CN108473411A - 3-羟基异戊酸的一价阳离子盐的晶体及该晶体的制造方法 - Google Patents
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- C30—CRYSTAL GROWTH
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- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
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Abstract
本发明提供溶解性优良、易于处理的3‑羟基异戊酸(以下称为HMB。)一价阳离子盐的晶体及其制造方法。在使pH4.0～9.0的包含含一价阳离子的化合物的HMB的水溶液中析出HMB一价阳离子盐的晶体后，从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体。
Description
技术领域
本发明涉及例如作为健康食品、药品或化妆品等的制品、原料或中间体等有用的3-羟基异戊酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate)(以下称为HMB。)的一价阳离子盐的晶体及该晶体的制造方法。
背景技术
HMB例如作为健康食品、药品或化妆品等的制品、原料或中间体等有用。HMB是通过体内的亮氨酸代谢得到的有机酸，据说具有肌肉增强效果、肌肉分解抑制效果(非专利文献1及2)。
在商业上，HMB仅以游离羧酸体或Ca盐中的任一形态在市场上流通。特别是作为补充剂和健康食品用途，由于Ca盐为操作性优良的粉末而基本上使用Ca盐(非专利文献3)。
Ca是在体内承担骨形成、神经活动、肌肉运动等的重要的矿物质。但是，最近有报道指出，过量摄取Ca会使由心血管疾病、缺血性心脏病引起的死亡的风险增加(非专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/166273号
专利文献2：美国专利第6248922号说明书
专利文献3：国际公开第2013/025775号
非专利文献
非专利文献1：Journal of Applied Physiology,Vol.81,p2095,1996
非专利文献2：Nutrition&Metabolism,Vol.5,p1,2008
非专利文献3：Journal of the International Society of Sports NutritionVol.10,p6,2013
非专利文献4：The BMJ.,Vol.346,p228,2013
发明内容
发明所要解决的问题
在制剂领域中，存在来自Ca盐的Ca容易与磷酸等其它成分结合而形成不溶性盐、不能制备高浓度溶液等问题。关于Ca盐(专利文献1-3)及Mg盐(专利文献1)，已经公开了利用结晶化的制造方法，另一方面，关于Ca及Mg以外的盐形态，对于任何盐形态都不知晓已知的晶体，需要产业上有用的HMB盐的晶体及制造方法。
因此，本发明的问题在于提供溶解性优良、易于处理的HMB一价阳离子盐的晶体及其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及以下的(1)～(23)。
(1)一种HMB的一价阳离子盐的晶体。
(2)根据上述(1)的晶体，其中，一价阳离子盐为钠盐。
(3)根据上述(1)的晶体，其中，一价阳离子盐为钾盐。
(4)根据上述(1)的晶体，其中，一价阳离子盐为铵盐。
(5)根据上述(2)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为8.4±0.2°、6.6±0.2°、19.7±0.2°、13.3±0.2°及29.4±0.2°处具有峰。
(6)根据上述(5)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为35.1±0.2°、17.3±0.2°、24.5±0.2°、17.8±0.2°及29.9±0.2°处具有峰。
(7)根据上述(6)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为16.6±0.2°、23.9±0.2°、18.8±0.2°、18.0±0.2°及25.3±0.2°处具有峰。
(8)根据上述(2)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为6.7±0.2°、13.3±0.2°及20.0±0.2°处具有峰。
(9)根据上述(8)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为6.0±0.2°、47.7±0.2°、40.6±0.2°、26.7±0.2°及12.0±0.2°处具有峰。
(10)根据上述(8)或(9)的晶体，其中，在约-180℃下进行测定时，具有大致如下的晶胞参数：α＝90°；β＝97.966°；γ＝90°；Z＝8，计算密度(Dcalc、gcm-3)为1.407gcm-3；且空间群为C2/c。
(11)根据上述(3)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为9.0±0.2°、27.1±0.2°、23.8±0.2°、16.1±0.2°及22.9±0.2°处具有峰。
(12)根据上述(11)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为30.7±0.2°、8.1±0.2°、6.4±0.2°、32.1±0.2°及28.5±0.2°处具有峰。
