TW201908275A - 3－羥基異戊酸胺基酸鹽之結晶及其製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明之目的在於提供一種容易處理且溶解度高之HMB胺基酸鹽之結晶、及提供其製造方法。根據本發明，使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解於含醇類之溶劑中，並藉由將該溶劑靜置或攪拌，可使HMB胺基酸鹽之結晶析出。又，藉由將pH值2.5～11.0之HMB胺基酸鹽之水溶液濃縮，可使HMB胺基酸鹽之結晶析出。

Description

3－羥基異戊酸胺基酸鹽之結晶及其製造方法

本發明係關於作為例如健康食品、醫藥品、化妝品等製品、原料或中間物等有用之3-羥基異戊酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate)(以下稱為HMB)之胺基酸鹽之結晶、及該結晶之製造方法。

HMB作為例如健康食品、醫藥品、化妝品等製品、原料或中間物等有用。HMB為藉由體內之白胺酸代謝而得之有機酸，被認為有肌肉之增強效果或對抑制分解有效果(非專利文獻1及2)。 商業上HMB僅以游離羧酸體或鈣鹽之任一形態於市場上流通。尤其作為補充品、健康食品用途，由於鈣鹽為操作性優異之粉末，故而大部分情況下使用鈣鹽(非專利文獻3)。專利文獻4中雖有獲得精胺酸鹽之結晶之記載，但並未記載所獲得之結晶性質。 鈣係於體內擔負骨形成、神經作用、肌肉運動等之重要礦物質。然而，最近報告有因鈣之過量攝取導致由心血管疾病或缺血性心臟病引起之死亡風險增加(非專利文獻4)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2014/166273號公報 [專利文獻2]美國專利第6,248,922號說明書 [專利文獻3]國際公開第2013/025775號公報 [專利文獻4]美國專利申請公開第2004/0176449號說明書 [非專利文獻] [非專利文獻1] Journal of Applied Physiology, Vol. 81, p2095, 1996 [非專利文獻2] Nutrition & Metabolism, Vol. 5, p1, 2008 [非專利文獻3] Journal of the International Society of Sports Nutrition Vol. 10, p6, 2013 [非專利文獻4] The BMJ., Vol. 346, p228, 2013

[發明所欲解決之問題] 於藥劑調製領域中，存在源自鈣鹽之鈣與磷酸等其他成分結合並形成不溶性鹽而無法製備高濃度溶液等課題。於專利文獻1-3、專利文獻1、及專利文獻4中分別記載有HMB鈣鹽(專利文獻1-3)、HMB鎂鹽(專利文獻1)、及HMB精胺酸鹽(專利文獻4)之製造方法，但於任一方法中均無法獲得結晶。即，於任一鹽形態中結晶均未獲知，而正在尋求產業上有用之HMB鹽之結晶及製造方法。 本發明之課題在於提供一種溶解性優異且容易處理之HMB胺基酸鹽之結晶、及提供其製造方法。 [解決問題之技術手段] 本發明係關於以下之(1)～(25)。 (1)一種結晶，其係3-羥基異戊酸(以下稱為HMB)之胺基酸鹽之結晶。 (2)如上述(1)記載之結晶，其中HMB胺基酸鹽為HMB鹼性胺基酸鹽。 (3)如上述(2)記載之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB精胺酸鹽。 (4)如上述(2)記載之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB離胺酸鹽。 (5)如上述(2)記載之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB鳥胺酸鹽。 (6)如上述(3)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於7.5±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°及20.2±0.2°具有波峰。 (7)如上述(6)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於11.6±0.2°、12.7±0.2°、17.9±0.2°、21.5±0.2°及23.3±0.2°具有波峰。 (8)如上述(7)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於19.6±0.2°、21.9±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°及33.6±0.2°具有波峰。 (9)如上述(4)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於8.5±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°及19.5±0.2°具有波峰。 (10)如上述(9)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於22.2±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°及34.4±0.2°具有波峰。 (11)如上述(10)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於4.8±0.2°、20.4±0.2°、31.0±0.2°、33.8±0.2°及36.5±0.2°具有波峰。 (12)如上述(5)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於5.1±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、20.4±0.2°及21.9±0.2°具有波峰。 (13)如上述(12)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於16.4±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°及25.5±0.2°具有波峰。 (14)如上述(13)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於10.9±0.2°具有波峰。 (15)一種HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法，其包括如下步驟：使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解於含醇類之溶劑中；藉由將該溶劑靜置或攪拌而使HMB胺基酸鹽之結晶析出；及自該溶劑採集HMB胺基酸鹽之結晶。 (16)一種HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法，其包括如下步驟：藉由使pH值為2.5～11.0之包含含胺基酸之化合物的HMB之水溶液濃縮而使HMB胺基酸鹽之結晶析出；及自該水溶液採集HMB胺基酸鹽之結晶。 (17)如上述(16)記載之製造方法，其中於使HMB胺基酸鹽之結晶析出之步驟中，進而包括添加或滴加選自由醇類、腈類及酮類所組成之群中之至少1種溶劑之步驟。 (18)如上述(15)或(17)記載之製造方法，其中醇類係選自由C1～C6之醇所組成之群中之至少1種醇類。 (19)如上述(17)或(18)記載之製造方法，其中腈類為乙腈。 (20)如上述(17)至(19)中任一項記載之製造方法，其中酮類係選自由丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及二乙基酮所組成之群中之至少1種酮類。 (21)如上述(15)至(20)中任一項記載之製造方法，其中HMB胺基酸鹽為HMB鹼性胺基酸鹽。 (22)如上述(21)記載之製造方法，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB精胺酸鹽、HMB離胺酸鹽、或HMB鳥胺酸鹽。 (23)如上述(5)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於4.9±0.2°、5.2±0.2°、5.5±0.2°、10.9±0.2°及15.5±0.2°具有波峰。 (24)如上述(23)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°及20.4±0.2°具有波峰。 (25)如上述(24)記載之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.2±0.2°及22.8±0.2°具有波峰。 [發明之效果] 本發明提供一種容易處理之HMB胺基酸鹽之結晶及其製造方法。本發明之HMB胺基酸鹽之結晶具有與HMB鈣鹽相比顯示高溶解度、不形成不溶性鹽、不誘發電解質異常等優勢的鹽結晶。又，本發明之HMB胺基酸鹽之結晶與HMB鈣鹽相比溶解性高，改善風味之效果優異。

1.本發明之結晶 本發明之結晶係HMB胺基酸鹽之結晶(以下亦稱為「本發明之結晶」)。作為HMB胺基酸鹽之結晶，較佳可列舉HMB之鹼性胺基酸鹽之結晶，更佳可列舉HMB精胺酸鹽之結晶、HMB離胺酸鹽之結晶、HMB組胺酸鹽之結晶及HMB鳥胺酸鹽之結晶，最佳可列舉HMB精胺酸鹽之結晶、HMB離胺酸鹽之結晶及HMB鳥胺酸鹽之結晶。 本發明之結晶為HMB之結晶這一情況可藉由使用下述分析例所記載之HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)之方法進行確認。作為本發明之結晶中之胺基酸，可為L體、D體之任一者，但較佳為L體。 本發明之結晶為胺基酸鹽之結晶這一情況可藉由使用下述分析例所記載之HPLC來測定該結晶中所含之胺基酸之含量而進行確認。 例如，本發明之結晶為一精胺酸鹽之結晶這一情況可藉由該結晶中之精胺酸含量通常為59.6±5.0重量%、較佳為59.6±4.0重量%、最佳為59.6±3.0重量%而進行確認。 又，例如，本發明之結晶為一離胺酸鹽之結晶這一情況可藉由該結晶中之離胺酸含量通常為55.3±5.0重量%、較佳為55.3±4.0重量%、最佳為55.3±3.0重量%而進行確認。 又，例如，本發明之結晶為一鳥胺酸鹽之結晶這一情況可藉由該結晶中之鳥胺酸含量通常為52.8±5.0重量%、較佳為52.8±4.0重量%、最佳為52.8±3.0重量%而進行確認。 本發明之結晶為酸酐之結晶這一情況可藉由使用下述分析例所記載之卡氏法測得之水分含量通常為2.5重量%以下、較佳為2.3重量%以下、最佳為2.0重量%以下而進行確認。 作為HMB精胺酸鹽/酐之結晶，可列舉使用CuKα作為X射線源而得之粉末X射線繞射圖案由圖1及2以及表1及2所示之值界定的HMB精胺酸鹽/酐之結晶。再者，圖1及表1、以及圖2及表2對應於各HMB精胺酸鹽/酐之結晶之繞射結果。 作為上述粉末X射線繞射圖案由圖2及表2所示之值界定之HMB精胺酸鹽/酐之結晶，可列舉於供至下述分析例所記載之紅外(IR)分析之情形時顯示圖3所示之紅外吸收光譜的HMB精胺酸鹽/酐之結晶。 作為HMB精胺酸鹽/酐之結晶，具體而言，較佳為於使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射中於下述(i)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB精胺酸鹽/酐之結晶，更佳為除下述(i)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(ii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB精胺酸鹽/酐之結晶，進而較佳為除下述(i)及(ii)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(iii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB精胺酸鹽/酐之結晶。 (i)7.5±0.2°，較佳為7.5±0.1°、14.5±0.2°，較佳為14.5±0.1°、15.1±0.2°，較佳為15.1±0.1°、19.2±0.2°，較佳為19.2±0.1°及20.2±0.2°，較佳為20.2±0.1° (ii)11.6±0.2°，較佳為11.6±0.1°、12.7±0.2°，較佳為12.7±0.1°、17.9±0.2°，較佳為17.9±0.1°、21.5±0.2°，較佳為21.5±0.1°及23.3±0.2°，較佳為23.3±0.1° (iii)19.6±0.2°，較佳為19.6±0.1°、21.9±0.2°，較佳為21.9±0.1°、25.2±0.2°，較佳為25.2±0.1°、25.5±0.2°，較佳為25.5±0.1°及33.6±0.2°，較佳為33.6±0.1° 作為HMB離胺酸鹽/酐之結晶，可列舉使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射圖案由圖4及表4所示之值界定之HMB離胺酸鹽/酐之結晶。 