WO2010054512A1 - 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用 - Google Patents

生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2010054512A1
WO2010054512A1 PCT/CN2008/073047 CN2008073047W WO2010054512A1 WO 2010054512 A1 WO2010054512 A1 WO 2010054512A1 CN 2008073047 W CN2008073047 W CN 2008073047W WO 2010054512 A1 WO2010054512 A1 WO 2010054512A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
raw
crystal
substance
peak
crystal form
Prior art date
Application number
PCT/CN2008/073047
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杜冠华
吕扬
吴松
王珂
常颖
杨志宏
童元峰
高梅
Original Assignee
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
中国医学科学院药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UAA201107262A priority Critical patent/UA102871C2/uk
Priority to JP2011535851A priority patent/JP5608666B2/ja
Application filed by 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司, 中国医学科学院药物研究所 filed Critical 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
Priority to MX2011005024A priority patent/MX2011005024A/es
Priority to ES08878072.1T priority patent/ES2476615T3/es
Priority to US13/128,896 priority patent/US8399511B2/en
Priority to AP2011005753A priority patent/AP2943A/xx
Priority to KR1020117012579A priority patent/KR101646805B1/ko
Priority to EP08878072.1A priority patent/EP2360152B8/en
Priority to PCT/CN2008/073047 priority patent/WO2010054512A1/zh
Priority to EA201170665A priority patent/EA020224B1/ru
Priority to BRPI0823286-5A priority patent/BRPI0823286A2/pt
Priority to CUP2011000104A priority patent/CU24127B1/es
Priority to CA2743618A priority patent/CA2743618C/en
Priority to AU2008364170A priority patent/AU2008364170B2/en
Publication of WO2010054512A1 publication Critical patent/WO2010054512A1/zh
Priority to IL212849A priority patent/IL212849A0/en
Priority to ZA2011/04276A priority patent/ZA201104276B/en
Priority to HK12100409.1A priority patent/HK1160117A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Definitions

  • the invention relates to two crystal forms of a raw pine compound, a raw material drug, a pharmaceutical composition and a dosage form containing two crystal forms of the raw pine, the use thereof in the preparation of the medicament and the treatment of the disease, and the two crystals of the pine Type preparation method. Background technique
  • Raw pine (chemical name: 5,7-dihydroxy-2-phenyl-4-chromanone, 5,7-dihydroxy-2-phenyl-4-dihydrochromanone; English name: pinocembrin) belongs to flavonoids , widely existed in nature, the chemical structure is as follows:
  • the inventors have discovered that there are two different crystal forms of rhodamine in the presence of ⁇ and ⁇ , and their preparation methods have been found.
  • the present inventors have also found that there is a significant difference in the absorption of two crystal forms of renin in the organism, wherein the ⁇ crystal form absorption rate is larger than the ⁇ crystal form.
  • the absorption rate of the ⁇ crystal form can be more than 2 times higher than that of the ⁇ crystal form. They produce differences in biological activity due to differences in blood levels in drug treatment.
  • One embodiment of the present invention provides a mixture of a beta form of beta, a beta form, or a different ratio of alpha form and beta form, preferably these forms or mixtures thereof are free of water of crystallization Or other organic solvents.
  • One embodiment of the present invention provides a method of preparing a solid sample of a mixture of an alpha crystalline form and a beta crystalline form of a raw form of rhodamine alpha, a beta form, or a different ratio.
  • One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pure form of a raw form of ginsin alpha, a pure form of beta crystal, or a mixture of alpha crystalline form and beta crystalline form in varying proportions.
  • the pharmaceutical composition may also comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the kind of the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as they are suitable for medicinal use and do not significantly affect the pharmacological effect of the crystal form of the present invention.
  • One embodiment of the invention relates to a dosage form comprising a raw material of a raw form of ginseng.
  • the type of the pharmaceutical preparation which is not specifically limited may be in the form of a tablet, a capsule, a pill, an injection, a sustained release preparation, a controlled release preparation or the like.
  • One embodiment of the present invention provides a differential effect on the absorption of a drug by a solid crystalline material comprising a mixture of beta, alpha, alpha, and beta crystal forms during treatment.
  • One embodiment of the present invention relates to the alpha crystal form, the beta crystal form, or the different ratios of alpha crystal form + beta crystal form mixture of raw pine in the preparation of a brain for treating ischemic diseases or by protecting neurovascular unit functions Use in drugs for ischemic diseases.
  • One embodiment of the present invention provides an application of the protective effect of raw pine on neurovascular units in the treatment of cerebral ischemic diseases, and a therapeutic effect of increasing the blood concentration of the living body due to the action of the crystal form in the treatment of various diseases. .
  • Figure 1 shows the relative configuration of the molecules
  • Figure 2 shows the projection of the molecular structure
  • Figure 3 shows the accumulation of the molecules along the a-axis.
  • Table 1 shows the atomic coordinate parameters and the equivalent temperature factor
  • Table 2 shows the bond length values of the bonding atoms
  • Table 3 shows the bond angle values of the bonding atoms. Since some of the C atoms in the B ring are in an orientation disorder state, four atoms such as C 2 , C 3 , C 5 , and C 6 respectively occupy two positions, and their occupation ratios are each 0.5.
  • the infrared absorption optical time obtained by KBr tablet analysis (see Fig. 6), the characteristic peaks are: 3090.6, 3011.6, 2889.1, 2747.4, 2636.2, 1631.5, 1602.5, 1584.3, 1487.7 , 1466.2, 1454.5, 1435.6, 1354.9, 1302.4, 1257.0, 1217.0, 1168.2, 1088.6, 1064.9, 1028.0, 1014.6, 1001.3, 975.8, 918.0, 887.7, 861.8, 825.9, 789.9, 766.4, 715.2, 698.1, 663.7, 646.7, 620.3 , 587.3, 574.9, 560.5, 526.9, 487.9 cm" 1 , wherein the peaks of 2891.1, 2747.4, 2636.2, 1631.5, and 1354.9 cm are the main characteristic absorption peaks of the solid substance of the raw material of the raw substance.
  • a pyromycin ⁇ crystalline solid material according to an embodiment of the present invention when using powder (polycrystalline) X-ray diffraction analysis (Cu ⁇ a radiation), exhibits a diffraction peak position: 2-Theta value (or d value) (A) and relative intensity of diffraction peaks: Peak height value (Height%) or peak area value ( Area%) has the following characteristic peaks (see Table 5, Figure 7): Powder X-ray Diffraction Characteristic Peak of ⁇ Crystal Form of Pine Pigment
  • the undesirable transition point in the DSC pattern (see Figure 8) at the biomimetic beta crystal form solid material according to one embodiment of the present invention is 204. C or so.
  • the characteristic peaks are: 3090.8, 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5, 1602.9, 1585.0, 1487.9, 1466.1, 1454.3, 1344.4, 1302.7, 1216.7, 1168.2, 1088.4 , 1065.5, 1028.8, 1014.3, 1001.5, 975.8, 917.8, 888.2, 861.8, 826.6, 789.1, 766.6, 741.1, 715.4, 698.0, 663.7, 646.0, 620.5, 587.9, 574.8, 560.9, 527.2, 488.4 cm -1 , where 2890.0 , 2748.9, 2638.3, 1633.5, 1344.4 cm" 1 peak is the main characteristic absorption peak of the beta-form solid matter.
  • the sample is completely dissolved in: methanol, ethanol, chloroform, acetone, ethyl acetate, n-butanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 95% ethanol, acetic acid, formic acid, diethyl ether a mixture of methylene chloride, toluene, benzene, n-hexane, cyclohexane, dioxane, DMF, petroleum ether, aqueous ammonia, n-propanol or a mixture of solvents, and then
  • a method for preparing a p-crystal type lignin sample according to an embodiment of the present invention causes a graph of the graph and the graph to be used as a raw material, or
  • a beta crystal form sample was obtained. Pharmacodynamic characteristics of raw pine samples:
  • the mixed crystalline solid substance sample obtained by combining the raw material of the raw material of the raw material of the raw material of the raw material of the raw material of the pure crystal of the raw material of the raw material, the pure crystalline form of the ⁇ -crystal form, and the ( ⁇ + ⁇ ) crystal form has the therapeutic effect of the cerebral ischemic disease, and the protection The role of neurovascular units in the prevention and treatment of cerebral ischemic diseases.
  • the biosynthesis of the raw material of the raw material of the raw material of the raw material of the raw material of the present invention is different from that of the pure crystalline product of the beta crystal form, and the bioavailability of the pure oral crystalline form of the crystalline form is more than 2 times higher than that of the alpha crystalline form, and the two crystal forms are randomly selected.
  • the sample of the mixed crystal solid material obtained by the proportional combination has different bioavailability according to the content of the ⁇ crystal form.
  • a pharmaceutical composition or a pharmaceutical preparation containing a pure form of a raw substance of a raw substance, a pure form of ⁇ , or a pure form of ⁇ + ⁇ according to an embodiment of the present invention, based on a solid substance of the raw substance of the raw pine
  • the daily dose is 5 ⁇ 250mg.
  • the pharmaceutical preparations include various pharmaceutical preparation forms such as tablets, capsules, pills, injections, sustained release preparations, and controlled release preparations.
  • 3 is the molecular unit cell packing diagram of the alpha crystalline protoxin sample (along the a axis) 4 is the powder X-ray diffraction pattern of the alpha crystalline protoxin sample
  • Tube pressure 50KV
  • tube flow 80mA
  • ⁇ scan ⁇ ⁇
  • maximum 2 ⁇ angle 50.0.
  • the back swing angle is 6.
  • the interval is 6.
  • the scanning speed is 1.8 min.
  • the above graph data shows that the crystal form of the crystal obtained in this example is a crystal form of the raw pine alpha.
  • Example 6 ethyl acetate, chloroform, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, cyclohexane and DMF were used as a solvent to obtain a white crystal of the crude.
  • the experimental results are shown in Table 6.
  • the obtained crystal was subjected to powder X-ray diffraction, DSC, and IR analysis to show that the crystal form of the obtained crystal was a crystal form of the raw pigment.
  • Example 7 2:1 isopropanol-tetrahydrofuran, 4:1 acetonitrile-DMF, 3:2 methanol-acetone, 1:1 ethanol-acetonitrile, 2: 1:0.1 ethanol-
  • the acetone-water acetic acid mixed solvent was used as a solvent to obtain a white crystal of raw pine.
  • the experimental results are shown in Table 7.
  • the obtained crystal was subjected to powder X-ray diffraction, DSC, and IR analysis, and it was confirmed that the obtained crystal form was a crystal form of the raw pigment.
  • a fresh solid sample of 10 g was taken and placed in a mortar, and uniformly ground in the same direction at room temperature for 1 hour to obtain a white crystal different from the ⁇ crystal form.
  • Example 20 In the same manner as in Example 20 except that pyridine was used as a solvent, 8.8 g of white crystals was obtained, HPLC purity was 98.6 %, and recovery was 88.0%.
  • the obtained crystals were subjected to powder X-ray diffraction, DSC, and IR analysis to show that the crystal form of the obtained crystal was a crystal form of rhodamine.
  • the specific preparation method is as follows: mixing the excipients with the raw pine, uniformly adding 1% sodium carboxymethylcellulose solution to prepare a soft material, sieving and granulating, drying the wet granules, sieving the granules, adding the hard The magnesium oleate and talc powder are evenly mixed and compressed.
  • Formulation dosage (g/1000 tablets)
  • the specific preparation method is as follows: mixing the excipients with the raw pine, uniformly adding 1% sodium carboxymethylcellulose solution to prepare wet granules, drying, sieving the granules, adding magnesium stearate, and mixing uniformly. Inserted into plastic bottles. Or the granulation step is not used, and the raw pine pigment is directly mixed with the excipient, and after being sieved, it is directly prepared by adding the capsule.
  • the clathrate solution is hydrated to 200 ml, passed through a 0.22 ⁇ m filter, dispensed into a 10 ml vial (2 ml/bottle), placed in a lyophilizer, lyophilized, and capped. Powder needle.
  • the solution is decarbonized, and it is filled in 100 ml/bottle, and is autoclaved at 121 ° C for 30 minutes.
  • the solution is decarbonized, and it is filled in 100 ml/bottle, and is autoclaved at 121 ° C for 30 minutes.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