(13)根据上述(12)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为40.1±0.2°、31.1±0.2°、24.6±0.2°、18.7±0.2°及34.4±0.2°处具有峰。
(14)根据上述(4)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为19.9±0.2°、21.1±0.2°、29.9±0.2°、17.3±0.2°及18.0±0.2°处具有峰。
(15)根据上述(14)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为25.6±0.2°、8.6±0.2°、18.2±0.2°、39.6±0.2°及40.5±0.2°处具有峰。
(16)根据上述(15)的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为28.8±0.2°、39.7±0.2°、18.6±0.2°、15.5±0.2°及14.3±0.2°处具有峰。
(17)一种HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法，其包含：
通过将pH为4.0～10.0的包含含一价阳离子的化合物的HMB的水溶液在20～60℃下减压浓缩而在该水溶液中析出HMB一价阳离子盐无水物的晶体的工序；以及
从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体的工序。
(18)一种HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法，其包含：
向pH为4.0～10.0的包含含一价阳离子的化合物的HMB的水溶液中添加作为晶种的HMB一价阳离子盐的晶体的工序；
在该水溶液中析出HMB一价阳离子盐的晶体的工序；以及
从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体的工序。
(19)根据上述(18)的制造方法，其中，析出HMB一价阳离子盐的晶体的工序为通过添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂而使HMB一价阳离子盐的晶体析出的工序。
(20)根据上述(19)的制造方法，其中，腈类为乙腈，酮类为选自由丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮及二乙基酮组成的组中的溶剂。
(21)根据上述(17)～(20)中的任一制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含钠化合物，一价阳离子盐为钠盐。
(22)根据上述(17)～(20)中的任一制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含钾化合物，一价阳离子盐为钾盐。
(23)根据上述(17)～(20)中的任一制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含铵化合物，一价阳离子盐为铵盐。
发明效果
根据本发明，可提供易于处理的HMB一价阳离子盐的晶体及其制造方法。本发明的HMB一价阳离子盐的晶体与钙盐相比显示高溶解度，不形成不溶性盐，不诱发电解质异常等，是具有优势的盐晶体。
附图说明
图1示出实施例1中得到的HMB钠盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图2示出实施例1中得到的HMB钠盐无水物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。
图3示出实施例2中得到的HMB钠盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图4示出实施例2中得到的HMB钠盐无水物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。
图5示出实施例5中得到的HMB钾盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图6示出实施例5中得到的HMB钾盐无水物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。
图7示出实施例7中得到的HMB铵盐无水物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图8示出实施例7中得到的HMB铵盐无水物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。
图9示出实施例3中得到的HMB钠盐二水合物的晶体的粉末X射线衍射的结果。
图10示出实施例3中得到的HMB钠盐二水合物的晶体的红外光谱(IR)分析的结果。
具体实施方式
1.本发明的晶体
本发明的晶体为HMB的一价阳离子盐的晶体，更具体而言，为HMB钠盐、HMB钾盐及HMB铵盐(以下也称为“本发明的晶体”。)。本发明的晶体为HMB的晶体这一点可以通过后述的分析例中记载的使用HPLC的方法来确认。
本发明的晶体为钠盐的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的原子吸收光度计测定该晶体中所含的钠含量来确认。例如，本发明的晶体为单钠盐的晶体这一点可以通过该晶体中的钠含量通常为16.4±3.0重量％、优选为16.4±2.0重量％、最优选为16.4±1.0重量％来确认。
此外，本发明的晶体为钾盐的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的原子吸收光度计测定该晶体中所含的钾含量来确认。例如，本发明的晶体为单钾盐的晶体这一点可以通过该晶体中的钾含量通常为25.0±3.0重量％、优选为25.0±2.0重量％、最优选为25.0±1.0重量％来确认。