作為上述粉末X射線繞射圖案由圖4及表4所示之值界定之HMB離胺酸鹽/酐之結晶，可列舉於供至下述分析例所記載之紅外分光(IR)分析之情形時顯示圖5所示之紅外吸收光譜的HMB離胺酸鹽/酐之結晶。 作為HMB離胺酸鹽/酐之結晶，具體而言，較佳為於使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射中於下述(i)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB離胺酸鹽/酐之結晶，更佳為除下述(i)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(ii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB離胺酸鹽/酐之結晶，進而較佳為除下述(i)及(ii)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(iii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB離胺酸鹽/酐之結晶。 (i)8.5±0.2°，較佳為8.5±0.1°、17.0±0.2°，較佳為17.0±0.1°、18.1±0.2°，較佳為18.1±0.1°、18.5±0.2°，較佳為18.5±0.1°及19.5±0.2°，較佳為19.5±0.1° (ii)22.2±0.2°，較佳為22.2±0.1°、25.5±0.2°，較佳為25.5±0.1°、25.8±0.2°，較佳為25.8±0.1°、26.6±0.2°，較佳為26.6±0.1°及34.4±0.2°，較佳為34.4±0.1° (iii)4.8±0.2°，較佳為4.8±0.1°、20.4±0.2°，較佳為20.4±0.1°、31.0±0.2°，較佳為31.0±0.1°、33.8±0.2°，較佳為33.8±0.1°及36.5±0.2°，較佳為36.5±0.1° 作為HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，可列舉使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射圖案由圖6及表6所示之值界定之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶、以及由圖8及表9所示之值界定之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。再者，圖6及表6、以及圖8及表9對應於各HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之繞射結果。 作為上述粉末X射線繞射圖案由圖6及表6所示之值界定之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，可列舉於供至下述分析例所記載之紅外分光(IR)分析之情形時顯示圖7所示之紅外吸收光譜的HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。 作為HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，具體而言，較佳為於使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射中於下述(i)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，更佳為除下述(i)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(ii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，進而較佳為除下述(i)及(ii)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(iii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。 (i)5.1±0.2°，較佳為5.1±0.1°、14.0±0.2°，較佳為14.0±0.1°、15.3±0.2°，較佳為15.3±0.1°、20.4±0.2°，較佳為20.4±0.1°及21.9±0.2°，較佳為21.9±0.1° (ii)16.4±0.2°，較佳為16.4±0.1°、16.8±0.2°，較佳為16.8±0.1°、19.4±0.2°，較佳為19.4±0.1°、21.4±0.2°，較佳為21.4±0.1°及25.5±0.2°，較佳為25.5±0.1° (iii)0.9±0.2°，較佳為0.9±0.1° 又，作為HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，具體而言，較佳為於使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射中於下述(i)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，更佳為除下述(i)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(ii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶，進而較佳為除下述(i)及(ii)記載之繞射角(2θ)以外進而於下述(iii)記載之繞射角(2θ)具有波峰之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。 (i)4.9±0.2°，較佳為4.9±0.1°、5.2±0.2°，較佳為5.2±0.1°、5.5±0.2°，較佳為5.5±0.1°、10.9±0.2°，較佳為10.9±0.1°及15.5±0.2°，較佳為15.5±0.1° (ii)15.9±0.2°，較佳為15.9±0.1°、16.4±0.2°，較佳為16.4±0.1°、17.4±0.2°，較佳為17.4±0.1°、19.2±0.2°，較佳為19.2±0.1°及20.4±0.2°，較佳為20.4±0.1° (iii)20.8±0.2°，較佳為20.8±0.1°、21.3±0.2°，較佳為21.3±0.1°、21.8±0.2°，較佳為21.8±0.1°、22.2±0.2°，較佳為22.2±0.1°及22.8±0.2°，較佳為22.8±0.1° 2.本發明之結晶之製造方法 本發明之結晶之製造方法係以下(1)或(2)記載之製造方法(以下亦稱為「本發明之結晶之製造方法」)。 (1)本發明之結晶之製造方法-1 作為本發明之結晶之製造方法，可列舉包括如下步驟之HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法：使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解於含醇類之溶劑；藉由將該溶劑靜置或攪拌而使HMB胺基酸鹽之結晶析出；及自該溶劑採集HMB胺基酸鹽之結晶。 作為胺基酸，較佳可列舉鹼性胺基酸，更佳可列舉精胺酸、鳥胺酸、離胺酸及組胺酸，進而較佳可列舉精胺酸、鳥胺酸及離胺酸，最佳可列舉精胺酸。胺基酸可使用L體、D體之任一者，但較佳為L體。 作為醇類，較佳可列舉選自由C1～C6之醇所組成之群中之至少1種醇類，更佳可列舉選自由C1～C3之醇類所組成之群中之至少1種醇類，進而較佳可列舉選自由甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇所組成之群中之至少1種醇類，進而更佳可列舉選自由甲醇及乙醇所組成之群中之至少1種醇類，最佳可列舉乙醇。 上述醇類可將1種以上混合而使用。又，上述含醇類之溶劑中亦可含有水。作為含醇類之溶劑之含水量，可列舉通常40重量%以下、較佳為20重量%以下、進而較佳為10重量%以下、最佳為5重量%以下。 作為使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解於含醇類之溶劑中之方法，可列舉如下方法：使HMB胺基酸鹽之非晶質懸浮於該溶劑後，進行加熱而獲得溶解液之方法；或對該溶劑進行過濾而獲得濾液之方法。 於使HMB胺基酸鹽之非晶質懸浮於上述溶劑後進行加熱而獲得溶解液的方法中，作為加熱溫度，可列舉通常0～80℃、較佳為20～70℃、最佳為40～60℃。作為加熱時間，可列舉通常10分鐘～6小時、較佳為20分鐘～4小時、最佳為30分鐘～2小時。 HMB胺基酸鹽之非晶質可藉由下述實施例1中記載之方法而獲得。藉由對使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解而獲得之上述溶劑進行靜置或攪拌，可使HMB胺基酸鹽之結晶析出。 作為溶解於含醇類之溶劑中的HMB胺基酸鹽之非晶質之濃度，可列舉較佳為50 g/L以上、更佳為100 g/L以上、進而較佳為150 g/L以上。 於溶解有HMB胺基酸鹽之非晶質的含醇類之溶劑中，添加HMB胺基酸鹽之結晶作為籽晶，然後將該溶劑進行靜置或攪拌，藉此亦可使HMB胺基酸鹽之結晶析出。藉由將該籽晶添加至該溶劑中，可加快析出速度。該籽晶於該溶劑中之濃度以通常0.05～15重量%、較佳為0.5～10重量%、最佳為2～7重量%之方式進行添加。 HMB胺基酸鹽之結晶可藉由下述實施例2、4或5中記載之方法而獲得。 作為將上述溶劑靜置或攪拌之溫度，可列舉通常0～80℃、較佳為5～50℃、最佳為10～30℃。作為靜置或攪拌之時間，可列舉通常1～100小時、較佳為3～48小時、最佳為5～24小時。 作為自上述溶劑採集HMB胺基酸鹽之結晶之方法，並無特別限定，可列舉過濾取出、加壓過濾、抽氣過濾或離心分離等。進而，為了減少母液之附著而提高結晶之品質，可對結晶適當進行清洗。 用於清洗結晶之溶液並無特別限制，可使用選自水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇及異丙醇中之1種或將複數種以任意比率進行混合而得者。 藉由使以上述方式獲得之濕晶乾燥，可獲得HMB胺基酸鹽之結晶。作為乾燥條件，只要為可保持HMB胺基酸鹽之結晶形態之方法則可為任一方法，可應用減壓乾燥、真空乾燥、流動層乾燥或通風乾燥等。作為乾燥溫度，只要為可去除附著水分或溶劑之範圍則可為任一範圍，可列舉較佳為80℃以下、更佳為60℃以下。 藉由上述之晶析條件，可獲得高純度之HMB胺基酸鹽之結晶。作為該結晶之純度，可列舉通常95%以上、較佳為96%以上、更佳為97%以上、最佳為97.5%以上。 作為藉由上述製造方法可製造之HMB胺基酸鹽之結晶，例如可列舉使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射圖案由圖1及2、以及表1及2所示之值界定的HMB精胺酸鹽/酐之結晶。 (2)本發明之結晶之製造方法-2 作為本發明之結晶之製造方法，可列舉包括如下步驟之HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法：將含有含胺基酸之化合物之pH值為2.5～11.0的HMB之水溶液濃縮，使HMB胺基酸鹽之結晶析出於該水溶液中；以及自該水溶液採集HMB胺基酸鹽之結晶。 HMB之水溶液中所含之HMB可為利用醱酵法、酵素法、自天然物之提取法或化學合成法等任一製造方法所製造者。 於HMB之水溶液中包含成為結晶化之障礙之固形物的情形時，可使用離心分離、過濾或陶瓷過濾器等將固形物去除。又，於HMB之水溶液中包含成為結晶化之障礙之水溶性雜質或鹽的情形時，藉由通過於填充有離子交換樹脂等之管柱等，而可將水溶性雜質或鹽去除。 又，於HMB之水溶液中包含成為結晶化之障礙之疏水性雜質的情形時，藉由通過於填充有合成吸附樹脂或活性碳等之管柱等，而可將疏水性雜質去除。該水溶液可以HMB之濃度通常為500 g/L以上、較佳為600 g/L以上、更佳為700 g/L以上、最佳為800 g/L以上之方式進行製備。 作為含胺基酸之化合物，較佳可列舉含鹼性胺基酸之化合物，更佳可列舉含精胺酸之化合物、含離胺酸之化合物、含鳥胺酸之化合物及含組胺酸之化合物，最佳可列舉含精胺酸之化合物、含離胺酸之化合物及含鳥胺酸之化合物。含胺基酸之化合物中之胺基酸可使用L體、D體之任一者，但較佳為L體。 作為含精胺酸之化合物，例如可列舉游離體之精胺酸及精胺酸鹽酸鹽。於使用游離體之精胺酸作為含精胺酸之化合物之情形時，藉由使用精胺酸調整HMB之水溶液之pH值，可獲得pH值通常為2.5～11.0、較佳為2.8～10.5、最佳為3.0～10.0之含有含精胺酸之化合物的HMB之水溶液。 作為含離胺酸之化合物，例如可列舉游離體之離胺酸及離胺酸鹽酸鹽。於使用游離體之離胺酸作為含離胺酸之化合物之情形時，藉由使用離胺酸調整HMB之水溶液之pH值，可獲得pH值通常為2.5～11.0、較佳為2.8～10.5、最佳為3.0～10.0之含有含離胺酸之化合物的HMB之水溶液。 作為含鳥胺酸之化合物，例如可列舉游離體之鳥胺酸及鳥胺酸鹽酸鹽。於使用游離體之鳥胺酸作為含鳥胺酸之化合物之情形時，藉由使用鳥胺酸調整HMB之水溶液之pH值，可獲得pH值通常為2.5～11.0、較佳為2.8～10.5、最佳為3.0～10.0之含有含鳥胺酸之化合物的HMB之水溶液。 作為將HMB之水溶液濃縮並使HMB胺基酸鹽之結晶析出於該水溶液中的方法，可列舉對該水溶液進行減壓濃縮之方法等。 