KR100209587B1 - 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100209587B1
KR100209587B1 KR1019960049382A KR19960049382A KR100209587B1 KR 100209587 B1 KR100209587 B1 KR 100209587B1 KR 1019960049382 A KR1019960049382 A KR 1019960049382A KR 19960049382 A KR19960049382 A KR 19960049382A KR 100209587 B1 KR100209587 B1 KR 100209587B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
fluorophenylamino
tetrahydroisoquinolin
rti
methylbenzylamine
Prior art date
Application number
KR1019960049382A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19980030035A (ko
Inventor
홍유화
이영남
김홍배
Original Assignee
김선진
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1019960049382A priority Critical patent/KR100209587B1/ko
Application filed by 김선진, 주식회사유한양행 filed Critical 김선진
Priority to ES97920966T priority patent/ES2165052T3/es
Priority to CA002253906A priority patent/CA2253906C/en
Priority to DK97920966T priority patent/DK0900214T3/da
Priority to AT97920966T priority patent/ATE206117T1/de
Priority to PT97920966T priority patent/PT900214E/pt
Priority to DE69706981T priority patent/DE69706981T2/de
Priority to AU27133/97A priority patent/AU712970B2/en
Priority to RU98121687/04A priority patent/RU2174978C2/ru
Priority to CA002358479A priority patent/CA2358479C/en
Priority to CNB021247854A priority patent/CN1190427C/zh
Priority to EP97920966A priority patent/EP0900214B1/en
Priority to US09/171,579 priority patent/US5990311A/en
Priority to PCT/KR1997/000073 priority patent/WO1997042186A1/en
Priority to CN97194367A priority patent/CN1097591C/zh
Priority to JP53975697A priority patent/JP3160297B2/ja
Priority to TR1999/00943T priority patent/TR199900943T2/xx
Priority to BR9712392-7A priority patent/BR9712392A/pt
Priority to HU9903520A priority patent/HU226752B1/hu
Priority to PCT/KR1997/000204 priority patent/WO1998018784A1/en
Priority to ARP970104978A priority patent/AR009133A1/es
Publication of KR19980030035A publication Critical patent/KR19980030035A/ko
Publication of KR100209587B1 publication Critical patent/KR100209587B1/ko
Application granted granted Critical
Priority to HK99104379A priority patent/HK1019336A1/xx
Priority to JP2000198538A priority patent/JP2001055379A/ja
Priority to US09/667,428 priority patent/US6252076B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 이용한 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는,-메틸벤질아민으로부터 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이며, 또한 그 제조방법에 의해 생성된 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 일반식 (I)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 X는 할로겐을 나타낸다.