此外，本发明的晶体为铵盐的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的HPLC测定该晶体中所含的铵含量来确认。例如，本发明的晶体为单胺盐的晶体这一点可以通过该晶体中的铵含量通常为13.3±3.0重量％、优选为13.3±2.0重量％、最优选为13.3±1.0重量％来确认。
本发明的晶体为无水物或水合物的晶体这一点可以通过使用后述的分析例中记载的卡尔费休法进行测定来确认，特别是，用该方法测定出的水分含量通常为1.5重量％以下、优选为1.3重量％以下、最优选为1.0重量％以下的晶体可以确认为无水物晶体。HMB钠盐的晶体为二水合物这一点可以由用该方法测定出的水分含量通常为20.5±5.0重量％、优选为20.5±3.0重量％、最优选为20.5±1.0重量％来确认。
作为HMB钠盐无水物的晶体，可列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1及3、以及表1及3所示的值规定的HMB钠盐无水物的晶体。需要说明的是，图1和表1、图3和表3对应于各HMB钠盐无水物的晶体的衍射结果。
此外，作为HMB钠盐无水物的晶体，可列举在供于后述的分析例中记载的红外(IR)分析时显示图2及图4所示的红外吸收光谱的HMB钠盐无水物的晶体。
具体而言，HMB钠盐无水物的晶体在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中优选在下述(i)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，更优选除了具有下述(i)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(ii)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，进一步优选除了具有下述(i)及(ii)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(iii)中记载的衍射角(2θ)处具有峰。
(i)8.4±0.2°、优选8.4±0.1°；6.6±0.2°、优选6.6±0.1°；19.7±0.2°、优选19.7±0.1°；13.3±0.2°、优选13.3±0.1°；以及29.4±0.2°、优选29.4±0.1°
(ii)35.1±0.2°、优选35.1±0.1°；17.3±0.2°、优选17.3±0.1°；24.5±0.2°、优选24.5±0.1°；17.8±0.2°、优选17.8±0.1°；以及29.9±0.2°、优选29.9±0.1°
(iii)16.6±0.2°、优选16.6±0.1°；23.9±0.2°、优选23.9±0.1°；18.8±0.2°、优选18.8±0.1°；18.0±0.2°、优选18.0±0.1°；以及25.3±0.2°、优选25.3±0.1°
作为HMB钠盐二水合物的晶体，可列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图9及表5所示的值规定的HMB钠盐二水合物的晶体。
此外，作为HMB钠盐二水合物的晶体，可列举在供于后述的分析例中记载的红外(IR)分析时显示图10所示的红外吸收光谱的HMB钠盐二水合物的晶体。
具体而言，HMB钠盐二水合物的晶体在使用CuKα作为X射线源的在粉末X射线衍射中优选在下述(iv)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，更优选除了具有下述(iv)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(v)中记载的衍射角(2θ)处具有峰。
(iv)6.7±0.2°、优选6.7±0.1°；13.3±0.2°、优选13.3±0.1°；20.0±0.2°、优选20.0±0.1°
(v)6.0±0.2°、优选6.0±0.1°；47.7±0.2°、优选47.7±0.1°；40.6±0.2°、优选40.6±0.1°；26.7±0.2°、优选26.7±0.1°；以及12.0±0.2°、优选12.0±0.1°
作为确定晶体结构的方法，可列举利用单晶X射线衍射装置的结构分析。将HMB的一价阳离子盐的单晶设置于衍射仪，在室温的大气中或规定温度的不活泼气体气流中使用规定波长的X射线测定衍射图像。利用由衍射图像计算出的面指数和衍射强度的组，通过直接法进行结构确定并通过最小二乘法进行结构精密化，得到单晶结构。
在一个实施方式中，HMB钠盐二水合物的晶体形态优选显示如下的单晶X射线晶体学分析结果：大致具有以下的晶体参数、即在约-180℃下进行测定时晶格尺寸：α＝90°；β＝97.966°；γ＝90°；Z＝8，计算密度(Dcalc、gcm-3)为1.407gcm-3；且空间群为C2/c。在一个实施方式中，HMB钠盐二水合物的晶体形态优选以式[Na+·(C5H9O4)-·2H2O]表示。
作为HMB钾盐无水物的晶体，可列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图5及表8所示的值规定的HMB钾盐无水物的晶体。
此外，作为HMB钾盐无水物的晶体，可列举在供于后述的分析例中记载的红外光谱(IR)分析时显示图6所示的红外吸收光谱的HMB钾盐无水物的晶体。
具体而言，HMB钾盐无水物的晶体在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中优选在下述(vi)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，更优选除了具有下述(vi)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(vii)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，进一步优选除了具有下述(vi)及(vii)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(viii)中记载的衍射角(2θ)处具有峰。
