KR0185292B1 - (s)-피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

(s)-피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 이용한 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는, (S)-(-)-α-메틸벤질아민으로부터 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이며, 또한 그 제조방법에 의해 생성된 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 일반식(I)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 X는 할로겐을 나타낸다.

Description

(S)-피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 이용한 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는, (S)-(-)-α-메틸벤질아민으로부터 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이며, 또한 그 제조방법에 의해 생성된 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 일반식(I)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에서 X는 할로겐을 나타낸다.
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염은 매우 우수한 가역적인 프론톤펌프 저해효과로 위산분비를 효과적으로 억제하여 항궤양제로 사용가능한 화합물로서, 본 발명자들은 이를 개발하여 국내 및 국외에서 특허출원을 완료한 바 있다(국제공개 WO96/05177).
또한 본 발명자들은 부생성물을 생성시키지 않고 고수율로 상기 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조하는 방법을 개발하여 대한민국 특허출원 제14538호 및 제14539호(1996년 5월 4일)로 특허출원을 완료한 바 있다.
한편, 본 발명자들이 개발한 바 있는 상기 제조방법(국제공개 WO 96/05177, 대한민국 특허출원 제14538호 및 제14539호)에 의해 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조할 경우, 1번위치에 부재탄소를 포함함으로 말미암아 (R) 체와 (S)체의 입체이성체가 1:1 로 섞여있는 라세미화합물 형태로 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염이 얻어질 수 밖에 없는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 라세미화합물의 형태가 아닌 (R)-(+)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염 또는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염으로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 핵심중간체인 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 (R)-(+)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 발견하였으며, 이들 각각으로부터 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조하였을 때 라세미화합물형태가 아닌 (R)-(+) 및 (S)-(-) 형태의 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올, 브롬화제, 및 루이스산을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기와 같이 제조된 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 일반식(I)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
(S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
(S)-(-)-α-메틸벤질아민은 상업적으로 구입가능하며(Aldrich 사, 미국), (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올을 반응시키면 (S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민이 얻어지며, 다시 브롬화제를 반응시키면 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민. 히드로브로마이드염이 얻어지고, 여기에 다시 루이스산을 반응시키면 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 효과적으로 얻을 수 있다.
(S)-(-)-(α)-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올을 반응시켜 (S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민을 제조하는데 사용가능한 반응용매로는 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄등이 바람직하며, 반응온도는 40℃ 내지 60℃를 유지시키는 것이 바람직하다.
또한, 생성된 (S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민과 브롬화제를 반응시켜 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민.히드로브로마이드염을 제조하는데 사용가능한 반응용매로는 1,2-디클로로에탄, 초산, 물, 또는 1,2-디클로로벤젠 등이 바람직하며, 반응온도는 110℃ 내지 145℃를 유지시키는 것이 바람직하다. 여기서 본 발명에 사용가능한 브로화제로는 브롬, 브롬산 수용액, 포스포러스트리브로마이드등이 바람직하다.
상기의 2 공정은 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 적당한 반응용매를 사용하여 (S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민을 분리함이 없이 브롬화제를 가하여 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민을 단일반응계(1 pot)로 제조할 수도 있다.
상기에서 생성된 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민은 루이스산과 반응시켜 고리화반응을 수행함으로써 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 효과적으로 제조할 수 있으며, 이때 사용가능한 반응용매로는 데칼린, 1,2-디클로로에탄, 또는 1,2-디크롤로벤젠 등이 바람직하며, 반응온도는 120℃ 내지 165℃를 유지시키는 것이 바람직하다. 여기서 고리화반응을 위해 사용되는 루이스산으로는 알루미늄(III)클로라이드, 염화아연, 염화철등이 바람직하다.
