JP2012508694A - ２種のピノセンブリン、その製造方法、および、医薬組成物の製造におけるその使用 - Google Patents
２種のピノセンブリン、その製造方法、および、医薬組成物の製造におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、以下の［化１］にて表される２つの結晶形ピノセンブリン（α及びβ）、その製造方法、医薬組成物の製造におけるこれらの使用に関する。これらの結晶形の間には、生物学的利用能に差がある。これらは、神経血管ユニットの保護作用によって脳虚血を治療及び予防するとともに、インビボにおける血中薬物濃度を改善するために用いられる。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、２種の結晶形ピノセンブリン（pinocembrin）、および、医薬活性成分、２種の結晶形ピノセンブリンを含む医薬組成物および剤形、医薬組成物の製造および疾病の治療におけるその使用、並びに、２種のピノセンブリンの製造方法に関する。
ピノセンブリン（化学名：5,7-ジヒドロキシ‐2-フェニル-4-クロマノンは、天然に広く存在するフラボン（flavone）化合物である。その化学式は次の［化１］に示すとおりで、l-異性体、d-異性体、l-異性体又はd-異性体を多く含む混合物、又は、ラセミ化合物の形態で存在する。
これまでの薬物研究によれば、ピノセンブリンは、強い静菌、抗ウイルス、および、抗真菌活性を有する。例えば、中国伝統健康管理食品である蜂蜜には、ピノセンブリンが多く含まれている。蜂蜜を頻繁に食べても歯には悪影響がないだけでなく、口腔の殺菌効果も期待できる。例えば、口内炎を和らげ、治癒を促す。中国特許ＣＮ１６９５０８Ａ（発明の名称：神経細胞損傷に関連した疾病の治療および予防用医薬組成物の製造におけるピノセンブリンの使用；参考文献１）には、脳虚血、脳虚血の後遺症、神経細胞の損傷および機能の変質に関連した疾病を治療又は予防するための医薬組成物を製造することにおけるピノセンブリンの使用が記載されている。
発明者らは、ピノセンブリンが２種の結晶形αおよびβを有することと、その製造法を見出した。また、本発明者らは、これらの２種の結晶形の間には生命体による取込み（吸収）に有意な差があることに着目した。要するに、β結晶形の取込み率（吸収率）のほうが、α結晶形よりも大きい。例えば、β結晶形の取込み率が、α結晶形の取込み率の２倍以上であり得る。薬物療法におけるこれらの生物学的活性は、血中薬物濃度差に基づいて異なってくる。
本発明は、α結晶形ピノセンブリン、β結晶形ピノセンブリン、又は、任意の比率のα結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物を提供する。これらの結晶形又は結晶形の混合物は、結晶水又はその他の有機溶媒を含まないことが好ましい。
また、本発明は、α結晶形ピノセンブリン、β結晶形ピノセンブリン、又は、任意の比率のα結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物の製造方法を提供する。
また、本発明は、純粋なα結晶形ピノセンブリン、純粋なβ結晶形ピノセンブリン、又は、任意の比率のα結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、１以上の医薬的に許可可能な担体を含むことができる。これらの担体に特に制限はなく、製剤に適したもので、本発明に係る結晶形ピノセンブリンに悪影響を及ぼさないものであれば使用することができる。
また、本発明は、結晶形ピノセンブリン固体を含む剤形を提供する。剤形に特に制限はない。例えば、錠剤、カプセル、丸薬、注射剤、徐放性製剤、制御放出製剤などの剤形を有する。
また、本発明は、治療における薬物の取込み（drug uptake）の差異を起こさせるための、α結晶形ピノセンブリン、β結晶形ピノセンブリン、又は、任意の比率のα結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物を含む結晶形ピノセンブリン固体の使用を提供する。
また、本発明は、生命体における血中濃度を、結晶形効果に基づいて改善（向上）させるとともに、脳虚血関連疾病の治療に神経血管ユニット機能を保護するためのピノセンブリンの使用を提供する。
本発明に係る結晶形ピノセンブリンは、生命体における血中濃度を結晶形効果（crystal form effect）に基づいて改善させるとともに、脳虚血関連疾病の治療に神経血管ユニット機能を保護するために用いられる。
ピノセンブリンのα結晶形のサンプルの形態学的特徴
本発明の実施例に基づいて得られたα結晶形ピノセンブリンのサンプルをＸ線単一結晶回析（X-ray single crystal diffraction）によって分析すると、単斜晶対称を示し、その空間群はP21/cであり、結晶セルパラメーター（crystal cell parameter）値は、次のとおりである：a=5.189Å、b=24.149Å、c=10.472Å、α＝90°、β=102.31°及び γ＝90°。
本発明の実施例に基づいて得られたα結晶形ピノセンブリンのサンプルをＸ線単一結晶回析（X-ray single crystal diffraction）によって分析すると、単斜晶対称を示し、その空間群はP21/cであり、結晶セルパラメーター（crystal cell parameter）値は、次のとおりである：a=5.189Å、b=24.149Å、c=10.472Å、α＝90°、β=102.31°及び γ＝90°。
図１は、分子の相対的な配置を示す。図２は、分子の立体構造を投影したものである。図３は、軸に沿った分子の単位セル積み重ねを示す。表１は、原子座標パラメーターおよび同等の温度ファクターを示す。表２は、結合原子の結合距離（値）を示す。表３は、結合原子の結合角（値）を示す。Ｂ環の一部の炭素原子が乱れた配向状態（orientation state）有するために、４つの原子C2'、C3'、C5'、およびC6'は２つの位置を占有し、その占有率はそれぞれ０．５である。