(vi)9.0±0.2°、优选9.0±0.1°；27.1±0.2°、优选27.1±0.1°；23.8±0.2°、优选23.8±0.1°；16.1±0.2°、优选16.1±0.1°；以及22.9±0.2°、优选22.9±0.1°
(vii)30.7±0.2°、优选30.7±0.1°；8.1±0.2°、优选8.1±0.1°；6.4±0.2°、优选6.4±0.1°；32.1±0.2°、优选32.1±0.1°；以及28.5±0.2°、优选28.5±0.1°
(viii)40.1±0.2°、优选40.1±0.1°；31.1±0.2°、优选31.1±0.1°；24.6±0.2°、优选24.6±0.1°；18.7±0.2°、优选18.7±0.1°；以及34.4±0.2°、优选34.4±0.1°
作为HMB铵盐无水物的晶体，可列举使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图7及表10所示的值规定的HMB铵盐无水物的晶体。
此外，作为HMB铵盐无水物的晶体，可列举在供于后述的分析例中记载的红外光谱(IR)分析时显示图8所示的红外吸收光谱的HMB铵盐无水物的晶体。
具体而言，HMB铵盐无水物的晶体在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中优选在下述(ix)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，更优选除了具有下述(ix)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(x)中记载的衍射角(2θ)处具有峰，进一步优选除了具有下述(ix)及(x)中记载的衍射角(2θ)处的峰以外还在下述(xi)中记载的衍射角(2θ)处具有峰。
(ix)19.9±0.2°、优选19.9±0.1°；21.1±0.2°、优选21.1±0.1°；29.9±0.2°、优选29.9±0.1°；17.3±0.2°、优选17.3±0.1°；以及18.0±0.2°、优选18.0±0.1°
(x)25.6±0.2°、优选25.6±0.1°；8.6±0.2°、优选8.6±0.1°；18.2±0.2°、优选18.2±0.1°；39.6±0.2°、优选39.6±0.1°；以及40.5±0.2°、优选40.5±0.1°
(xi)28.8±0.2°、优选28.8±0.1°；39.7±0.2°、优选39.7±0.1°；18.6±0.2°、优选18.6±0.1°；15.5±0.2°、优选15.5±0.1°；以及14.3±0.2°、优选14.3±0.1°
2.本发明的HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法
本发明的晶体的制造方法为以下记载的制造方法(以下也称为“本发明的晶体的制造方法”。)。
作为本发明的晶体的制造方法，可列举HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法，其包含：通过将pH为4.0～10.0的包含含一价阳离子的化合物、更具体为选自含钠化合物、含钾化合物及含氨化合物中的至少1种的HMB的水溶液在20～60℃下进行浓缩，从而使HMB一价阳离子盐、更具体为选自HMB钠盐的晶体、HMB钾盐的晶体及HMB铵盐的晶体中的至少1种从该水溶液中析出的工序；以及从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体的工序。
HMB的水溶液中所含的HMB可以是通过发酵法、酶法、从天然物中提取的方法或化学合成法等中的任一制造方法制造的HMB。
当HMB的水溶液中含有妨碍结晶化的固态物时，可以使用离心分离、过滤或陶瓷过滤器等除去固态物。此外，当HMB的水溶液中含有妨碍结晶化的水溶性的杂质、盐时，可以通过从填充有离子交换树脂等的柱中通过等来除去水溶性的杂质、盐。
此外，当HMB的水溶液中含有妨碍结晶化的疏水性的杂质时，可以通过从填充有合成吸附树脂、活性炭等的柱中通过等来除去疏水性的杂质。
该水溶液可以按照HMB的浓度达到通常500g/L以上、优选600g/L以上、更优选700g/L以上、最优选800g/L以上的方式来制备。
作为含钠化合物，可列举例如：氢氧化钠之类的碱性化合物；或者钠的碳酸化物、钠的硫酸化物、钠的硝酸化物或钠的氯化物之类的中性盐。作为中性盐，可列举例如：碳酸钠、硫酸钠、硝酸钠或氯化钠。
在使用碱性化合物作为含钠化合物时，使用该碱性化合物来调节HMB的水溶液的pH，由此，可以获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的包含含钠化合物的HMB的水溶液。
作为含钾化合物，可列举例如：氢氧化钾之类的碱性化合物；或者钾的碳酸化物、钾的硫酸化物、钾的硝酸化物或钾的氯化物之类的中性盐。作为中性盐，可列举例如：碳酸钾、硫酸钾、硝酸钾或氯化钾。
在使用碱性化合物作为含钾化合物时，使用该碱性化合物来调节HMB的水溶液的pH，由此，可以获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的包含含钾化合物的HMB的水溶液。
作为含铵化合物，可列举例如：氨水溶液之类的碱性化合物；或者氨的碳酸化物、氨的硫酸化物、氨的硝酸化物或氨的氯化物之类的中性盐。作为中性盐，可列举例如：碳酸铵、硫酸铵、硝酸铵或氯化铵。
