EA020224B1 - Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций - Google Patents

Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций Download PDF

Info

Publication number
EA020224B1
EA020224B1 EA201170665A EA201170665A EA020224B1 EA 020224 B1 EA020224 B1 EA 020224B1 EA 201170665 A EA201170665 A EA 201170665A EA 201170665 A EA201170665 A EA 201170665A EA 020224 B1 EA020224 B1 EA 020224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
pinocembrin
crystalline
peaks
peak
Prior art date
Application number
EA201170665A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170665A1 (ru
Inventor
Гуаньхуа Ду
Ян Лв
Сун У
Кэ Ван
Ин Чан
Чжихун Ян
Юаньфэн Тун
Мэй Гао
Original Assignee
СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД., Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез filed Critical СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Publication of EA201170665A1 publication Critical patent/EA201170665A1/ru
Publication of EA020224B1 publication Critical patent/EA020224B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Две кристаллические формы пиноцембрина формулы (I): α и β, их приготовление и их применение для производства фармацевтических композиций. Между ними существует различие по биологической доступности. Они применяются для лечения и предупреждения церебральных ишемических заболеваний вследствие защитного воздействия на нейроваскулярный аппарат и повышения уровня лекарственного средства в крови in vivo.

Description

Настоящее изобретение относится к двум кристаллическим формам соединения пиноцембрин и к активным фармацевтическим ингредиентам, фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим две кристаллические формы пиноцембрина, к их применению для производства фармацевтических композиций и для лечения заболеваний, а также к способу приготовления двух кристаллических форм пиноцембрина.
Уровень техники изобретения
Пиноцембрин (химическое название: 5,7-дигидрокси-2-фенил-4-хроманон) представляет собой флавоновое соединение, широко распространенное в природе. Его химическая структура, представлен ная ниже
существует в виде 1-изомера, ά-изомера, смеси, обогащенной 1-изомером или ά-изомером, и рацемата.
Предыдущие фармакологические эксперименты показали, что пиноцембрин обладает сильной бактериостатической противовирусной и противогрибковой активностью. Например, пиноцембрином богат мед, который в Китае считается традиционным продуктом питания для охраны здоровья. Содержащаяся в меде ά-глюкоза при регулярном употреблении в пищу не только безвредна для зубов, но также способна стерилизовать полость рта, например, облегчая язвы в полости рта и ускоряя заживление ран. Китайский патент ΟΝ 1695608А, озаглавленный Ике оГ ршосешЬгш Гог таииГасШге оГ рйагтасеийса1 сошрокь Ноп5 Гог ргеуепйпд апй 1геаНпд Фкеакек ге1а1ей 1о иегуе се11 щ)игу [1] раскрывает применение пиноцембрина в производстве фармацевтических композиций для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с ишемией головного мозга, последствиями ишемии головного мозга, повреждением и функцио нальным изменением нервных клеток.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что пиноцембрин имеет две кристаллические формы, α и β, и разработали их приготовление. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что между двумя кристаллическими формами имеются существенные различия по степени усвоения организмом, при этом степень усвоения β-кристаллической формы превышает степень усвоения αкристаллической формы, например, степень усвоения β-кристаллической формы может превысить степень усвоения α-кристаллической формы в 2 раза или более. Их биологическая активность в медикаментозной терапии различна вследствие различной концентрации лекарственных средств в крови.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает пиноцембрин в αкристаллической форме, в β-кристаллической форме или в смеси α-кристаллической формы и βкристаллической формы в разных пропорциях. Предпочтительно, чтобы разные кристаллические формы и их смеси не содержали кристаллизационной воды или других органических растворителей.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает способ приготовления пиноцембрина в α-кристаллической форме, в β-кристаллической форме или в смеси α-кристаллической формы и β-кристаллической формы в разных пропорциях.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, включающую пиноцембрин в чистой α-кристаллической форме, в чистой β-кристаллической форме или в смеси α-кристаллической формы и β-кристаллической формы в разных пропорциях. Фармацевтическая композиция также может включать один или более фармацевтически приемлемых носителей. В отношении фармацевтически приемлемых носителей не существует ограничений при том условии, что они пригодны для лекарственных составов и не оказывают существенного влияния на биологические эффекты разных кристаллических форм пиноцембрина по настоящему изобретению.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к дозированным формам, включающим пиноцембрин в твердых кристаллических формах. В отношении специфических дозированных форм не существует ограничений. Например, они могут представлять собой таблетки, капсулы, пилюли, инъекции, препараты с замедленным высвобождением, препараты с контролируемым высвобо ждением и т.п.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает пиноцембрин в твердых кристаллических формах, включая α-кристаллическую форму, β-кристаллическую форму или смесь αкристаллической формы и β-кристаллической формы в разных пропорциях, что позволяет использовать различное усвоение этих форм в лечебных целях.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к применению пиноцембрина в α-кристаллической форме, в β-кристаллической форме или в смеси α-кристаллической формы и βкристаллической формы в разных пропорциях при производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с церебральной ишемией или лекарственного средства для предупреждения за
- 1 020224 болеваний, связанных с церебральной ишемией, при этом действие указанного лекарственного средства основано на защите функции нейроваскулярного аппарата.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает применение пиноцембрина для защиты функции нейроваскулярного аппарата при лечении заболеваний, связанных с церебральной ишемией, а также для улучшения концентрации в крови в организме вследствие эффекта кристаллической формы.
Морфологические свойства образца пиноцембрина, имеющего α-кристаллическую форму в соответствии с изобретением
Для образца пиноцембрина с α-кристаллической формой, полученного в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, рентгеноструктурный анализ показал симметрию моноклинной кристаллической системы, пространственная группа которой представляла собой Р21/с, а кристаллографическая ячейка имела следующие значения параметров: а=5,189А, Ь=24,149А, с=10,472А, α=90°, β=102,31° и γ=90°.
Фиг. 1 представляет собой иллюстрацию, показывающую относительную конфигурацию молекулы, фиг. 2 представляет собой иллюстрацию, показывающую структуру молекулы в стереоскопической проекции, а фиг. 3 представляет собой иллюстрацию, показывающую укладку элементарных ячеек молекулы вдоль оси. Табл. 1 показывает параметры атомных координат и факторы эквивалентной температуры. Табл. 2 показывает значения длины связи для связанных атомов. Табл. 3 показывает значения угла связи для связанных атомов. Поскольку некоторые атомы углерода в кольце В принимают состояние неупорядоченной ориентации, четыре атома С2', С3', С5 и С6' занимают два положения с плотностью занятости 0,5 соответственно.