化２は、α結晶形ピノセンブリンの相対的な分子配置を示す。
表２及び３においては、Ｂ環の原子C2'、C3'、C5'、および、C6'につき、一つの位置の結合強度および結合角度のみが記載されている。
α結晶形ピノセンブリンの固体に対し粉末（多結晶）Ｘ線回析（CuKα線）を行った。回析ピークの位置（２−シータ値（°）又はｄ値（Å））および回析ピークの相対的な強度（ピークの高さ値（高さ％）又はピーク面積値（面積％））から次の特徴が得られた（表４、図４参照）。
本発明の一実施例によれば、ＤＳＣによって分析されたとき、α結晶形ピノセンブリンは、約２０６℃の減輝転移温度（decalescence transition temperature）を有する（図５）。
α結晶形ピノセブリン固体に対しＫＢｒペレットを用いたＩＲ分析を行った（図６参照）。特性ピークは次のとおりである：3090.6、3011.6、2889.1、2747.4、2636.2、1631.5、1602.5、1584.3、1487.7、1466.2、1454.5、1435.6、1354.9、1302.4、1257.0、1217.0、1168.2、1088.6、1064.9、1028.0、1014.6、1001.3、975.8、918.0、887.7、861.8、825.9、789.9、766.4、715.2、698.1、663.7、646.7、620.3、587.3、574.9、560.5、526.9及び487.9cm-1。このうち2891.1、2747.4、2636.2、1631.5および1354.9cm-1のピークは、α結晶形ピノセブリン固体の主な特性ピークである。
本発明の実施例に基づくβ結晶形ピノセンブリンサンプルの形態学的特徴
β結晶形ピノセンブリンの固体に対し粉末（多結晶）Ｘ線回析（CuKα線）を行った。回析ピークの位置（２−シータ値（°）又はｄ値（Å））および回析ピークの相対的な強度（ピークの高さ値（％）又はピーク面積値（％））から次の特徴が得られた（表５、図７参照）。
β結晶形ピノセンブリンの固体に対し粉末（多結晶）Ｘ線回析（CuKα線）を行った。回析ピークの位置（２−シータ値（°）又はｄ値（Å））および回析ピークの相対的な強度（ピークの高さ値（％）又はピーク面積値（％））から次の特徴が得られた（表５、図７参照）。
本発明の一実施例によれば、ＤＳＣによって分析されたとき、β結晶形ピノセンブリンは、約２０４℃の減輝転移温度を有する（図８）。
β結晶形ピノセブリン固体に対しＫＢｒペレットを用いたＩＲ分析を行った（図９参照）。特性ピークは次のとおりである：3090.8、2890.0、2748.9、2638.3、1633.5、1602.9、1585.0、1487.9、1466.1、1454.3、1344.4、1302.7、1216.7、1168.2、1088.4、1065.5、1028.8、1014.3、1001.5、975.8、917.8、888.2、861.8、826.6、789.1、766.6、741.1、715.4、698.0、663.7、646.0、620.5、587.9、574.8、560.9、527.2及び488.4cm-1。このうち2890.0、2748.9、2638.3、1633.5および1344.4cm-1のピークは、β結晶形ピノセブリン固体の特性ピークである。
本発明の実施例に基づくα結晶形ピノセンブリンサンプルの製造法
（１）サンプルをメタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ｎ‐ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、９５％エタノール、氷酢酸、ギ酸、エーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、石油エーテル、アンモニア、ｎ−プロパノール、又は、これらの混合物からなる群から選択された溶媒に完全に溶かし、その後、
（ａ）その混合物を４〜５０℃の温度および相対湿度１０〜７５％の条件下で放置して（１〜６０日）再結晶化させるか、又は、
（ｂ）水を加えて沈殿させた後、減圧濾過、凍結乾燥、又は、コールドスプレーによってα結晶形ピノセンブリンを得る。
（１）サンプルをメタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ｎ‐ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、９５％エタノール、氷酢酸、ギ酸、エーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、石油エーテル、アンモニア、ｎ−プロパノール、又は、これらの混合物からなる群から選択された溶媒に完全に溶かし、その後、
（ａ）その混合物を４〜５０℃の温度および相対湿度１０〜７５％の条件下で放置して（１〜６０日）再結晶化させるか、又は、
（ｂ）水を加えて沈殿させた後、減圧濾過、凍結乾燥、又は、コールドスプレーによってα結晶形ピノセンブリンを得る。
本発明の実施例に基づくβ結晶形ピノセンブリンサンプルの製造法
材料としてα結晶形固体サンプルを用いる。その後、
（ａ）粉砕（grinding）による結晶転移（crystal trasition）、又は、
（ｂ）材料をピリジン又はＤＭＳＯの溶媒に完全に溶かし、水を加えて沈殿させ、減圧濾過、凍結乾燥、又は、コールドスプレーを行うこと
によってβ結晶形ピノセンブリンのサンプルを得る。
材料としてα結晶形固体サンプルを用いる。その後、
（ａ）粉砕（grinding）による結晶転移（crystal trasition）、又は、
（ｂ）材料をピリジン又はＤＭＳＯの溶媒に完全に溶かし、水を加えて沈殿させ、減圧濾過、凍結乾燥、又は、コールドスプレーを行うこと
によってβ結晶形ピノセンブリンのサンプルを得る。
ピノセンブリンサンプルの薬力学的特徴
本発明に基づく純粋なα結晶形ピノセンブリン、純粋なβ結晶形ピノセンブリン、又は、α結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物（任意の比率）は、神経血管ユニット機能（neurovascular unit function）を保護することによって、脳虚血に関連した疾病の治療、又は、脳虚血に関連した疾病の予防に役立つ。