Description

피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 이용한 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는,-메틸벤질아민으로부터 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이며, 또한 그 제조방법에 의해 생성된 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 하기 일반식(I)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식 (I)에서 X는 할로겐을 나타낸다.
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염은 매우 우수한 가역적인 프로톤펌프 저해효과로 위산분비를 효과적으로 억제하여 항궤양제로 사용가능한 화합물로서, 본 발명자들은 이를 개발하여 국내 및 국외에 특허출원을 완료한 바 있다(국제공개 WO 96/05177).
또한 본 발명자들은 부생성물을 생성시키지 않고 고수율로 상기 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조하는 방법을 개발하여 대한민국 특허출원 제 14538 호 및 제 14539 호(1996년 5월 4일)로 특허출원을 완료한 바 있다.
한편, 본 발명자들이 개발한 바 있는 상기 제조방법(국제공개 WO 96/05177, 대한민국 특허출원 제 96-14538 호 및 제 96-14539 호)에 의해 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조할 경우, 고가의 시약이 다량 소모되고 수율이 그다지 높지 않기 때문에 제조가가 높아지는 단점이 있을 뿐 아니라 대량합성시 폭발위험성이 있어 생산화에 한계가 있었다.
이에 본 발명자들은 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 경제적이고 안전하게 제조할 수 있는 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 그 핵심중간체인 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 경제적이고 안전하게 제조할 수 있는 제조방법을 발견하였으며, 이를 이용하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조하였을 때 훨씬 경제적이고 안전하게 합성할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올, 브롬화제, 및 루이스산을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기와 같이 제조된 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 일반식(I)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
-메틸벤질아민은 상업적으로 구입가능하며(Aldrich사, 미국),-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올을 반응시키면 N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민이 얻어지며, 다시 브롬화제를 반응시키면 N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염이 얻어지고, 여기에 다시 루이스산을 반응시키면 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 효과적으로 얻을 수 있다.
-메틸벤질아민과 2-브로모에탄올을 반응시켜 N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민을 제조하는데 사용가능한 반응용매로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄등이 바람직하며, 반응온도는 40내지 60를 유지시키는 것이 바람직하다.
또한, 생성된 N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민과 브롬화제를 반응시켜 N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염을 제조하는데 사용가능한 반응용매로는 1,2-디클로로에탄, 초산, 물, 또는 1,2-디클로로벤젠 등이 바람직하며, 반응온도는 110내지 145를 유지시키는 것이 바람직하다. 여기서 본 발명에 사용가능한 브롬화제로는 브롬, 브롬산 수용액, 포스포러스트리브로마이드등이 바람직하다.
상기의 2 공정은-메틸벤질아민을 적당한 반응용매를 사용하여 N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민을 분리함이 없이 브롬화제를 가하여 N-(2-브로모에틸)--메틸벤진아민을 단일반응계(1 pot)로 제조할 수도 있다.
상기에서 생성된 N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민은 루이스산과 반응시켜 고리화반응을 수행함으로써 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 효과적으로 제조할 수 있으며, 이때 사용가능한 반응용매로는 데칼린, 1,2-디클로로에탄, 또는 1,2-디클로로벤젠 등이 바람직하며, 반응온도는 120내지 165를 유지시키는 것이 바람직하다. 여기서 고리화반응을 위해 사용되는 루이스산으로는 알루미늄(III)클로라이드, 염화아연, 염화철등이 바람직하다.
상기에서와 같은 본 발명의 제조공정에 따라 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제조할 경우 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 보다 경제적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 상기와 같이 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 포함하며, 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식에서 X는 할로겐을 나타낸다. 일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 본 발명자들이 개발하여 특허출원을 완료한 대한민국 특허출원 제 14538 호 및 제 14539 호(1996년 5월 4일)에서 개시한 제조방법에 의해 효과적으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘은 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 당량대 당량으로 반응하지만, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이 액상이므로 미반응의 물질을 제거하기가 용이하므로 당량보다는 과량을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 4-할로게노-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘과 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는데 사용가능한 반응용매로는 n-부탄올, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이중 반응시간 및 부반응생성유무등을 고려하면 프로필렌글리콜 또는 에틸렌글리콜등이 바람직하다. 또한 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등이 바람직하며, 반응온도는 110내지 160를 유지시키는 것이 바람직하고, 반응시간은 16시간 내지 72시간이 바람직하다.