Формула 1: относительная конфигурация молекулы пиноцембрина с α-кристаллической формой Таблица 1. Параметры атомных координат (относительных координат) образца пиноцембрина с α-кристаллической формой
X У Ζ Факторы температуры занятость
О 1 -0,2023(8) -0,6574(2) -0,7376(4) 3,4(2) 1,0
О 2 -0,4261(9) -0,8310(2) -0,5601(4) 4,3(2) 1,0
О 3 -0,8660(9) -0,6732(2) -0,3557(4) 4,2(2) 1,0
О 4 -0,6128(8) -0,7370(2) -0,4969(4) 3,6(2) 1,0
С 2 -0,4094(24) -0,6318(3) -0,6954(12) 3,5(8) 1,0
С 3 -0,5019(13) -0,6513(3) -0,5885(6) 3,6(3) 1,0
С 4 -0,4859(12) -0,7131(3) -0,5720(6) 3,0(3) 1,0
С 10 -0,3269(12) -0,7427(2) -0,6435(6) 2,8(3) 1,0
- 2 020224
С 5 -0,2968 (12) -0, 8009 (2) -0,6366(6) 3,1(3) 1,0
С 6 -0,1407 (13) -0, 8289 (2) -0, 7054 (6) 3,3(3) о τ—1
С 7 -0,0117(12) -0,7979(2) -0,7862(6) 3,1(3) 1,0
С 8 -0,0336 (12) -0,7405 (2) -0,7966(6) 2,8(3) 1,0
С 9 -0,1894 (12) -0,7138 (2) -0,7262(6) 2,9(3) 1,0
С 1’ -0,4049(18) -0,5701(3) -0,7176(9) 6,7(5) 1,0
С 2’ -0,316 (5) -0,5292 (7) -0,6099(19) 7,4(2) 0,5
С 3’ -0,326 (5) -0,4730 (7) -0,6436(21) 7,4(1) 0, 5
С 4’ -0,3988(18) -0,4566(3) -0,7567(10) 7,5(1) 1,0
С 5’ -0,456(5) -0,4929 (8) -0,8580 (22) 7,9(2) 0,5
С 6' -0,435 (6) -0,5510 (7) -0,8288(23) 7,8(2) 0,5
С 2 -0,194 (4) -0,5453 (7) -0,6870(25) 7,1(1) 0,5
С 3 -0,178 (4) -0,4859(7) -0,700 (3) 7,3(2) 0,5
С 5 -0,630 (4) -0,4859(7) -0,7856(22) 7,4(1) 0,5
С 6 -0,640 (4) -0,5432 (6) -0,7752(22) 8,8(1) 0, 5
Н 2 -0,591 -0,644 -0,779 7,6 1,0
Н ЗА -0,701 -0,637 -0,587 5,0 1,0
Н ЗВ -0,369 -0,632 -0,502 5,0 1,0
Н 6 -0,116 -0,874 -0,697 4,3 1,0
Н 8 0,070 -0,717 -0,861 3, 6 1,0
НО 2 -0,525 -0,802 -0,507 3,2 1,0
НО 3 -0,775 -0,699 -0,420 3,2 1,0
Н2 ’ -0,177 -0,548 -0,528 3,2 0,5
Н 3’ -0,160 -0,447 -0,578 3,2 0,5
Н 4' -0,430 -0,413 -0,771 3,2 1,0
Н 5' -0,591 -0,477 -0,952 3,2 0,5
Н 6' -0,533 -0,577 -0,908 3,2 0,5
Н 2 -0,095 -0,557 -0,569 3,2 0,5
Н 3 -0,072 -0,456 -0,601 3,2 0,5
Н 5 -0,723 -0,469 -0,896 3,2 0,5
Н 6 -0,742 -0,570 -0,857 3,2 0,5
- 3 020224
Таблица 2. Значения длины связи (А) для связанных атомов в образце пиноцембрина с α-кристаллической формой
Связанные атомы Длина связи Связанные атомы Длина связи
0(1)-С(2) 1,391(9) С(6)-С(7) 1,402(8)
0(1)-С(9) 1,369(7) С (6)—Н(6) 1,098(16)
0(2)-С(5) 1,360(7) С(7)-О(3) 1,351(7)
0 (2)-Но(2) 1,090(20) С(7)-С(8 } 1,393(8)
0(3)-С(7) 1,351(7) С < 8)-С(9) 1,366(8)
0 (3)-Но(3) 1,100(21) С(8)-Н(8) 1, 099 (23)
0(4)-С(4) 1,268(7) С (1 ' ) -С(2 ' ) 1,497(22)
С(2)-С(3) 1,391(11) С(1’)-С ( 6 ' ) 1,230(30)
С(2)-С{1‘) 1,509(10) С(2’)-С(3’) 1,399(25)
С(2)-Н (2) 1,183(24) С(2')-Н(2') 1,090(30)
С(3)-С(4) 1,503(8) С(3’)-С (4 1 ) 1,229 (24)
С(3)-Н(ЗА) 1,087(21) с(3')-н(3') 1, 160 (30)
С(3)-Н(ЗВ) 1,109(21) С (4 *) —С(5' ) 1,360 (30)
С(4)—С(10) 1,420(8) С(4')~Н(4 ') 1,072 (17)
С(10)-С(5) 1,416(8) С(5’)-С(6') 1, 430(3)
С(10)—С(9) 1,417(8) С(5')-Н(5') 1, 150(3)
С(5)-С(6) 1,371(8) С(6*)-Н(6' ) 1,080(3)
- 4 020224
Таблица 3. Значения угла связи (А) для связанных атомов в образце пиноцембрина с α-кристаллической формой
Связанные атомы Значение угла связи Связанные атомы Значение угла связи
С (2)-О{1)-С (9) 116,2 (5) С (5) -с (6) -Н (6) 121,2(13)
С (5) -0 (2) -Но (2 | 107,В(11) С(7)-С(6)-Н(6) 121,1(13)
С (7)-О (3)-Но (3) 113,3(11) О(3) -С (7) -С (6) 116,2(5)
С(4)-0(4)-Но(2) 102,1(9) О(3)-С(7)-С(8) 121,3(5)
С(4)-0[4)-Но ί3} 117,2(8) С (6) -С (7 ) -С (8) 122,5(5)
0 (1) -С (2) -С (3) 121,9 (7) С(7)-С(В)-С(9) 118,3(5)
0 (1)-С (2)-С (11) 110,5(6) С(7)-С(8|-Н(8) 120,8(10)
0 (1)-С (2)-Н (2) 101,5(12) С(9)-С(8)-Н(8) 120,9(10)
С(3)-С {2)-С(1* ) 118,5(7) О(1)-С(9)-С(10) 121,4(5)
С(3)-с¢2)-нс 2) 99,1(13) О(1)-С(9)-С(8) 116,5(5)
С(1')-С(2)-Н (2) 99,8(11) С(10)-С(9)-С(8) 122,1(5)
С(2)-С(3)-0(4) 114,0(6) С (2) -С (1 ’) -С (2 ) 123,3(10)
С(2)-С!3)-Н(ЗА} 113,3(13) С (2) -С (11) -С (6 ’) 120,9(11)
С(2)-С(3)-Н(ЗВ) 104,8(14) С (Г)-С (2’)-С (3’1 117,4(16)
С(4)-С(3)-Н(ЗА) 109,6(10) С(1 ’) -С (2 ·)-Н<2 ·) 111,2 (16)
С(4)-С(3)-Н(ЗВ) 107,7(10) С(21}-С(3’)-С(4’) 122,9(16)
н(ЗА)-сΐ3)-н;зв) 106,9(15) С(2’)-С(3)-Н(3’) 113,0(20)
0 (4) -С (4 ) -С (3) 120,1(5) С(4’)-С(3’)-Н(3’} 115,5(20)
0(4)-С(4)-С (10) 122,2(5) С ( 3 ’ )-С (4 ’)-С { 5 ’ ) 121,0(13)
С(3)-С С4)-С(10} 117,6(5) 0(3’)-С(4)-Н(4’) 117,3(16)
С(4)-Сί10)-С(5) 123,0(5) С£5’)-С(4’)-Н£4’) 121,5 (16)
С(4)-С (10)-С{9) 120,0(5) С(4’1-С(5')-С(6') 118,0(18)
С(5)-С(Ю) -С(9> 117,0(5) 0(4’)-С(5’)-Н(5') 116,5(18)
0(2)-С(5)-С[10) 119,8 (5) С(Б1)-С(5')-Н ( 5 * ) 120,9(24)
0 (2) -С I 5) -С ( 6) 117,9(5) С (11 ) -С (6, ) -С (5 ' ) 123,9(17)
С(10)-С(5)-С(6) 122,3(5) С(1')-С(6)-Н(6'} 117,0(19)
С ( 5)-С (6)-С (7) 117,8{5| С(5')-С(6’)-Н(6’) 113,9(25)
Примечание: в табл. 2 и 3 для атомов С2', С33 С5 и С6' в кольце В представлены только значения длины связи и угла связи в одном положении.