生松素化合物的两种晶型、 其制备方法及
其在制备药物中的应用
技术领域
本发明涉及生松素化合物的两种晶型，含有生松素两种晶型的原 料药、 药物组合物和剂型， 其在制备药物和在疾病治疗中的用途， 以 及生松素两种晶型的制备方法。 背景技术
生松素 (化学名： 5 ,7-dihydroxy-2-phenyl-4-chromanone , 5，7-二 羟基 -2-苯基 -4-二氢色原酮； 英文名： pinocembrin )属于黄酮类化合 物， 在自然界中广泛存在， 化学结构式如下：
Figure imgf000003_0001
具有左旋体、 右旋体、 富集左旋体或右旋体的混合物、 及外消旋 体。
以前的药理实验表明其具有较强的抑菌、 抗病毒、 抗真菌活性。 如中国传统的保健食品蜂蜜中就富含生松素。 所以经常食用蜜糖， 不 仅对牙齿无碍， 还能在口腔内起到杀菌消毒的作用， 例如可以緩解口 腔溃疡， 并加速伤口愈合。 中国专利 CN1695608A"生松素在制备防 治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用 公开了生松素化合物在制 备预防或治疗脑缺血、脑缺血后遗症、神经细胞损伤和功能改变等相 关疾病的药物中的应用。 发明内容
出人意料地 ,本发明人发现了生松素存在 α与 β两种不同的晶型， 并发现了它们的制备方法。本发明人还发现生松素的两种晶型在生物 体内的吸收存在显著差异， 其中 β晶型吸收率大于 α晶型。 例如， β 晶型的吸收率可比 α晶型高 2倍以上。它们在药物治疗作用中由于血 药浓度的不同而产生生物活性作用的差异。
本发明的一个实施方案提供了生松素 α晶型、 β晶型、 或不同比 例的 α晶型和 β晶型的混合物，优选这些晶型或其混合物不含结晶水 或其它有机溶剂。
本发明的一个实施方案提供了生松素 α晶型、 β晶型、 或不同比 例的 α晶型和 β晶型混合物固体样品的制备方法。
本发明的一个实施方案提供了含有生松素 α晶型纯品、 β晶型纯 品、或不同比例的 α晶型和 β晶型混合物的药物组合物。该药物组合 物还可以包含一种或更多种药学上可接受载体。不具体限定药学上可 接受载体的种类，只要它们适于药用并不会显著地影响本发明生松素 晶型的药效即可。
本发明的一个实施方案涉及包含生松素晶型固体物质的剂型。不 具体限制剂型的种类， 可以为片剂、 胶嚢、 丸剂、 针剂、 緩释制剂、 控释制剂等不同的药物制剂形式。
本发明的一个实施方案提供含有生松素 α晶型、 β晶型、 α晶型 + β 晶型混合物的固体晶型物质在治疗过程中对药物吸收的差异影 响。
本发明的一个实施方案涉及生松素的 α晶型、 β晶型、 或不同比 例的 α晶型 + β晶型混合物在制备用于治疗脑缺血性疾病或通过保护 神经血管单元功能防治脑缺血性疾病的药物中的用途。
本发明的一个实施方案提供生松素在治疗脑缺血性疾病中对神 经血管单元的保护作用的应用，以及在治疗各种疾病过程中由于晶型 作用而提高生物体内血药浓度的治疗作用。
根据一个实施方案的 α晶型生松素样品的形态特征：
通过本发明的一个实施方案获得的生松素 α 晶型样品在使用单 晶 X射线衍射结构分析时， 表现出具有单斜晶系对称性， 空间群为 P2j/c, 晶胞参数值在 a=5.189A, b=24.149A, c=10.472A, α = 90° , β=102.31°, γ = 90° 的晶态物质。
图 1所示为分子相对构型图， 图 2所示为分子立体结构投影图， 图 3所示为分子沿 a轴方向的晶胞堆积图。表 1为原子坐标参数及等 价温度因子， 表 2为成键原子的键长值， 表 3为成键原子的键角值。 由于 B环上部分 C原子呈取向无序状态， 所以， 其中的 C2,，C3,，C5,，C6, 等 4个原子分别占有 2个位置， 其占有率各为 0.5。
Figure imgf000004_0001
式 1 α晶型生 素样品的分子相对构型 晶型生松素样品的原子坐标参数 （相对坐标)
X y z 温度因子 占有率
0 1 -.2023 ： 8) -.6574(2) -.7376 ί 4) 3. 4(2) 1.0
0 2 -.4261 ： 9) -.8310(2) -.5601 ί 4) 4. 3(2) 1.0
0 3 -.8660 ： 9) -.6732(2) -.3557 ί 4) 4. 2(2) 1.0
04 -.6128 ： 8) -.7370(2) -.4969 ί 4) 3. 6(2) 1.0
C 2 -.4094 :24) -.6318(3) -.6954 〔12) 3. 5(8) 1.0
C 3 -.5019 :13) -.6513(3) -.5885 ί 6) 3. 6(3) 1.0
C 4 -.4859 :12) -.7131(3) -.5720 ί 6) 3. 0(3) 1.0
C10 -.3269 :12) -.7427(2) -.6435 ί 6) 2. 8(3) 1.0
C 5 -.2968 :12) -.8009(2) -.6366 ί 6) 3. 1(3) 1.0
C 6 -.1407 :13) -.8289(2) -.7054 ί 6) 3. 3(3) 1.0
00
C 7 -.0117 :12) -.7979(2) -.7862 ί 6) 3. 1(3) 1.0
C 8 -.0336 :12) -.7405 (2) -.7966 ί 6) 2. 8(3) 1.0
C 9 -.1894 :12) -.7138(2) -.7262 ί 6) 2. 9(3) 1.0
C 1' -.4049 :18) -.5701(3) -.7176 ί 9) 6. 7(5) 1.0
C 2' -.316 ： 5) -.5292(7) -.6099 〔19) 7. 4(2) 0.5
C 3' -.326 ： 5) -.4730(7) -.6436 〔21) 7. 4(1) 0.5
C 4' -.3988 :18) -.4566(3) -.7567 〔10) 7. 5(1) 1.0
C 5' -.456 ： 5) -.4929(8) -.8580 {22) 7. 9(2) 0.5
C 6' -.435 ： 6) -.5510(7) -.8288 〔23) 7. 8(2) 0.5
C 2" -.194 ： 4) -.5453 (7) -.6870 〔25) 7. 1(1) 0.5
C 3" -.178 ： 4) -.4859(7) -.700 ί 3) 7. 3(2) 0.5
C 5" -.630 ： 4) -.4859(7) -.7856 {22) 7. 4(1) 0.5
C 6" -.640 ： 4) -.5432 (6) -.7752 {22) 8. 8(1) 0.5
H 2 -.591 -.644 -.779 7. 6 1.0
H 3A -.701 -.637 -.587 5. 0 1.0
H 3B -.369 -.632 -.502 5. 0 1.0
H 6 -.116 -.874 -.697 4. 3 1.0
H 8 .070 -.717 3. 6 1.0
H0 2 -.525 -.802 -.507 3. 2 1.0
H0 3 -.775 -.699 -.420 3. 2 1.0
H 2' -.177 -.548 -.528 3. 2 0.5
H 3' -.160 -.447 -.578 3. 2 0.5
H 4' -.430 -.413 -.771 3. 2 1.0
(ε)080 'ΐ (<9)Η- (<9)3 (8)TZS 'ΐ (9) 3- (5)3
