JPH01261329A - １，６，１２−トリオキサ−９−アザ−５−ゲルマスピロ［４．７］ドデカン−２−オン誘導体を有効成分とする免疫賦活剤及び製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫賦活剤及びそのための製剤組成物に係り、
殊に１．６．１２−トリオキサ−９−アザ−５−ゲルマ
スピロ［４，７］ドデカン−２−オン誘導体を有効成分
とする免疫賦活剤及び製剤組成物に係る。

１．；−ｒ′フ、 フイ７１ ５．−″ （従来の技術） 本発明による免疫賦活剤において有効成分としている化
合物である　１，６．１２−）リオキサー９−アザー５
−ゲルマスピロ［４，７］ドデカン−２−オン誘導体自
体の一部は、ジュルナール・オブシチェイ・ヒミー（Ｚ
ｈｕｒｎａｌ　０ｂｓｈｃｈｅｉ　Ｋｈｉｍｉｉ）第５
５巻第１３６１頁（１９８５年）に開示されているよう
に公知である。しかしながら、この文献には、合成法と
物性について記載されているのみであって、薬理作用に
ついては何等示されていない。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）近年に
至り、薬理活性の面から有機ゲルマニウム化合物が注目
を集めている０例えば、特公昭５７−５３８００公報に
は、有機ゲルマニウム化合物の代表例である３−オキシ
ゲルミルプロピオン酸ポリマーが優れた免疫賦活作用、
血圧降下作用、抗潰瘍作用、抗アレルギー作用、肝庇護
作用、向精神作用等を有する旨開示されている。

しかしながら、この３−オキシゲルミルプロピオン酸ポ
リマーは酸性物質であり、投与する場合に生体に対して
刺激性を呈することは否めない。

従って、本発明の主たる目的は、はぼ中性であって生体
刺激性を有しない、又は刺激性が極めて低い有機ゲルマ
ニウム１ヒ合物を有効成分とする免疫賦活剤を提供する
ことにある。

本発明の付随的な目的は、このような免疫賦活剤のため
の製剤組成物を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び１ヤ用）本発
明によれば、上記の課題は、一般式（式中Ｒは水素、ア
ルキル基、置換アルキル基、アリール基又は置換アリー
ル基を意味する） にて示される、１，６．１２−トリオキサ−９−アザ−
５−ゲルマスピロ［４，７１ドデカン−２−オン誘導体
を有効成分としていることを特徴とする、免疫賦活剤に
より解決されると共に、上記の主目的が達成される。

一方、本発明の上記付随的な目的は、少くとも一種類の
上記化合物と、セルロース、乳糖、澱粉、ヒドロキシプ
ロピルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択さ
れた少くとも一種類の製剤用担体とを共存させることに
より達成することができる。

即ち、本発明は、はぼ中性の物質である上記の１．６．
１２−トリオキサ−９−アザ−５−ゲルマスピロ［４，
７１ドデカン−２−オン誘導体が優れた免疫賦活作用を
有することを見い出した点に基礎をおくものである。

尚、上記の一般式において、Ｒが置換アルキル基又は置
換アリール基を意味する場合の置換基としては、ハロゲ
ン原子、ニトリル基、カルボキシル基、アリール基、ア
ミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アリールス
ルフェニル基、アリールスルフィニル基、アリールスル
フォニル基等を例示することができる。

（剤型及び投与量） １．６．１２−トリオキサ−９−アザ−５−ゲルマスピ
ロ［４，７］ドデカン−２−オン誘導体は自体周知の医
薬用稀釈剤又は賦形剤と配合することにより製剤イヒす
ることができる。剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤等の経口製剤が有利である。

免疫賦活剤としての投与量は化合物の種想、剤型、症状
等に依穿するが、１，６．１２−）リオキサ＝９−アザ
ー５−ゲルマスピロ［４，７１ドデカン−２−オン誘導
体として　ｌ　−５００ｍｇ／日程度が好ましい。

（実施例等） 次に、ｐＨ測定試験例、薬効薬理試験例及び製造例に関
連して本発明を更に詳細に説明する。

ｌ二狙淀Ｊ（１倒− １，６，１２１−リオキサー９−アザー５−ゲルマスピ
ロ［４，７］ドデカン−２−オン誘導体（２種類、即ち
置換基Ｒが一部又は−Ｃ）Ｉ２Ｃ１＋２０Ｈを意味する
、−般式Ｉの化合物）をそれぞれ被験物人及びＢとし、
又特公昭５７−５３８００公報に開示されている３−オ
キシゲルミルプロピオン酸ポリマーを対照物とし、これ
らのｐｉを５５ｍＭ水溶液、２０°Ｃの条件下で測定し
た結果は下記の表１に示される通りであり、対照物は強
酸性を呈するのに対して、被験物は中性に近い弱酸性を
呈すること、即ち生体刺激性が殆ど無いか極めて低いこ
とが判明した。