Порошковую (поликристаллическую) рентгеновскую дифрактометрию (излучение СиКа) проводили на твердой α-кристаллической форме пиноцембрина, а положения дифракционных пиков: значение 2тета (°) или значение й (А), а также относительная сила дифракционного пика: значение высоты пика (% высоты) или значение площади пика (% площади) демонстрируют следующие характеристики (см. табл. 4 и фиг. 4).
- 5 020224
Таблица 4. Характерные значения пиков при порошковой рентгеновской дифрактометрии для образца пиноцембрина в α-кристаллической форме
Пик 2-тета а (А) Высота (%> Площадь (%) Пик 2-тета а (Ά) Высота (М Площадь (%)
1 7,32 12,07 100, 0 100,0 17 27,30 3,26 7,2 9,6
2 9,37 9,44 2,3 2,5 18 27,51 3,24 7,1 14,1
3 11,30 7,82 2,1 2,2 19 28,29 3,15 5,7 6,4
4 13,93 6,35 1,5 2,5 20 29,53 3,02 1,7 1,9
5 14,65 6,04 27,3 27,1 21 30, 88 2, 89 0, 8 1,0
6 17,04 5,20 5,5 8,7 22 34, 51 2,60 1,2 1,2
7 17,31 5,12 11,8 18,2 23 35,37 2,54 0,5 0, 6
8 17,80 4,98 5,6 26,6 24 37,21 2,41 2,4 2,4
9 18,16 4, 88 2,2 1,8 25 38,27 2, 35 0,8 1,4
10 18, ез 4,71 1,6 2,1 26 40,53 2,22 0,5 0,8
11 21,47 4,13 0,9 0,5 27 41,40 2,18 0,3 0,3
12 22,06 4, 03 12,5 13, 8 28 42,09 2,15 1,1 1,1
13 22,40 3,97 2,2 2,4 29 45,96 1, 97 2,8 3,2
14 23,09 3,85 2,6 2,0 30 46, 67 1,94 0,5 0,7
15 23,74 3,74 1,8 1,6 31 56,49 1,63 0,3 0,5
16 25,83 3,45 1,5 1,8
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения при анализе методом ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) пиноцембрин в твердой α-кристаллической форме показывает переходную температуру декалесценции, приблизительно равную 206°С (см. фиг. 5).
Анализ методом ИК (инфракрасной) спектрометрии с пластинкой КВг проводили на образце пиноцембрина в твердой α-кристаллической форме (см. фиг. 6). Были обнаружены следующие характерные пики: 3090,6; 3011,6; 2889,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5; 1602,5; 1584,3; 1487,7; 1466,2; 1454,5; 1435,6; 1354,9; 1302,4; 1257,0; 1217,0; 1168,2; 1088,6; 1064,9; 1028,0; 1014,6; 1001,3; 975,8; 918,0; 887,7; 861,8; 825,9; 789,9; 766,4; 715,2; 698,1; 663,7; 646,7; 620,3; 587,3; 574,9; 560,5; 526,9 и 487,9 см-1, при этом пики 2891,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5 и 1354,9 см-1 представляли собой главные характерные пики пиноцембрина в твердой α-кристаллической форме.
Морфологические свойства образца пиноцембрина, имеющего β-кристаллическую форму в соответствии с изобретением
Для пиноцембрина в β-кристаллической форме, полученного в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, анализ методом порошковой (поликристаллической) рентгеновской дифрактометрии (излучение СиКа) показал следующее положение дифракционных пиков: значение 2-тета (°) или значение ά (А), а также относительная сила дифракционного пика: значение высоты пика (% высоты) или значение площади пика (% площади) показывают следующие характеристики (см. табл. 5 и фиг. 7).
Таблица 5. Характерные значения пиков при порошковой рентгеновской дифрактометрии для образца пиноцембрина в β-кристаллической форме
Пик 2- тета а (А) Высота (%} Площадь (%) Пик 2- тета а (А) Высота (М Плт ОТПАДУ, (%)
1 7,33 12,06 100, 0 66,5 14 29,51 3, 02 1,6 0, 3
2 9,41 9,40 6,2 4,9 15 31, 03 2, 88 0,7 0, 4
3 11,33 7,81 6,1 4,5 16 34, 47 2,60 1,0 1,5
4 14,07 6,29 2,9 2,2 17 35,45 2,53 0,4 0,2
- 6 020224
5 14, 69 6,03 27,2 17,6 18 37,24 2,41 1,5 0,7
6 17,49 5,07 63,9 100,0 19 38,15 2,36 1,2 0,9
7 19, 01 4,67 2, 8 1,5 20 40, 61 2,22 3,1 2,8
8 21, 49 4,13 0,1 0 21 42,33 2,11 1,5 1,4
9 22,11 4,02 12,9 11,2 22 44,89 2,02 1,6 1,3
10 23,17 3,84 19,4 9,5 23 46,01 1,97 2,4 1,8
11 25,91 3,44 3, 3 2,5 24 50,36 1, 81 0,7 0,8
12 27,41 3,25 31,7 27,4 25 56,63 1,62 1,0 0,9
13 28,31 3,15 19, 0 15,1
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения при анализе методом ДСК пиноцембрин в твердой β-кристаллической форме показывает переходную температуру декалесценции, приблизительно равную 204°С (см. фиг. 8).
Анализ методом ИК-спектрометрии с пластинкой КВг проводили на образце пиноцембрина в твердой β-кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения (см. фиг. 9). Были обнаружены следующие характерные пики: 3090,8; 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5; 1602,9; 1585,0; 1487,9; 1466,1; 1454,3; 1344,4; 1302,7; 1216,7; 1168,2; 1088,4; 1065,5; 1028,8; 1014,3; 1001,5; 975,8; 917,8; 888,2; 861,8; 826,6; 789,1; 766,6; 741,1; 715,4; 698,0; 663,7; 646,0; 620,5; 587,9; 574,8; 560,9; 527,2 и 488,4 см-1, при этом пики 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5 и 1344,4 см-1 представляли собой главные характерные пики пиноцембрина в твердой β-кристаллической форме.
Способ приготовления образца пиноцембрина в α-кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения (1) Полное растворение образца в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, хлороформа, ацетона, этилацетата, н-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, ТГФ (тетрагидрофурана), диоксана, 95% этанола, ледяной уксусной кислоты, муравьиной кислоты, эфира, дихлорметана, толуола, бензола, н-гексана, циклогексана, ДМФА (диметилформамида), петролейного эфира, аммиака, н-пропанола или их смеси, затем:
(a) помещение смеси в условия окружающей среды с температурой 4-50°С и относительной влажностью 10-75% для рекристаллизации в течение 1-60 дней или (b) добавление воды для образования осадка с последующим получением кристаллической формы пиноцембрина посредством фильтрации при пониженном давлении, лиофилизации или холодного распыления.