(ε)05ΐ 'ΐ (<S)H- (<S)3 (8)Ζΐ^'ΐ (6)0- ((H) 3
(ε)οε^'ΐ (<9)3- (<S)3 (8)9ΐ^'ΐ (5)3-(0ΐ)3
(Ll)ZLO (^)Η-(^)3 (S)0Zfl (01)0- (f)d
(οε)θ9ε 'ΐ (.9)3- (^)3 (ΐ2)60ΐ 'ΐ (οε)Η-(ε)ο
(οε)θ9ΐ 'ΐ (<ε)Η- (<ε)3 (Ϊ2)Ζ80 'ΐ (νε)Η-(ε)ο
(< ))-（ <ε)3 (8) SOS 'ΐ (¾ο-(ε)3
(οε)θβο 'ΐ )H- (' ( 8ΐ 'ΐ (Z)U-(Z)d
(S2)66S 'ΐ (<ε)。-（' (0ΐ)605 'ΐ (Λ)3-(Ζ)3
(οε)οεζ 'ΐ (<9)3-( J)3 (Π)ΐ6ε 'ΐ (ε)ο-(2)ο
{ZZ)L&fl (^)3- (J) 3 (Ζ)892 'ΐ (¾3-(¾0
(S2)660 'ΐ (8)Η-(8)3 (ΐ2)00ΐ 'ΐ (S)OH-(S)O
(8) 99S 'ΐ (6) 3- (8) 3 (Z)TSS 'ΐ (ζ)ο-(ε)ο
(8)S6S 'ΐ (8)3-( )3 (02)060 'ΐ (2)ΟΗ-(2)0
(S)0-(Z)3 ( ） 09ε 'ΐ (5)3- (2)0
(9ΐ)860 'ΐ (9)Η-(9)3 ( ） 69ε 'ΐ (6)3-(ΐ)0
(8) ZOfl α)3-(9)3 (6)ΐ6ε 'ΐ (2)3-(ΐ)0
軍 劐覉^
(γ) 1} ^載 li載^ ί^ Β^¾¾¾面 H D
S "0 2 "S ZS8■— OZS■— ■— < <9 H
S Ό 2 'S 968 - 69 - ZZL -- < <S H
S Ό Z Ϊ09 '― '― ZLO '― < <ε H
S "0 Z '£ 695 "- ZSS "- S60 "- < H
S "0 2 "S 806 '― LL '― SSS '― <9 H
S "0 2 τ Z 6 "- ΐ' "- T6S "- <S H 一†7—
L 0£L0/800Z l3/13d ZISI^o/OIOZ OAV 表 3 α晶型生松素样品的成键原子键角值 （°) 成键原子 键角值 成键原子 键角值
C(2)-0(l)-C(9) 116. 2 (5) C(5)-C(6)-H(6) 121. 2(13)
C (5) -0(2) -Ho (2) 107. 8 (11) C(7)-C(6)-H(6) 121. 1(13)
C (7) -0(3) -Ho (3) 113. 3 (11) 0(3)-C(7)-C(6) 116. 2(5)
C (4) -0(4) -Ho (2) 102. 1 (9) 0(3)-C(7)-C(8) 121. 3(5)
C (4) -0(4) -Ho (3) 117. 2 (8) C(6)-C(7)-C(8) 122. 5(5)
0(1)-C(2)-C(3) 121. 9 (7) C(7)-C(8)-C(9) 118. 3(5)
0(1)- C(2)- C(l') 110. 5 (6) C(7)-C(8)-H(8) 120. 8(10)
0(1)-C(2)-H(2) 101. 5 (12) C(9)-C(8)-H(8) 120. 9(10)
C(3)-C(2)-C(l') 118. 5 (7) 0(1)- C (9)- C (10) 121. 4(5)
C(3)-C(2)-H(2) 99. 1 (13) 0(1)-C(9)-C(8) 116. 5(5)
C(l')-C(2)-H(2) 99. 8 (11) C(10)-C(9)-C(8) 122. 1(5)
C(2)-C(3)-C(4) 114. 0 (6) C(2)-C(l')-C(2') 123. 3(10)
C(2)-C(3)-H(3A) 113. 3 (13) C(2)-C(l')-C(6') 120. 9(11)
C(2)-C(3)-H(3B) 104. 8 (14) C(l')-C(2')-C(3') 117. 4(16)
C(4)-C(3)-H(3A) 109. 6 (10) C(l')-C(2')-H(2') 111. 2(16)
C(4)-C(3)-H(3B) 107. 7 (10) C(2')-C(3')-C(4') 122. 9(16)
H(3A)-C(3)-H(3B) 106. 9 (15) C(2')-C(3')-H(3') 113. 0(20)
0(4)-C(4)-C(3) 120. 1 (5) C(4')-C(3')-H(3') 115. 5(20)
0(4)-C(4)-C(10) 122. 2 (5) C(3')-C(4')-C(5') 121. 0(13)
C(3)-C(4)-C(10) 117. 6 (5) C(3')-C(4')-H(4') 117. 3(16)
C(4)-C(10)-C(5) 123. 0 (5) C(5')-C(4')-H(4') 121. 5(16)
C(4)-C(10)-C(9) 120. 0 (5) C(4')-C(5')-C(6') 118. 0(18)
C(5)-C(10)-C(9) 117. 0 (5) C(4')-C(5')-H(5') 116. 5(18)
0(2)-C(5)-C(10) 119. 8 (5) C(6')-C(5')-H(5') 120. 9(24)
0(2)-C(5)-C(6) 117. 9 (5) C(l')-C(6')-C(5') 123. 9(17)
C(10)-C(5)-C(6) 122. 3 (5) C(l')-C(6')-H(6') 117. 0(19)
C(5)-C(6)-C(7) 117. 8 (5) C(5')-C(6')-H(6') 113. 9(25) 备注： 在表 2、 表 3中仅给出 B环 C2,，C3,，C5,，C6,原子的一个位置 键长值和键角值
对于生松素 α晶型固体物质， 当使用粉末（多晶） X射线衍射分 析时（Cu ^辐射），表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（°)或 d值（A) 和衍射峰相对强度： 峰高值（Height% )或峰面积值 ( Area% )具有 如下特征峰值（见表 4, 图 4 ):
表 4 α晶型生松素样品的粉末 X射线衍射特征峰值
Peak 2-Theta d(A) Height% Area% Peak 2-Theta d(A) Height% Area%
1 7.32 12.07 100.0 100.0 17 27.30 3.26 7.2 9.6
2 9.37 9.44 2.3 2.5 18 27.51 3.24 7.1 14.1
3 11.30 7.82 2.1 2.2 19 28.29 3.15 5.7 6.4
4 13.93 6.35 1.5 2.5 20 29.53 3.02 1.7 1.9
5 14.65 6.04 27.3 27.1 21 30.88 2.89 0.8 1.0
6 17.04 5.20 5.5 8.7 22 34.51 2.60 1.2 1.2
7 17.31 5.12 11.8 18.2 23 35.37 2.54 0.5 0.6
8 17.80 4.98 5.6 26.6 24 37.21 2.41 2.4 2.4
9 18.16 4.88 2.2 1.8 25 38.27 2.35 0.8 1.4
10 18.83 4.71 1.6 2.1 26 40.53 2.22 0.5 0.8