本発明に基づく純粋なα結晶形ピノセンブリン、純粋なβ結晶形ピノセンブリン、又は、α結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンの混合物（任意の比率）は、神経血管ユニット機能（neurovascular unit function）を保護することによって、脳虚血に関連した疾病の治療、又は、脳虚血に関連した疾病の予防に役立つ。
本発明による純粋なα結晶形および純粋なβ結晶形の間には、生物学的利用能に差が存在する。経口投与の場合、β結晶形の生物学的利用能が、α結晶形よりも２倍大きい。２種の結晶形の混合物（任意の比率）の場合、その生物学的利用能はβ結晶形の含量に基づいて異なってくる。
投与量および剤形
純粋なα結晶形、純粋なβ結晶形、又は、それらの混合物（任意の比率）を含む医薬組成物又はその製剤の一日投与量は、ピノセンブリン結晶形固体に基づいて５〜２５０ｍｇである。剤形は、錠剤、カプセル剤、丸薬、注射剤、徐放出剤、制御放出剤等を含む。
純粋なα結晶形、純粋なβ結晶形、又は、それらの混合物（任意の比率）を含む医薬組成物又はその製剤の一日投与量は、ピノセンブリン結晶形固体に基づいて５〜２５０ｍｇである。剤形は、錠剤、カプセル剤、丸薬、注射剤、徐放出剤、制御放出剤等を含む。
以下の説明は、本発明をよりよく理解してもらうために設けられたものであり、本発明を限定するものではない。
実施例に採用された装置及び実験条件：
１．単結晶Ｘ線分析
装置：MAC DIP-2030Kエリア検出器
実験条件：チューブ電圧（tube voltage）：50KV、チューブ電流（tube flow）：80 mA、ωスキャニング、MoKα、2θ≦50.0°、スキャン範囲：０〜１８０°、回転角 （pivot angle）：６°、ステップ：6°、スキャン速度：1.8°／分
２．粉末Ｘ線分析
装置：リガクD/max2550粉末Ｘ線回折計
実験条件：電圧：40KV、電流：150mA、スキャン速度：8°/分
３．ＤＳＣ分析
装置：セイコーインスツル株式会社製示差走査熱量計
実験条件：パージガス：N2、加熱速度：１０℃／分
温度範囲：25-250℃
４．ＩＲ吸収スペクトル
装置：NicoletFT-IRスペクトルメータ：IMPACT400
実験件：ＫＢｒペレット
５．ＨＰＬＣ分析
装置：SHIMADZU LC-10Avp高性能液体クロマトグラフィ、SPD-M10Avpダイオード層検出器、CLASS-VPクロマトグラフィデータシステム；カラム：Alltch C18(5μ，150×4.6mm)；実験条件：カラム温度；波長：２９０ｎｍ；移動相：メタノール／燐酸塩食塩水ｐＨ３．０(64/36)；流速（流量）：1.0 mL/分；注入容積：20μL；注入濃度：500.0μg/mL
１．単結晶Ｘ線分析
装置：MAC DIP-2030Kエリア検出器
実験条件：チューブ電圧（tube voltage）：50KV、チューブ電流（tube flow）：80 mA、ωスキャニング、MoKα、2θ≦50.0°、スキャン範囲：０〜１８０°、回転角 （pivot angle）：６°、ステップ：6°、スキャン速度：1.8°／分
２．粉末Ｘ線分析
装置：リガクD/max2550粉末Ｘ線回折計
実験条件：電圧：40KV、電流：150mA、スキャン速度：8°/分
３．ＤＳＣ分析
装置：セイコーインスツル株式会社製示差走査熱量計
実験条件：パージガス：N2、加熱速度：１０℃／分
温度範囲：25-250℃
４．ＩＲ吸収スペクトル
装置：NicoletFT-IRスペクトルメータ：IMPACT400
実験件：ＫＢｒペレット
５．ＨＰＬＣ分析
装置：SHIMADZU LC-10Avp高性能液体クロマトグラフィ、SPD-M10Avpダイオード層検出器、CLASS-VPクロマトグラフィデータシステム；カラム：Alltch C18(5μ，150×4.6mm)；実験条件：カラム温度；波長：２９０ｎｍ；移動相：メタノール／燐酸塩食塩水ｐＨ３．０(64/36)；流速（流量）：1.0 mL/分；注入容積：20μL；注入濃度：500.0μg/mL
製造１：ピノセンブリンサンプルの合成
1000mlの水素化反応容器に5g(19.7mmol)の5,7-ジヒドロキシフラボン、650mlの無水エタノール、及び、1.5gの10%パラジウム（炭素上）を加えた。０．１３Ｍｐａの水素圧下で、４０℃にて４時間反応させた。反応が終ったら、パラジウム炭素（palladium on carbon）をろ過した。そのろ液を濃縮し、分離し、真空下でカラムクロマトグラフィ（エタノール：酢酸エーテル：石油エーテル＝2:10:100 (V:V:V)によって溶出される。）によって精製した。その溶媒を蒸発させて乾燥し、白色の無定形固体粉末３．９ｇを得た（純度：98.6%、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は、５２％であった（参考文献２）。
1000mlの水素化反応容器に5g(19.7mmol)の5,7-ジヒドロキシフラボン、650mlの無水エタノール、及び、1.5gの10%パラジウム（炭素上）を加えた。０．１３Ｍｐａの水素圧下で、４０℃にて４時間反応させた。反応が終ったら、パラジウム炭素（palladium on carbon）をろ過した。そのろ液を濃縮し、分離し、真空下でカラムクロマトグラフィ（エタノール：酢酸エーテル：石油エーテル＝2:10:100 (V:V:V)によって溶出される。）によって精製した。その溶媒を蒸発させて乾燥し、白色の無定形固体粉末３．９ｇを得た（純度：98.6%、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は、５２％であった（参考文献２）。
α結晶形ピノセンブリンサンプルの製造
［実施例１］
α結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法