상기의 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조할 경우, 그 핵심중간체인 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 경제적으로 제조하여 사용함으로써 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민]
-메틸벤질아민(103.08g, 0.86mol)을 디클로로메탄(110ml)에 용해시키고 2-브로모에탄올(127.56g, 1.02mol)을 가한 다음, 이 혼합액을 52에서 50시간 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이 반응액을 감압농축시키고 그 잔류물을 분별증류하여 연노란색의 표제 화합물(109g)을 수득하였다.
수율 : 76.7%
비점 : 60/0.5torr
NMR(CDCl3, ppm) : 1.38(d, 3H), 2.40(bs, 1H), 2.61(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.78(q, 1H), 7.18∼7.38(m, 5H).
[실시예 2]
[N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염]
실시예 1에서 제조한 N-(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민(100g, 605.32mmol)을 48% 브롬화수소수용액(515ml)에 현탁시킨 다음, 126에서 30분 동안 환류반응시켰다. 이후 2시간동안 같은 온도를 유지하면서 상압증류하여 부산물인 물과 브롬화수소수용액(465ml)를 제거하였다. 잔류물에 아세톤(550ml)을 부어 용해하고 여기에 에틸아세테이트(500ml)와 에테르(670ml)를 가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 0로 냉각하여 3시간 방치하여 생성된 고체를 여과 하였다. 이를 에틸아세테이트(400ml)로 세척하고 건조하여 1차 표제화합물(97g)을 수득 하였다. 이어서 여액을 농축하고, 잔류물을 에탄올(650ml)에 용해하여 다시 감압농축 하였다. 이 잔류물을 아세톤(450ml)에 용해한후 에테르(680ml)을 가해 희석하였다. 0에서 12시간 동안 방치하여 생성된 고체를 여과하여 모으고 에틸아세테이트(450ml)로 세척하여 2차 표제화합물(32.5g)을 수득 하였다.
수율 : 69.23%
융점 : 186∼187
NMR(CDCl3, ppm) : 1.94(d, 3H), 3.21(m, 2H), 3.82(m, 2H), 4.42(q, 1H), 7.40∼7.72(m, 5H), 9.51(bs, 1H), 9.91(bs, 1H)
[실시예 3]
[1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 2에서 제조한 N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염(50.0g, 161.8mmol)을 데칼린(450ml)에 현탁한후 140로 가열 하였다. 여기에 무수 AlCl3(64.70g, 485.4mmol)을 40분 동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 상층을 분리하여 폐기한후 하층을 얼음물(800g)에 가하면서 교반하였다. 여기에 진한염산(150ml)을 가해 10분 동안 교반 하였다. 이용액을 에틸아세테이트(1000ml)로 3회 세척한후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸아세테이트(2100ml)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(420ml)로 세척한후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸아세테이트를 감압증발시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(18.1g)을 수득하였다.
수율 : 75.99%
비점 : 79∼80/0.5torr
NMR(CDCl3, ppm) : 1.59(d, 3H), 2.14(s, 1H), 2.76∼3.02(m, 2H), 3.10∼3.22(m, 1H), 3.34∼3.45(m, 1H), 4.22(q, 1H), 7.18∼7.31(m, 4H)
[실시예 4]
[(2-히드록시에틸)--메틸벤질아민]
-메틸벤질아민(76.61g, 630mmol)을 디클로로메탄(77ml)에 용해시키고 2-브로모에탄올(94.8g, 760mmol)을 가한 다음, 이 혼합액을 51에서 50시간 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이반응액을 감압농축시키고 그 잔류물을 분별증류하여 연노란색의 표제 화합물(80.1g)을 수득 하였다.
수율 : 76.94%
비점 : 60/0.5torr
NMR(CDCl3, ppm) : 1.38(d, 3H), 2.40(bs, 1H), 2.61(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.78(q, 1H), 7.18∼7.38(m, 5H).
[실시예 5]
[N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염]
-메틸벤질아민(76.61g, 630mmol)을 디클로로메탄(77ml)에 용해시키고 2-브로모에탄올(94.8g, 760mmol)을 가한 다음, 이 혼합액을 51에서 50시간 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이반응액을 감압 농축시키고 여기에 48% 브롬화수소수용액(286.4ml, 2500mmol)을 가한 후, 126에서 30분 동안 환류반응시켰다. 이후 2 시간동안 같은 온도를 유지하면서 상압증류하여 부산물인 물과 브롬화수소수용액(250ml)를 제거하였다. 잔류물에 이소프로필알코올(350ml)을 부어 30분 동안 환류하여 용해한 후 10로 냉각하여 3시간 방치하여 생성된 고체를 여과 하였다. 이를 에틸아세테이트(50ml)로 세척하고 건조하여 표제화합물(128.9g)을 수득 하였다.
수율 : 66.2%
융점 : 186∼187
NMR(CDCl3, ppm) : 1.94(d, 3H), 3.21(m, 2H), 3.82(m, 2H), 4.42(q, 1H), 7.40∼7.72(m, 5H), 9.51(bs, 1H), 9.91(bs, 1H)
[실시예 6]