11 21.47 4.13 0.9 0.5 27 41.40 2.18 0.3 0.3
12 22.06 4.03 12.5 13.8 28 42.09 2.15 1.1 1.1
13 22.40 3.97 2.2 2.4 29 45.96 1.97 2.8 3.2
14 23.09 3.85 2.6 2.0 30 46.67 1.94 0.5 0.7
15 23.74 3.74 1.8 1.6 31 56.49 1.63 0.3 0.5
16 25.83 3.45 1.5 1.8 根据本发明一个实施方案的生松素 α晶型固体物质在使用 DSC 分析时， 在 DSC图谱（见图 5 ) 中表现出的吸热转变点在 206。C左 右。
对于生松素 α晶型固体物质， 使用 KBr压片分析获得的红外吸 收光语时（见图 6 )， 特征峰表现为： 3090.6、 3011.6、 2889.1、 2747.4、 2636.2、 1631.5、 1602.5、 1584.3、 1487.7、 1466.2、 1454.5、 1435.6、 1354.9、 1302.4、 1257.0、 1217.0、 1168.2、 1088.6、 1064.9、 1028.0、 1014.6、 1001.3、 975.8、 918.0、 887.7、 861.8、 825.9、 789.9、 766.4、 715.2、 698.1、 663.7、 646.7、 620.3、 587.3、 574.9、 560.5、 526.9、 487.9cm"1 , 其中 2891.1、 2747.4、 2636.2、 1631.5、 1354.9cm 峰为生 松素 α晶型固体物质的主特征吸收峰。
根据一个实施方案的 ρ晶型生松素样品的形态特征：
根据本发明一个实施方案的生松素 β晶型固体物质，在使用粉末 (多晶） X射线衍射分析时 （ Cu^a辐射）， 表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（ 或 d值（A )和衍射峰相对强度： 峰高值（Height% ) 或峰面积值 ( Area% )具有如下特征峰值 (见表 5， 图 7 ): β晶型生松素样品的粉末 X射线衍射特征峰值
Peak 2-Theta d(A) Height% Area% Peak 2-Theta d(A) Height% Area%
1 7.33 12.06 100.0 66.5 14 29.51 3.02 1.6 0.3
2 9.41 9.40 6.2 4.9 15 31.03 2.88 0.7 0.4
3 11.33 7.81 6.1 4.5 16 34.47 2.60 1.0 1.5
4 14.07 6.29 2.9 2.2 17 35.45 2.53 0.4 0.2
5 14.69 6.03 27.2 17.6 18 37.24 2.41 1.5 0.7
6 17.49 5.07 63.9 100.0 19 38.15 2.36 1.2 0.9
7 19.01 4.67 2.8 1.5 20 40.61 2.22 3.1 2.8
8 21.49 4.13 0.1 0 21 42.83 2.11 1.5 1.4
9 22.11 4.02 12.9 11.2 22 44.89 2.02 1.6 1.3
10 23.17 3.84 19.4 9.5 23 46.01 1.97 2.4 1.8
11 25.91 3.44 3.3 2.5 24 50.36 1.81 0.7 0.8
12 27.41 3.25 31.7 27.4 25 56.63 1.62 1.0 0.9
13 28.31 3.15 19.0 15.1 根据本发明一个实施方案的生松素 β晶型固体物质在使用 DSC 分析时， 表现在 DSC图谱（见图 8 ) 中的吸热转变点在 204。C左右。
对于根据本发明一个实施方案的生松素 β晶型固体物质，在使用
KBr压片分析获得的红外吸收光谱（见图 9 ) 时， 特征峰表现为： 3090.8、 2890.0、 2748.9、 2638.3、 1633.5、 1602.9、 1585.0、 1487.9、 1466.1、 1454.3、 1344.4、 1302.7、 1216.7、 1168.2、 1088.4、 1065.5、 1028.8、 1014.3、 1001.5、 975.8、 917.8、 888.2、 861.8、 826.6、 789.1、 766.6、 741.1、 715.4、 698.0、 663.7、 646.0、 620.5、 587.9、 574.8、 560.9、 527.2、 488.4cm-1，其中 2890.0、 2748.9、 2638.3、 1633.5、 1344.4cm"1 峰为生松素 β晶型固体物质的主特征吸收峰。
根据本发明一个实施方案的 α晶型生松素样品的制备方法
( 1 )将样品完全溶解在选自： 甲醇、 乙醇、 氯仿、 丙酮、 乙酸 乙酯、 正丁醇、 异丙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、 95 %乙醇、 水 醋酸、 甲酸、 乙醚、 二氯甲烷、 甲苯、 苯、 正己烷、 环己烷、 二氧六 环、 DMF、石油醚、氨水、 正丙醇的一种溶剂或更多种溶剂的混合物 中， 然后
或者（a )放置在温度为 4。C至 50。C、 相对湿度为 10%至 75%的 环境中， 重结晶生长 1天至 60天，
或者（b )加入水以产生沉淀， 并通过减压抽滤、 冷冻干燥或冷 喷雾，
获得 α晶型样品。 根据本发明一个实施方案的 p晶型生松素样品的制备方法 使图图图图图图图图图用 α晶型固体样品作为原料， 或者
( a )通过研磨转晶方法； 或者
( b )通过将样品完全溶解在吡啶或 DMSO溶剂中 , 加入水以产 生沉淀， 并通过减压抽滤、 冷冻干燥或冷喷雾，
获得 β晶型样品。 生松素样品的药效学特征：
本发明的生松素 α晶型纯品、 β晶型纯品、 （α + β ) 晶型按任意 比例组合得到的混合晶型固体物质样品具有脑缺血性疾病的治疗作 用 , 以及通过保护神经血管单元防治脑缺血性疾病的作用。
本发明的生松素 α晶型纯品与 β晶型纯品在生物利用度方面存在 差异， 口服 β晶型纯品的生物利用度比 α晶型高 2倍以上， 两种晶型 按任意比例组合得到的混晶固体物质样品根据其 β 晶型的含量具有 不同的生物利用度。
给药量与药物制剂特征：
对于根据本发明一个实施方案的含生松素 α晶型纯品、 β晶型纯 品、任意比例的 α+β混合晶型的药物组合物或药物制剂， 以生松素晶 型固体物质计， 每天给药剂量为 5〜250mg。 药物制剂包含有片剂、胶 嚢、 丸剂、 针剂、 緩释制剂、 控释制剂等不同的药物制剂形式。 附图说明
1 是 α晶型生松素样品的分子相对构型图
2 是 α晶型生松素样品的分子立体结构投影图
3 是 α晶型生松素样品的分子晶胞堆积图 （沿 a轴） 4 是 α晶型生松素样品的粉末 X射线衍射图谱
5 是 α晶型生松素样品的 DSC图谱
6 是 α晶型生松素样品的红外吸收光语
7 是 β晶型生松素样品的粉末 X射线衍射图谱
8 是 β晶型生松素样品的 DSC图谱
9 是 β晶型生松素样品的红外吸收光语 具体实施方式
为更好的说明本发明的技术方案， 给出以下说明性实施例， 但本 发明并不仅限于此。 下列实施例分析仪器型号及测定条件如下：
1、 单晶 X-衍射分析
仪器： MAC DIP-2030K 面探测仪