5gのピノセンブリンサンプルを20mlの95%エタノールに加え、それが完全に溶けるまで加熱した。その後、室温に冷却して、２４時間放置した。白色の固体を沈殿させ、ろ過し、乾燥させた。4.5gの白色の結晶（純度：98.8%、ＨＰＬＣによって検出）を得た（回収率：９０％）
α結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法
5gのピノセンブリンサンプルを20mlの95%エタノールに加え、それが完全に溶けるまで加熱した。その後、室温に冷却して、２４時間放置した。白色の固体を沈殿させ、ろ過し、乾燥させた。4.5gの白色の結晶（純度：98.8%、ＨＰＬＣによって検出）を得た（回収率：９０％）
それにより得られた結晶をＸ線単結晶回折によって分析した。それは単斜対称を示し、スペース群（space group）はP21/cであり、結晶セルパラメーター（crystal cell parameter）値はa=5.189Å、b=24.149Å、c=10.472Å、α＝90°、β=102.31°、及び、γ＝90°であった。
得られた結晶に対し粉末（多結晶）Ｘ線回折（CuKα線）を行った。回折ピーク位置の特性ピーク値：2-シータ値(°)又はｄ値（Å）及び回折ピークの相対的な強度：ピーク高さ値（高さ％）又はピーク面積値（面積％）は表４に示し、得られたトレース（trace）は図４に示す。
得られた結晶に対しＤＳＣ分析を行うと、その減輝転移温度は２０６℃であった。
得られた結晶に対しＫＢｒペレットを用いたＩＲ分析を行った。その特性ピークは次のとおりである：3090.6、3011.6、2889.1、2747.4、2636.2、1631.5、1602.5、1584.3、1487.7、1466.2、1454.5、1435.6、1354.9、1302.4、1257.0、1217.0、1168.2、1088.6、1064.9、1028.0、1014.6、1001.3、975.8、918.0、887.7、861.8、825.9、789.9、766.4、715.2、698.1、663.7、646.7、620.3、587.3、574.9、560.5、526.9および487.9cm-1。
前記スペクトルデータは、本実施例にて得られた結晶形がα結晶形であることを示した。
［実施例２〜１０］
α結晶形ピノセブリンのサンプルの製造方法２〜１０
実施例１に基づいて、溶媒として酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ，エーテル、ベンゼン、シクロヘキサン、又は、ＤＭＦを用いて、白色のピノセブリンの結晶を得た。実験の結果を表６に示した。その得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行い、その結果によれば、結晶形がα結晶形ピノセンブリンであることが分かった。
α結晶形ピノセブリンのサンプルの製造方法２〜１０
実施例１に基づいて、溶媒として酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ，エーテル、ベンゼン、シクロヘキサン、又は、ＤＭＦを用いて、白色のピノセブリンの結晶を得た。実験の結果を表６に示した。その得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行い、その結果によれば、結晶形がα結晶形ピノセンブリンであることが分かった。
［実施例１１］
α結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法１１
室温で5gのピノセンブリンサンプルを１００ｍｌの９５%エタノール及びアセトン（９５％エタノール：アセトン＝１：１）の混合物に完全に溶かした。その後、攪拌しながら１００ｍｌの水を加えると、白色の沈殿が現れた。その沈殿を減圧濾過し、乾燥させて４．００ｇの白色の結晶（純度：９８．７％）を得た。その収率は、８０%であった。その得られた結晶形に対し粉末Ｘ線解析、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形は、α結晶形ピノセンブリンであった。
α結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法１１
室温で5gのピノセンブリンサンプルを１００ｍｌの９５%エタノール及びアセトン（９５％エタノール：アセトン＝１：１）の混合物に完全に溶かした。その後、攪拌しながら１００ｍｌの水を加えると、白色の沈殿が現れた。その沈殿を減圧濾過し、乾燥させて４．００ｇの白色の結晶（純度：９８．７％）を得た。その収率は、８０%であった。その得られた結晶形に対し粉末Ｘ線解析、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形は、α結晶形ピノセンブリンであった。
［実施例１２〜１６］
αピノセンブリンサンプルの製造方法１２〜１６
実施例１に記載された製造方法に基づいて、溶媒として、イソプロパノール及びＴＨＦ（イソプロパノール：ＴＦＨ＝２：１）の混合物、アセトニトリル及びＤＭＦの混合物（アセトニトリル：ＤＭＦ＝４：１）、メタノール及びアセトンの混合物（メタノール：アセトン＝３：２）、エタノール及びアセトニトリルの混合物（エタノール：アセトニトリル＝１：１）、及び、エタノール、アセトン、氷酢酸の混合物（エタノール：アセトン：氷酢酸＝2:1:0.1）を用いて、白色のピノセンブリン結晶を得た。実験結果を表７に示す。その得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形は、α結晶形ピノセンブリンであった。
αピノセンブリンサンプルの製造方法１２〜１６
実施例１に記載された製造方法に基づいて、溶媒として、イソプロパノール及びＴＨＦ（イソプロパノール：ＴＦＨ＝２：１）の混合物、アセトニトリル及びＤＭＦの混合物（アセトニトリル：ＤＭＦ＝４：１）、メタノール及びアセトンの混合物（メタノール：アセトン＝３：２）、エタノール及びアセトニトリルの混合物（エタノール：アセトニトリル＝１：１）、及び、エタノール、アセトン、氷酢酸の混合物（エタノール：アセトン：氷酢酸＝2:1:0.1）を用いて、白色のピノセンブリン結晶を得た。実験結果を表７に示す。その得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形は、α結晶形ピノセンブリンであった。