[1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 5에서 제조한 N-(2-브로모에틸)--메틸벤질아민.히드로브로마이드염(10.0g, 30.1mmol)을 1,2-디클로로벤젠(60ml)에 현탁한후 145로 가열하였다. 여기에 무수 알루미늄클로라이드(13.47g, 96.54mmol)을 40분동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 반응액을 얼음물(250g)에 가하면서 교반하였다. 여기에 진한염산(30ml)를 가해 10분 동안 교반하였다. 이용액을 디클로로메탄(130ml)로 3회 세척한후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸아세테이트(250ml)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(40ml)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸아세테이트를 감압증발시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(2.90g)을 수득 하였다.
수율 : 65.39%
비점 : 79∼80/0.5torr
NMR(CDCl3, ppm) : 1.59(d, 3H), 2.14(s, 1H), 2.76∼3.02(m, 2H), 3.10∼3.22(m, 1H), 3.34∼3.45(m, 1H), 4.22(q, 1H), 7.18∼7.31(m, 4H)
[실시예 7]
[1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]
실시예 2 및 5에서 제조한 N-(2-브로모에틸)--메틸벤진아민.히드로브로마이드염(200g, 647.17mmol) 을 데칼린(700ml)에 현탁한후 150로 가열하였다. 여기에 무수 알루미늄클로라이드(261.5g, 1961mmol)을 40분 동안 가하였다. 이 온도를 유지하면서 30분 더 교반시킨 후, 실온으로 냉각하고 상층을 분리하여 폐기한 후 하층을 얼음물(3500g)에 가하면서 교반 하였다. 여기에 진한염산(210ml)를 가해 10분 동안 교반 하였다. 이 용액을 에틸아세테이트(2500ml)로 3회 세척한 후 수층을 분리하여 수산화나트륨을 가해 pH를 12로 조절하였다. 에틸아세테이트(3000ml)로 3회 추출하고 이들을 모아 포화소금물(550ml)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸아세테이트를 감압증발 시키고 잔류물을 증류하여 표제화합물(78.9g)을 수득하였다.
수율 : 82.8%
비점 : 79∼80/0.5torr
NMR(CDCl3, ppm) : 1.59(d, 3H), 2.14(s, 1H), 2.76∼3.02(m, 2H), 3,10∼3.22(m, 1H), 3.34∼3.45(m, 1H), 4.22(q, 1H), 7.18∼7.31(m, 4H)
[실시예 8]
에틸렌글리콜(40ml)에 트리에틸아민(8.12g, 11.2ml, 80.3mmol)과 n-부탄올(30ml) 및 실시예 3에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(6.58g, 44.1mmol)을 가한 후, 4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘(10.1g, 40.1mmol)을 가하여 130에서 30시간동안 환류반응시켜 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미너)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조 하였다.
반응액을 실온으로 냉각하여 아세톤(30ml)로 희석한 다음, 물(200ml)에 적가하면서 교반하였다. 2시간동안 교반하여 생성된 고체를 여과한 다음, 물(60ml)로 세척한 후, 생성된 고체를 디클로로메탄(250ml)에 녹여 4N-염산(35ml)으로 세척하고, 물(35ml)로 세척한 후, 4N-수산화나트륨용액(40ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 탈수하여 감압농축한 다음, 에탄올(200ml)에 희석하고, 진한염산(45g)을 가하여 5시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 에탄올(30ml)로 세척한 후, 건조하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염(9.82g)을 제조하였다.
수율 : 66.53%
융점 : 255
NMR(CDCl3, ppm) : 1.58(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.84(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.23(m, 1H), 5.38(q, 1H), 7.25(m, 6H), 7.61(m, 2H), 10.33(s, 1H), 13.43(bs, 1H)
[실시예 9]
1,2-프로필렌글리콜(100ml)에 트리에틸아민(75ml)과 실시예 7에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(65g, 442mmol)을 가해 80로 가온하였다. 여기에 4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘(100.9g, 0.40mmol)을 가하여 120에서 64시간동안 반응시켜 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염을 제조하였다. 이를 실시예 8과 동일한 방법으로 정제하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염(95.1g)을 수득하였다.
수율 : 59.67%
융점 : 258
NMR(CDCl3, ppm) : 1.58(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.84(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.23(m, 1H), 5.38(q, 1H), 7.25(m, 6H), 7.61(m, 2H), 10.33(s, 1H), 13.43(bs, 1H)
[실시예 10]
1,2-프로필렌글리콜(25ml)에 트리에틸아민(14ml)과 실시예 7에서 제조한 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(9.7g, 65.8mmol)을 가해 80로 가온했다. 여기에 4-브로모-2-(4-플루오로페닐아미노)-5,6-디메틸피리미딘(15g, 51mmol)을 가하여 120에서 28시간동안 반응시킨 다음, 실시예 8과 동일한 방법으로 정제하여 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염(14.9g)을 수득하였다.
수율 : 73.28%
융점 : 257
NMR(CDCl3, ppm) : 1.58(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.84(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.23(m, 1H), 5.38(q, 1H), 7.25(m, 6H), 7.61(m, 2H), 10.33(s, 1H), 13.43(bs, 1H)

