KR0177293B1 - 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 가역적인 프로톤펌프 저해효과로 위산분비를 효과적으로 억제하여 항궤양제로 사용가능한 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일) 피리미딘 · 염산염의 제조중간체로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
여기서, R은 히드록시 또는 할로겐이다.

Description

신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는, 하기 일반식(I)의 4-치환-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
여기서, R은 히드록시 또는 할로겐이다.
일반식 (I)의 4-치환-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 5,6-디메틸-2- (4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·염산염을 제조하는데 있어서 중간제로서 사용가능하다. 여기서 5,6-디메틸-2- (4-플루오로페닐아미노)(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀 -4)피리미딘 ·염산염은 매우 우수한 가역적인 프로톤펌프 저해효과로 위산분비를 효과적으로 억제하여 항궤양제로 사용가능한 화합물로서, 본 발명자들은 이를 개발하여 국내 및 국외에 특허출원을 완료한 바 있다(국제공개 WO 96/05177) .
본 발명의 4-치환-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 반응시키면 부 생성물의 생성이 없게 되므로 높은 수율로 5,6-디메틸-2- (4-플루오로페닐아미노) -4- (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 · 염산염을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 4-치환-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘 및 그의 제조방법들 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 4-치환-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘을 제공하는 것을 포함한다.
여기서, R은 히드록시 또는 할로겐이다.
본 발명의 화합물에서 R이 히드록시기인 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 간단한 공정에 의해 히드록시기를 할로겐기로 치환할 수 있으며, 할로겐기로 치환된 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 반응시켜 우수한 항궤양활성을 갖는 5,6-디메틸-2- (4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·염산염을 부생성물없이 제조할 수 있다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 포함한다. 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식에서 Hal은 할로겐을 나타낸다.
상기 반응식에서와 같이 4-플루오로페닐구아니딘 ·카보네이트를 에틸 2-메틸아세토아세테이트를 반응시키면 효과적으로 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘을 제조할 수 있으며, 다시 할로겐화제를 반응시키면 4-할로게노-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리미딘을 제조할 수 있다.
여기서 출발물질인 4-플루오로페닐구아니딘. 카보네이트는 4-플루오로아닐린을 공지의 제조방법(유럽특허 제0,560,726 호)을 이용하면 손쉽게 제조할 수 있다. 즉, 4-플루오로아닐린을 30% 내지 37%의 염산을 사용한 산성조건하에서 50% 시안아마이드용액을 가하여 75℃ 내지 95℃를 유지하면서 반응시키면 4-플루오로페닐구아니딘·카보네이트을 효과적으로 제조할 수 있다.
히드록시기가 치환된 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 4-플루오로페닐구아니딘 ·카보네이트와 에틸 2-메틸아세토아세테이트를 반응시키기 위한 반응용매로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드 또는 디메틸설폭사이드등이 바람직하며, 반응온도로는 110℃ 내지 160℃를 유지시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기에서 생성된 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘에 포스포러스옥시클로라이드, 또는 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스포러스트리브로마이드 등의 할로겐화반응제를 반응시키면 효과적으로 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘을 제조할 수 있다.
여기서 할로겐화반응의 반응용매로는 N,N-디메틸포름아마이드, 1,2-디클로로벤젠, 디메틸설폭사이드, 또는 1,2-디클로로에탄 등이 바람직하며, 반응온도로는 75℃ 내지 95℃를 유지시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 공정은 4-플루오로페닐구아니딘 ·카보네이트로부터 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘을 제조하고, 이를 분리함이 없이 할로겐화반응제를 가하여 4-할로게노-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리미딘을 제조분리(1 pot)후, 본 발명자들이 국제공개 WO 94/14759에서 개시한 바 있는 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 반응시켜 우수한 항궤양활성을 갖는 5,6-디메틸-2- (4-플루오로페닐아미노) -4- (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘·염산염을 부생성물없이 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
참고예. 4-플루오로페닐구아니딘·카보네이트 제조
4-플루오로아닐린(1000g, 8.9mol)에 32%염산(882g, 47ml)을 가한 다음, 87℃로 가온시키고, 50%시안아마이드용액(780m1, 9.9mol)을 2시간동안 적가했다. 32%염산(120m1)을 가해 용액의 pH를 2.4로 조절한 다음, 3시간동안 교반했다. 반응용액을 60℃로 냉각하여 탄산나트를 수용액(Na2CO3578g / 물 1640m1)을 30분동안 적가하여 40분동안 교반한 후 15℃ 로 냉각하여 생성된 회색의 고체를 여과하여 물(600ml)로 세척했다. 다시 에틸아세테이트(2000ml)로 세척한 후 건조시켜 회백색의 표제 화합물(1395g)을 수득하였다.