Способ приготовления образца пиноцембрина в β-кристаллической форме в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения
Использование в качестве материала образца пиноцембрина в твердой α-кристаллической форме, затем получение β-кристаллической формы пиноцембрина через:
(a) переход одного кристалла в другой кристалл при размалывании или (b) полное растворение материала в растворителе (пиридине или ДМСО [диметилсульфоксиде]), добавление воды для образования осадка и проведение фильтрации при пониженном давлении, лиофилизацию или холодное распыление.
Фармакодинамические характеристики образца пиноцембрина
В соответствии с настоящим изобретением пиноцембрин в чистой α-кристаллической форме, в чистой β-кристаллической форме или в смеси α-кристаллической и β-кристаллической форм в любой пропорции проявляет лечебный эффект при заболеваниях, связанных с церебральной ишемией, или профилактический эффект в отношении заболеваний, связанных с церебральной ишемией, защищая функцию нейроваскулярного аппарата.
В соответствии с настоящим изобретением существует различие в биологической доступности между чистой α-кристаллической формой и чистой β-кристаллической формой. При пероральном введении биологическая доступность β-кристаллической формы более чем в 2 раза превышает биологическую доступность α-кристаллической формы.
Применительно к смеси двух кристаллических форм в любой пропорции ее биологическая доступность может варьироваться в зависимости от содержания β-кристаллической формы.
Дозировка и характеристики препаратов
Для фармацевтической композиции или препарата, содержащих пиноцембрин в чистой αкристаллической форме, в чистой β-кристаллической форме или в их смеси в любой пропорции, в соот
- 7 020224 ветствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, ежедневная доза составляет 5-250 мг, исходя из твердых кристаллических форм пиноцембрина. Препараты включают таблетки, капсулы, пилюли, инъекции, препараты с замедленным высвобождением, препараты с контролируемым высвобождением и т.п.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой иллюстрацию, показывающую относительную конфигурацию молекулы.
Фиг. 2 представляет собой иллюстрацию, показывающую структуры молекулы в стереоскопической проекции.
Фиг. 3 представляет собой иллюстрацию, показывающую укладку элементарных ячеек молекулы (вдоль оси).
Фиг. 4 представляет собой картину рентгеновской дифракции для образца пиноцембрина в αкристаллической форме.
Фиг. 5 представляет собой траекторию ДСК для образца α-кристаллической формы пиноцембрина.
Фиг. 6 представляет собой спектр инфракрасного поглощения для образца α-кристаллической формы пиноцембрина.
Фиг. 7 представляет собой картину рентгеновской дифракции для образца пиноцембрина в βкристаллической форме.
Фиг. 8 представляет собой траекторию ДСК для образца β-кристаллической формы пиноцембрина.
Фиг. 9 представляет собой спектр инфракрасного поглощения для образца β-кристаллической формы пиноцембрина.
Подробное описание изобретения
Следующие показательные примеры представлены для лучшего описания настоящего изобретения, однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Инструменты и условия испытаний для следующих примеров
1. Рентгеновский анализ монокристаллов:
Инструмент:
Двумерный обнаружитель (дифрактометр) МАС ΌΙΡ-2030Κ
Условия испытания: напряжение на лампе: 50 КВ, ток в лампе: 80 мА, ω-сканирование, МоКа, 2θ<50,0°, диапазон сканирования: 0-180°, угол поворота: 6°, шаг: 6°, скорость сканирования: 1,8° в минуту.
2. Порошковый рентгеноструктурный анализ:
Инструмент: Порошковый рентгеновский дифрактометр Ктдаки И/тах 2550
Условия испытания: напряжение: 40КУ, сила тока: 150 мА, скорость сканирования: 8° в минуту
3. Анализ методом ДСК
Тип инструмента:
Дифференциальный сканирующий калориметр 8е1ко 1и51гитси15 1пс.
Условия испытания: продувочный газ: Ν2, скорость нагревания: 10°С в минуту
Температурный диапазон: 25-250°С
4. Спектр инфракрасного поглощения
Инструмент: спектрометр №со1е1 ΡΤ-ΙΒ 1МРАСТ 400
Условия испытания: Пластинка КВг
5. Анализ методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Инструмент:
Жидкостный хроматограф высокого разрешения δΗΙΜΑΌΖυ ЬС-ЮАтр, детектор на диодной матрице 8ΡΌ-Μ10Ανρ, система обработки данных хроматографии СБА88-УР: колонка: А111с11 С18 (5 мк, 150x4,6 мм);
Условия испытания: температура колонки: комнатная температура: длина волны: 290 нм: подвижная фаза: метанол/забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 3,0 (64/36); скорость потока: 1,0 мл/мин; объем впрыскивания: 20 мкл; концентрация впрыскивания: 500,0 мкг/мл.
Препарат 1: Синтез образца пиноцембрина
В реактор для гидрогенизации объемом 1000 мл добавляли 5 г (19,7 ммоль) 5,7-дигидроксифлавона, 650 мл обезвоженного этанола и 1,5 г 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе. Реакцию проводили под давлением водорода 0,13 МПа в течение 4 ч при 40°С. По окончании реакции палладиевый катализатор на углеродном носителе отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, а затем сепарировали и очищали колоночной хроматографией (элюирование смесью метанол:этилацетат:петролейный эфир в соотношении 2:10:100 (объем:объем:объем)) под вакуумом. Растворитель выпаривали досуха, получая 3,9 г белого аморфного твердого порошка (чистота: 98,6% при определении методом ВЭЖХ) с выходом 52%[2].
Приготовление образца пиноцембрина в α-кристаллической форме
Пример 1. Способ 1 приготовления образца пиноцембрина в α-кристаллической форме г образца пиноцембрина добавляли к 20 мл 95% этанола, нагревали до полного растворения, а затем охлаждали до комнатной температуры и давали отстояться в течение 24 ч. В осадок выпадало белое
- 8 020224 твердое вещество, которое отфильтровывали и высушивали. В результате получали 4,5 г белого кристаллического вещества (чистота: 98,8% при определении методом ВЭЖХ) с выходом 90%.
Полученное кристаллическое вещество анализировали методом рентгеновской дифракции на монокристалле. Этот анализ показал моноклинную симметрию, пространственная группа представляла собой Р21/с, а значения параметров кристаллической ячейки были следующими: а=5,189 А, Ь=24,149 А, с=10,472 А, α=90°, β=102,31° и γ=90°.
Полученное кристаллическое вещество анализировали методом порошковой (поликристаллической) рентгеновской дифракции (излучение СиКа). Характерные значения пиков при анализе расположения пиков дифракции: значение 2-тета (°) или значение 6 (А), а также относительная сила дифракционного пика: значения высоты пика (% высоты) или значения площади пика (% площади) показаны в табл. 4, а полученная траектория показана на фиг. 4.
На полученном кристаллическом веществе проводили анализ методом ДСК, при этом переходная температура декалесценции составила 206°С.