Claims (6)

  1. -메틸벤진아민과 2-브로모에탄올, 브롬화제, 및 루이스산을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 브롬화제가 브롬, 브롬산 수용액 및 포스포러스트리브로마이드로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 루이스산이 알루미늄(III)클로라이드, 염화아연 및 염화철로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법.
  4. 하기 일반식(I)의 화합물과 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시키는 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법.
    상기에서 X는 할로겐을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 반응용매가 n-부탄올, 에틸렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 염산염의 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘염산염의 제조방법.
KR1019960049382A 1996-05-04 1996-10-29 피리미딘 유도체의 제조방법 KR100209587B1 (ko)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960049382A KR100209587B1 (ko) 1996-10-29 1996-10-29 피리미딘 유도체의 제조방법
CN97194367A CN1097591C (zh) 1996-05-04 1997-04-30 制备嘧啶衍生物的方法
CA002253906A CA2253906C (en) 1996-05-04 1997-04-30 Process for preparation of pyrimidine derivatives
JP53975697A JP3160297B2 (ja) 1996-05-04 1997-04-30 ピリミジン誘導体の製造方法
PT97920966T PT900214E (pt) 1996-05-04 1997-04-30 Processo para a preparacao de derivados da pirimidina
DE69706981T DE69706981T2 (de) 1996-05-04 1997-04-30 Verfahren zur herstellung von pyrimidin-derivaten
AU27133/97A AU712970B2 (en) 1996-05-04 1997-04-30 Process for preparation of pyrimidine derivatives
RU98121687/04A RU2174978C2 (ru) 1996-05-04 1997-04-30 Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения
CA002358479A CA2358479C (en) 1996-05-04 1997-04-30 4-substituted-2-(4-fluorophenylamino)-5,6 dimethylpyrimidine
CNB021247854A CN1190427C (zh) 1996-05-04 1997-04-30 制备嘧啶衍生物的方法
EP97920966A EP0900214B1 (en) 1996-05-04 1997-04-30 Process for preparation of pyrimidine derivatives
US09/171,579 US5990311A (en) 1996-05-04 1997-04-30 Process for preparation of pyrimidine derivatives
ES97920966T ES2165052T3 (es) 1996-05-04 1997-04-30 Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidina.
DK97920966T DK0900214T3 (da) 1996-05-04 1997-04-30 Fremgangsmåde til fremstilling af pyrmidin-derivater
AT97920966T ATE206117T1 (de) 1996-05-04 1997-04-30 Verfahren zur herstellung von pyrimidin-derivaten
PCT/KR1997/000073 WO1997042186A1 (en) 1996-05-04 1997-04-30 Process for preparation of pyrimidine derivatives
TR1999/00943T TR199900943T2 (xx) 1996-10-29 1997-10-27 Pirimidin t�revlerinin haz�rlanma prosesi.
BR9712392-7A BR9712392A (pt) 1996-10-29 1997-10-27 Processos para preparar 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenil-amino) -4- (1-metil-1,2,3,4 - tetraidroisoquinolin - 2 -il) pirimidina, 4 - halogeno - 2 - (4 - fluorofenilamino) -5,6 -dimetil-pirimidina e 1-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, e, derivado de pirimidina
HU9903520A HU226752B1 (en) 1996-10-29 1997-10-27 Process for preparation of pyrimidine derivatives
PCT/KR1997/000204 WO1998018784A1 (en) 1996-10-29 1997-10-27 Process for preparation of pyrimidine derivatives
ARP970104978A AR009133A1 (es) 1996-10-29 1997-10-28 Un procedimiento para preparar 5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina, procedimientos para preparar una 4-halogeno-2-(4-fluorofenilamino)-5,6-dimetilpirimidina y un derivado de pirimidina util como intermediario
HK99104379A HK1019336A1 (en) 1996-05-04 1999-10-07 Process for preparation of pyrimidine derivatives
JP2000198538A JP2001055379A (ja) 1996-05-04 2000-06-30 １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
US09/667,428 US6252076B1 (en) 1996-05-04 2000-09-21 Process for preparation of pyrimidine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960049382A KR100209587B1 (ko) 1996-10-29 1996-10-29 피리미딘 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980030035A KR19980030035A (ko) 1998-07-25
KR100209587B1 true KR100209587B1 (ko) 1999-07-15

