えた。そこに４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６− ジメチルピリミジン１００．９ｇ（０．４０ミリモル）を加えて１２０℃で６４ 時間還流反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピ リミジンを製造した。この生成物を実施例１４と同一方法で処理し、精製された ５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩９１ ｇを収得した。 収率：５７．１％ 融点：２５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例１８ １，２−プロピレングリコール２１００ｍｌにトリエチルアミン７２０ｍｌと １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６９５ｇ（４．７２ミ リモル）を加えた。そこに４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）− ５，６−ジメチルピリミジン１１７９ｇ（４．６８モル）を加えて１３０℃で５ ８時間反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリ ミジンを製造した。この生成物を実施例１４と同一方法で処理し、精製された５ ，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩１２５ ０ｇを収得した。 収率：６６．９％ 融点：２５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例１９ エチレングリコール６００ｍｌにｎ−ブタノール１１０ｍｌ、トリエチルアミ ン２４０ｍｌ及び１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２３ ６ｇ（１．６０ミリモル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン４００ｇ（１．５９ミリモル）を加え て１４０℃で４８時間反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジンを製造した。この生成物を実施例１４と同一方法で処理し 、精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（ １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジ ン塩酸塩４８５ｇを収得した。 収率：７６．５％ 融点：２５７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２０ １，２−プロピレングリコール２５ｍｌにトリエチルアミン２４０ｍｌと１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．７ｇ（６５．８ミリモ ル）を加えた。そこに４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５， ６−ジメチルピリミジン１５ｇ（５１ミリモル）を加えて１１０℃で２８時間反 応させた。収得された生成物を実施例１４と同一方法で処理し、精製された５， ６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩１５．８ ６ｇを収得した。 収率：７８％ 融点：２５７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２１ エチレングリコール４０ｍｌにトリエチルアミン８．１２ｇ（１１．２ｍｌ， ８０．３ミリモル）とｎ−ブタノール３０ｍｌ及び実施例５で製造された１−メ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．５８ｇ（４４．１ミリモ ル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６− ジメチルピリミジン１０．１ｇ（４０．１ミリモル）を加えて１３０℃で３０時 間還流反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリ ミジンを製造した。 反応液を室温に冷却させてアセトン３０ｍｌで希釈した後、水２００ｍｌに滴 加しながら攪拌した。２時間攪拌して生成された固体を濾過した後、水６０ｍｌ で洗浄し、生成された固体をジクロロメタン２５０ｍｌに溶解させて４Ｎ−塩酸 ３５ｍｌで洗浄し、さらに水３５ｍｌで洗浄した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶 液４０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減 圧濃縮させた後、エタノール２００ｍｌで希釈した。この反応液に濃い塩酸４５ ｇを加えて５時間攪拌した。生成された固体を濾過し、エタノール３０ｍｌで洗 浄した後、乾燥させて精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン塩酸塩９．８２ｇを製造した。 収率：６６．５３％ 融点：２５５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２２ １，２−プロピレングリコール１００ｍｌにトリエチルアミン７５ｍｌと実施 例７で製造さらに１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６５ ｇ（４４２ミリモル）を加えた。そこに４−クロロ−２−（４−フルオロフェニ ルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１００．９ｇ（０．４０ミリモル）を 加えて１２０℃で６４時間反応させ、５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフ ェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−２−イル）ピリミジンを製造した。この生成物を実施例２１と同一方法で処 理し、精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４ −（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリ ミジン塩酸塩９５．１ｇを収得した。 収率：５９．６７％ 融点：２５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２３ １，２−プロピレングリコール２５ｍｌにトリエチルアミン１４ｍｌと実施例 ７で製造された１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．７ ｇ（６５．８ミリモル）を加えた。そこに４−ブロモ−２−（４−フルオロフェ ニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１５ｇ（５１ミリモル）を加えて１ ２０℃で２８時間反応させた後、実施例２１と同一方法で処理し、精製された５ ，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩１４． ９ｇを収得した。 収率：７３．２８％ 融点：２５７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２４ エチレングリコール４０ｍｌにトリエチルアミン８．１２ｇ（１１．２ｍｌ， ８０．３ミリモル）とｎ−ブタノール３０ｍｌ及び実施例９で製造された（Ｒ） −（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．５８ｇ （４４．１ミリモル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニルア ミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１０．１ｇ（４０．１ミリモル）を加えて １３０℃で３０時間還流反応させ、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメチル−２−（ ４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンを製造した。 反応液を室温に冷却させてアセトン３０ｍｌで希釈した後、水２００ｍｌに滴 加しながら攪拌した。２時間攪拌して生成された固体を濾過した後、水６０ｍｌ で洗浄し、生成された固体をジクロロメタン２５０ｍｌに溶解させて４Ｎ−塩酸 ３５ｍｌで洗浄し、さらに水３５ｍｌで洗浄した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶 液４０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減 圧濃縮させた後、エタノール２００ｍｌで希釈した。この反応液に濃い塩酸４５ ｇを加えて５時間攪拌した。生成された固体を濾過し、エタノール３０ｍｌで洗 浄した後、乾燥させて精製された（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメチル−２−（４ −フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩９．２１ｇを製造した。 収率：６２．４％ 融点：２５５℃ ［α］_D ²⁰：＋２５０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２５ エチレングリコール７５ｍｌにトリエチルアミン２３ｍｌ及び実施例１０で製 造された（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン１６ｇ（１０８．５ミリモル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオ ロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン２５．７ｇ（１０１．