β結晶形ピノセンブリンサンプルの製造
［実施例１７］
β結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法１
10gのα結晶形ピノセンブリンをモルタルに入れて、室温で１時間同じ方向に砕けた。それにより白色の結晶が得られたが、それはα結晶形ピノセンブリンとは異なるものであった。
β結晶形ピノセンブリンサンプルの製造方法１
10gのα結晶形ピノセンブリンをモルタルに入れて、室温で１時間同じ方向に砕けた。それにより白色の結晶が得られたが、それはα結晶形ピノセンブリンとは異なるものであった。
得られた結晶に対し粉末（多結晶）Ｘ線回折（CuKα線）を行った。回折ピーク位置の特性ピーク値：2-シータ値(°)又はｄ値（Å）及び回折ピークの相対的な強度：ピーク高さ値（高さ％）又はピーク面積値（面積％）は表５に示し、得られたトレース（trace）は図７に示した。
得られた結晶に対しＤＳＣ分析を行うと、ＤＳＣトレースにおいて示されたとおり、減輝転移温度は２０４℃であった。
得られた結晶に対しＫＢｒペレットを用いたＩＲ分析を行った。特性ピークは次のとおりである：3090.8、2890.0、2748.9、2638.3、1633.5、1602.9、1585.0、1487.9、1466.1、1454.3、1344.4、1302.7、1216.7、1168.2、1088.4、1065.5、1028.8、1014.3、1001.5、975.8、917.8、888.2、861.8、826.6、789.1、766.6、741.1、715.4、698.0、663.7、646.0、620.5、587.9、574.8、560.9、527.2および488.4cm-1。
前記スペクトルデータによれば、この実施例において得られた結晶形は、β結晶形ピノセンブリンであることが分かった。
［実施例１８］
β結晶形ピノセンブリンの製造方法２
室温で5gのピノセンブリンサンプルを75mlのDMSOに溶かし、攪拌しながら１５０ｍｌの水を加えると、白色の沈殿が現れた。その沈殿をろ過し、乾燥して、４．２ｇの白色の結晶を得た（純度：９８．８％、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は８４．０％であった。得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶は、β結晶性ピノセンブリンであることが分かった。
β結晶形ピノセンブリンの製造方法２
室温で5gのピノセンブリンサンプルを75mlのDMSOに溶かし、攪拌しながら１５０ｍｌの水を加えると、白色の沈殿が現れた。その沈殿をろ過し、乾燥して、４．２ｇの白色の結晶を得た（純度：９８．８％、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は８４．０％であった。得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶は、β結晶性ピノセンブリンであることが分かった。
［実施例１９］
β結晶形ピノセンブリンの製造方法３
溶媒としてピリジンを用いる点を除いて、実施例１８と同じ製造方法を用いて、８．８ｇの白色の結晶を得た（純度：９８．６％、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は８８．０%であった。得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形はβ結晶性ピノセンブリンであることが分かった。
β結晶形ピノセンブリンの製造方法３
溶媒としてピリジンを用いる点を除いて、実施例１８と同じ製造方法を用いて、８．８ｇの白色の結晶を得た（純度：９８．６％、ＨＰＬＣによって検出）。その収率は８８．０%であった。得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ，及び、ＩＲ分析を行った。その結果によれば、得られた結晶形はβ結晶性ピノセンブリンであることが分かった。
［実施例２０］
α結晶形及びβ結晶形のピノセンブリン混合物（１：１）サンプルの製造方法
10gのα結晶形ピノセンブリンサンプル及びβ結晶形ピノセンブリンサンプルをそれぞれ量り、密封性容器に入れた。その容器を密封し、固体が均一に混合されるまでよく振った。α結晶形及びβ結晶形の混合物サンプル（１：１）が得られた。
α結晶形及びβ結晶形のピノセンブリン混合物（１：１）サンプルの製造方法
10gのα結晶形ピノセンブリンサンプル及びβ結晶形ピノセンブリンサンプルをそれぞれ量り、密封性容器に入れた。その容器を密封し、固体が均一に混合されるまでよく振った。α結晶形及びβ結晶形の混合物サンプル（１：１）が得られた。
製剤（formulation）
［実施例２１］
混合医薬製剤（錠剤）の製造方法１
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、又は、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１）を賦形剤（excipient）と任意の比率で混合し、組み合わされた固体の医薬活性成分を得た。活性成分５〜６０ｍｇを含む錠剤を製造した。その組成を表８に示す。
混合医薬製剤（錠剤）の製造方法１
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、又は、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１）を賦形剤（excipient）と任意の比率で混合し、組み合わされた固体の医薬活性成分を得た。活性成分５〜６０ｍｇを含む錠剤を製造した。その組成を表８に示す。