На полученном кристаллическом веществе проводили инфракрасный спектральный анализ с пластиной КВг, при этом были выявлены следующие характерные пики: 3090,6; 3011,6; 2889,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5; 1602,5; 1584,3; 1487,7; 1466,2; 1454,5; 1435,6; 1354,9; 1302,4; 1257,0; 1217,0; 1168,2; 1088,6; 1064,9; 1028,0; 1014,6; 1001,3; 975,8; 918,0; 887,7; 861,8; 825,9; 789,9; 766,4; 715,2; 698,1; 663,7; 646,7; 620,3; 587,3; 574,9; 560,5; 526,9 и 487,9 см-1.
Приведенные выше данные спектрального анализа показали, что полученная в настоящем примере кристаллическая форма представляет собой α-кристаллическую форму.
Примеры 2-10. Способы приготовления образца пиноцембрина в α-кристаллической форме 2-10
Со ссылкой на способ приготовления из примера 1 при использовании в качестве растворителя этилацетата, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, ТГФ, эфира, бензола, циклогексана или ДМФ был получен пиноцембрин в виде белого кристаллического вещества. Результаты экспериментов показаны в табл. 6. Полученное кристаллическое вещество анализировали методами рентгеновской дифракции, ДСК и ИКспектрометрии, и результаты этих анализов показали, что полученная кристаллическая форма пиноцембрина представляет собой его α-кристаллическую форму.
Таблица 6. Результаты приготовления образцов пиноцембрина в α-кристаллической форме
Пример Растворитель для реакции Вес продукта (г) Чистота по ВЭЖХ (%) Выход (%)
2 этилацетат 4,40 99, 0 38
3 хлороформ 4,30 98,7 86
4 ацетон 4,30 99,1 86
5 ацетонитрил 4,20 93,9 84
6 ТГФ 4,25 98,3 85
7 эфир 4,35 98,6 87
8 бензол 4,20 98,9 84
9 циклогексан 4,20 98,6 84
10 ДМФ 4,20 98,7 84
Пример 11. Способ 11 приготовления образца пиноцембрина в α-кристаллической форме
Образец пиноцембрина весом 5 г растворяли в 100 мл смеси 95% этанола и ацетона (95% этанол:ацетон=1:1) до полного растворения при комнатной температуре, затем добавляли 100 мл воды при перемешивании, в результате чего образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали под сниженным давлением и высушивали, получая 4,00 г белого кристаллического вещества (чистота: 98,7%) с выходом 80,0%. Полученную кристаллическую форму анализировали методами рентгеновской дифракции, ДСК и ИК-спектрометрии, а результаты анализов показали, что полученная кристаллическая форма пиноцембрина представляет собой его α-кристаллическую форму.
Примеры 12-16. Способы приготовления образца пиноцембрина в α-кристаллической форме 12-16
Со ссылкой на способ приготовления из примера 1 при использовании в качестве растворителей смеси изопропанола и ТГФ (изопропанол:ТГФ=2:1), смеси ацетонитрила и ДМФ (ацетонитрил:ДМФ=4:1), смеси метанола и ацетона (метанол:ацетон=3:2), смеси этанола и ацетонитрила (этанол:ацетонитрил=1:1) и смеси этанола, ацетона и ледяной уксусной кислоты (этанол:ацетон:ледяная ук
- 9 020224 сусная кислота=2:1:0,1) был получен пиноцембрин в виде белого кристаллического вещества. Результаты экспериментов показаны в табл. 7. Полученное кристаллическое вещество анализировали методами рентгеновской дифракции, ДСК и ИК-спектрометрии, а результаты анализов показали, что полученная кристаллическая форма пиноцембрина представляет собой его α-кристаллическую форму.
Таблица 7. Результаты анализа образцов пиноцембрина в α-кристаллической форме
Пример Растворитель для реакции Вес продукта (г) Чистота по ВЭЖХ (%) Выход (%)
12 2:1 изопропанол-ТГФ 4,00 98,8 80
13 4:1 ацетонитрил-ДМФ 3,80 98,7 76
14 3:2 метанол-ацетон 3,90 98,9 78
15 1:1 этанол-ацетонитрил 4,05 99, 0 81
16 2:1:0,1 этанол-ацетонледяная уксусная кислота 4,10 98, 9 82
Приготовление образца пиноцембрина в β-кристаллической форме
Пример 17. Способ 1 приготовления образца пиноцембрина в β-кристаллической форме
Образец кристаллического пиноцембрина весом 10 г помещали в ступку и равномерно измельчали в одном направлении в течение 1 ч при комнатной температуре, получая белое кристаллическое вещество, отличающееся от исходной кристаллической формы.
Полученное кристаллическое вещество анализировали методом порошковой (поликристаллической) рентгеновской дифракции (излучение СиКа). Характерные значения пиков при анализе расположения пиков дифракции: значение 2-тета (°) или значение б (А), а также относительная сила дифракционного пика: значения высоты пика (% высоты) или значения площади пика (% площади) показаны в табл. 5, а полученная траектория показана на фиг. 7.
На полученном кристаллическом веществе проводили анализ методом ДСК, при этом переходная температура декалесценции составила 204°С, как это показано на траектории ДСК.
На полученном кристаллическом веществе проводили инфракрасный спектральный анализ с пластиной КВг, при этом были выявлены следующие характерные пики: 3090,8; 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5; 1602,9; 1585,0; 1487,9; 1466,1; 1454,3; 1344,4; 1302,7; 1216,7; 1168,2; 1088,4; 1065,5; 1028,8; 1014,3; 1001,5; 975,8; 917,8; 888,2; 861,8; 826,6; 789,1; 766,6; 741,1; 715,4; 698,0; 663,7; 646,0; 620,5; 587,9; 574,8; 560,9; 527,2 и 488,4 см-1.
Приведенные выше данные спектрального анализа показали, что полученная в настоящем примере кристаллическая форма представляла собой β-кристаллическую форму.
Пример 18. Способ 2 приготовления пиноцембрина в β-кристаллической форме
Образец пиноцембрина весом 5 г растворяли при комнатной температуре в 75 мл ДМСО, затем добавляли при перемешивании 150 мл воды, в результате чего образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая 4,2 г белого кристаллического вещества (чистота: 98,8% при определении методом ВЭЖХ) с выходом 84,0%. Полученное кристаллическое вещество анализировали методами рентгеновской дифракции, ДСК и ИК-спектрометрии, а результаты анализов показали, что полученная кристаллическая форма пиноцембрина представляет собой его β-кристаллическую форму.
Пример 19. Способ 3 приготовления образца пиноцембрина в β-кристаллической форме
За исключением применения пиридина в качестве растворителя был использован тот же способ приготовления, что и в примере 18, что позволило получить 8,8 г белого кристаллического вещества (чистота: 98,6% при определении методом ВЭЖХ) с выходом 88,0%. Полученное кристаллическое вещество анализировали методами рентгеновской дифракции, ДСК и ИК-спектрометрии, а результаты анализов показали, что полученная кристаллическая форма пиноцембрина представляет собой его βкристаллическую форму.
Пример 20. Способ приготовления образца пиноцембрина в виде смеси α-кристаллической формы и β-кристаллической формы в соотношении 1:1
Образцы пиноцембрина в α-кристаллической и β-кристаллической форме по 10 г, соответственно, взвешивали и помещали в герметически закрывающийся сосуд. Сосуд закрывали и встряхивали для равномерного перемешивания твердых компонентов. В результате был получен образец смеси α- и βкристаллической формы в соотношении 1:1.