在使用碱性化合物作为含铵化合物时，使用该碱性化合物来调节HMB的水溶液的pH，由此，可以获得pH通常为4.0～10.0、优选为4.5～9.5、最优选为5.0～9.0的包含含铵化合物的HMB的水溶液。
作为在前述水溶液中析出HMB一价阳离子盐的晶体的方法，可列举：将该水溶液减压浓缩的方法、向该水溶液中添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂的方法等。此外，这些方法也可以将一种以上的方法组合使用。
作为将前述水溶液减压浓缩的方法中的该水溶液的温度，可列举通常0～100℃、优选10～90℃、最优选20～60℃。作为将前述水溶液减压浓缩的方法中的减压时间，可列举通常1～120小时、优选2～60小时、最优选3～50小时。
在通过向前述水溶液中添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂而使HMB一价阳离子盐的晶体析出的方法中，可以在开始添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂之前或开始之后且HMB一价阳离子盐的晶体析出之前添加作为晶种的HMB一价阳离子盐的晶体。作为前述晶体，可列举通过将前述水溶液减压浓缩的方法制造的HMB一价阳离子盐的晶体。
作为添加前述晶种的时间，只要是HMB一价阳离子盐的晶体析出之前则没有特别限定，可列举开始滴加或添加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂起通常0～5小时以内、优选0～4小时以内、最优选0～3小时以内。
作为腈类，优选乙腈。作为酮类，优选选自由丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮及二乙基酮组成的组中的酮类，更优选选自由丙酮及甲乙酮组成的组中的酮类，进一步优选丙酮。
作为添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂时的该水溶液的温度，只要是HMB不发生分解的温度则可以为任意温度，为了降低溶解度、提高HMB一价阳离子盐的晶体的结晶化率，可列举通常80℃以下、优选70℃以下、更优选60℃以下、最优选50℃以下。作为温度的下限值，可列举通常0℃以上、优选10℃以上。
作为选自由腈类、酮类组成的组中的溶剂的添加量或滴加量，可列举该水溶液的通常1～30倍量、优选2～25倍量、最优选3～10倍量。
作为选自由腈类、酮类组成的组中的溶剂的添加时间或滴加时间，可列举通常1～48小时、优选2～30小时、最优选3～20小时。
按照上述方式使HMB一价阳离子盐的晶体析出后，可以进一步使析出的晶体熟化通常1～48小时、优选1～24小时、最优选1～12小时。熟化是指：暂时停止使HMB一价阳离子盐的晶体析出的工序，使晶体生长。
在使晶体熟化后，可以再次进行使HMB一价阳离子盐的晶体析出的工序。作为收集HMB一价阳离子盐的晶体的方法，没有特别限制，可列举例如滤取、加压过滤、抽滤、离心分离等。进而，为了减少母液附着、提高晶体的品质，可以适当洗涤晶体。
作为晶体洗涤中使用的溶液，没有特别限制，可以使用例如：水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、异丙醇、乙腈、甲乙酮、甲基异丁基酮或二乙基酮或将选自这些中的多种以任意的比例混合而成的溶液。
通过将由此得到的湿晶干燥，可以获得本发明的晶体。作为干燥条件，可以应用减压干燥、真空干燥、流化床干燥及通风干燥。
作为干燥温度，可以是可除去附着水分、溶剂的范围内的任意温度，可列举优选80℃以下、更优选60℃以下。
利用上述晶析条件，可以获得高纯度的HMB一价阳离子盐的晶体。作为HMB一价阳离子盐的晶体的纯度，可列举通常95％以上、优选96％以上、更优选97％以上、最优选97.5％以上。
作为可以通过上述制造方法制造的HMB一价阳离子盐的晶体，具体可列举例如：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1及图3、以及表1及表3所示的值规定的HMB钠盐无水物的晶体；由图9以及表5所示的值规定的HMB钠盐二水合物的晶体；由图5以及表8所示的值规定的HMB钾盐无水物的晶体；以及由图7以及表10所示的值规定的HMB铵无水物的晶体。
[分析例]
(1)粉末X射线衍射
使用粉末X射线衍射装置(XRD)Ultima IV(理学公司制)，测定按照使用说明书来进行。
(2)浓度·纯度测定
使用以下的HPLC分析条件测定HMB浓度及纯度。
保护柱：Shodex SUGAR SH-Gφ6.0×50mm
柱：SUGAR SH1011φ8.0×300mm×2根串联
柱温：60℃
缓冲液：0.005mol/L的硫酸水溶液
流速：0.6mL/分钟
检测器：UV检测器(波长210nm)
(3)利用卡尔费休法测定晶体的水分含量
使用自动水分测定装置AQV-2200(平沼产业公司制)，按照使用说明书测定晶体的水分含量。
(4)钠含量及钾含量的测定
使用原子吸收光度计Z-2310(日立高新科技公司制)，将HMB钠盐的晶体溶解于1mol/L的硝酸中，按照使用说明书测定晶体中所含的钠离子的浓度。
(5)铵含量的测定
使用具有荧光检测器的HPLC，通过邻苯二甲醛(OPA)法测定铵含量。
(6)熔点的测定
使用Melting Point M-565(BUCHI公司制)，按照使用说明书利用以下条件测定熔点。
·60℃～170℃、1℃/分钟
·30℃～250℃、2.5℃/分钟(HMB钠盐二水合物)
(7)红外光谱(IR)分析
使用FTIR-8400型(岛津制作所制)，按照使用说明书进行。
(8)单晶X射线结构分析
使用XtaLAB PRO(理学公司制)，按照使用说明书进行。
[参考例1]
HMB游离体溶液的制作