製造方法の詳細は、次のとおりである：ピノセンブリンと賦形剤を均一に混合し、適量の１%ナトリウムヒドロキシルメチルセルロース（sodium hydroxymethyl cellulose）溶液を加えて生地（dough）を製造した。その生地をスクリーンして、顆粒を得た。ぬれた顆粒（wet granule）を乾燥させて、ふるいにかけた。その後、ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉を加えて、均一に混合した。その生成物を錠剤にした。
［実施例２２］
混合医薬製剤の製造方法２（カプセル）
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１又は１：３）を賦形剤と任意の比率で混合して、医薬活性成分（固体）を得た。活性成分５〜６０ｍｇを含むカプセルを製造した。そのカプセルの組成を表９に示す。
混合医薬製剤の製造方法２（カプセル）
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１又は１：３）を賦形剤と任意の比率で混合して、医薬活性成分（固体）を得た。活性成分５〜６０ｍｇを含むカプセルを製造した。そのカプセルの組成を表９に示す。
製造方法の詳細は、次のとおりである：ピノセンブリンと賦形剤を均一に混合し、適量の１%ナトリウムヒドロキシルメチルセルロース溶液を加えて、ぬれた顆粒を製造した。そのぬれた顆粒を乾燥させて、ふるいにかけた。その後、ステアリン酸マグネシウムを加えて、均一に混合した。その混合物を空っぽのカプセルに充填することによって生成物を得た。或いは、顆粒化（granulation）することなく、賦形剤とピノセンブリンを均一に混合し、ふるいにかけてから、空っぽのカプセルに直接充填することで生成物を得た。
［実施例２３］
混合医薬製剤の製造方法３（注射溶液及び注射用凍結乾燥粉末）
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１）を賦形剤と任意の比率で混合して、医薬活性成分（固体）を得た。その後、アンプルあたり活性成分５〜６０ｍｇを含む注射液を製造した。その注射剤の組成を表１０に示す。
混合医薬製剤の製造方法３（注射溶液及び注射用凍結乾燥粉末）
純粋なα結晶形サンプル、純粋なβ結晶形サンプル、（α＋β）結晶形の固体混合物（α：β＝１：１）を賦形剤と任意の比率で混合して、医薬活性成分（固体）を得た。その後、アンプルあたり活性成分５〜６０ｍｇを含む注射液を製造した。その注射剤の組成を表１０に示す。
製剤１：ピノセンブリン注射液の製造
（１）４０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを４００ｍｌの蒸留水に加えて、攪拌しながら溶かし；
（２）２０ｍｌのエタノールに１ｇのピノセンブリンを加え、溶かし、そして、得られた溶液を前述のヒドロキシ−β−シクロデキストリン溶液に加え；
（３）混合された溶液を４０〜５０℃にて２０分間磁気的に攪拌した。溶液が透明になったら、０．５ｇの活性炭（注射用）を加えた。その後、混合物を攪拌しながら８０℃に加熱し、この温度を１５分間保ち、その活性炭をろ過した。そのろ液をアンプルにそれぞれ４ｍｌずつ入れた。１２１℃で１５分間滅菌した後、ピノセンブリン注射液を得た。
（１）４０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを４００ｍｌの蒸留水に加えて、攪拌しながら溶かし；
（２）２０ｍｌのエタノールに１ｇのピノセンブリンを加え、溶かし、そして、得られた溶液を前述のヒドロキシ−β−シクロデキストリン溶液に加え；
（３）混合された溶液を４０〜５０℃にて２０分間磁気的に攪拌した。溶液が透明になったら、０．５ｇの活性炭（注射用）を加えた。その後、混合物を攪拌しながら８０℃に加熱し、この温度を１５分間保ち、その活性炭をろ過した。そのろ液をアンプルにそれぞれ４ｍｌずつ入れた。１２１℃で１５分間滅菌した後、ピノセンブリン注射液を得た。
製剤２：注射用凍結乾燥粉末の製造
（１）滅菌室において、４０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを量り、水に溶かして１５０ｍｌ溶液を製造した。０．１ｇの活性炭を加えて、その混合物を１５分間軽く沸騰させた。その後、活性炭をろ過除去した。
（２）１ｇのピノセンブリンを２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それによって得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に加えた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液（inclusion complex solution）を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて２００ｍｌに調整した。その混合物を０．２２μｍろ過膜を通じてろ過した。そのろ液を１０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥器内において凍結乾燥させた。そのバイアルのストッパーを密封して、注射用滅菌粉末を得た。
（１）滅菌室において、４０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを量り、水に溶かして１５０ｍｌ溶液を製造した。０．１ｇの活性炭を加えて、その混合物を１５分間軽く沸騰させた。その後、活性炭をろ過除去した。
（２）１ｇのピノセンブリンを２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それによって得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に加えた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液（inclusion complex solution）を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて２００ｍｌに調整した。その混合物を０．２２μｍろ過膜を通じてろ過した。そのろ液を１０ｍｌのバイアルに入れ、凍結乾燥器内において凍結乾燥させた。そのバイアルのストッパーを密封して、注射用滅菌粉末を得た。