测定条件： 管压： 50KV、 管流： 80mA、 ω扫描、 ΜοΚα、 最大 2Θ角 为 50.0。、 扫描范围 0-180。、 回摆角度为 6。、 间隔为 6。、 扫描速度为 1.8 min。
2、 粉末 X-衍射分析
仪器： 日本 Rigaku D/max-2550粉末 X射线衍射仪
测定条件: 电压： 40KV, 电流： 150mA
扫描速度: 8 分
3、 DSC分析
仪器型号 Seiko Instruments Inc.差示扫描量热仪
测定条件 吹扫气： N2 升温速率： 10°C/min
温度范围 25-250°C
4、 红外吸收光谱
仪器： NICOLET公司傅立叶变换红外光语仪： IMPACT 400 测定条件： KBr压片
5、 HPLC分析
仪器： 岛津 LC-ΙΟΑνρ型高效液相色语仪， SPD-ΜΙΟΑνρ型二极 管阵列检测器， CLASS - VP色谱数据系统； 色谱柱： Alltch C18 ( 5μ， 150x4.6mm ); 测定条件： 柱温:室温； 检测波长： 290nm; 流动相： 甲醇：磷酸水溶液（pH=3 ) (64: 36); 流速： lmL/min; 进样量： 20μΙ^; 进样浓度： 50(^g/mL。
制备例 1
生松素样品的合成：
在 1000 mL 氢化反应釜中加入 5 g (19.7 mmol) 5,7-二羟基黄酮， 650 mL无水乙醇， 氢气压力 0.13 MPa， 钯炭 (10 %) 1.5 g, 在 40 °C下 反应 4h。 反应结束后， 过滤除去钯炭， 滤液浓缩， 减压柱层析分离 纯化 (洗脱液为 V甲醇： V乙酸乙酯： V石油醚 = 2： 10： 100), 蒸干 溶剂，得到白色非晶粉末状固体 3.9 g， HPLC纯度 98.6 % ,收率 52 %
[2]。
生松素 α晶型样品的制备
实施例 1
生松素 α晶型样品的制备方法 1 :
取生松素样品 5 g, 加入到 20 ml 95 %乙醇中， 加热溶解， 完全 溶解后， 再冷却至室温， 静置 24 h, 析出白色固体， 过滤， 干燥， 得 白色晶体 4.5 g。 HPLC纯度 98. 8%, 回收率 90%。
对所得晶体使用单晶 X射线衍射结构分析时， 表现出具有单斜 晶系对称性， 空间群为 晶胞参数值为 a=5.189A, b=24.149A， c=10.472A, α = 90°, β=102.31°, γ = 90ο。
对所得晶体使用粉末（多晶） X射线衍射分析时（ Cu^辐射）， 表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（ ° )或 d值（ A )和衍射 相对强 度： 峰高值（Height% )或峰面积值（Area% )所具有特征峰值示于 表 4中， 所得谱图示于附图 4中。
对所得晶体使用 DSC分析时，在 DSC图谱中表现出的吸热转变 点在 206。C。
对所得晶体使用 KBr压片分析获得的红外吸收光谱时， 特征峰 表现为： 3090.6、 3011.6、 2889.1、 2747.4、 2636.2、 1631.5、 1602.5、 1584.3、 1487.7、 1466.2、 1454.5、 1435.6、 1354.9、 1302.4、 1257.0、 1217.0、 1168.2、 1088.6、 1064.9、 1028.0、 1014.6、 1001.3、 975.8、 918.0、 887.7、 861.8、 825.9、 789.9、 766.4、 715.2、 698.1、 663.7、 646.7、 620.3、 587.3、 574.9、 560.5、 526.9、 487.9cm-1 0
以上图语数据结果表明， 本实施例所得晶体的晶型为生松素 α晶 型。
实施例 2到 10
生松素 α晶型样品的制备方法 2到 10
参照实施例 1制备方法， 采用乙酸乙酯、 氯仿、 丙酮、 乙腈、 四 氢呋喃、 乙醚、 苯、 环己烷、 DMF作溶剂， 得到生 素白色晶体。 实验结果见表 6。 对所得晶体进行粉末 X射线衍射、 DSC、 IR分析， 表明所得晶体晶型为生松素 α晶型。
表 6 生松素 α晶型样品的制备结果 1
实施例 反应溶剂 产品重量（g ) HPLC纯度 ( % ) 回收率 （％ )
2 乙酸乙酯 4.40 99.0 88
3 氯仿 4.30 98.7 86
4 丙酮 4.30 99.1 86
5 乙腈 4.20 98.9 84
6 四氢吹喃 4.25 98.8 85
7 乙醚 4.35 98.6 87
8 冬 4.20 98.9 84
9 环己； ί¾ 4.20 98.6 84
10 DMF 4.20 98.7 84 实施例 11
生松素 α晶型样品的制备方法 11 :
室温下 , 将生松素样品 5 g溶于 100 ml 95 %乙醇和丙酮的混合溶 剂（95 %乙醇： 丙酮 =1： 1 )中， 完全溶解后， 搅拌下加入 100 ml水， 产生白色沉淀， 减压抽滤， 干燥， 得白色晶体 4.00 g, 纯度 98.7%, 回收率 80.0%。 对所得晶体进行粉末 X射线衍射、 DSC、 IR分析， 表明所得晶体晶型为生松素 α晶型。
实施例 12到 16
生松素 α晶型样品的制备方法 12到 16
参照实施例 1制备方法， 采用 2： 1的异丙醇 -四氢呋喃， 4： 1的 乙腈 -DMF , 3 : 2的甲醇-丙酮， 1： 1 的乙醇-乙腈， 2： 1： 0.1的乙 醇 -丙酮 -水醋酸混合溶剂作溶剂， 得到生松素白色晶体， 实验结果见 表 7。 对所得晶体进行粉末 X射线衍射、 DSC、 IR分析， 表明所得晶 体晶型为生松素 α晶型。
表 7 生松素 α晶型样品的制备结果 2
Figure imgf000013_0001
生松素 β晶型样品的制备 实施例 17
生松素 β晶型样品的制备方法 1 :
取生松 晶型固体样品 10 g置于研钵中， 在室温下在同一方向 均匀研磨 1小时， 得到不同于 α晶型的白色晶体。
对所得晶体使用粉末（多晶） X射线衍射分析时（Cu^辐射）， 表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（ ° )或 d值（ A )和衍射 相对强 度： 峰高值（Height% )或峰面积值（Area% )所具有特征峰值示于 表 5中， 所得谱图示于附图 7中。 对所得晶体使用 DSC分析时，表现在 DSC图谱中的吸热转变点 在 204。C。
对所得晶体使用 KBr压片分析获得的红外吸收光谱时， 特征峰 表现为: 3090.8、 2890.0、 2748.9、 2638.3、 1633.5、 1602.9、 1585.0、 1487.9、 1466.1、 1454.3、 1344.4、 1302.7、 1216.7、 1168.2、 1088.4、 1065.5、 1028.8、 1014.3、 1001.5、 975.8、 917.8、 888.2、 861.8、 826.6、 789.1、 766.6、 741.1、 715.4、 698.0、 663.7、 646.0、 620.5、 587.9、 574.8、 560.9、 527.2、 488.4cm-1 0
以上图语数据结果表明， 本实施例所得晶体的晶型为生松素 β晶 型。 实施例 18
生松素 β晶型样品的制备方法 2:
室温下， 取生松素样品 5g溶于 75ml DMSO中， 搅拌下向溶液中 加入 150ml水， 产生白色沉淀， 减压抽滤， 干燥， 得白色晶体 4.2g， HPLC纯度 98. 8%,回收率 84.0%。对所得晶体进行粉末 X射线衍射、 DSC、 IR分析， 表明所得晶体晶型为生松素 β晶型。 实施例 19
生松素 β晶型样品的制备方法 3
除了使用吡啶作为溶剂之夕卜，采用与实施例 20中相同的方法得到 白色晶体 8.8g, HPLC纯度 98.6 %, 回收率 88.0%。 对所得晶体进行 粉末 X射线衍射、 DSC、 IR分析， 表明所得晶体晶型为生松素 β晶 型。
实施例 20
生松素 1： 1 α + β晶型混和物样品的制备方法：
称取生松素 α、 β晶型样品各 10 g,置于带口可密封容器中，密封， 振摇， 使固体充分混合， 得 1： 1生松素 α + β晶型混和物样品。 制剂
实施例 21
组合药物制剂的制备方法 1 (片剂）：
按不同比例配比混合赋形剂和生松素 α晶型纯品、 β晶型纯品、 或（α + β )晶型（α晶型： β晶型 = 1 : 1 ), 得到作为组合药物原料药 的固体物质，制成每片含药量在 5〜60mg的片剂，表 8给出片剂配方： 生 素组合药物片剂的制备配方
Figure imgf000015_0001
具体制备方法如下： 将赋形剂与生松素混合均匀， 加入 1%羟甲 基纤维素钠溶液适量， 制成软料， 过筛制粒， 湿粒烘干， 过筛整粒， 加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀， 压片， 即得。
实施例 22
组合药物制剂的制备方法 2 (胶嚢）：
按不同比例配比混合赋形剂和生松素 α晶型纯品、 β晶型纯品、 或（α + β ) 晶型 （α晶型： β晶型 = 1： 1和 1 : 3 ), 得到作为组合药 物的原料药的固体物质， 制成每粒含药量在 5〜60mg的胶嚢， 表 9给 出股嚢配方：
表 9 生松素组合药物股嚢的制备配方
配方用量（g/1000粒）
原辅料名称 配方 配方 配方 配方 配方 配方 配方
1 2 3 4 5 6 7 生松素 ( g ) 5.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 糖（g ) - - - - - - - 淀 粉（ g ) 100.0 100.0 100.0 100.0 - - - 微晶纤维素（g ) - - - - 70.0 60.0 50.0 硬脂酸镁 ( g ) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
1%羟甲基纤维
适量 适量 适量 适量 适量 适量 适量 素钠 具体制备方法如下： 将赋形剂与生松素混合均匀， 加入 1%羟甲 基纤维素钠溶液适量， 制成湿粒， 烘干， 过筛整粒， 加入硬脂酸镁， 混合均匀， 插入胶嚢制得。 或不使用制粒步骤， 而直接将生松素与赋 形剂混合均匀， 过筛后， 直接装入胶嚢制得。
实施例 23
组合药物制剂的制备方法 3 (注射液及冻干粉针剂）：
按不同比例配比混合赋形剂和生松素 α晶型纯品、 β晶型纯品、 或（α + β )晶型（α晶型： β晶型 = 1 : 1 ), 得到作为组合药物的原料 药的固体物质， 制成每瓶含药量在 5〜60mg的注射剂， 表 10给出注 射剂配方：
表 10 生松素组合药物注射剂的制备配方
Figure imgf000016_0001
配方 1 : 制备液体生松素水针剂
( 1 )称取 40g羟丙基 -β-环糊精， 倒入 400 ml蒸榴水中 , 搅拌溶 解；
( 2 )另称取生松素 1 g, 加入 20 ml 乙醇溶解， 将该溶液倒入上 述羟丙基 -β-环糊精溶液中；
( 3 )混合液以磁力搅拌方法在 40 ~ 50°C下搅拌 20分钟， 观察 溶液至澄清透明， 加入 0.5g针用活性炭， 搅拌加热至 80°C , 保温 15 分钟， 过滤脱炭； 按每安瓿 4 ml分装， 121 °C灭菌 15分钟， 即得生 松素水针剂。
配方 2: 制备生松素冻干粉针剂
( 1 )在无菌操作室内， 称取 40 g羟丙基 -β-环糊精， 加水溶解成 150 ml, 加入 0.1 g活性炭， 加热微沸 15分钟， 过滤脱炭。
( 2 )另称取生松素 1 g, 加入 20 ml无水乙醇溶解， 将该溶液倒 入上述羟丙基 -β-环糊精溶液中；
( 3 )混合液以磁力搅拌方法在 40 ~ 50°C下搅拌 20分钟， 搅拌， 观察溶液至澄清透明， 得到松属素羟丙基 -β-环糊精衍生物包合物溶 液。
(4)包合物溶液补水至 200 ml, 过 0.22μπι滤膜， 分装于 10 ml 的西林瓶中 （2 ml/瓶）， 置入冻干机中， 冷冻干燥， 压盖， 即得无菌 粉针。
配方 3: 制备生松素氯化钠输注液
( 1 )称取 20 g羟丙基 -β-环糊精， 倒入 200 ml蒸馏水中， 搅拌 溶解， 加入 0.5 g输注液用活性炭， 搅拌加热至 80°C, 保温 15分钟， 过滤脱炭；
( 2 )另称取生松素 1 g, 加入 20 ml 无水乙醇溶解， 将该溶液倒 入上述羟丙基 -β-环糊精溶液中；
(3)混合液以磁力搅拌方法在 40~50°C下搅拌 20分钟， 观察 溶液至澄清透明 , 得到生松素羟丙基 -β-环糊精衍生物包合物溶液。
(4) 包合物溶液补水至 800 ml, 加入注射用氯化钠 90 g， 调节 pH 8 ~ 9， 补水至 10000 ml, 加入 10 g针用活性炭， 搅拌 20分钟。
(5)溶液脱炭， 按 100 ml/瓶灌装， 121°C, 30分钟热压灭菌即 得。
配方 4: 制备生松素葡萄糖输注液
( 1 )称取 20 g羟丙基 -β-环糊精， 倒入 200 ml蒸馏水中， 搅拌 溶解， 加入 0.5 g输注液用活性炭， 搅拌加热至 80°C, 保温 15分钟， 过滤脱炭；
( 2 )另称取生松素 1 g, 加入 20 ml 无水乙醇溶解， 将该溶液倒 入上述羟丙基 -β-环糊精溶液中；
(3)混合液以磁力搅拌方法在 40~50°C下搅拌 20分钟， 观察 溶液至澄清透明 , 得到生松素羟丙基 -β-环糊精衍生物包合物溶液。
(4)包合物溶液补水至 800 ml, 加入注射用葡萄糖 500 g, 调节 pH 8 ~ 9， 补水至 10000 ml, 加入 10 g针用活性炭， 搅拌 20分钟。
(5)溶液脱炭， 按 100 ml/瓶灌装， 121°C, 30分钟热压灭菌即 得。
实施例 24
α晶型与 β晶型的生松素固体原料药体内吸收特征和血药浓度特 征：
取 SD大鼠 18只， 雄雌各半， 体重 230~250g。 随机分成 3组， 每组 6只， 雄雌各半。 禁食但可自由饮水 10小时后， 对大鼠胃内给 予 α晶型、 β晶型、 1： 1 (α + β)的混合晶型生松素固体原料药粉末， 给药剂量为 50mg/kg, 在给药不同时间内取动脉血测定生松素含量。 结果证明： 不同晶型的生松素原料药在口服同样剂量的条件下， 血液 中的浓度和达到高峰浓度的时间不同，其中 α晶型的血药浓度明显低 于 β晶型的血药浓度。 表 11 大鼠口服生松素不同晶型样品后不同时间的血药浓度 ( HPLC
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
备注： 表中所列血药浓度值为每组大鼠的平均值。 参考文献
1、 中国专利， 公开号 CN1695608A
2、 程永浩等， 5，7-二羟基黄烷酮的合成， 化学试剂， 2006,28(7): 437