상기에서와 같은 본 발명의 제조공정에 따라 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조할 경우 부재탄소위치를 전체반응공정에서 보호할 수 있어 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 효과적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 상기와 같이 제조한 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 포함하며, 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식에서 X는 할로겐을 나타낸다. 일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 본 발명자들이 개발하여 특허출원을 완료한 대한민국 특허출원 제14538호 및 제14539호(1996년 5월 4일)에서 개시한 제조방법에 의해 효과적으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 당량대 당량으로 반응하지만, (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 액상이어서 미반응의 물질을 제거하기가 용이하므로 당량보다는 과량을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘과 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는데 사용가능한 반응용매로는 n-부탄올, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이중 반응시간 및 부반응생성유무등을 고려하면 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌글리콜등이 바람직하다. 또한 사용가느한 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘등이 바람직하며, 반응온도는 110℃ 내지 160℃를 유지시키는 것이 바람직하고, 반응시간은 16시간 내지 72시간이 바람직하다.
상기의 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조할 경우, 그 핵심중간체로서 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용함으로써 (R)-(+)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염이 생성되지 않기 때문에 손쉽게 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염만을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[(S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민]
(S)-(-)-α-메틸벤질아민(108.23g, 0.903mol)을 디클로로메탄(140㎖)에 용해시키고 2-브로모에탄올(144.0g, 1.071mol)을 가한 다음, 이 혼합액을 51℃에서 52시간 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이 반응액을 감압농축시키고 그 잔류물을 분별증류하여 연노란색의 표제 화합물(117.4g)을 수득 하였다.
수율 : 78.7%
비점 : 60℃/0.5torr
[비선광도]D 20: -55°(c=1, in CHCl3)
[실시예 2]
[(S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민.히드로브로마이드염]
실시예1에서 제조한 (S)-(-)-N-(2-히드록시에틸)-α-메틸벤질아민(22.1g, 133.16mmol)을 48% 브롬화수소수용액(105㎖)에 현탁시킨 다음, 126℃에서 30분 동안 환류반응시켰다. 이후 2시간동안 같은 온도를 유지하면서 상압증류 하여 부산물인 물과 브롬화수소수용액(95㎖)를 제거하였다. 잔류물에 아세톤(112㎖)을 가하여 용해하고 여기에 에틸 아세테이트(100㎖)와 에테르(150㎖)를 가하였다. 30분동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각하고 3시간 방치하여 생성된 고체를 여과 하였다. 이를 에틸아세테이트(70㎖)로 세척 및 건조하여 1차 표제화합물(20g)을 수득하였다. 이어서 여액을 농축하고, 잔류물을 에탄올(130㎖)에 용해한후 다시 감압농축하였다. 이 잔류물을 아세톤(104㎖)에 용해한후 에테르(143㎖)을 가해 희석하였다. 0℃에서 12시간 동안 방치하여 생성된 고체를 여과하여 모으고 에틸 아세테이트(75㎖)로 세척하여 2차 표제화합물(6.7g)을 수득하였다.
수율 : 64.8%
융점 : 186~187℃
[비선광도]D 20: -32.1°(c=1, in CHCl3)
[실시예 3]
[(S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 2에서 제조한 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민.히드로브로마이드염(5.0g, 16.18mmol)을 데칼린(50㎖)에 현탁한후 140℃로 가열 하였다. 여기에 무수 AlCl3(6.47g, 48.54mmol)을 40분동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 하층을 얼음물(70g)에 가하면서 교반하였다. 여기에 진한염산(20㎖)를 가해 10분 동안 교반 하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 세척한 후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸아세테이트(250㎖)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(40㎖)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸 아세테이트를 감압증발시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(1.75g)을 수득하였다.
수율 : 73.5%
비점 : 79~80℃/0.5torr
[비선광도]D 20: -85.5°(c=1, in CHCl3)
[실시예 4]
[(S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민ㆍ히드로브로마이드염]