於對HMB之水溶液進行減壓濃縮之方法中，作為該水溶液之溫度，可列舉通常0～100℃、較佳為10～90℃、最佳為20～60℃。於對該水溶液進行減壓濃縮之方法中，作為減壓時間，可列舉通常1～120小時、較佳為2～60小時、最佳為3～50小時。 於使HMB胺基酸鹽之結晶析出於該水溶液之步驟中，亦可於HMB之水溶液中添加HMB胺基酸鹽之結晶作為籽晶。籽晶於水溶液中之濃度係以成為通常0.05～15重量%、較佳為0.5～10重量%、最佳為2～7重量%之方式進行添加。關於HMB胺基酸鹽之結晶，具體而言，例如可藉由下述實施例2、4或5中記載之方法而獲得。 於使HMB胺基酸鹽之結晶析出於該水溶液之步驟中，亦可藉由對HMB之水溶液中添加或滴加選自由醇類、腈類及酮類所組成之群中之至少1種溶劑而使HMB胺基酸鹽之結晶析出。醇類、腈類及酮類可單獨使用1種，亦可將複數種組合而使用。 進而，於添加或滴加上述溶劑時，亦可於HMB胺基酸鹽之結晶析出之前添加上述籽晶。作為添加上述籽晶之時間，可列舉開始滴加或添加該溶劑後通常0～5小時以內、較佳為0～4小時以內、最佳為0～3小時以內。又，亦可於HMB之水溶液中添加或滴加該溶劑前添加上述籽晶。 作為醇類，可列舉與上述2.(1)中記載相同之例。作為腈類，較佳可列舉乙腈。作為酮類，較佳可列舉選自由丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及二乙基酮所組成之群中之至少1種酮類，更佳可列舉選自由丙酮及甲基乙基酮所組成之群中之至少1種酮類，最佳可列舉丙酮。 作為對HMB之水溶液添加或滴加上述溶劑時之該水溶液之溫度，只要為HMB不發生分解之溫度則可為任一溫度，但為了降低溶解度而提高HMB胺基酸鹽/酐之結晶之結晶化率，可列舉通常80℃以下、較佳為70℃以下、更佳為60℃以下、最佳為50℃以下。作為溫度之下限值，可列舉通常0℃以上、較佳為10℃以上。 作為對HMB之水溶液添加或滴加上述溶劑之量，可列舉該水溶液之通常0.5～30倍量、較佳為0.5～25倍量、最佳為0.5～10倍量。 作為對HMB之水溶液添加或滴加上述溶劑之時間，可列舉通常30分鐘～48小時、較佳為2～30小時、最佳為3～20小時。 以如上所述之方式使HMB胺基酸鹽之結晶析出後，可進而使所析出之結晶熟化通常1～48小時、較佳為1～24小時、最佳為1～12小時。所謂熟化，係指暫時停止使HMB胺基酸鹽/酐之結晶析出之步驟而使結晶成長。使結晶熟化後，亦可再次進行使HMB胺基酸鹽之結晶析出之步驟。 作為採集HMB胺基酸鹽之結晶之方法，並無特別限定，例如可列舉過濾取出、加壓過濾、抽氣過濾及離心分離等。進而為了減少母液之附著而提高結晶之品質，可對結晶適當進行清洗。 用於清洗結晶之溶液並無特別限制，可使用選自水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及二乙基酮中之1種或將複數種以任意比率混合而得者。 藉由使以上述方式獲得之濕晶乾燥，可獲得HMB胺基酸鹽之結晶。作為乾燥條件，可應用減壓乾燥、真空乾燥、流動層乾燥或通風乾燥。作為乾燥溫度，只要為可去除附著水分或溶劑之範圍則可為任意，可列舉較佳為80℃以下、更佳為60℃以下。 藉由上述晶析條件可獲得高純度之HMB胺基酸鹽之結晶。作為HMB胺基酸鹽之結晶之純度，可列舉通常93%以上、較佳為94%以上、更佳為95%以上、最佳為96%以上。 作為藉由上述製造方法可製造之HMB胺基酸鹽之結晶，例如可列舉使用CuKα作為X射線源之粉末X射線繞射圖案由圖4及表4所示之值界定之HMB離胺酸鹽/酐之結晶、由圖6及表6所示之值界定之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶、以及由圖8及表9所示之值界定之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。 [分析例] (1)粉末X射線繞射 使用粉末X射線繞射裝置(XRD)Ultima IV(RIGAKU公司製造)，測定係依據使用說明書而進行。 (2)濃度/純度測定 使用以下之HPLC分析條件對HMB濃度及各種鹽之純度進行測定。 保護管柱Shodex SUGAR SH-G f6.0×50 mm 管柱：SUGAR SH1011 f8.0×300 mm×2根串聯 管柱溫度：60℃ 緩衝液：0.005 mol/L之硫酸水溶液 流速：0.6 mL/min 檢測器：UV檢測器(波長210 nm) (3)利用卡氏法之結晶水分含量之測定 使用自動水分測定裝置AQV-2200(平沼產業公司製造)，依據使用說明書對結晶之水分含量進行測定。 (4)結晶之胺基酸含量之測定 使用具有螢光檢測器之HPLC，利用鄰苯二甲醛(OPA，ortho-phthalaldehyde)法對胺基酸含量進行測定。 (5)熔點之測定 使用Melting Point M-565(BUCHI公司製造)，依據使用說明書，使用以下之條件對熔點進行測定。 100℃～250℃、2℃/min (6)紅外分光(IR)分析 使用FTIR-8400型(島津製作所製造)，依據使用說明書而進行。 [參考例1] HMB游離體溶液之製作 使以游離體換算計為76.5 g之試劑HMB鈣鹽溶解於850 mL之水中。使該水溶液通過640 mL之強陽離子性交換樹脂XUS-40232.01(H^＋ )(陶氏化學公司製造)而進行脫Ca，而獲得含有HMB游離體76.4 g之溶液1.25 L。 [參考例2] HMB精胺酸鹽之結晶化研究 以美國專利申請公開第2004/0176449號說明書之記載作為參考，嘗試HMB精胺酸鹽之結晶化。根據與參考例1相同之方法獲得含有HMB游離體2.31 g之水溶液48 mL。將所獲得之水溶液濃縮成12 mL後，添加異丁醇24 mL，進而添加精胺酸游離體2.41 g並於室溫下攪拌1小時，結果以二相獲得白色透明之溶液。僅取水相並將水相於50℃、15 mbar條件下濃縮20小時，結果獲得白色之析出物6.5 g。將該粉末利用偏光顯微鏡進行觀察，結果確認為不顯示偏光之無定形之飴狀固體，可知其為非結晶性非晶質(熔點：98～126℃、10℃/min)。根據上述內容，利用美國專利申請公開第2004/0176449號說明書記載之方法未獲得HMB精胺酸鹽之結晶。 [實施例] 以下揭示實施例，但本發明並不限定於下述實施例。 [實施例1] HMB精胺酸鹽之非結晶非晶質之獲得 對參考例1中所獲得之HMB游離體水溶液200 mL添加128 g/L之L-精胺酸水溶液160 mL，將pH值調整為7.05。將所獲得之水溶液供至下一步驟。 將該水溶液360 mL於50℃、15 mbar下進行減壓濃縮，並去除溶劑，藉此獲得31.1 g之白色粉末。將該粉末利用偏光顯微鏡進行觀察，結果未顯示偏光，因此可知該粉末為非結晶性非晶質。 [實施例2] HMB精胺酸鹽/酐之籽晶之獲得 對參考例1中所獲得之HMB精胺酸鹽之非結晶性非晶質150 mg添加100%-EtOH(ethyl alcohol，乙醇)1.5 mL，加熱至50℃使之完全溶解。 藉由將該水溶液於25℃下攪拌12小時，而使結晶自然起晶。使該結晶漿料進而熟化12小時後，過濾取出該結晶，於25℃下通風乾燥12小時，藉此獲得60 mg結晶。 將該結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖1及表1。表中，「2θ」表示繞射角(2θ°)，「相對強度」表示相對強度比(I/I₀ )。又，相對強度比顯示1以上。 [表1] [實施例3] HMB精胺酸鹽/酐之結晶之獲得 對參考例1中所獲得之HMB精胺酸鹽之非結晶性非晶質27.8 g添加100%-EtOH 160 mL，加熱至50℃使之完全溶解。 對該水溶液添加依據實施例2所獲得之HMB精胺酸鹽之籽晶0.1 g，使結晶起晶。將該結晶漿料於25℃下攪拌12小時，使之熟化後過濾取出該結晶，於25℃下進行通風乾燥，藉此獲得23.6 g之結晶。 使所獲得之結晶中之11.6 g進而於減壓(15 mbar)下、於40℃下乾燥24小時，藉此獲得9.0 g之結晶。於利用HPLC之純度測定中，可獲得97.8%(面積%)以上之HMB精胺酸鹽/酐之結晶。 將該結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖2及表2，將紅外分光(IR)分析之結果示於圖3。表中，「2θ」表示繞射角(2θ°)，「相對強度」表示相對強度比(I/I₀ )。又，相對強度比顯示5以上。 [表2] 利用HPLC對該結晶之L-精胺酸含量進行測定，結果為61.7重量%，與一精胺酸鹽之理論值(59.6重量%)基本一致。又，利用卡氏法對該結晶所含之水分量進行測定，結果為0.5重量%。 根據以上內容可知，該結晶為HMB精胺酸鹽/酐之結晶。將實施例3中獲得之結晶之各種物性示於表3。 [表3] [實施例4] HMB離胺酸鹽/酐之結晶之獲得 對參考例1中所獲得之HMB游離體水溶液200 mL添加200 g/L之L-離胺酸水溶液94 mL，將pH值調整為6.03。將所獲得之水溶液供至下一步驟。將該水溶液於50℃、15 mbar條件下進行濃縮直至濃縮液重量成為33.4 g，結果結晶自然起晶，獲得白色之漿料。對該漿料添加乙腈20 mL，於50℃下攪拌1小時使之熟化後，過濾取出該結晶。 將所獲得之結晶利用乙腈20 mL進行清洗後，於減壓(15 mbar)下、於40℃下乾燥24小時，藉此獲得5.0 g之結晶。利用HPLC進行之純度測定中，成功獲得97.4%(面積%)以上之HMB離胺酸鹽/酐之結晶。 將該結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖4及表4，將紅外分光(IR)分析之結果示於圖5。表中，「2θ」表示繞射角(2θ°)，「相對強度」表示相對強度比(I/I₀ )。又，相對強度比顯示2以上。 [表4] 利用HPLC對該結晶之L-離胺酸含量進行測定，結果為54.8重量%，與一離胺酸鹽之理論值(55.3重量%)基本一致。又，利用卡氏法對該結晶所含之水分量進行測定，結果為0.1重量%。 根據以上內容可知，該結晶為HMB離胺酸鹽/酐之結晶。將實施例4中獲得之結晶之各種物性示於表5。 [表5] [實施例5] HMB鳥胺酸鹽/酐之籽晶之獲得 對參考例1中所獲得之HMB游離體水溶液20 mL添加510 g/L之L-鳥胺酸水溶液，將pH值調整至7.80。將所獲得之水溶液供至下一步驟。將該水溶液於50℃、15 mbar條件下進行濃縮，結果獲得白色之析出物2.8 g。將該粉末利用偏光顯微鏡進行觀察，結果顯示偏光，因此可知該粉末為結晶。 [實施例6] HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之獲得-1 對參考例1中所獲得之HMB游離體水溶液20 mL添加510 g/L之L-鳥胺酸水溶液2.1 mL，將pH值調整為7.08。將所獲得之水溶液供至下一步驟。將該水溶液於50℃、15 mbar條件下進行濃縮直至濃縮液重量成為3.9 g後，添加依據實施例5所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐之籽晶0.1 g，然後歷時30分鐘滴加添加9 mL之100%-乙醇，使結晶析出。 使結晶漿料熟化12小時後過濾取出該結晶，利用100%乙醇水溶液清洗後，於25℃下通風乾燥，進而於減壓(15 mbar)下、於室溫下乾燥24小時，藉此獲得250 mg之結晶。 於利用HPLC之純度測定中，成功獲得96.3%(面積%)以上之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。將該結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖6及表6，將紅外分光(IR)分析之結果示於圖7。表中，「2θ」表示繞射角(2θ°)，「相對強度」表示相對強度比(I/I₀ )。又，相對強度比顯示1以上。 [表6] 利用HPLC對該結晶之L-鳥胺酸含量進行測定，結果為53.6重量%，與一鳥胺酸鹽之理論值(52.8重量%)基本一致。又，利用卡氏法對該結晶所含之水分量進行測定，結果為2.0重量%。 根據以上內容可知，該結晶為HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。將實施例6中獲得之結晶之各種物性示於表7。 [表7] [實施例7] HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之獲得-2 根據與參考例1相同之方法獲得含有HMB游離體280.3 g之水溶液4.6 L。對所獲得之水溶液添加510 g/L之鳥胺酸水溶液615 mL，將pH值調整至6.2。將該水溶液於50℃、15 mbar條件下進行濃縮直至濃縮液重量成為696 g。將該溶液維持於室溫下，並且添加依據實施例5所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐之籽晶1.8 g，使結晶析出。使結晶漿料於室溫下熟化24小時後對該結晶進行離心分離，藉此過濾取出結晶，進而使該結晶於30 hPa、40℃之條件下真空乾燥24小時，藉此獲得180 g之結晶。 利用HPLC對該結晶之鳥胺酸含量進行測定，結果為51.6重量%，與一鳥胺酸鹽之理論值(52.8重量%)基本一致。又，利用卡氏法對該結晶所含之水分量進行測定，結果為0.5重量%。 根據以上內容可知，該結晶為HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶。將實施例7中獲得之結晶之各種物性示於表8。 [表8] 將該結晶之粉末X射線繞射之結果示於圖8及表9。表中，「2θ」表示繞射角(2θ°)，「相對強度」表示相對強度比(I/I₀ )。又，相對強度比顯示2以上。 [表9] 將實施例7中獲得之結晶之線圖即圖8與實施例6中獲得之結晶之線圖即圖6進行比較，結果該等並不一致。因此，確認該結晶與實施例6中獲得之結晶為不同晶形。 [實施例8] 溶解度之測定 將實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶、HMB鈣鹽/水合物(東京化成工業公司製造)於室溫下分別添加直至於水中溶解殘留，攪拌保持足夠時間後，採集不含結晶之上清液，使用HPLC測定HMB濃度。將該結果示於表10。 [表10] 如表10所示可知，所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶與既有之HMB鈣鹽相比，對水之溶解度大幅提高。 [實施例9] HMB精胺酸鹽之結晶、HMB離胺酸鹽之結晶與磷酸緩衝液之混合 將實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶、實施例4中所獲得之HMB離胺酸鹽/酐之結晶、HMB鈣鹽/水合物(東京化成工業公司製造)分別製成以游離體換算計為100 g/L之溶液，與0.2M之磷酸緩衝液(pH值6.80)以任意混合比率進行混合。對混合後之液之透光率(660 nm)進行測定，並對有無形成不溶性鹽進行評價。將該結果示於表11。 [表11] 如表11所示可知，於與磷酸緩衝液之混合中，既有之HMB鈣鹽會生成不溶性鹽，相對於此，所獲得之HMB精胺酸鹽/酐及HMB離胺酸鹽/酐之結晶不形成不溶性鹽。 [實施例10] HMB精胺酸鹽之結晶與糖胺基酸電解質輸液製劑之混合 將實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐、HMB鈣鹽/水合物(東京化成工業公司製造)分別以游離體換算計最終濃度成為0、0.11、0.21及0.42重量/體積%之方式混合於末梢靜脈營養用糖胺基酸電解質輸液製劑[pH值約6.7、製品名：Aminofluid Injection(大塚製藥工場股份有限公司)]，利用紫外可見分光光度計對剛混合後及室溫放置24小時後之透光率T%(660 nm)進行測定，並對有無形成不溶性鹽進行評價。將該結果示於表12。 [表12] 如表12所示可知，於與Aminofluid Injection之混合中，既有之HMB鈣鹽會形成不溶性鹽，相對於此，所獲得之HMB精胺酸鹽/酐不會形成不溶性鹽。 [實施例11] 含有HMB精胺酸鹽之結晶之糖電解質輸液製劑投予時對體內電解質之影響 將實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐、HMB鈣鹽/水合物(東京化成工業公司製造)分別以游離體換算計最終濃度成為0及0.42重量/體積%之方式混合於不含磷酸根離子之糖電解質輸液製劑[製品名：SOLITA-T3號輸液(Aypharma股份有限公司)]，對以腸道搔刮術施加有侵入式手術之大鼠按標準用量(240 mL/kg/日)持續投予3天。於最終投予日採集經24小時蓄尿後之尿，並對尿中電解質濃度進行測定。將該結果示於表13及表14。 [表13] [表14] 如表13及表14所示可知，於與SOLITA-T3號輸液之混合投予中，既有之HMB鈣鹽會誘發尿液中鈣之上升及尿液中磷排泄之減少，相對於此，所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶不會誘發上述之電解質異常。 [實施例12] 官能評價試驗-1 [飲料(1)之製備] 於水200 mL中添加實施例7中所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐6 g、麥芽糖醇(三菱商事Foodtec公司製造)4 g、蘋果香料(高田香料公司製造)120 μL、蔗糖香料(小川香料公司製造)120 μL、阿斯巴甜(Ajinomoto公司製造)200 mg並使該等溶解。對該溶液適量添加檸檬酸(三菱Foodspecialties公司製造)而將pH值調整為3.70後，以每100 mL分注於一個玻璃瓶中，並蓋上鋁蓋。將該玻璃瓶於90℃下加熱5分鐘後，於室溫下放置進行冷卻，而製作飲料(1)。於室溫下放置後，立即以目視確認有無沈澱及混濁，結果未確認到沈澱及混濁。 [比較飲料(1)之製備] 使用HMB鈣鹽(HMB Kyowa，Kyowa Hakko-Bio公司製造)代替HMB鳥胺酸鹽/酐，除此以外，以與飲料(1)相同之方式製備比較飲料(1)。於室溫下放置後，立即以目視確認有無沈澱及混濁。該結果為確認有大量之白色沈澱。 請8名官能檢查員以兩點辨別法評價上述飲料(1)及比較飲料(1)之風味何者較佳。該結果為，8名中之8名均評價飲料(1)與比較飲料(1)相比風味明顯較佳。根據該結果可知，所獲得之HMB鳥胺酸鹽與HMB鈣鹽相比，改善溶解性及風味之效果優異。 [實施例13] 官能評價試驗-2 [飲料(2)之製備] 於水200 mL中添加實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐6 g、麥芽糖醇(三菱商事Foodtec公司製造)4 g、黑醋栗香料(小川香料公司製造)120 μL、糖蜜香料(三井製糖公司製造)60 mg、甜菊(Bussan Food Science公司製造)200 mg並使該等溶解。對該溶液適量添加75%磷酸(大洋化學工業公司製造)而將pH值調整為3.70後，以每100 mL分注於一個玻璃瓶中，並蓋上鋁蓋。將該玻璃瓶以於90℃下加熱5分鐘後，於室溫下放置進行冷卻，此後立即以目視確認有無沈澱及混濁。該結果為，未確認到沈澱及混濁。 [比較飲料(2)之製備] 使用HMB鈣鹽(HMB Kyowa、Kyowa Hakko-Bio公司製造)代替HMB精胺酸鹽/酐，除此以外，以與飲料(2)相同之方式製備比較飲料(2)。於室溫下放置後立即以目視確認有無沈澱及混濁。該結果為，確認有與加熱前同樣之白色沈澱。 請8名官能檢查員以兩點辨別法評價上述飲料(2)及比較飲料(2)之風味何者較佳。該結果為，8名中之8名均評價飲料(2)與比較飲料(2)相比風味明顯較佳。根據該結果可知，所獲得之HMB精胺酸鹽與HMB鈣鹽相比，改善溶解性及風味之效果優異。 已參照特定之態樣對本發明詳細地進行說明，但業者很明確，可不偏離本發明之精神與範圍而進行各種變更及修正。再者，本申請係基於2016年6月24日提出申請之日本專利申請(日本專利特願2016-125280)，其整體藉由引用而被援用。又，被引用至此之所有參照係以整體之方式組入於本文中。 [產業上之可利用性] 根據本發明，提供一種作為例如健康食品、醫藥品、化妝品等製品、原料或中間物等有用之HMB胺基酸鹽/酐之結晶、及其製造方法。