製剤３：ピノセンブリン塩化ナトリウム点滴（infusion）の製造
（１）２００ｍｌの蒸留水に、２０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加えて、攪拌しながら溶かした。点滴用活性炭０．５ｇを加えた。その混合物を攪拌しながら８０℃に加熱し、その温度を１５分間保ち、その活性炭をろ過した。
（２）１ｇのピノセンブリンを量り、２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それによって得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に入れた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて８００ｍｌに調整した。注射用塩化ナトリウム９０ｇを加えて、溶液のｐＨを８〜９に調整し、水を用いてイ１００００ｍｌに希釈した。その後、１０ｇの活性炭（注射用）を加えて、２０分間攪拌した。
（５）活性炭を除去したら、その溶液を１００ｍｌのペットボトルに入れた。１２１℃で３０分間滅菌してからその生成物を得た。
（１）２００ｍｌの蒸留水に、２０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加えて、攪拌しながら溶かした。点滴用活性炭０．５ｇを加えた。その混合物を攪拌しながら８０℃に加熱し、その温度を１５分間保ち、その活性炭をろ過した。
（２）１ｇのピノセンブリンを量り、２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それによって得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に入れた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて８００ｍｌに調整した。注射用塩化ナトリウム９０ｇを加えて、溶液のｐＨを８〜９に調整し、水を用いてイ１００００ｍｌに希釈した。その後、１０ｇの活性炭（注射用）を加えて、２０分間攪拌した。
（５）活性炭を除去したら、その溶液を１００ｍｌのペットボトルに入れた。１２１℃で３０分間滅菌してからその生成物を得た。
製剤４：ピノセンブリンデキストロース点滴の製造
（１）２０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを２００ｍｌの蒸留水に加えて、攪拌しながら溶かした。0.5gの活性炭（点滴用）を加えた。攪拌しながらその混合物を８０℃に加熱し、その温度を１５分間保ち、活性炭をろ過した。
（２）１ｇのピノセンブリンを２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それにより得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液に加えた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて８００ｍｌに調整した。注射用グルコース５００ｇを加えて、その溶液をｐＨ８〜９に調整し、水を用いて１００００ｍｌに希釈した。その後、１０ｇの活性炭（注射用）を加えて、２０分間攪拌した。
（５）活性炭を除去した後、その溶液を１００ｍｌのペットボトルに入れた。１２１℃で３０分間滅菌処理して、生成物を得た。
（１）２０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを２００ｍｌの蒸留水に加えて、攪拌しながら溶かした。0.5gの活性炭（点滴用）を加えた。攪拌しながらその混合物を８０℃に加熱し、その温度を１５分間保ち、活性炭をろ過した。
（２）１ｇのピノセンブリンを２０ｍｌの無水エタノールに溶かし、それにより得られた溶液を前述のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの溶液に加えた。
（３）その混合物を４０〜５０℃で２０分間磁気的に攪拌した。その溶液が透明になったら、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中ピノセンブリンの包接錯体溶液を得た。
（４）その包接錯体溶液に水を加えて８００ｍｌに調整した。注射用グルコース５００ｇを加えて、その溶液をｐＨ８〜９に調整し、水を用いて１００００ｍｌに希釈した。その後、１０ｇの活性炭（注射用）を加えて、２０分間攪拌した。
（５）活性炭を除去した後、その溶液を１００ｍｌのペットボトルに入れた。１２１℃で３０分間滅菌処理して、生成物を得た。
［実施例２４］
α及びβ結晶形ピノセンブリン固体活性成分のインビボ吸収及び血中濃度特徴
体重２３０ｇ〜２５０ｇの１８匹のＳＤラット（雄、雌が半々ずつ）をランダムに３つのグループ（一つのグループには６匹が属し、そのうち半数が雌である）に分けた。１０時間断食（水は自由に与えられた）させたラットにα結晶形、β結晶形、又は、１：１（α＋β）結晶形のピノセンブリン固体活性成分粉末を胃に投与した（投与量：５０ｍｇ／ｋｇ）。その後、異なる時間における動脈血サンプルをとり、ピノセンブリンの含量を測定した。その結果によれば、異なる結晶形ピノセンブリンを経口投与によって同量投与したときに、血中濃度及びピーク濃度に達する時間が異なった。α結晶形ピノセンブリンの血中濃度はβ結晶形ピノセンブリンよりも明らかに低かった。
α及びβ結晶形ピノセンブリン固体活性成分のインビボ吸収及び血中濃度特徴
体重２３０ｇ〜２５０ｇの１８匹のＳＤラット（雄、雌が半々ずつ）をランダムに３つのグループ（一つのグループには６匹が属し、そのうち半数が雌である）に分けた。１０時間断食（水は自由に与えられた）させたラットにα結晶形、β結晶形、又は、１：１（α＋β）結晶形のピノセンブリン固体活性成分粉末を胃に投与した（投与量：５０ｍｇ／ｋｇ）。その後、異なる時間における動脈血サンプルをとり、ピノセンブリンの含量を測定した。その結果によれば、異なる結晶形ピノセンブリンを経口投与によって同量投与したときに、血中濃度及びピーク濃度に達する時間が異なった。α結晶形ピノセンブリンの血中濃度はβ結晶形ピノセンブリンよりも明らかに低かった。