(S)-(-)-α-메틸벤질아민(176.20g, 1449mmol)을 디클로로메탄(185㎖)에 용해시키고 2-브로모에탄올(218.04g, 1748mmol)을 가한 다음, 이 혼합액윽 51℃에서 50시간 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이 반응액을 감압농축시키고 여기에 48% 브롬화수소수용액(658㎖, 5750mmol)을 가한 후, 126℃에서 30분 동안 환류반응시켰다. 이후 2시간동안 같은 온도를 유지하면서 상압증류하여 부산물인 물과 브로화수소수용액(580㎖)를 제거하였다. 잔류물에 이소프로필알코올(760㎖)을 부어 30분 동안 환류하여 용해한 후 10℃로 냉각하여 3시간 방치하여 생성된 고체를 여과 하였다. 이를 에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하고 건조하여 표제화합물(306.5g)을 수득 하였다.
수율 : 68.4%
융점 : 185℃
[비선광도]D 20: -32.1°(c=1, in CHCl3)
[실시예 5]
[(S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 4에서 제조한 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민.히드로브로마이드염(10.0g, 30.1mmol)을 1,2-디클로로벤젠(60㎖)에 현탁한후 145℃로 가열하였다. 여기에 무수 알루미늄클로라이드(13.47g, 96.54mmol)을 40분동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 반응액을 얼음물(250g)에 가하면서 교반하였다. 여기에 진한염산(30㎖)를 가해 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄(130㎖)로 3회 세척한 후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸아세테이트(250㎖)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(40㎖)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸 아세테이트를 감압증발시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(3.10g)을 수득 하였다.
수율 : 69.96%
비점 : 79~80℃/0.5torr
[비선광도]D 20: -85.5°(c=1, in CHCl3)
[실시예 6]
[(S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 4에서 제조한 (S)-(-)-N-(2-브로모에틸)-α-메틸벤질아민.히드로브로마이드염(73.45g, 240mmol)을 데칼린(260㎖)에 현탁한 후 150℃로 가열하였다. 여기에 무수 알루미늄클로라이드(95.10g, 710mmol)을 40분 동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 하층을 얼음물(1600g)에 가하면서 교반 하였다. 여기에 진한염산(70㎖)를 가해 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸아세테이트(700㎖)로 3회 세척한 후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸 아세테이트(900㎖)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(200㎖)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸 아세테이트를 감압증발 시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(27.6g)을 수득하였다.
수율 : 78.1%
비점 : 79~80℃/0.5torr
[비선광도]D 20: -85.5°(c=1, CHCl3)
[실시예 7]
에틸렌글리콜(40㎖)에 트리에틸아민(8.12g, 11,2㎖, 80.3mmol)과 n-부탄올(30㎖) 및 실시예 6에서 제조한 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(6.58g, 44.1mmol)을 가한 후, 4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘(10.1g, 40.1mmol)을 가하여 130℃에서 30시간동안 환류 반응시켜 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염을 제조하였다.
반응액을 실온으로 냉각하여 아세톤(30㎖)로 희석한 다음, 물(200㎖)에 적가하면서 교반하였다. 2시간동안 교반하여 생성된 고체를 여과한 다음, 물(60㎖)로 세척한 후, 생성된 고체를 디클로로메탄(250㎖)에 녹여 4N-염산(35㎖)으로 세척하고, 물(35㎖)로 세척한후, 4N-수산화나트륨용액(40㎖)으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 탈수하여 감압농축한 다음, 에탄올(200㎖)에 희석하고, 진한염산(45g)을 가하여 5시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올(30㎖)로 세척한 후, 건조하여 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염(8.95g)을 제조하였다.
수율 : 60.6%
융점 : 255℃
[비선광도]D 20: -250°(c=1, in CHCl3)
[실시예 8]
1,2-프로필렌글리콜(25㎖)에 트리에틸아민(15㎖)과 실시예 6에서 제조한 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(9.7g, 65.8mmol)을 가해 80℃로 가온했다. 여기에 4-브로모-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘(15g, 51mmol)을 가하여 110℃에서 38시간동안 반응시킨 다음, 실시예 8과 동일한 방법으로 정제하여 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염(15.86g)을 수득하였다.
수율 : 78%
융점 : 257℃
[비선광도]D 20: -250°(c=1, in CHCl3)

Claims (6)

  1. (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올, 브롬화제, 및 루이스산을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 브롬화제가 브롬, 브롬산 수용액 및 포스포러스트리브로마이드로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 루이스산이 알루미늄(III)클로라이드, 염화아연 및 염화철로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  4. 하기 일반식(I)의 화합물과 (S)-(-)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법.
    상기에서 X는 할로겐을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 반응용매가 n-부탄올, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘ㆍ염산염의 제조방법.
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