수율 : 81.4%
융점 : 175℃
NMR(DMSO-d6: 5.50-6.88(bs, 5H), 6.87(m, 2H), 7.17(m, 2H)
실시예1. 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
참고예에서 제조한 4-플루오로페닐구아니딘·카보네이트(54.5g,253,2mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(50m1) 및 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (37.8g, 262.2mmol)에 현탁시킨 다음, 140℃에서 3시간동안 환류반응시켰다.
반응액에 다시 N,N-디메틸포름아마이드(100m1)로 희석하여 80℃까지 냉각한다음, 이소프로필알코올(160ml)을 가하여 30분동안 교반시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 이를 아세톤(150ml)으로 세척하고 건조하여 표제화합물(41g)을 수득하였다.
수율 : 61.4%
융점 : 256℃
NMR(DMSO-d6) : 1.83(s, 3H), 2.19(s, 3H), 7.18(t1, 2H), 7.68(m, 2H), 9.36(bs, 1H), 10.63(bs, 1H)
실시예2. 4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘의 제조
실시예1에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-4-히드록시-5,6-디메틸피리미딘(40.5g, 174.1mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(80ml)에 현탁하여 80℃로 가열하였다. 여기에 포스포러스옥시클로라이드(31.9g, 19.4ml, 210.1mmol)을 1시간동안 가하면서 85℃를 유지시켰다.
반응액을 30분간 다시 교반시킨 후, 얼음물(400g)에 가하면서 교반하였다.
여기에 수산화나트륨 가해 pH를 11로 조절하고 4시간동안 교만한 후 생성된 고체를 여과하였다. 50% 메탄을 수용액(150m1)로 세척하고 건조하여 표제화합물(42.3g)을 수득하였다.
수율 : 96.7%
융점 : 114℃
NMR(CDCl3) : 2.21(s, 3H), 2.41(s, 3H), 7.01(t, 2H), 7.18(bs, 1H), 7.56(t, 2H)
실시예 3. 4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸-피리미딘 제조
참고예에서 제조한 4-플루오로페닐구아니딘 ·카보네이트(1390g, 7.6mol)를 N,N-디메틸포름아마이드(1300ml) 및 에틸-2-메틸아세토아세테이트(1206g, 8.4mol)에 현탁시킨 다음, 가열하여 1시간동안 환류반응시키고 상압증류(1100ml)하여 반응액의 온도가 160℃가 될 때까지 증류하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아마이드(1600ml)를 가하여 80℃까지 냉각한 다음, 포스포러스옥시클로라이드(1388g, 840ml. 9.1mol)을 1시간 동안 가하면서 80℃ 내지 85℃로 유지시켰다. 30분동안 교반한 후 N,N-디메틸포름아마이드(2000ml를 가해 희석하였다. 희석한 반응액을 물(7000ml)에 40분동안 가하면서 교만하였다. 4시간동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 50%메탄올수용액(1500ml)로 세척하고 건조하였다. 건조된 황갈색 분말을 메탄올(4000ml)에 환류시켜 용해한 후 l0℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 표제화합물(1186g)을 수득하였다.
수율 : 62.4%
융점 : 114℃
NMR(CDCl3) . 2.21(s, 3H), 2.41(s, 3H), 7.01(t, 2H), 7 18(bs, 1H), 7.56(t, 2H)
실시예 4. 4-브로모-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸-피리미딘
실시예1에서 제조한 2-(4-플루오로페닐아미노)-4-히드록시-5,6-디메틸피리미딘(5g, 21.44mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(40ml)에 현탁한 후, 65℃로 가온했다. 여기에 포스포러스트리브로마이드(8.1g, 30mmol)을 20분동안 적가시킨 후, 75℃에서 30분동안 반응시켰다.
반응액을 실온으로 냉각하여 얼음물(500g)에 가한 다음, 수산화나트륨용액을 가해 pH를 11로 조절하고 30분동안 교반한 후 묽은 염산을 가해 pH를 5.5로 조절하였다. 생성된 황색고체를 여과하고, 물(100ml)로 세척한 후 건조하여 4-브로모-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸-피리미딘 (4. 1g)을 수득하였다.
수율 : 64.58%
융점 : 123℃
NMR(CDCl3) : 2.21 (s, 3H), 2.42(s, 3H), 6.98(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.54(g, 2H)

Claims (4)

  1. 하기 일반식(I)의 피리미딘 유도체.
    여기서 R은 히드록시 또는 할로겐이다.
  2. 4-플루오로페닐구아니딘 ·카버네이트를 에틸 2-메틸아세토아세테이트와 반응 시키는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘의 제조방법,
  3. 4-플루오로페닐구아니딘 ·카보네이트를 에틸 2-메틸아세토아세테이트와 반응시키고, 4-히드록시-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리 미딘을 분리하거나 분리함이 없이, 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 4-할로게노-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리미딘의 제조방법.
    여기서 Hal은 할로겐을 나타낸다.
  4. 4-히드록시-2- (4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리미딘과 할로겐화제를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노) -5,6-디메틸피리미딘의 제조방법.
    여기서 Hal은 할로겐을 나타낸다.
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