圖1表示實施例2中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之籽晶之粉末X射線繞射之結果。 圖2表示實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶之粉末X射線繞射之結果。 圖3表示實施例3中所獲得之HMB精胺酸鹽/酐之結晶之紅外分光(IR)分析之結果。 圖4表示實施例4中所獲得之HMB離胺酸鹽/酐之結晶之粉末X射線繞射之結果。 圖5表示實施例4中所獲得之HMB離胺酸鹽/酐之結晶之紅外分光(IR)分析之結果。 圖6表示實施例6中所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之粉末X射線繞射之結果。 圖7表示實施例6中所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之紅外分光(IR)分析之結果。 圖8表示實施例7中所獲得之HMB鳥胺酸鹽/酐之結晶之粉末X射線繞射之結果。

Claims (25)

1. 一種結晶，其係3-羥基異戊酸(以下稱為HMB)之胺基酸鹽之結晶。
2. 如請求項1之結晶，其中HMB胺基酸鹽為HMB鹼性胺基酸鹽。
3. 如請求項2之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB精胺酸鹽。
4. 如請求項2之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB離胺酸鹽。
5. 如請求項2之結晶，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB鳥胺酸鹽。
6. 如請求項3之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於7.5±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°及20.2±0.2°具有波峰。
7. 如請求項6之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於11.6±0.2°、12.7±0.2°、17.9±0.2°、21.5±0.2°及23.3±0.2°具有波峰。
8. 如請求項7之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於19.6±0.2°、21.9±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°及33.6±0.2°具有波峰。
9. 如請求項4之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於8.5±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°及19.5±0.2°具有波峰。
10. 如請求項9之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於22.2±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°及34.4±0.2°具有波峰。
11. 如請求項10之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於4.8±0.2°、20.4±0.2°、31.0±0.2°、33.8±0.2°及36.5±0.2°具有波峰。
12. 如請求項5之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於5.1±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、20.4±0.2°及21.9±0.2°具有波峰。
13. 如請求項12之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於16.4±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°及25.5±0.2°具有波峰。
14. 如請求項13之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於10.9±0.2°具有波峰。
15. 一種HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法，其包括如下步驟：使HMB胺基酸鹽之非晶質溶解於含醇類之溶劑中；藉由將該溶劑進行靜置或攪拌而使HMB胺基酸鹽之結晶析出；及自該溶劑採集HMB胺基酸鹽之結晶。
16. 一種HMB胺基酸鹽之結晶之製造方法，其包括如下步驟：藉由將pH值為2.5～11.0之含有含胺基酸之化合物的HMB之水溶液進行濃縮，而使HMB胺基酸鹽之結晶析出；及自該水溶液採集HMB胺基酸鹽之結晶。
17. 如請求項16之製造方法，其中於使HMB胺基酸鹽之結晶析出之步驟中，進而包括添加或滴加選自由醇類、腈類及酮類所組成之群中之至少1種溶劑的步驟。
18. 如請求項15或17之製造方法，其中醇類係選自由C1～C6之醇所組成之群中之至少1種醇類。
19. 如請求項17或18之製造方法，其中腈類為乙腈。
20. 如請求項17至19中任一項之製造方法，其中酮類係選自由丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及二乙基酮所組成之群中之至少1種酮類。
21. 如請求項15至20作為中任一項之製造方法，其中HMB胺基酸鹽為HMB鹼性胺基酸鹽。
22. 如請求項21之製造方法，其中HMB鹼性胺基酸鹽為HMB精胺酸鹽、HMB離胺酸鹽、或HMB鳥胺酸鹽。
23. 如請求項5之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)於4.9±0.2°、5.2±0.2°、5.5±0.2°、10.9±0.2°及15.5±0.2°具有波峰。
24. 如請求項23之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°及20.4±0.2°具有波峰。
25. 如請求項24之結晶，其中於粉末X射線繞射中，繞射角(2θ)進而於20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.2±0.2°及22.8±0.2°具有波峰。