- 10 020224
Составление препарата
Пример 21. Способ 1 приготовления комбинированного фармацевтического препарата (таблетки)
Образцы пиноцембрина в виде чистой α-кристаллической формы, чистой β-кристаллической формы или твердой смеси кристаллических форм (α:β=1:1) смешивали с наполнителями в разных соотношениях, получая твердое вещество, представляющее собой смесь фармацевтически активных ингредиентов. Были приготовлены таблетки, содержащие от 5 до 60 мг активных ингредиентов. Рецептурный состав таблеток приведен в табл. 8.
Таблица 8. Приготовление комбинированных таблеток пиноцембрина
Компоненты Количество (г на 1000 таблеток)
формула 1 формула 2 формула 3 формула 4 формула 5 формула 6 формула 7
пиноцембрин (г) 5,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0
лактоза ίг) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
крахмал (г) 35 30 20 10 - - -
гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (г) 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
МСС (г) - - - - 3,0 3,0 3, 0
порошок талька (г) 6,0 6, 0 6, 0 6, 0 6,0 6,0 6, 0
магния стеарат (г) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
1% натрий- гмдроксиметилцелллюлоза Ч.з. Ч-З. ц.з. д.з. д.з. Ч.З. д.з.
Более подробно способ приготовления был следующим: равномерное перемешивание наполнителей с пиноцембрином, затем добавление соответствующего количества 1% раствора натрийгидроксиметилцеллюлозы для получения пастообразной массы. Пастообразную массу продавливали через решето для получения гранул. Влажные гранулы высушивали и просеивали. Затем добавляли стеарат магния и порошок талька, равномерно перемешивали компоненты и получали конечный продукт посредством таблетирования.
Пример 22. Способ 2 приготовления комбинированного фармацевтического препарата (капсулы)
Образцы пиноцембрина в виде чистой α-кристаллической формы, чистой β-кристаллической формы или твердой смеси кристаллических форм (α:β=1:1 или 1:3) смешивали с наполнителями в разных соотношениях, получая твердое вещество, представляющее собой смесь фармацевтически активных ингредиентов. Были приготовлены капсулы, содержащие от 5 до 60 мг активных ингредиентов. Рецептурный состав капсул приведен в табл. 9.
Таблица 9. Приготовление комбинированных капсул с пиноцембрином
гидроксиметилцеллюлозы для получения гранул, влажные гранулы высушивали и просеивали. Затем добавляли стеарат магния, равномерно перемешивали компоненты и получали конечный продукт, наполняя смесью пустые капсулы. В альтернативном варианте (без гранулирования) конечный продукт получали, непосредственно заполняя пустые капсулы пиноцембрином и наполнителями с последующим
- 11 020224 равномерным перемешиванием компонентов и просеиванием.
Пример 23. Способ 3 приготовления комбинированного фармацевтического препарата (раствора для инъекций и сублимированного порошка для инъекций)
Пиноцембрин в виде чистой α-кристаллической формы, чистой β-кристаллической формы или твердой смеси (α+β) кристаллических форм (α:β=1:1) смешивали с наполнителями в разных соотношениях, получая твердое вещество, представляющее собой смесь фармацевтически активных ингредиентов. Затем получали составы для инъекций, содержащие от 5 до 60 мг активных ингредиентов на ампулу. Рецептурный состав инъекционных препаратов приведен в табл. 10.
Таблица 10. Приготовление комбинированных инъекционных составов с пиноцембрином
(2) К 20 мл этанола добавляли 1 г пиноцембрина и растворяли, затем полученный раствор добавляли в вышеупомянутый раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина;
(3) Смешанный раствор продолжали перемешивать магнитной мешалкой в течение 20 мин при 4050°С. Когда раствор становился светлым и прозрачным, в него добавляли 0,5 г активированного угля. Затем смесь нагревали до 80°С при перемешивании и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин, после чего уголь отфильтровывали. Фильтрат разливали в ампулы (по 4 мл в каждую). Раствор пиноцембрина для инъекций получали после стерилизации при 121°С в течение 15 мин.
Формула 2: Приготовление сублимированного порошка пиноцембрина для инъекций (1) В стерильной комнате делали навеску 40 г гидроксипропил-в-циклодекстрина и растворяли ее в воде, получая 150 мл раствора. Добавляли 0,1 г активированного угля и смесь нагревали в течение 15 мин до легкого кипения, после чего уголь отфильтровывали.
(2) К 20 мл обезвоженного этанола добавляли 1 г пиноцембрина, затем полученный раствор добавляли в вышеупомянутый раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина;
(3) Смесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 20 мин при 40-50°С. Когда раствор становился светлым и прозрачным, получали в виде раствора аддукт пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином;
(4) К раствору аддукта добавляли воду до объема 200 мл. Смесь пропускали через фильтрующую мембрану с размером пор 0,22 мкм. Фильтрат разливали в пузырьки объемом 10 мл (2 мл на пузырек) и помещали в сублимационную камеру для сублимационной сушки. После герметичного закрытия пузырьков пробками получали стерильный порошок для инъекций.
Формула 3: Приготовление раствора пиноцембрина на хлористом натрии для вливаний (1) К 200 мл дистиллированной воды добавляли 20 г гидроксипропил-β-циклодекстрина и растворяли при перемешивании; Затем добавляли 0,5 г активированного угля. Смесь нагревали до 80°С при перемешивании и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин, после чего уголь отфильтровывали.
(2) Навеску пиноцембрина в количестве 1 г растворяли в 20 мл обезвоженного этанола, затем полученный раствор выливали в вышеупомянутый раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина;
(3) Смесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 20 мин при 40-50°С. Когда раствор становился светлым и прозрачным, получали в виде раствора аддукт пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином;
(4) К раствору аддукта добавляли воду до объема 800 мл. После добавления 90 г хлористого натрия для инъекций рН раствора подгоняли до 8-9 и разбавляли водой до объема 10000 мл. Затем добавляли 10 г активированного угля и перемешивали в течение 20 мин.
(5) После удаления угля раствор разливали порциями по 100 мл на бутылочку. Конечный продукт
- 12 020224 получали после стерилизации при 121°С в течение 30 мин.
Формула 4: Приготовление раствора пиноцембрина на декстрозе для вливаний (1) 20 г гидроксипропил-в-циклодекстрина добавляли к 200 мл дистиллированной воды и растворяли при перемешивании. Затем добавляли 0,5 г активированного угля. Смесь нагревали до 80°С при перемешивании и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин, после чего уголь отфильтровывали;
(2) 1 г пиноцембрина растворяли в 20 мл обезвоженного этанола, затем полученный раствор выливали в вышеупомянутый раствор гидроксипропил-в-циклодекстрина;
(3) Смесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 20 мин при 40-50°С. Когда раствор становился светлым и прозрачным, получали в виде раствора аддукт пиноцембрина с гидроксипропил-βциклодекстрином;
(4) К раствору аддукта добавляли воду до объема 800 мл. После добавления 500 г глюкозы для инъекций рН раствора подгоняли до 8-9 и разбавляли водой до объема 10000 мл. Затем добавляли 10 г активированного угля и перемешивали в течение 20 мин.
(5) После удаления угля раствор разливали порциями по 100 мл на бутылочку. Конечный продукт получали после стерилизации при 121°С в течение 30 мин.