８ミリ モル）を加えて１３５℃で２８時間還流反応させ、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジ メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンを製造した。この生成 物に実施例２４と同一方法で処理し、精製された５，６−ジメチル−２−（４− フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩３３ｇを収得した。 収率：８１．１％ 融点：２５７℃ ［α］_D ²⁰：＋２５０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）実施例２６ １，２−プロピレングリコール２５ｍｌにトリエチルアミン１４ｍｌと実施例 １０で製造さらに（Ｒ）−（＋）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン９．７ｇ（６５．８ミリモル）を加えた。そこに４−ブロモ−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１５ｇ（５１ミ リモル）を加えて１２０℃で２８時間反応させた。反応生成物を実施例２４と同 一方法で処理し、精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルア ミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩１６．２ｇを収得した。 収率：７９．９７％ 融点：２５７℃ ［α］_D ²⁰：＋２５０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３ Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２ ５（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３ （ｂｓ，１Ｈ）実施例２７ エチレングリコール４０ｍｌにトリエチルアミン８．１２ｇ（１１．２ｍｌ， ８０．３ミリモル）とｎ−ブタノール３０ｍｌ及び実施例１３で製造された（Ｓ ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．５８ ｇ（４４．１ミリモル）を加えた後、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル アミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１０．１ｇ（４０．１ミリモル）を加え て１３０℃で３０時間還流反応させ、（Ｓ）−（−）−５，６−ジメチル−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンを製造した。 反応液を室温に冷却させてアセトン３０ｍｌで希釈した後、水２００ｍｌに滴 加しながら攪拌した。２時間攪拌して生成された固体を濾過した後、水６０ｍｌ で洗浄し、生成された固体をジクロロメタン２５０ｍｌに溶解させて４Ｎ−塩酸 ３５ｍｌで洗浄し、さらに ３５ｍｌで洗浄した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶 液４０ｍｌで洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減 圧濃縮させた後、エタノール２００ｍｌで希釈した。この反応液に濃い塩酸４５ ｇを加えて５時間攪拌した。生成された固体を濾過し、エタノール３０ｍｌで洗 浄した後、乾燥させて精製された（Ｓ）−（−）−５，６−ジメチル−２−（４ −フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩８．９５ｇを製造した。 収率：６０．６％ 融点：２５５℃ ［α］_D ²⁰：−２５０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２ ５（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３ （ｂｓ，１Ｈ）実施例２８ １，２−プロピレングリコール２５ｍｌにトリエチルアミン１５ｍｌと実施例 １３で製造さらに（Ｓ）−（−）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン９．７ｇ（６５．８ミリモル）を加えた。そこに４−ブロモ−２− （４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジン１５ｇ（５１ミ リモル）を加えて１１０℃で３８時間反応させた。反応生成物を実施例２７と同 一方法で処理し、精製された５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルア ミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩１５．８６ｇを収得した。 収率：７８％ 融点：２５７℃ ［α］_D ²⁰：−２５０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃中） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３ ．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ ｂｓ，１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９９６／４９３８０ (32)優先日 1996年10月29日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９６／４９３８１ (32)優先日 1996年10月29日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 １９９６／４９３８２ (32)優先日 1996年10月29日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，Ｊ Ｐ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 キム，ホン・ベー 大韓民国431―081キョンギ−ド、アニャン ―シ、ホゲ―１―ドン964―５番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（II−Ａ）： 式中、Ｈａｌはハロゲンを表す、 のピリミジン誘導体を構造式（III）： の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることを 特徴とする構造式（Ｉ）： の５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジンまたはそ の酸付加塩の製造方法： ２．酸付加塩が塩酸塩である請求項１記載の方法。 ３．反応を溶媒の存在下で行なう請求項１記載の方法。 ４．溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノー ル、ｎ−ヘキサノール、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、１，２− プロピレングリコールまたはこれらの混合物である請求項３記載の方法。 ５．反応を塩基の存在下で行なう請求項１記載の方法。 ６．塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたは酢 酸カリウムである請求項５記載の方法。 ７．（Ｒ）−（＋）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを 用いて（Ｒ）−（＋）−異性体形態の構造式（Ｉ）化合物を製造することを特徴 とする請求項１記載の方法。 ８．（Ｓ）−（−）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを 用いて（Ｓ）−（−）−異性体形態の構造式（Ｉ）化合物を製造する請求項１記 載の方法。 ９．構造式（IV）： の４−フルオロフェニルグアニジン炭酸塩を構造式（Ｖ）： の２−メチルアセト酢酸エチルと反応させ、構造式（II−Ｂ）： の４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピ リミジンを製造し、これをハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式（ II−Ａ）： 式中、Ｈａｌはハロゲンを表す、 の４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ−５，６−ジメチルピリミ ジンの製造方法： １０．下記一般式（II）： 式中、Ｒはヒドロキシまたはハロゲンを表す、 のピリミジン誘導体。 １１．第１工程でα−メチルベンジルアミンを２−ブロモエタノールと反応さ せ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジルアミンを収得し、第２ 工程でＮ−（２−ヒドロキシエチル）−α−メチルベンジルアミンを臭素化剤と 反応させ、Ｎ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミン臭化水素酸塩 を収得し、第３工程でＮ−（２−ブロモエチル）−α−メチルベンジルアミン臭 化水素酸塩をルイス酸を反応させることを特徴とする構造式（III）： の１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法。 １２．第２工程で用いられる臭素化剤が臭素、臭化水素酸水溶液、三臭化リン からなる群から選択される請求項１１記載の方法。 １３．第３工程で用いられるルイス酸が塩化アルミニウム（III）、塩化亜鉛 及び塩化鉄からなる群から選択される請求項１１記載の方法。 １４．（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いて（Ｒ）−（＋）− 異性体形態の構造式（III）の化合物を製造する請求項１１記載の方法。 １５．（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて（Ｓ）−（−）− 異性体形態の構造式（III）の化合物を製造する請求項１１記載の方法。