将以游离体换算计为76.5g的HMB钙盐试剂溶解于850mL的水中。将该水溶液从640mL的强阳离子性交换树脂XUS-40232.01(H+)中通过，进行脱钙，获得含有76.4g游离体的溶液1.25L。
实施例
以下示出实施例，但本发明不受下述实施例限定。
[实施例1]
HMB钠盐无水物的晶体的获得-1
向参考例1中得到的HMB游离体水溶液200mL中加入1mol/L氢氧化钠水溶液104mL，将pH调整为8.84。将得到的水溶液中的100mL供于下一工序。
将该水溶液100mL在50℃、10mbar下减压浓缩而除去溶剂，由此而使HMB钠盐晶体自然起晶。进一步将该晶体浆液真空干燥，由此得到4.8g晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于图1及表1。此外，将该晶体的红外光谱分析的结果示于图2。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。此外，显示相对强度比为1以上的结果。
[表1]
通过原子吸收法测定该晶体的钠含量，结果为16.2重量％，与单钠盐的理论值(16.4重量％)基本一致。此外，通过卡尔费休法测定该晶体中所含的水分量，结果为0.7重量％。由以上可知，该晶体为HMB钠盐无水物的晶体。
将实施例1中获得的晶体的各种物性示于表2。
[表2]
| 水分 | 钠含量 | 熔点 |
| ％ | ％ | ℃ |
| 0.7 | 16.2 | 105.0-110.0 |
[实施例2]
HMB钠盐无水物的晶体的获得-2
向参考例1中得到的HMB游离体水溶液200mL中加入1mol/L氢氧化钠水溶液104mL，将pH调整为8.84。将得到的水溶液中的200mL供于下一工序。
将该水溶液200mL浓缩而使其为10mL，添加实施例1中得到的HMB钠盐的晶体50mg作为晶种。向其中添加乙腈20mL使晶体析出。将晶体浆液在室温下搅拌1小时后，滤取该晶体，用乙腈20mL洗涤后，在25℃下进行真空干燥，由此得到6.7g晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于图3及表3。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。此外，显示相对强度比为1以上的结果。
[表3]
| 2θ | 相对强度 |
| 6.6 | 25 |
| 8.4 | 100 |
| 12.2 | 2 |
| 13.3 | 4 |
| 16.6 | 3 |
| 17.3 | 4 |
| 17.8 | 3 |
| 18.0 | 3 |
| 18.8 | 3 |
| 19.7 | 4 |
| 21.0 | 2 |
| 22.5 | 2 |
| 23.1 | 2 |
| 23.9 | 3 |
| 24.5 | 3 |
| 25.3 | 3 |
| 29.4 | 4 |
| 29.9 | 3 |
| 30.9 | 2 |
| 32.2 | 3 |
| 35.1 | 4 |
通过原子吸收法测定该晶体的钠含量，结果为16.7重量％，与单钠盐的理论值(16.4重量％)基本一致。此外，通过卡尔费休法测定该晶体中所含的水分量，结果为0.6重量％。由以上可知，该晶体为HMB钠盐无水物的晶体。
将实施例2中获得的晶体的各种物性示于表4。对以HMB游离体换算计为100g/L的盐晶体水溶液测定了pH。
[表4]
[实施例3]
HMB钠盐二水合物的晶体的获得
向含有按照参考例1的方法得到的HMB游离体210.1g的水溶液4.6L中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，将pH调整为7.92。将该水溶液浓缩而形成340.6g水溶液，在35℃下添加实施例1中得到的HMB钠盐的晶体1g作为晶种，使晶体析出。
将晶体浆液在30℃下搅拌16小时，在25℃下搅拌16小时，然后滤取该晶体，得到130g晶体。进一步将该晶体真空干燥(25℃、20hPa、16小时)，由此得到127g晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于图9及表5。此外，将该晶体的红外光谱分析结果示于图10。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。此外，显示相对强度比为1以上的结果。
[表5]
| 2θ | 相对强度 |
| 6.0 | 1 |
| 6.7 | 100 |
| 12.0 | 1 |
| 13.3 | 23 |
| 20.0 | 4 |
| 26.7 | 1 |
| 29.4 | 1 |
| 35.3 | 1 |
| 40.6 | 1 |
| 47.7 | 1 |
通过原子吸收法测定该晶体的钠含量，结果为16.4重量％，与单钠盐的理论值(16.4重量％)基本一致。此外，通过卡尔费休法测定该晶体中所含的水分量，结果为19.5重量％。由以上可知，该晶体为HMB钠盐二水合物的晶体。
将实施例3中获得的晶体的各种物性示于表6。
[表6]
| 水分 | 钠含量 | 熔点 |
| ％ | ％ | ℃ |
| 19.5 | 16.4 | 51 |
[实施例4]
单晶X射线结构分析
为了确定实施例3中获得的晶体的结构，使用单晶X射线衍射(SXRD)。将其结果汇总于表7。由其结果确认，HMB钠盐晶体为在晶格内具有水分子的二水合物。
[表7]
aR＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|
bwR2＝[∑(w(Fo 2-Fc 2)2)/∑w(Fo 2)2]1/2，w＝1/[σ2(Fo 2)+(0.1011P)2]
[实施例5]
HMB钾盐无水物的晶体的获得