Claims

权 利 要 求
1. 式（I) 的生松素 α晶型:
Figure imgf000019_0001
( I )
其特征在于， 当使用单晶 X射线衍射结构分析时， 表现为具有 单斜晶系对称性， 空间群为 晶胞参数值为 a=5.189A, b=24.149A, c=10.472A, α = 90°, β=102.31°, γ = 90ο。
2. 式（I) 的生松素 α晶型:
Figure imgf000019_0002
( I )
其特征在于， 当使用粉末（多晶） X射线衍射分析时（ Cu^辐 射）， 表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（°)或 d值（A); 衍射峰相 对强度： 峰高值（Height%)或峰面积值 ( Area% )具有如下特征：
Peak 2-Theta d(A) Height% Area% Peak 2-Theta d(A) Height% Area%
1 7.32 12.07 100.0 100.0 17 27.30 3.26 7.2 9.6
2 9.37 9.44 2.3 2.5 18 27.51 3.24 7.1 14.1
3 11.30 7.82 2.1 2.2 19 28.29 3.15 5.7 6.4
4 13.93 6.35 1.5 2.5 20 29.53 3.02 1.7 1.9
5 14.65 6.04 27.3 27.1 21 30.88 2.89 0.8 1.0
6 17.04 5.20 5.5 8.7 22 34.51 2.60 1.2 1.2
7 17.31 5.12 11.8 18.2 23 35.37 2.54 0.5 0.6
8 17.80 4.98 5.6 26.6 24 37.21 2.41 2.4 2.4
9 18.16 4.88 2.2 1.8 25 38.27 2.35 0.8 1.4
10 18.83 4.71 1.6 2.1 26 40.53 2.22 0.5 0.8
11 21.47 4.13 0.9 0.5 27 41.40 2.18 0.3 0.3
12 22.06 4.03 12.5 13.8 28 42.09 2.15 1.1 1.1
13 22.40 3.97 2.2 2.4 29 45.96 1.97 2.8 3.2
14 23.09 3.85 2.6 2.0 30 46.67 1.94 0.5 0.7
15 23.74 3.74 1.8 1.6 31 56.49 1.63 0.3 0.5
16 25.83 3.45 1.5 1.8
3.根据权利要求 1和 2任一所述的生松素 α晶型， 其特征在于, 其 DSC图语的吸热转变点在 206。C左右。
4.根据权利要求 1和 2任一所述的生松素 α晶型， 其特征在于， 其红外吸收光谱在 3090.6、 3011.6、 2889.1、 2747.4、 2636.2、 1631.5、 1602.5、 1584.3、 1487.7、 1466.2、 1454.5、 1435.6、 1354.9、 1302.4、 1257.0、 1217.0、 1168.2、 1088.6、 1064.9、 1028.0、 1014.6、 1001.3、 975.8、 918.0、 887.7、 861.8、 825.9、 789.9、 766.4、 715.2、 698.1、 663.7、 646.7、 620.3、 587.3、 574.9、 560.5、 526.9、 487.9cm-1处有吸 收峰， 其中 2891.1、 2747.4、 2636.2、 1631.5、 1354.9cm-1峰为生松素 α晶型固体物质的主特征吸收峰。 式（I )的生 ^素 β晶型
Figure imgf000020_0001
其特征在于， 当使用粉末（多晶） X射线衍射分析时（ Cu^辐 射）， 表现出的衍射峰位置： 2-Theta值（° )或 d值（A )和衍射峰相 对强度： 峰高值（Height% )或峰面积值 ( Area% )具有如下特征：
Peak 2-Theta d(A) Height% Area% Peak 2-Theta d(A) Height% Area%
1 7.33 12.06 100.0 66.5 14 29.51 3.02 1.6 0.3
2 9.41 9.40 6.2 4.9 15 31.03 2.88 0.7 0.4
3 11.33 7.81 6.1 4.5 16 34.47 2.60 1.0 1.5
4 14.07 6.29 2.9 2.2 17 35.45 2.53 0.4 0.2
5 14.69 6.03 27.2 17.6 18 37.24 2.41 1.5 0.7
6 17.49 5.07 63.9 100.0 19 38.15 2.36 1.2 0.9
7 19.01 4.67 2.8 1.5 20 40.61 2.22 3.1 2.8
8 21.49 4.13 0.1 0 21 42.83 2.11 1.5 1.4
9 22.11 4.02 12.9 11.2 22 44.89 2.02 1.6 1.3
10 23.17 3.84 19.4 9.5 23 46.01 1.97 2.4 1.8
11 25.91 3.44 3.3 2.5 24 50.36 1.81 0.7 0.8
12 27.41 3.25 31.7 27.4 25 56.63 1.62 1.0 0.9
13 28.31 3.15 19.0 15.1
6.如权利要求 5所述的生松素 β晶型， 其特征在于， 它的 DSC 图语的吸热转变点在 204。C左右。
7.如权利要求 5所述的生松素 β晶型 , 其特征在于， 它的红外吸 收光谱在 3090.8、 2890.0、 2748.9、 2638.3、 1633.5、 1602.9、 1585.0、 1487.9、 1466.1、 1454.3、 1344.4、 1302.7、 1216.7、 1168.2、 1088.4、 1065.5、 1028.8、 1014.3、 1001.5、 975.8、 917.8、 888.2、 861.8、 826.6、 789.1、 766.6、 741.1、 715.4、 698.0、 663.7、 646.0、 620.5、 587.9、 574.8、 560.9、 527.2、 488.4cm 处有吸收峰， 其中 2890.0、 2748.9、 2638.3、 1633.5、 1344.4cm-1峰为生松素 β晶型固体物质的主特征吸收 峰。
8.一种生松素的混合晶型，其含有任意比例的生松素 α晶型和生 松素 β晶型。
9. 如前述权利要求任一项所述的生松素晶型， 其特征在于所述 晶型不含结晶水或其它结晶溶剂。
10. 一种原料药， 包含如权利要求 1、 权利要求 2、 权利要求 或权利要求 8所述的生松素晶型固体物质作为活性成分，所述原料药 用于制备治疗脑缺血性疾病的药物或通过保护神经血管单元功能防 治脑缺血性疾病的药物。
11.权利要求 10 的原料药， 以生松素晶型固体物质计， 每日给 药剂量在 5到 250mg的范围内。
12. 一种药物组合物， 其含有治疗有效量的权利要求 1、 权利要 求 2、权利要求 5与权利要求 8任意一项所述的生松素晶型固体物质， 和一种或更多种药学上可接受载体。
13. —种剂型， 包含， 权利要求 10或 11所述的原料药， 或权利 要求 12所述的组合物， 其特征在于所述剂型为片剂、 胶嚢、 丸剂、 针剂、 緩释制剂或控释制剂。
14.权利要求 1、 权利要求 2、 权利要求 5或权利要求 8中的生 松素晶型固体物质， 或权利要求 10的原料药、或权利要求 12的药物 组合物在制备用于治疗脑缺血性疾病或通过保护神经血管单元功能 防治脑缺血性疾病的药物中的用途。
15. 权利要求 1、 权利要求 2、 权利要求 5与权利要求 8中的生 松素晶型固体物质， 或权利要求 10的原料药、或权利要求 12的药物 组合物在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的用途。
16. 一种 α晶型生松素的制备方法， 其特征在于，
( 1 )将样品完全溶解在选自： 甲醇、 乙醇、 氯仿、 丙酮、 乙酸 乙酯、 正丁醇、 异丙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氧六环、 95 %乙醇、 水 醋酸、 甲酸、 乙醚、 二氯甲烷、 甲苯、 苯、 正己烷、 环己烷、 二氧六 环、 DMF、石油醚、 氨水、 正丙醇的一种溶剂或更多种溶剂的混合物 中， 然后
或者（ a )放置在温度为 4。C至 50。C、 相对湿度为 10%至 75%的 环境中， 重结晶生长 1天至 60天，
或者（b )加入水以产生沉淀， 并通过减压抽滤、 冷冻干燥或冷 喷雾，
获得 α晶型生松素。
17. —种 β晶型生 素的制备方法， 其特征在于， 使用 α晶型 生松素作为原料，
或者（a )通过研磨转晶方法；
或者（ b )通过将样品完全溶解在吡啶或 DMSO溶剂中， 加入水 以产生沉淀， 并通过减压抽滤、 冷冻干燥或冷喷雾，
获得 β晶型生松素。
PCT/CN2008/073047 2008-11-13 2008-11-13 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用 WO2010054512A1 (zh)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2743618A CA2743618C (en) 2008-11-13 2008-11-13 Two types of crystalline of pinocembrin, their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
EP08878072.1A EP2360152B8 (en) 2008-11-13 2008-11-13 Two types of crystalline of pinocembrin: a and b, their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
MX2011005024A MX2011005024A (es) 2008-11-13 2008-11-13 Dos tipos de formas cristalinas de pinocembrina, su preparacion y su uso para fabricar composiciones farmaceuticas.
ES08878072.1T ES2476615T3 (es) 2008-11-13 2008-11-13 Dos tipos de forma cristalina de pinocembrina: a y b, su preparación y su uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas
US13/128,896 US8399511B2 (en) 2008-11-13 2008-11-13 Two types of crystalline of pinocembrin, their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
AP2011005753A AP2943A (en) 2008-11-13 2008-11-13 Two types of crystalline of pinocembrin: A and B, their preparation and their use for manufacture ofpharmaceutical compositions
KR1020117012579A KR101646805B1 (ko) 2008-11-13 2008-11-13 두 타입의 피노셈브린 결정형:ａ 및 ｂ, 그 제조 방법 및 약학적 조성물의 제조를 위한 그 용도
UAA201107262A UA102871C2 (uk) 2008-11-13 2008-11-13 β-КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ПІНОЦЕМБРИНУ, ЇЇ ОТРИМАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ КОМПОЗИЦІЙ
PCT/CN2008/073047 WO2010054512A1 (zh) 2008-11-13 2008-11-13 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用
BRPI0823286-5A BRPI0823286A2 (pt) 2008-11-13 2008-11-13 Dois tipos de formas cristalinas de pinocembrina, sua preparação e seu uso para a fabricação de composições farmacêuticas.
EA201170665A EA020224B1 (ru) 2008-11-13 2008-11-13 Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций
CUP2011000104A CU24127B1 (es) 2008-11-13 2008-11-13 DOS TIPOS DE FORMAS CRISTALINAS DE PINOCEMBRINA: alfa y beta
JP2011535851A JP5608666B2 (ja) 2008-11-13 2008-11-13 ２種のピノセンブリン、その製造方法、および、医薬組成物の製造におけるその使用
AU2008364170A AU2008364170B2 (en) 2008-11-13 2008-11-13 Two types of crystalline of pinocembrin: alpha and beta, their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
IL212849A IL212849A0 (en) 2008-11-13 2011-05-12 Two types of crystalline of pinocembrin, their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
ZA2011/04276A ZA201104276B (en) 2008-11-13 2011-06-08 Two types of crystalline of pinocembrin,their preparation and their use for manufacture of pharmaceutical compositions
HK12100409.1A HK1160117A1 (zh) 2008-11-13 2012-01-13 生松素的兩種晶型 ，其製備及其在製造藥物組合物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2008/073047 WO2010054512A1 (zh) 2008-11-13 2008-11-13 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010054512A1 true WO2010054512A1 (zh) 2010-05-20