Пример 24: Характеристики всасывания ίη νίνο и концентрации в крови для твердого активного ингредиента пиноцембрина в α- и β-кристаллической форме
Выборку из 18 крыс линии 8Ό с равным соотношением животных по полу и с весом тела 230-250 г случайным образом разделили на 3 группы по 6 крыс в каждой и с равным соотношением по полу. После 10-часового голодания, но при неограниченном потреблении воды, животным вводили в желудок в дозе 50 мг/кг активный ингредиент пиноцембрина в виде твердого порошка, представлявшего собой αкристаллическую форму, β-кристаллическую форму или смесь кристаллических форм (α+β) в соотношении 1:1. После этого в разных точках времени у животных брали образцы крови и определяли в них содержание пиноцембрина. Результаты показали, что для разных кристаллических форм пиноцембрина при одинаковой пероральной дозировке концентрация в крови и время достижения максимальной концентрации различались, при этом концентрация α-кристаллической формы была явно меньше концентрации β-кристаллической формы.
Таблица 11. Концентрация в крови в разное время у крыс, которым перорально вводили пиноцембрин в разных кристаллических формах (определение методом ВЭЖХ, значение площади пика)
Ссылки
1. Китайский патент: публикация под номером СИ 1695608А
2. С11С1Щ Уопдйао. с1с. 5уШ11С515 οί 5.7-άί1ινάποΠ;·ιν;·ιηοηο. с11С1шса1 гсадспК 2006, 28(7): 437

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. α-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I) характеризующаяся тем, что имеет моноклинную симметрию монокристалла, пространственную группу Р21/с и значения параметров кристаллической ячейки: а=5,189 А, Ь=24,149 А, с=10,472 Α, α=90°, β=102,31° и γ=90°.
  2. 2. α-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I) по п.1
    - 13 020224 характеризующаяся тем, что при анализе рентгеновской порошковой (поликристаллической) дифракцией (излучение СиКа) показывает следующие характеристики:
    Пик 2-тета а (А) Высота (%) Площад ь {%) Пик 2-тета а (а) Высота (%) Площад ь (%) 1 7,32 12,07 100, 0 100,0 17 27,30 3,26 7,2 9,6 2 9,37 9,44 2,3 2,5 18 27,51 3,24 7,1 14,1 3 11, 30 7,82 2,1 2,2 19 28,29 3,15 5,7 6,4 4 13,93 6, 35 1,5 2,5 20 29,53 3,02 1,7 1,9 5 14,65 6, 04 27,3 27,1 21 30,88 2,89 0,8 1,0 б 17,04 5,20 5,5 8,7 22 34,51 2,60 1,2 1,2 7 17,31 5,12 11, 8 18,2 23 35,37 2,54 0,5 0,6 8 17,80 4, 98 5,6 26,6 24 37,21 2,41 2,4 2,4 9 18, 16 4, 88 2,2 1,8 25 38,27 2,35 0,8 1,4 10 18,83 4,71 1,6 2,1 26 40,53 2,22 0,5 0,8
    11 21,47 4,13 0,9 0,5 27 41,40 2,18 0,3 0,3 12 22,06 4,03 12,5 13,8 28 42,09 2,15 1,1 1,1 13 22,40 3,97 2,2 2,4 29 45,96 1,97 2,8 3,2 14 23,09 3,85 2,6 2,0 30 46, 67 1, 94 0,5 0,7 15 23,74 3,74 1,8 1,6 31 56,49 1, 63 0,3 0,5 16 25,83 3,45 1,5 1,8
  3. 3. α-Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из пп.1 и 2, характеризующаяся тем, что переходная температура декалесценции на траектории ДСК составляет приблизительно 206°С.
  4. 4. α-Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из пп.1 и 2, характеризующая тем, что ее спектр инфракрасного поглощения показывает следующие пики: 3090,6; 3011,6; 2889,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5; 1602,5; 1584,3; 1487,7; 1466,2; 1454,5; 1435,6; 1354,9; 1302,4; 1257,0; 1217,0; 1168,2; 1088,6; 1064,9; 1028,0; 1014,6; 1001,3; 975,8; 918,0; 887,7; 861,8; 825,9; 789,9; 766,4; 715,2; 698,1; 663,7; 646,7; 620,3; 587,3; 574,9; 560,5; 526,9 и 487,9 см-1, при этом пики 2891,1; 2747,4; 2636,2; 1631,5 и 1354,9 см-1 представляют собой главные характерные пики α-кристаллической формы пиноцембрина.
  5. 5. β-Кристаллическая форма пиноцембрина формулы (I) он о (I) характеризующаяся тем, что при анализе рентгеновской порошковой (поликристаллической) дифракцией (излучение СиКа) показывает следующие характеристики:
    - 14 020224
    Пик 2-тета а (А) Высота (%) Площад ь (%) Пик 2-Фета а (А) Высота (%) Площад ь (%) 1 7,33 12,06 100,0 66,5 14 29, 51 3,02 1,6 0,3 2 9,41 9,40 6,2 4,9 15 31, 03 2,88 0,7 0,4 3 11,33 7,81 6,1 4,5 16 34,47 2,60 1,0 1,5 4 14,07 6,29 2,9 2,2 17 35,45 2,53 0,4 0,2 5 14,69 6, 03 27,2 17,6 18 37,24 2,41 1,5 0,7 6 17,49 5,07 63,9 100,0 19 38,15 2,36 1,2 0,9 7 19,01 4,67 2,8 1,5 20 40,61 2,22 3,1 2, 8 8 21,49 4,13 0,1 0 21 42,83 2,11 1,5 1,4 9 22,11 4,02 12,9 11,2 22 44,89 2,02 1,6 1,3 10 23,17 3,84 19, 4 9,5 23 46,01 1, 97 2,4 1,8 11 25,91 3,44 3,3 2,5 24 50,36 1, 81 0,7 0,8 12 27,41 3,25 31,7 27,4 25 56,63 1, 62 1,0 0,9 13 28,31 3,15 19, 0 15,1
  6. 6. β-Кристаллическая форма пиноцембрина по п.5, характеризующаяся тем, что переходная температура декалесценции на траектории ДСК составляет приблизительно 204°С.
  7. 7. β-Кристаллическая форма пиноцембрина по п.5, характеризующая тем, что ее спектр инфракрасного поглощения показывает следующие пики: 3090,8; 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5; 1602,9; 1585,0; 1487,9; 1466,1; 1454,3; 1344,4; 1302,7; 1216,7; 1168,2; 1088,4; 1065,5; 1028,8; 1014,3; 1001,5; 975,8; 917,8; 888,2; 861,8; 826,6; 789,1; 766,6; 741,1; 715,4; 698,0; 663,7; 646,0; 620,5; 587,9; 574,8; 560,9; 527,2 и 488,4 см-1, при этом пики 2890,0; 2748,9; 2638,3; 1633,5 и 1344,4 см-1 представляют собой главные характерные пики β-кристаллической формы пиноцембрина.
  8. 8. Смешанная кристаллическая форма пиноцембрина, состоящая из α-кристаллической формы и βкристаллической формы пиноцембрина в любой пропорции.
  9. 9. Кристаллическая форма пиноцембрина по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что указанная кристаллическая форма не содержит кристаллизационной воды или других кристаллических растворителей.
  10. 10. Активный фармацевтический ингредиент, включающий кристаллическую форму пиноцембрина по пп.1, 2, 5 или 8 в качестве активного ингредиента, при этом указанный активный фармацевтический ингредиент применяют для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, или лекарственного средства для предупреждения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, посредством защиты функции нейроваскулярного аппарата.