向参考例1中得到的HMB游离体水溶液200mL中加入1mol/L氢氧化钾水溶液114mL，将pH调整为8.85。将该水溶液314mL在50℃、10mbar下减压浓缩而除去溶剂，由此使HMB钾盐晶体自然起晶。进一步将该晶体浆液真空干燥，由此得到14.8g晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于图5及表8。此外，将该晶体的红外光谱分析的结果示于图6。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。此外，显示相对强度比为1以上的结果。
[表8]
| 2θ | 相对强度 |
| 6.4 | 1 |
| 8.1 | 1 |
| 9.0 | 100 |
| 16.1 | 2 |
| 18.7 | 1 |
| 22.9 | 2 |
| 23.8 | 4 |
| 24.6 | 1 |
| 27.1 | 4 |
| 28.5 | 1 |
| 29.4 | 1 |
| 30.7 | 2 |
| 31.1 | 1 |
| 32.1 | 1 |
| 33.8 | 1 |
| 34.4 | 1 |
| 35.0 | 1 |
| 39.6 | 1 |
| 40.1 | 1 |
通过原子吸收法测定该晶体的钾含量，结果为24.3重量％，与单钾盐的理论值(25.0重量％)基本一致。此外，通过卡尔费休法测定该晶体中所含的水分量，结果为0.6重量％。由以上可知，该晶体为HMB钾盐无水物的晶体。
将实施例5中获得的晶体的各种物性示于表9。对以HMB游离体换算计为100g/L的盐晶体水溶液测定了pH。
[表9]
[实施例6]
HMB铵盐无水物的晶种的获得-1
向参考例1中得到的HMB游离体水溶液20mL中加入1.4M氨水溶液8.5mL，将pH调整为7.90。将该水溶液28.5mL浓缩而使其为1.6mL，添加乙腈5mL，将该水溶液在室温下静置30分钟，使晶体析出。进一步将晶体浆液在室温下搅拌1小时，然后滤取该晶体，得到0.4g晶种。
[实施例7]
HMB铵盐无水物的晶体的获得-2
向参考例1中得到的HMB游离体水溶液200mL中加入1.4M氨水溶液64mL，将pH调整为7.75。
将得到的246mL的水溶液浓缩而使其为10.5mL，添加实施例4中得到的HMB铵盐的晶体15mg作为晶种。向其中添加乙腈15mL，使晶体析出。将晶体浆液在室温下搅拌1小时，然后滤取该晶体，用乙腈50mL洗涤后，在25℃下进行真空干燥，由此得到4.7g晶体。
将该晶体的粉末X射线衍射的结果示于图7及表10。此外，将该晶体的红外光谱分析的结果示于图8。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。此外，显示相对强度比为1以上的结果。
[表10]
通过HPLC测定该晶体的铵含量，结果为13.2重量％，与单铵盐的理论值(13.3重量％)基本一致。此外，通过卡尔费休法测定该晶体中所含的水分量，结果为0.5重量％。由以上可知，该晶体为HMB铵盐无水物的晶体。
将实施例7中获得的晶体的各种物性示于表11。对以HMB游离体换算计为100g/L的盐晶体水溶液测定了pH。
[表11]
[实施例8]
溶解度的测定
在室温下，向水中分别添加实施例2、5及7中得到的HMB一价阳离子盐无水物的晶体，直至不再溶解为止，搅拌足够长的时间并保持后，收集不含晶体的上清液，用HPLC测定HMB浓度。将测定结果示于表12。
[表12]
※1购自东京化成工业株式会社
如表12所示，可知：获得的HMB钠盐无水物、HMB钾盐无水物及HMB铵盐无水物的晶体与现有的钙盐相比，在水中的溶解度大幅提高。
[实施例9]
HMB一价阳离子盐晶体与磷酸缓冲液的混合
将实施例2、5及7中得到的HMB一价阳离子盐晶体无水物制成以游离体换算计为100g/L的溶液，与0.2M的磷酸缓冲液(pH6.80)以任意的混合比率混合。测定混合后的液体的透光率(660nm)，评价有无形成不溶性盐。将其结果示于表13。在表13中，“—”表示未评价。
[表13]
透射率T％(660nm)
(※1)Vol/Vol＝HMB 100g/L水溶液(Vol)/0.2M磷酸缓冲液(Vol)
如表13所示，可知：在与磷酸缓冲液的混合中，现有的钙盐会生成不溶性盐，与此相对，所获得的HMB钠盐无水物、HMB钾盐无水物及HMB铵盐无水物的晶体不形成不溶性盐。
[实施例10]
HMB钠盐晶体与糖氨基酸电解质输液制剂的混合
将实施例2中得到的HMB钠盐无水物按照以游离体换算计终浓度达到0、0.11、0.21及0.42重量/体积％的方式混合成外周静脉营养用糖氨基酸电解质输液剂[pH约6.7，制品名：Aminofluid输液(株式会社大塚制药工厂)]，通过紫外可见分光光度计测定刚混合后及室温放置24小时后的透光率T％(660nm)，评价有无形成不溶性盐。将其结果示于表14。
[表14]
透射率T％(660nm)
如表14所示，可知：在与Aminofluid输液的混合中，现有的钙盐会形成不溶性盐，与此相对，HMB钠盐无水物不形成不溶性盐。
[实施例11]
含有HMB钠盐晶体的糖电解质输液制剂给药时对体内电解质的影响
将实施例2中得到的HMB钠盐无水物按照以游离体换算计终浓度达到0及0.42重量/体积％的方式混合成不含磷酸根离子的糖电解质输液制剂[制品名：SOLITA-T 3号输液(AY Pharmaceuticals Co.,Ltd.)]，对通过肠道擦伤术施加手术侵入后的大鼠以标准的用量(240mL/kg/天)持续给药3天。在最终给药日收集蓄积了24小时的尿，测定尿中电解质浓度。将其结果示于表15及表16。
[表15]
尿中钙排泄量(mg/天)
[表16]
尿中磷排泄量(mg/天)
如表15及表16所示，可知：在与SOLITA-T 3号输液的混合给药中，现有的钙盐会诱发尿中钙的上升及尿中磷排泄的减少，与此相对，所获得的HMB钠盐无水物的晶体不会诱发上述电解质异常。