Family

ID=42169590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/073047 WO2010054512A1 (zh) 2008-11-13 2008-11-13 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8399511B2 (zh)
EP (1) EP2360152B8 (zh)
JP (1) JP5608666B2 (zh)
KR (1) KR101646805B1 (zh)
AP (1) AP2943A (zh)
AU (1) AU2008364170B2 (zh)
BR (1) BRPI0823286A2 (zh)
CA (1) CA2743618C (zh)
CU (1) CU24127B1 (zh)
EA (1) EA020224B1 (zh)
ES (1) ES2476615T3 (zh)
HK (1) HK1160117A1 (zh)
IL (1) IL212849A0 (zh)
MX (1) MX2011005024A (zh)
UA (1) UA102871C2 (zh)
WO (1) WO2010054512A1 (zh)
ZA (1) ZA201104276B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1695608A (zh) 2004-05-12 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
WO2007056188A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of inhibitors of ftsz
CN101307044A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国医学科学院药物研究所 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1695608A (zh) 2004-05-12 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
WO2007056188A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of inhibitors of ftsz
CN101307044A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国医学科学院药物研究所 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG YONGHAO ET AL.: "Optimising Synthetic Method of Pinocembrin by Uniform Experiment Design", CHEMICAL RESEARCH AND APPLICATION, vol. 18, no. 11, November 2006 (2006-11-01), pages 1334 - 1335, XP009166091 *
CHENG YONGHAO, CHEMICAL REAGENTS, vol. 28, no. 7, 2006, pages 437
DUAN YABO ET AL.: "Synthesis and Antimicrobial Activity of Pinocembrin and Its Derivatives", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, no. 6, December 2006 (2006-12-01), pages 342 - 346, XP009166110 *
OTTO RICHARD GOTTLIEB ET AL.: "The Chemistry of Rosewood. II. Isolation and Identification of Cotoin and Pinocembrin", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 80, no. 9, 5 May 1958 (1958-05-05), pages 2263 - 2265 *
See also references of EP2360152A4
THAWORN JAIPETCH ET AL.: "Constituents of Boesenbergia pandurata(syn. Kaempferia pandurata): Isolation, Crystal Structure and Synthesis of (±)-Boesenbergin A", AUST. J. CHEM., vol. 35, 1982, pages 351 - 361, XP009158293 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011005024A (es) 2011-08-17
KR101646805B1 (ko) 2016-08-08
US20110213024A1 (en) 2011-09-01
AU2008364170A1 (en) 2010-05-20
EP2360152B1 (en) 2014-04-09
CU20110104A7 (es) 2012-01-31
UA102871C2 (uk) 2013-08-27
AP2011005753A0 (en) 2011-06-30
EP2360152A4 (en) 2012-05-30
BRPI0823286A2 (pt) 2015-06-16
EP2360152B8 (en) 2014-06-11
CA2743618C (en) 2016-01-26
CU24127B1 (es) 2015-08-27
EA020224B1 (ru) 2014-09-30
KR20110082599A (ko) 2011-07-19
CA2743618A1 (en) 2010-05-20
ES2476615T3 (es) 2014-07-15
JP2012508694A (ja) 2012-04-12
JP5608666B2 (ja) 2014-10-15
AP2943A (en) 2014-07-31
EA201170665A1 (ru) 2011-12-30
HK1160117A1 (zh) 2012-08-10
EP2360152A1 (en) 2011-08-24
ZA201104276B (en) 2012-02-29
IL212849A0 (en) 2011-07-31
US8399511B2 (en) 2013-03-19
AU2008364170B2 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105131003B (zh) 6,7‑不饱和‑7‑氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
CN110054624B (zh) 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
TW200944508A (en) Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
WO2015139386A1 (zh) 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
TW201247680A (en) Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof
TW201514165A (zh) Ｄ-葡萄糖醇，１-脫氧-１-（甲胺基）-，-１-（６-胺基-３，５-二氟吡啶-２-基）-８-氯-６-氟-１，４-二氫-７-（３-羥基氮雜環丁烷-１-基）-４-側氧基-３-喹啉羧酸的結晶形態與其製備程序
KR101330063B1 (ko) 니코우사미드 화합물의 5가지 결정형, 이의 제조방법, 약물 조합물 및 용도
JP2022530441A (ja) ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤
WO2016155578A1 (zh) 达格列净的新晶型及其制备方法
KR20190010578A (ko) 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
CN108239055B (zh) 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
CN111194312A (zh) 依地普仑的新盐和固态形式
CN105315266B (zh) 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型
CN114727994B (zh) 优替德隆半水合物单晶及其制备方法与应用
WO2010054512A1 (zh) 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用
RU2222327C2 (ru) Способ получения лекарственного препарата
CN113214209A (zh) 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2007068171A1 (fr) Forme cristalline i de 3,4&#39;,5-trihydroxy-stilbène-3 $g(b)-d-glucoside
WO2015096119A1 (zh) 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2017015784A1 (zh) 奥比特嗪-富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法
CN101307044A (zh) 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用
CN115477647A (zh) 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用
CN118290384A (zh) 大豆苷元与哌嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN113301957A (zh) 取代的喹喔啉型桥接哌啶化合物的多晶型形式
CN115477646A (zh) 小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08878072

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13128896

Country of ref document: US

Ref document number: 212849

Country of ref document: IL

Ref document number: 2743618

Country of ref document: CA

Ref document number: D2011104

Country of ref document: CU

Ref document number: MX/A/2011/005024

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011535851

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12011500941

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008364170

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1041/MUMNP/2011

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008878072

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117012579

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11071011

Country of ref document: CO

Ref document number: 201170665

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008364170

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20081113

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: a201107262

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0823286

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20110512