Family

ID=19479394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960049382A KR100209587B1 (ko) 1996-05-04 1996-10-29 피리미딘 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100209587B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980030035A (ko) 1998-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2612033T3 (es) Procedimiento para la preparación de bosentán
JP3160297B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
US6252076B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
KR100209587B1 (ko) 피리미딘 유도체의 제조방법
JPS5855146B2 (ja) １，２，４− トリアゾ−ルユウドウタイノ セイホウ
HU226752B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
US4048168A (en) Process for preparing 1-polyhaloalkyl-3,4-dihydro-2-(1H)-quinazolinones
US6355827B1 (en) Process for preparing 2-cyanoindan-1-ones
KR100193080B1 (ko) (r)-피리미딘 유도체의 제조방법
KR0185292B1 (ko) (s)-피리미딘 유도체의 제조방법
KR20000064495A (ko) 9,11b-에폭사이드스테로이드의제조방법
JP3907787B2 (ja) 安息香酸誘導体の製造方法
KR20200088570A (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
US20110071302A1 (en) Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant
JP3771334B2 (ja) ２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアルデヒドの製法
KR920003803B1 (ko) 2,6-디옥소피페리딘 유도체의 제법
KR100311949B1 (ko) 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법
FR2611365A1 (fr) Procede de preparation de derives asymetriques du stilbene contenant des groupes triazinyle
SU423299A3 (ru) Способ получения производных тетрлгидробензодиазепинонл
KR100235373B1 (ko) 이소인돌리논 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
US4189444A (en) Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
EP2456758B1 (en) A process for preparing trisubstituted phenyl derivatives comprising a (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl group
KR800000717B1 (ko) N”-시아노-n-메틸-n′-[2-(5-메틸이미다졸-4-일)-메틸티오]에틸구아니딘의 제조방법
JP4752121B2 (ja) ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130109

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140110

Year of fee payment: 16

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150127

Year of fee payment: 17

LAPS Lapse due to unpaid annual fee