参照特定方式对本发明详细地进行了说明，但可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种变更及修正，这对于本领域技术人员而言是不言自明的。需要说明的是，本申请基于2015年11月19日提出的日本专利申请(日本特愿2015-226876)及2016年5月31日提出的日本专利申请(日本特愿2016-108805)，通过引用而援引其整体。此外，本申请中所引用的全部参考均作为整体并入。
产业上的可利用性
根据本发明，可提供例如作为健康食品、药品、化妆品等制品、原料或中间体等有用的HMB一价阳离子盐的晶体及其制造方法。
Claims (23)
1.一种3-羟基异戊酸(以下称为HMB)的一价阳离子盐的晶体。
2.根据权利要求1所述的晶体，其中，一价阳离子盐为钠盐。
3.根据权利要求1所述的晶体，其中，一价阳离子盐为钾盐。
4.根据权利要求1所述的晶体，其中，一价阳离子盐为铵盐。
5.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为8.4±0.2°、6.6±0.2°、19.7±0.2°、13.3±0.2°及29.4±0.2°处具有峰。
6.根据权利要求5所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为35.1±0.2°、17.3±0.2°、24.5±0.2°、17.8±0.2°及29.9±0.2°处具有峰。
7.根据权利要求6所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为16.6±0.2°、23.9±0.2°、18.8±0.2°、18.0±0.2°及25.3±0.2°处具有峰。
8.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为6.7±0.2°、13.3±0.2°及20.0±0.2°处具有峰。
9.根据权利要求8所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为6.0±0.2°、47.7±0.2°、40.6±0.2°、26.7±0.2°及12.0±0.2°处具有峰。
10.根据权利要求8或9所述的晶体，其中，在约-180℃下进行测定时，具有大致如下的晶胞参数： α＝90°；β＝97.966°；γ＝90°；Z＝8，计算密度(Dcalc、gcm-3)为1.407gcm-3；且空间群为C2/c。
11.根据权利要求3所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为9.0±0.2°、27.1±0.2°、23.8±0.2°、16.1±0.2°及22.9±0.2°处具有峰。
12.根据权利要求11所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为30.7±0.2°、8.1±0.2°、6.4±0.2°、32.1±0.2°及28.5±0.2°处具有峰。
13.根据权利要求12所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为40.1±0.2°、31.1±0.2°、24.6±0.2°、18.7±0.2°及34.4±0.2°处具有峰。
14.根据权利要求4所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ)为19.9±0.2°、21.1±0.2°、29.9±0.2°、17.3±0.2°及18.0±0.2°处具有峰。
15.根据权利要求14所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为25.6±0.2°、8.6±0.2°、18.2±0.2°、39.6±0.2°及40.5±0.2°处具有峰。
16.根据权利要求15所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ)为28.8±0.2°、39.7±0.2°、18.6±0.2°、15.5±0.2°及14.3±0.2°处具有峰。
17.一种HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法，其包含：
通过将pH为4.0～10.0的包含含一价阳离子的化合物的HMB的水溶液在20～60℃下减压浓缩而在该水溶液中析出HMB一价阳离子盐的晶体的工序；以及
从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体的工序。
18.一种HMB一价阳离子盐的晶体的制造方法，其包含：
向pH为4.0～10.0的包含含一价阳离子的化合物的HMB的水溶液中添加作为晶种的HMB一价阳离子盐的晶体的工序；
在该水溶液中析出HMB一价阳离子盐的晶体的工序；以及
从该水溶液中收集HMB一价阳离子盐的晶体的工序。
19.根据权利要求18所述的制造方法，其中，析出HMB一价阳离子盐的晶体的工序为通过添加或滴加选自由腈类及酮类组成的组中的溶剂而使HMB一价阳离子盐的晶体析出的工序。
20.根据权利要求19所述的制造方法，其中，腈类为乙腈，酮类为选自由丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮及二乙基酮组成的组中的溶剂。
21.根据权利要求17～20中任一项所述的制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含钠化合物，一价阳离子盐为钠盐。
22.根据权利要求17～20中任一项所述的制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含钾化合物，一价阳离子盐为钾盐。
23.根据权利要求17～20中任一项所述的制造方法，其中，含一价阳离子的化合物为含铵化合物，一价阳离子盐为铵盐。
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