［参考文献］
１．中国特許公報第ＣＮ１６９５６０８Ａ号
２．Cheng Yonghao, etc. synthesis of 5,7-dihydricflavanone, chemical reagents, 2006, 28(7): 437
１．中国特許公報第ＣＮ１６９５６０８Ａ号
２．Cheng Yonghao, etc. synthesis of 5,7-dihydricflavanone, chemical reagents, 2006, 28(7): 437
Claims (17)
- 以下の［化１］にて表されるα結晶形ピノセンブリンであって、
- 以下の［化２］にて表されるα結晶形ピノセンブリンであって、
- ＤＳＣトレースにおける減輝転移温度が、約２０６℃である、請求項１又は２に記載のα結晶形ピノセンブリン。
- 赤外線吸収スペクトルが、3090.6、3011.6、2889.1、2747.4、2636.2、1631.5、1602.5、1584.3、1487.7、1466.2、1454.5、1435.6、1354.9、1302.4、1257.0、1217.0、1168.2、1088.6、1064.9、1028.0、1014.6、1001.3、975.8、918.0、887.7、861.8、825.9、789.9、766.4、715.2、698.1、663.7、646.7、620.3、587.3、574.9、560.5、526.9及び487.9cm-1、のピークを示し、前記ピークのうち2891.1、2747.4、2636.2、1631.5及び1354.9 cm-1のピークが、α結晶形ピノセンブリンの主な特性ピークである、請求項１又は２に記載のα結晶形ピノセンブリン。
- 以下の［化３］にて表されるβ結晶形ピノセンブリンであって、
- ＤＳＣトレースにおける減輝転移温度が、約２０４℃である、請求項５に記載のβ結晶形ピノセンブリン。
- 赤外線吸収スペクトルが、3090.8、2890.0、2748.9、2638.3、1633.5、1602.9、1585.0、1487.9、1466.1、1454.3、1344.4、1302.7、1216.7、1168.2、1088.4、1065.5、1028.8、1014.3、1001.5、975.8、917.8、888.2、861.8、826.6、789.1、766.6、741.1、715.4、698.0、663.7、646.0、620.5、587.9、574.8、560.9、527.2、及び、488.4cm-1のピークを示し、前記ピークのうち2890.0、2748.9、2638.3、1633.5、及び、1344.4cm-1のピークがβ結晶形ピノセンブリンの主な特性ピークである、請求項５に記載のβ結晶形ピノセンブリン。
- α結晶形ピノセンブリンとβ結晶形ピノセンブリンとが任意の比率で混合されたピノセンブリン。
- 前記結晶形が、結晶水、又は、結晶水以外の結晶性溶媒を含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載のピノセンブリン。
- 神経血管ユニット機能を保護することによって、脳虚血関連疾病の治療又は予防のための医薬の製造に用いられる、請求項１，２，５、又は、８に記載の結晶形ピノセンブリンを含む医薬活性成分。
- 固体結晶形ピノセンブリンに基づく一日投与量が５〜２５０ｍｇである、請求項１０に記載の医薬活性成分。
- 治療的有効量の請求項１、２、５、および、８に記載の結晶性ピノセンブリンと、１以上の医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項１０又は１１に記載の医薬活性成分、又は、請求項１２に記載の医薬組成物を含む剤形であって、前記剤形が、錠剤、カプセル剤、丸薬、注射剤、徐放性製剤、又は、制御放出製剤である剤形。
- 神経血管ユニット機能を保護することによって、脳虚血関連疾病の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１、２、５、或いは、８に記載の結晶形ピノセンブリン、請求項１０の記載の医薬活性成分、又は、請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬の製造における請求項１、２、５、或いは、８に記載の結晶形ピノセンブリン、請求項１０の記載の医薬活性成分、又は、請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、生命体における前記ピノセンブリン、前記医薬活性成分、又は、前記医薬組成物の血中濃度が、ピノセンブリンの結晶形に基づいて改善される、使用。
- α結晶形ピノセンブリンの製造方法であって、
メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦ，ジオキサン、９５％エタノール、氷酢酸、ギ酸、エーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ｎ−へキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ，石油エーテル、アンモニア、ｎ−プロパノール、又は、これらの混合物からなる群から選択された溶媒にサンプルを溶かし、
（ａ）４〜５０℃の温度、及び、１０〜７５％の相対湿度下に前記混合物をおき、１〜６０日間再結晶化させるか、又は、
（ｂ）水を加えて沈殿化させ、減圧濾過、凍結乾燥又はコールドスプレーを通じてα結晶形ピノセンブリンを得る
ことを含む製造方法。 - β結晶形ピノセンブリンの製造方法であって、
材料としてα結晶形ピノセンブリンを用い、かつ、
（ａ）粉砕による結晶転移、又は、
（ｂ）ピリジン又はＤＭＳＯの溶媒に前記材料を完全に溶かし、水を加えて沈殿化させ、そして、減圧濾過、凍結乾燥、又は、コールドスプレーを行うこと
によってβ結晶形ピノセンブリンを得る
ことを含む製造方法。
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