KR101646805B1 - 두 타입의 피노셈브린 결정형:ａ 및 ｂ, 그 제조 방법 및 약학적 조성물의 제조를 위한 그 용도 - Google Patents

두 타입의 피노셈브린 결정형:ａ 및 ｂ, 그 제조 방법 및 약학적 조성물의 제조를 위한 그 용도 Download PDF

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Abstract

식 (I)의 피노셈브린의 두 결정형 : α 및 β, 그 제조 방법 및 약학적 조성물의 제조를 위한 그 용도. 이들 간에는 생체이용률의 차이가 존재한다. 이들은 신경혈관 단위의 보호적 작용에 의해 뇌경색 질환을 예방 및 치료하고, 생체 내에서 혈액 약물 수준을 향상시키기 위해 사용된다.

Description

두 타입의 피노셈브린 결정형:Ａ 및 Ｂ, 그 제조 방법 및 약학적 조성물의 제조를 위한 그 용도{TWO TYPES OF CRYSTALLINE OF PINOCEMBRIN: Α AND Β, THEIR PREPARATION AND THEIR USE FOR MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 피노셈브린 화합물의 두 결정형과, 피노셈브린의 두 결정형을 포함하는 활성 약학적 성분, 약학적 조성물 및 투여 형태(dosage form), 및 약학적 조성물의 제조 및 질환을 치료하기 위한 그 용도, 및 피노셈브린의 두 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.
피노셈브린 (화학명: 5,7-디히드록시-2-페닐-4-크로마논)은 플라본 화합물이며, 자연에서 광범위하게 발견된다. 그 화학 구조는 하기와 같고:
Figure 112011041258556-pct00001
l-이성질체, d-이성질체, l-이성질체- 또는 d-이성질체-풍부 혼합물, 및 라세미체로 존재한다.
이전의 약리학적 실험은 피노셈브린이 강력한 정균작용, 항바이러스, 및 항진균 활성을 갖는다는 것을 나타냈다. 예를 들어, 중국의 전통적인 건강 보조 식품인 꿀은 피노셈브린이 풍부하다. 따라서 꿀의 당을 자주 먹는 것은 치아에 무해할 뿐만 아니라, 구강을 살균할 수도 있고, 예를 들어 입 궤양을 구제하거나 상처 치유를 촉진한다. 발명의 명칭이 “신경 세포 손상과 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 피노셈브린의 용도”인 중국 특허 CN1695608A[1]는, 뇌경색, 뇌경색의 후유증, 신경 세포 손상 및 기능 변성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 피노셈브린의 용도를 기재하고 있다.
본 발명자에 의해 놀랍게도 피노셈브린이 2개의 상이한 결정형 α 및 β를 갖는다는 것이 밝혀졌고, 본 발명자들은 그 제조 방법을 개발하였다. 본 발명자들은 또한 유기체에 의한 흡수에서 2가지 결정형 간 상당한 차이가 있음을 발견하였고, 여기서 β 결정형의 흡수율은 α 결정형의 흡수율보다 더 컸으며, 예를 들어 β 결정형의 흡수율은 α 결정형보다 2배 이상일 수 있다. 약물 요법에서 그 생물학적 활성은 약물 혈액 농도에서의 차이에 기인하여 상이하다.
본 발명의 한 구현예는 피노셈브린과 관련하여 α 결정형, β 결정형, 또는 상이한 비율로 α 결정형 및 β 결정형의 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 이들 결정형 또는 그 혼합물은 결정수(crystal water) 또는 기타 유기 용매를 포함하지 않는다.
본 발명의 한 구현예는 피노셈브린의 α 결정형, β 결정형, 또는 상이한 비율의 α 결정형 및 β 결정형의 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구현예는 피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형, 또는 상이한 비율의 α 결정형 및 β 결정형의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함할 수 있다. 제형화에 적합하고, 본 발명의 피노셈브린 결정형의 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한, 약학적으로 허용가능한 캐리어에 제한은 없다.
본 발명의 한 구현예는 피노셈브린 결정형 고체를 포함하는 투여 형태(dosage form)에 관한 것이다. 구체적인 투여 형태에 대한 제한은 없다. 예를 들어, 이들은 정제, 캡슐, 알약, 주사, 서방성 제제(sustained-release preparation), 또는 제어방출성 제제(controlled-release preparation) 등일 수 있다.
본 발명의 한 구현예는 치료시 약물 흡수의 차이를 가져오기 위해서, α 결정형, β 결정형, 또는 상이한 비율의 α 결정형 및 β 결정형의 혼합물을 포함하는 피노셈브린의 결정형 고체의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 구현예는 신경혈관 단위 기능을 보호하는 것에 의해 뇌경색과 관련된 질환을 예방하기 위한 약제 또는 뇌경색과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 피노셈브린의 α 결정형, β 결정형, 또는 상이한 비율의 α 결정형 및 β 결정형의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 뇌경색과 관련된 질환의 치료에서 신경혈관 단위 기능의 보호를 위한 및 결정형 효과(crystal form effect)에 기인하여 유기체에서 그의 혈액 농도를 향상시키기 위한 피노셈브린의 용도를 제공한다.
구현예에 따른 α 결정형 피노셈브린 샘플의 형태적 특성 :
본 발명의 구현예에 따라 얻어진 α 결정형 피노셈브린 샘플에 대해서, X-레이 단결정 회절에 의해 분석되었을 때, 단사결정계 대칭(monoclinic crystal system symmetry)을 나타냈고, 공간군은 P21/c였고, 결정 셀 파라미터 값은 다음과 같았다 : a=5.189Å, b=24.149Å, c=10.472Å, α＝90°, β=102.31° 및 γ＝90°.
도 1은 분자의 상대적 배열을 나타내는 도면이고, 도 2는 분자의 입체-구조 투영(stereo-structure projection)을 나타내는 도면이고, 도 3은 a 축에 따라 분자의 단위 셀 적층(unit cell stacking)을 나타내는 도면이다. 표 1은 원자 좌표 파라미터 및 상응하는 온도 인자를 나타낸다. 표 2는 결합 원자의 결합 길이 값을 나타낸다. 표 3은 결합 원자의 결합 각도 값을 나타낸다. B 고리의 일부 탄소 원자는 무질서한 배향 상태(disordered orientation state)를 채택하기 때문에, C2', C3', C5' 및 C6'의 4개의 원자들은 각각 0.5의 점유율로 2개의 위치를 점유한다.
Figure 112011041258556-pct00002
식 1 α 결정형 피노셈브린의 상대적 분자 배열
Figure 112011041258556-pct00003
Figure 112011041258556-pct00004
Figure 112011041258556-pct00005
주 : 표 2 및 3에서, B 고리의 원자 C2', C3', C5' 및 C6'에 대하여, 하나의 위치의 결합 길이 및 결합 각도 값만이 표 2 및 3에 제시된다.
α 결정형 피노셈브린 고체에 파우더(다결정) X-레이 회절 (CuKα 방사)을 수행하였고, 회절 피크 위치: 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å), 및 회절 피크의 상대적인 길이: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)은 하기 특징을 보인다(표 4, 도 4 참조).
Figure 112011041258556-pct00006
본 발명의 구현예에서, DSC에 의해 분석되었을 때, α 결정형 피노셈브린 고체는 약 206℃의 감열 전이 온도(decalescence transition temperature)를 나타냈다(도 5 참조).
α 결정형 피노셈브린 고체 상에서 KBr 펠렛으로 IR 분석을 수행하였다(도 6 참조). 특징적인 피크는 하기와 같다 : 3090.6, 3011.6, 2889.1, 2747.4, 2636.2, 1631.5, 1602.5, 1584.3, 1487.7, 1466.2, 1454.5, 1435.6, 1354.9, 1302.4, 1257.0, 1217.0, 1168.2, 1088.6, 1064.9, 1028.0, 1014.6, 1001.3, 975.8, 918.0, 887.7, 861.8, 825.9, 789.9, 766.4, 715.2, 698.1, 663.7, 646.7, 620.3, 587.3, 574.9, 560.5, 526.9 및 487.9cm-1, 여기서 2891.1, 2747.4, 2636.2, 1631.5 및 1354.9 cm-1의 피크가 α 결정형 피노셈브린 고체의 주요한 특징적인 피크였다.
구현예에 따른 피노셈브린의 β 결정형 샘플의 형태적 특성 :
본 발명의 구현예에 따라 얻어진 피노셈브린의 β 결정형에 대해서, 파우더(다결정) X-레이 회절 (CuKα 방사)에 의해 분석되었을 때, 하기 특징적 피크 값으로 나타낸, 회절 피크 위치: 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å), 및 회절 피크의 상대적인 길이: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)을 보인다(표 5, 도 7 참조).
Figure 112011041258556-pct00007
본 발명의 구현예에서, DSC에 의해 분석되었을 때, 피노셈브린의 β 결정형 고체는 약 204℃의 감열 전이 온도를 나타냈다(도 8 참조).
본 발명의 구현예에 따른 피노셈브린의 β 결정형 고체 상에서 KBr 펠렛으로 IR 분석을 수행하였다(도 9 참조). 특징적인 피크는 하기와 같다 : 3090.8, 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5, 1602.9, 1585.0, 1487.9, 1466.1, 1454.3, 1344.4, 1302.7, 1216.7, 1168.2, 1088.4, 1065.5, 1028.8, 1014.3, 1001.5, 975.8, 917.8, 888.2, 861.8, 826.6, 789.1, 766.6, 741.1, 715.4, 698.0, 663.7, 646.0, 620.5, 587.9, 574.8, 560.9, 527.2 및 488.4cm-1, 여기서 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5 및 1344.4의 피크가 피노셈브린의 β 결정형 고체의 주요한 특징적인 피크였다.
본 발명의 구현예에 따른 α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 :
(1) 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, n-부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, THF, 디옥산, 95% 에탄올, 빙초산, 포름산, 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, n-헥산, 사이클로헥산, 디옥산, DMF, 석유 에테르, 암모니아, n-프로판올, 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 용매에 샘플을 완전히 용해시키고, 이어서
(a) 혼합물을 온도 4-50℃ 및 상대습도 10%-75%의 조건에 두어서 1 내지 60일 동안 재결정화하도록 하거나, 또는
(b) 물을 가하여 침전시키고, 이어서 감압 하의 여과, 동결건조 또는 콜드 스프레이를 통해 α 결정형 피노셈브린을 얻는다.
본 발명의 구현예에 따른 피노셈브린의 β 결정형 샘플의 제조 방법 :
재료로서 α 결정형 고체 샘플을 사용하고, 이어서
(a) 그라인딩에 의한 결정 전이(crystal transition), 또는
(b) 피리딘 또는 DMSO의 용매 중 재료를 충분히 용해시키고, 물을 가하여 침전시키고, 감압 하의 여과, 동결건조 또는 콜드 스프레이의 수행
을 통해 피노셈브린의 β 결정형 샘플을 얻는다.
피노셈브린 샘플의 약동학 특징 :
피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형 또는 본 발명에 따른 임의의 비율의 α 및 β 결정형의 혼합물은 신경혈관 단위 기능의 보호에 의해 뇌경색과 관련된 질환의 예방에 또는 뇌경색과 관련된 질환의 치료에 효과를 가진다.
본 발명의 순수한 α 결정형 및 순수한 β 결정형 간 생체이용률에는 차이가 있다. 경구 투여용으로, β 결정형의 생체이용률은 α 결정형보다 2배 이상 높다. 임의의 비율의 2개의 결정형의 혼합물에 대해서, 그 생체이용률은 β 결정형의 상이한 함량에 따라 변할 수 있다.
투여량 및 제제 특징 :
본 발명의 구현예에 따른 피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형 또는 임의의 비율의 그 혼합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 제제에 대하여, 하루 투여량은, 피노셈브린 결정형 고체 기준으로 5~250 mg이다. 제제는 정제, 캡슐, 알약, 주사, 서방성 제제, 제어방출성 제제 등을 포함한다.
도 1은 분자의 상대적 배열을 나타내는 도면이다.
도 2는 분자의 입체-구조 투영(stereo-structure projection)을 나타내는 도면이다.
도 3은 (a축에 따라) 분자의 단위 셀 적층(unit cell stacking)을 나타내는 도면이다.
도 4는 피노셈브린의 α 결정형 샘플에 대한 파우더 X-레이 회절 패턴이다.
도 5는 피노셈브린의 α 결정형 샘플에 대한 DSC 트레이스가다.
도 6은 피노셈브린의 α 결정형 샘플에 대한 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 7은 피노셈브린의 β 결정형 샘플에 대한 파우더 X-레이 회절 패턴이다.
도 8은 피노셈브린의 β 결정형 샘플에 대한 DSC 트레이스가다.
도 9는 피노셈브린의 β 결정형 샘플에 대한 적외선 흡수 스펙트럼이다.
하기 예시적인 실시예는 본 발명의 보다 상세한 설명을 위한 목적으로 제공되지만, 본 발명이 제공된 실시예로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
하기 실시예를 위한 도구 및 테스트 조건 :
1. 단결정 X-레이 분석
도구 : MAC DIP-2030K 영역 탐지기
테스트 조건 : 튜브 전압：50KV，튜브 전류：80mA, ω 스캐닝, MoKα， 2θ≤50.0°, 스캔 범위: 0-180°, 피봇 각도: 6°, 단계: 6°, 스캔 속도: 1.8°/분.
2. 파우더 X-레이 분석
도구 : Rigaku D/max 2550 파우더 X-레이 회절계
테스트 조건 : 전압: 40KV, 전류: 150mA，스캔 속도: 8°/분.
3. DSC 분석
도구 타입 : Seiko Instruments Inc. 시차 주사 열량계
테스트 조건 : 퍼지 가스: N2, 가열 속도: 10℃/분.
온도 범위 : 25-250℃
4. IR 흡수 스펙트럼
도구 Nicolet FT-IR 분광계: IMPACT 400
테스트 조건 : KBr 펠렛
5. HPCL 분석
도구 : SHIMADZU LC-10Avp 고성능 액체 크로마토그래피, SPD-M10Avp 다이오드 어레이 탐지기, CLASS-VP 크로마토그래피 데이터 시스템; 컬럼: Alltch C18(5μ，150×4.6mm); 테스트 조건: 컬럼 온도 : 실온; 파장: 290nm; 이동 상: 메탄올/포스페이트 염수 pH 3.0 (64/36); 흐름 속도 : 1.0 mL/분; 주사 부피: 20μL; 주사 농도: 500.0μg/mL.
제조 1：피노셈브린 샘플의 합성
1000ml 수소화 반응 용기에, 5g (19.7mmol)의 5,7-디히드록시플라본, 650ml 의 무수 에탄올, 및 탄소상 1.5g의 10% 팔라듐을 가하였다. 0.13Mpa의 수소 압력 하에서, 반응을 40℃에서 4시간 동안 행하였다. 반응이 완료되었을 때, 탄소상 팔라듐을 여과하였다. 여과물을 농축하고, 이어서 분리 및 감압 하 컬럼 크로마토그래피에 의해(메탄올 : 아세트 에테르 : 석유 에테르 = 2:10:100 (V:V:V)에 의해 용출됨) 정제하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 3.9g의 백색 무정형 고체 파우더를 52%의 수율로 얻었다(순도 : 98.6%, HPLC에 의해 검출).
α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조
실시예 1: α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 1
5g 피노셈브린 샘플을 20ml의 95% 에탄올에 가하고, 가열하여 완전히 용해시키고, 이어서 실온으로 냉각하고 24시간 동안 대기하였다. 백색 고체를 침전시키고, 여과 및 건조하였다. 4.5g의 백색 결정형 (순도: 98.8%, HPLC에 의해 검출)을 90%의 회수율로 얻었다.
얻어진 결정형을 X-레이 단결정 회절에 의해 분석하였다. 이는 단사정계 대칭을 나타냈고, 공간군은 P21/c였고, 결정 셀 파라미터 값은 a=5.189Å, b=24.149Å, c=10.472Å, α＝90°, β=102.31° 및 γ＝90°이었다.
얻어진 결정형 상 파우더(다결정) X-레이 회절 (CuKα 방사)을 수행하였다. 상이한 피크 위치의 특징적 피크 값 : 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å) 및 회절 피크의 상대적인 강도: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)은 표 4에 나타냈고, 얻어진 트레이스는 도 4에 나타냈다.
DSC 분석은 얻어진 결정형에서 수행되었고, 감열 전이 온도는 206℃였다.
KBr 펠렛으로의 IR 분석은 얻어진 결정형에서 수행되었고, 특징적 피크는 다음과 같다 : 3090.6, 3011.6, 2889.1, 2747.4, 2636.2, 1631.5, 1602.5, 1584.3, 1487.7, 1466.2, 1454.5, 1435.6, 1354.9, 1302.4, 1257.0, 1217.0, 1168.2, 1088.6, 1064.9, 1028.0, 1014.6, 1001.3, 975.8, 918.0, 887.7, 861.8, 825.9, 789.9, 766.4, 715.2, 698.1, 663.7, 646.7, 620.3, 587.3, 574.9, 560.5, 526.9 및 487.9cm-1.
상기 스펙트럼 데이터는 본 실시예에서 얻어진 결정형이 α 결정형임을 나타냈다.
실시예 2 내지 10 : α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 2 내지 10
실시예 1의 제조 방법과 관련하여, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, THF, 에테르, 벤젠, 클로로헥산 또는 DMF를 용매로서 사용하여, 피노셈브린의 백색 결정형을 얻었다. 실험 결과는 표 6에 나타냈다. 파우더 X-레이 회절, DSC 및 IR 분석을 얻어진 결정형 상에서 수행하였으며, 결과는 결정형이 피노셈브린의 α 결정형임을 나타냈다.
Figure 112011041258556-pct00008
실시예 11: α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 11
5g 피노셈브린 샘플을 실온에서 95% 에탄올 및 아세톤(95% 에탄올 : 아세톤=1:1) 의 100ml 혼합물에 완전히 용해하고, 이어서 100ml 물을 교반 하에 가하여, 백색 침전물이 생성되었다. 침전물을 감압 하의 여과하고, 건조하여 4.00g의 백색 결정형(순도: 98.7%)을 80.0%의 회수율로 얻었다. 파우더 X-레이 회절, DSC 및 IR 분석을 얻어진 결정형 상에서 수행하였으며, 결과는 결정형이 피노셈브린의 α 결정형임을 나타냈다.
실시예 12 내지 16
α 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 12 내지 16
실시예 1의 제조 방법과 관련하여, 이소프로판올 및 THF의 혼합물(이소프로판올 : THF=2:1), 아세토니트릴 및 DMF의 혼합물(아세토니트릴 : DMF=4:1), 메탄올 및 아세톤의 혼합물(메탄올 : 아세톤 = 3:2), 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물(에탄올 : 아세토니트릴 = 1:1), 및 에탄올, 아세톤 및 빙초산의 혼합물(에탄올:아세톤:빙초산=2:1:0.1)을 용매로서 사용하여, 피노셈브린의 백색 결정형을 얻었다. 실험 결과는 표 7에 나타냈다. 파우더 X-레이 회절, DSC 및 IR 분석을 얻어진 결정형 상에서 수행하였으며, 결과는 결정형이 피노셈브린의 α 결정형임을 나타냈다.
Figure 112011041258556-pct00009
β 결정형 피노셈브린 샘플의 제조
실시예 17: β 결정형 피노셈브린 샘플의 제조 방법 1:
10g의 α 결정형 피노셈브린 샘플을 모르타르에 위치시키고, 실온에서 1시간 동안 동일한 방향으로 균질하게 그라인딩하고, 백색 결정형을 얻었는데, 이는 α 결정형과 상이하였다.
얻어진 결정형 상에서 파우더 (다결정) X-레이 회절 (CuKα 방사)을 수행하였다. 상이한 피크 위치의 특징적 피크 값 : 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å) 및 회절 피크의 상대적인 강도: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)은 표 5에 나타냈고, 얻어진 트레이스는 도 7에 나타냈다.
DSC 분석은 얻어진 결정형에서 수행되었고, DSC 트레이스에 나타난 바와 같이 감열 전이 온도는 204℃였다.
KBr 펠렛으로의 IR 분석은 얻어진 결정형에서 수행되었고, 특징적 피크는 다음과 같다 : 3090.8, 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5, 1602.9, 1585.0, 1487.9, 1466.1, 1454.3, 1344.4, 1302.7, 1216.7, 1168.2, 1088.4, 1065.5, 1028.8, 1014.3, 1001.5, 975.8, 917.8, 888.2, 861.8, 826.6, 789.1, 766.6, 741.1, 715.4, 698.0, 663.7, 646.0, 620.5, 587.9, 574.8, 560.9, 527.2 및 488.4cm-1.
상기 스펙트럼 데이터는 본 실시예에서 얻어진 결정형이 β 결정형임을 나타냈다.
실시예 18: β 결정형 피노셈브린의 제조 방법 2
실온에서, 5g 피노셈브린 샘플을 75ml DMSO에 용해시키고, 이어서 150ml의 물을 교반 하 가하여, 백색 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하고 건조하여 4.2g의 백색 결정형(순도: 98.8%, HPLC에 의해 검출)을 84.0%의 회수율로 얻었다. 파우더 X-레이 회절, DSC 및 IR 분석을 얻어진 결정형 상에서 수행하였으며, 결과는 얻어진 결정형이 피노셈브린의 β 결정형임을 나타냈다.
실시예 19: β 결정형 피노셈브린의 제조 방법 3
용매로서 피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 18과 동일한 제조 방법을 사용하여, 8.8g의 백색 결정형(순도: 98.6%, HPLC에 의해 검출)을 88.0%의 회수율로 얻었다. 파우더 X-레이 회절, DSC 및 IR 분석을 얻어진 결정형 상에서 수행하였으며, 결과는 얻어진 결정형이 피노셈브린의 β 결정형임을 나타냈다.
실시예 20
1:1의 비율의 α 결정형 및 β 결정형의 피노셈브린 혼합물 샘플의 제조 방법
10g의 피노셈브린 샘플 α 및 β 결정형을 각각 칭량하고, 시일가능한 용기 내에 두었다. 용기를 시일하고 흔들어 고체를 균질하게 혼합하였다. 1:1의 비율의 α 및 β 결정형의 혼합물 샘플을 얻었다.
제형화
실시예 21
결합된 약학적 제제의 제조 방법 1(정제)
피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형, 또는 (α+β) 결정형의 고체 혼합물(α:β=1:1)의 샘플을 상이한 비율의 부형제와 혼합하여 결합된 약학적 활성 성분의 고체를 얻었다. 5~60mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 제조하였다. 정제 제형은 표 8에 제공된다.
Figure 112011041258556-pct00010
상세한 제조 방법은 다음과 같다 : 부형제를 피노셈브린과 균질하게 혼합하고, 이어서 적정량의 1% 소듐 히드록시메틸 셀룰로오스 용액을 가하여 도우를 만들었다. 도우를 스크린하여 과립을 얻었다. 젖은 과립을 건조 및 체질하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 파우더를 가하고 균질하게 혼합하고, 정제화에 의해 생성물을 얻었다.
실시예 22
결합된 약학적 제형의 제조 방법 2(캡슐)
피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형, 또는 (α+β) 결정형의 고체 혼합물(α:β=1:1 또는 1:3)의 샘플을 상이한 비율의 부형제와 혼합하여 결합된 약학적 활성 성분의 고체를 얻었다. 5~60mg의 활성 성분을 포함하는 캡슐을 제조하였다. 캡슐 제형은 표 9에 제공된다.
Figure 112011041258556-pct00011
상세한 제조 방법은 다음과 같다 : 부형제를 피노셈브린과 균질하게 혼합하고, 이어서 적정량의 1% 소듐 히드록시메틸 셀룰로오스 용액을 가하여 젖은 과립을 만들고, 젖은 과립을 건조 및 체질하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 가하고 균질하게 혼합하고, 상기 혼합물을 빈 캡슐 내로 채워서 생성물을 얻었다. 대안적으로, 과립화(granulation) 없이, 부형제 및 피노셈브린을 균질하게 혼합 및 체질한 후, 이들을 직접 빈 캡슐 내로 채워서 생성물을 얻었다.
실시예 23
결합된 약학적 제형의 제조 방법 3(주사 용액 및 주사용 동결건조 파우더)
피노셈브린의 순수한 α 결정형, 순수한 β 결정형, 또는 (α+β) 결정형의 고체 혼합물(α:β=1:1)을 상이한 비율의 부형제와 혼합하여 결합된 약학적 활성 성분의 고체를 얻었다. 이어서 앰플당 5~60mg의 활성 성분을 포함하는 주사를 얻었다. 주사 제형은 표 10에 제공된다.
Figure 112011041258556-pct00012
제형 1: 피노셈브린 주사 용액 제제
(1) 400ml의 증류수에, 40g의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 가하고, 교반하면서 용해시켰다;
(2) 20ml 에탄올에, 1g의 피노셈브린을 가하여 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 전술한 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 가하였다;
(3) 40~50℃에서 20분 동안 혼합된 용액을 자기적으로 교반하였다. 용액이 깨끗하고 투명하게 되었을 때, 0.5g의 주사용 활성화된 탄소를 가하였다. 이어서 혼합물을 교반과 함께 80℃로 가열하고, 15분 동안 이 온도로 유지하고, 이어서 탄소를 여과하였다. 여과물을 각각 4 ml의 앰플에 나눠 포장하였다. 15분 동안 121℃에서 살균 후 피노셈브린 주사 용액을 얻었다.
제형 2: 주사용 피노셈브린 동결건조 파우더 제제
(1) 무균실에서, 40g의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 칭량하고 물에 용해시켜 150ml 용액을 만들었다. 0.1g 활성화된 탄소를 가하고, 혼합물을 15분 동안 온화한 보일링으로 가열하고, 이어서 탄소를 여과제거(filtered out)하였다;
(2) 1g의 피노셈브린을 20ml 무수 에탄올에 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 전술한 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 가하였다;
(3) 혼합물을 40~50℃에서 20분 동안 자기적으로 교반하였다. 용액이 깨끗하고 투명하게 되었을 때, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 피노셈브린 함유 복합 용액을 얻었다;
(4) 물을 상기 피노셈브린 함유 복합 용액에 가하여 200ml로 하였다. 혼합물을 0.22μm 필터 막을 통해 여과하였다. 여과물을 10ml (2ml/유리병)의 유리병에 나눠 포장하고, 동결 건조기에 두고 동결건조하였다. 유리병 스토퍼를 시일한 후 주사용 무균 파우더를 얻었다.
제형 3: 피노셈브린 소듐 클로라이드 주입 제제
(1) 200ml의 증류수에, 20g의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 가하고, 교반과 함께 용해시켰다. 0.5g의 주입용 활성화된 탄소를 가하였다. 혼합물을 교반과 함께 80℃로 가열하고, 15분 동안 이 온도로 유지하고, 이어서 탄소를 여과하였다;
(2) 1g의 피노셈브린을 칭량하고, 20ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 전술한 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 부었다;
(3) 혼합물을 40~50℃에서 20분 동안 자기적으로 교반하였다. 용액이 깨끗하고 투명하게 되었을 때, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 피노셈브린 함유 복합 용액을 얻었다;
(4) 물을 상기 피노셈브린 함유 복합 용액에 가하여 800ml로 하였다. 주사용 소듐 클로라이드 90g을 가한 후, 용액을 pH 8~9로 조정하고, 물로 10000ml로 희석하였다. 이어서 10g의 주사용 활성화된 탄소를 가하고, 20분 동안 교반하였다;
(5) 탄소를 제거한 후, 용액을 병당 100ml로 나눠 포장하였다. 121℃에서 30분 동안 살균 후 제품을 얻었다.
제형 4: 피노셈브린 덱스트로스 주입 제제
(1) 20g의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 200ml의 증류수에 가하고, 교반과 함께 용해시켰다. 0.5g의 주입용 활성화된 탄소를 가하였다. 혼합물을 교반과 함께 80℃로 가열하고, 15분 동안 이 온도로 유지하고, 이어서 탄소를 여과하였다;
(2) 1g의 피노셈브린을 20ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 전술한 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 부었다;
(3) 혼합물을 40~50℃에서 20분 동안 자기적으로 교반하였다. 용액이 깨끗하고 투명하게 되었을 때, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 중 피노셈브린 함유 복합 용액을 얻었다;
(4) 물을 상기 피노셈브린 함유 복합 용액에 가하여 800ml로 하였다. 주사용 글루코오스 500g을 가한 후, 용액을 pH 8~9로 조정하고, 물로 10000ml로 희석하였다. 이어서 10g의 주사용 활성화된 탄소를 가하고, 20분 동안 교반하였다;
(5) 탄소를 제거한 후, 용액을 병당 100ml로 나눠 포장하였다. 121℃에서 30분 동안 살균 후 제품을 얻었다.
실시예 24
α 및 β 결정형의 피노셈브린 고체 활성 성분에 대한 생체 내 흡수 및 혈액 농도 특징:
암수가 각각 반이고, 230~250g의 체중을 가지는 18 마리의 SD 랫트를, 각 그룹 당 6마리 및 암컷 절반으로, 3 그룹으로 랜덤으로 나눴다. 물은 자유롭게 섭취시키면서 10시간 금식 후, 랫트에 α, β 또는 1:1 (α+β) 혼합된 결정형의 피노셈브린 고체 활성 성분 파우더를, 위에 50mg/kg의 용량으로 투여하였다. 이어서 상이한 시간에서 동맥 혈액 샘플을 얻고 피노셈브린 함량을 측정하였다. 결과는 경구 투여에 의한 동일한 투여량에서, 상이한 결정형의 피노셈브린에 대해서, 피크 농도에 도달하는 혈액 농도 및 시간이 상이함을 나타냈고, 여기서 α 결정형의 혈액 농도는 β 결정형의 혈액 농도에 비해 현저하게 더 낮았다.
Figure 112011041258556-pct00013
주 : 상기 표에 기재된 혈액 농도는 각각의 그룹에서 랫트에 대해 평균치였다.
참조
1. 중국 특허 : 공개 번호 CN1695608A
2. Cheng Yonghao, 등. synthesis of 5,7-dihydricflavanone, chemical reagents, 2006, 28(7): 437

Claims (17)

  1. 식 (Ⅰ)의 피노셈브린의 β 결정형으로서：
    Figure 112015068563479-pct00017

    X-레이 파우더(다결정) 회절 (CuKα 방사)에 의해 분석되었을 때, 회절 피크 위치: 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å), 및 회절 피크의 상대적인 길이: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)이 하기 특징을 나타내는 것을 특징으로 하는 피노셈브린의 β 결정형:
    Figure 112015068563479-pct00018
    .
  2. 청구항 1에 있어서, DSC 트레이스의 감열 전이 온도가 약 204℃인 것을 특징으로 하는 피노셈브린의 β 결정형.
  3. 청구항 1에 있어서, 적외선 흡수 스펙트럼이 하기 피크 : 3090.8, 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5, 1602.9, 1585.0, 1487.9, 1466.1, 1454.3, 1344.4, 1302.7, 1216.7, 1168.2, 1088.4, 1065.5, 1028.8, 1014.3, 1001.5, 975.8, 917.8, 888.2, 861.8, 826.6, 789.1, 766.6, 741.1, 715.4, 698.0, 663.7, 646.0, 620.5, 587.9, 574.8, 560.9, 527.2 및 488.4cm-1를 나타내고, 여기서 피크 2890.0, 2748.9, 2638.3, 1633.5 및 1344.4cm-1이 피노셈브린의 β 결정형의 주요한 특징적인 피크인 것을 특징으로 하는 피노셈브린의 β 결정형.
  4. 임의 비율의 청구항 1에 기재된 피노셈브린의 β 결정형 및 피노셈브린의 α 결정형으로 구성되는 혼합된 피노셈브린의 결정형으로서, X-레이 단결정 회절에 의해 분석되었을 때, α 결정형이 단사결정계 대칭(monoclinic crystal system symmetry)을 나타내고, 공간군은 P21/c이고, 결정 셀 파라미터 값은 다음과 같은, 혼합된 피노셈브린의 결정형: a=5.189Å, b=24.149Å, c=10.472Å, α＝90°, β=102.31° 및 γ＝90°.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정형이 결정수(crystal water) 또는 기타 결정형 용매(crystalline solvent)를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 피노셈브린의 결정형.
  6. 청구항 1 또는 청구항 4에 기재된 피노셈브린의 결정형을 활성 성분으로서 포함하는, 뇌경색을 예방하기 위한 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 하루 투여량은, 피노셈브린의 결정성 고체 형태를 기준으로, 5 내지 250 mg의 범위인 약학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어와 조합하여, 약학적 유효량의 상기 피노셈브린의 결정형을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 청구항 6에 있어서, 약학적 조성물이 정제, 캡슐, 알약, 주사, 서방성 제제(sustained-release preparation), 또는 제어방출성 제제(controlled-release preparation)의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 청구항 6에 있어서, 유기체에서 피노셈브린의 결정형의 혈액 농도가 결정형 효과(crystal form effect)에 기인하여 향상되는 약학적 조성물.
  11. 재료로서 피노셈브린의 α 결정형을 사용하는 단계, 이어서
    다음을 통해 피노셈브린의 β 결정형을 얻는 단계
    (a) 그라인딩에 의한 결정 전이(crystal transition), 또는
    (b) 피리딘 또는 DMSO의 용매 중에 상기 재료를 충분히 용해시키고, 물을 가하여 침전시키고, 감압 하의 여과, 동결건조 또는 콜드 스프레이를 수행함
    를 포함하는 청구항 1에 기재된 피노셈브린의 β 결정형의 제조 방법으로서,
    여기서 X-레이 단결정 회절에 의해 분석되었을 때, α 결정형이 단사결정계 대칭(monoclinic crystal system symmetry)을 나타내고, 공간군은 P21/c이고, 결정 셀 파라미터 값은 다음과 같거나: a=5.189Å, b=24.149Å, c=10.472Å, α＝90°, β=102.31° 및 γ＝90°, 또는
    α 결정형이 X-레이 파우더(다결정) 회절 (CuKα 방사)에 의해 분석되었을 때, 회절 피크 위치: 2-세타 값(°) 또는 d 값(Å), 및 회절 피크의 상대적인 길이: 피크 높이 값(높이%) 또는 피크 영역 값（영역%)이 하기 특징을 나타내는 피노셈브린의 β 결정형의 제조 방법:
    Figure 112015068563479-pct00029
    .
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  15. 삭제
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  17. 삭제
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