友江 被験物として置換基Ｒが−Ｈを意味する、−般式Ｉの化
合物を採択し、又対照物として特公昭５７−５３８００
公報に開示されている３−オキシゲルミルプロピオン酸
ポリマーを採択して、これらの免疫学的作用を、羊赤血
球（ＳＲＢＣ）を抗原とする遅延型過敏反応（ＤＴＨ反
応）により検討した。

即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（７通合）１群１０匹を実験
動物とし、癌細胞であるＳａｒｃｏｍａ　１８θ細胞Ｉ
Ｏ′個を腹腔内に移植した後に、抗原である５ＲＢＣを
尾静脈内に１０６個投与することにより感作させた。

この感作から４日後に、５ＲＢＣ２ｘ　１０　　個を右
後肢足た皮肉に注射してＩ）Ｔ）１反応を惹起させ、そ
の２４時間後に足踵の厚みと測定することにより検討し
たのである。尚、薬物は８作の４日前に経口投与された
。

結果は下記の表２に示される通りであり、被験物は担癌
により低下した免疫応答を賦活させる作用を有している
こと並びにその作用強度は対照物と同程度であることが
判明した。

老−１ 上記の表２中において、 足踵腫張は、平均値士標準偏差にて示されており、又ｔ
ｌ及びネは担癌コントロール群に対するｔ検定での有意
差であり、肴零虐：　ｐ　＜　０．００１ ＊　　：　ｐ　＜　０．０５ の場合である。

１１匠ユ（製剤組成物の製造） 下記の両成分を混合して製剤組成物を調製した。

一般式１の化合物（Ｒ：　−ＣＨ２ＣＨ２０）１）　　
１００ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　　２５ｇ
１１匠ユ（製剤組成物の製造） 下記の諸成分を混合して製剤組成物を調製した。

一般式■の化合物（Ｒ：　−Ｈ）　　　　　１００ｇ結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　４０＆トウモロコシ澱粉
　　　　　　　　　　３０ｇ礼ｌ健」（錠剤の製造） 下記の諸成分を配合し、常法により錠剤を製造した。

一般式Ｉの化合物（Ｒニー旧　　　　１００ｍｇ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　４１１トウモロコシ澱粉　
　　　　　　　　　３０ｍｇ−さ− ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　６Ｂステアリ
ン酸マグネジ　ム　　　　　　　ｍ１錠当たり　　２０
０ｍｇ １１匠ユ（カプセル剤の製造） 下記の諸成分を配合し、常法によりカプセル剤を製造し
た。

一般式Ｉの化合物（Ｒ：　−ＣＨ２ＣＩ＋２０Ｈ）　　
１００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　　２５
ｎ＋ｇ無水珪酸　　　　　　　　　　　　　　　ｌｉＩ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　−ｍ１カプセ
ル当たり　　１２１１ｍｇ 礼１１ｊ（顆粒剤の製造） 下記の諸成分を配合し、常法により顆粒剤を製造した。

一般式Ｉの化合物（Ｒ：　−ＣｈＣｌｈＯＨ）　　１５
０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　９７ｍｇ
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　４５ｍｇポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　７ｍｇ無水珪酸　　
　　　　　　　　　　　　　ｍｌ包当たり　　３００ｍ
ｇ （発明の効果） 本発明による免疫賦活剤の有効成分として使用される　
１，６．１２−トリオキサ−９−アザ−５−ゲルマスピ
ロ＋４．７＋ドデカン−２−オン誘導体は、公知の３−
オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーに匹敵する免疫賦
活作用を有しており且つ３−オキシゲルミルプロピオン
酸ポリマーが強酸性を呈するのに対してほぼ中性を示す
。

従って、本発明による免疫賦活剤は生体に対する刺激性
が殆どないので、胃障害を有する患者に対しても投与が
可能となる。

特許出願人　株式会社三和化学研究所

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素、アルキル基、置換アルキル基、アリー
   ル基又は置換アリール基を意味する） にて示される、１，６，１２−トリオキサ−９−アザ−
   ５−ゲルマスピロ［４，７］ドデカン−２−オン誘導体
   を有効成分としていることを特徴とする、免疫賦活剤。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素、アルキル基、置換アルキル基、アリー
   ル基又は置換アリール基を意味する） にて示される、少くとも一種類の１，６，１２−トリオ
   キサ−９−アザ−５−ゲルマスピロ［４，７］ドデカン
   −２−オン誘導体と、セルロース、乳糖、澱粉、ヒドロ
   キシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンから
   選択された少くとも一種類の製剤用担体とからなること
   を特徴とする、免疫賦活剤用の製剤組成物。