  11. 11. Активный фармацевтический ингредиент по п.10, основанный на твердой кристаллической форме пиноцембрина, ежедневная доза которого варьируется от 5 до 250 мг.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы пиноцембрина по любому из пп.1, 2, 5 и 8, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
  13. 13. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая активный фармацевтический ингредиент по п.10 или 11, или композиция по п.12, характеризующаяся тем, что дозированная форма представляет собой таблетку, капсулу, пилюлю, инъекцию, препарат с замедленным высвобождением или препарат с контролируемым высвобождением.
  14. 14. Применение кристаллической формы пиноцембрина по пп.1, 2, 5 или 8 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, или лекарственного средства для предупреждения заболеваний, связанных с церебральной ишемией, посредством защиты функции нейроваскулярного аппарата.
  15. 15. Способ приготовления α-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:
    (1) полное растворение образца в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, эта
    - 15 020224 нола, хлороформа, ацетона, этилацетата, н-бутанола, изопропанола, ацетонитрила, ТГФ, диоксана, 95% этанола, ледяной уксусной кислоты, муравьиной кислоты, эфира, дихлорметана, толуола, бензола, нгексана, циклогексана, ДМФА, петролейного эфира, аммиака, н-пропанола или их смеси, затем:
    (a) помещение смеси в условия окружающей среды с температурой 4-50°С и относительной влажностью 10-75% для рекристаллизации в течение 1-60 дней или (b) добавление воды для образования осадка с последующим получением кристаллической формы пиноцембрина посредством фильтрации при пониженном давлении, лиофилизации или холодного распыления.
  16. 16. Способ приготовления β-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:
    использование α-кристаллической формы пиноцембрина в качестве материала, затем получение β-кристаллической формы пиноцембрина через переход одного кристалла в другой кристалл при размалывании.
  17. 17. Способ приготовления β-кристаллической формы пиноцембрина, включающий следующие этапы:
    использование α-кристаллической формы пиноцембрина в качестве материала, затем получение β-кристаллической формы пиноцембрина через полное растворение материала в растворителе (пиридине или ДМСО), добавление воды для образования осадка и проведение фильтрации при пониженном давлении, лиофилизацию или холодное распыление.
EA201170665A 2008-11-13 2008-11-13 Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций EA020224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2008/073047 WO2010054512A1 (zh) 2008-11-13 2008-11-13 生松素化合物的两种晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170665A1 EA201170665A1 (ru) 2011-12-30
EA020224B1 true EA020224B1 (ru) 2014-09-30

Family

ID=42169590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170665A EA020224B1 (ru) 2008-11-13 2008-11-13 Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8399511B2 (ru)
EP (1) EP2360152B8 (ru)
JP (1) JP5608666B2 (ru)
KR (1) KR101646805B1 (ru)
AP (1) AP2943A (ru)
AU (1) AU2008364170B2 (ru)
BR (1) BRPI0823286A2 (ru)
CA (1) CA2743618C (ru)
CU (1) CU24127B1 (ru)
EA (1) EA020224B1 (ru)
ES (1) ES2476615T3 (ru)
HK (1) HK1160117A1 (ru)
IL (1) IL212849A0 (ru)
MX (1) MX2011005024A (ru)
UA (1) UA102871C2 (ru)
WO (1) WO2010054512A1 (ru)
ZA (1) ZA201104276B (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1695608A (zh) * 2004-05-12 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
WO2007056188A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of inhibitors of ftsz
CN101307044A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国医学科学院药物研究所 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1695608A (zh) * 2004-05-12 2005-11-16 中国医学科学院药物研究所 生松素在制备防治神经细胞损伤相关疾病药物中的应用
WO2007056188A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of inhibitors of ftsz
CN101307044A (zh) * 2007-05-16 2008-11-19 中国医学科学院药物研究所 生松素化合物两种晶型和制备方法及在疾病治疗中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG Yonghao et al.: Optimizing Synthetic Method of Finocembrin by Uniform Experiment Design, Chemical Research and Application, Nov. 2006, vol. 18, No. 11, pages 1334-1335, ISSN: 1004-1656 *
DUAN Yabo et al.: Synthesis and Antimicrobial Activity of Pinocembrin and Its Derivatives, Chinese Journal of Medicinal Chemistry, Dec. 2006, vol. 16, No. 6, pages 342-346, ISSN: 1005-0108 *
OTTO RICHARD GOTTLIEB et al.: The Chemistry of Rosewood II Isolation and Identification of Cotoin and Pinocembrin, Journal of the American Chemical Society, 5 May 1958, vol. 80, No.9, pages 2263-2265, ISSN: 0002-7863 *
THAWORN JAIPETCH et al.: Constituents of Boesenbergia pandurata(syn. Kaempferia pandurata) Isolation, Crystal Structure and Synthesis of (±)-Boesenbergin A, Aust J Chem, 1982, vol. 35, pages 351-361, ISSN 0004-9425 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011005024A (es) 2011-08-17
IL212849A0 (en) 2011-07-31
AP2943A (en) 2014-07-31
EA201170665A1 (ru) 2011-12-30
CU20110104A7 (es) 2012-01-31
EP2360152B8 (en) 2014-06-11
KR101646805B1 (ko) 2016-08-08
EP2360152B1 (en) 2014-04-09
AU2008364170B2 (en) 2014-06-26
US20110213024A1 (en) 2011-09-01
CA2743618A1 (en) 2010-05-20
WO2010054512A1 (zh) 2010-05-20
HK1160117A1 (en) 2012-08-10
EP2360152A4 (en) 2012-05-30
CU24127B1 (es) 2015-08-27
AU2008364170A1 (en) 2010-05-20
KR20110082599A (ko) 2011-07-19
ZA201104276B (en) 2012-02-29
AP2011005753A0 (en) 2011-06-30
EP2360152A1 (en) 2011-08-24
JP2012508694A (ja) 2012-04-12
BRPI0823286A2 (pt) 2015-06-16
UA102871C2 (ru) 2013-08-27
JP5608666B2 (ja) 2014-10-15
US8399511B2 (en) 2013-03-19
CA2743618C (en) 2016-01-26
ES2476615T3 (es) 2014-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2394038C2 (ru) Органические соединения
TW200944508A (en) Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
JP2019531323A (ja) （ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶型、調製方法、用途
JP6957807B2 (ja) 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途
CN109010348B (zh) 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备
US11192882B2 (en) Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
KR20220047972A (ko) 렐루골릭스의 고체-상태 형태
KR20130026414A (ko) 3-(치환된 디히드로이소인돌리논-2-일)-2,6-디옥소피페리딘의 다형체 및 이의 약학적 조성물
US6147079A (en) N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate
EA020224B1 (ru) Два типа кристаллической структуры пиноцембрина, их приготовление и применение для производства фармацевтических композиций
WO2020011257A1 (zh) 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的组合物及其制备
CN113754596A (zh) 一种吉非替尼的共晶体
TWI695004B (zh) 經取代的氨基吡喃衍生物之晶型
CN113214209A (zh) 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途
US20210246159A1 (en) Novel form of bardoxolone methyl
TW200837067A (en) Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof
WO2022067724A1 (zh) 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用
CN115477646A (zh) 小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用
CN114685597A (zh) A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物
CN109721558A (zh) 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU