KR20120092142A - 중수소화 5,6-다이하이드로-1ｈ-파이리딘-2-온 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스에 의한 감염 치료에 유용한 중수소화 5,6-다이하이드로-1H-파이리딘-2-온 화합물들과 이런 화합물들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

중수소화 5,6-다이하이드로-1Ｈ-파이리딘-2-온 화합물{Deuterated 5,6-Dihydro-1H-pyridin-2-one compounds}
본 발명은 C형 간염 바이러스에 의한 감염 치료에 유용한 중수소화 5,6-다이하이드로-1H-파이리딘-2-온 화합물들과 이런 화합물들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
C형 간염은 세계적으로 중요한 건강문제이다. 세계보건기구는 세계적으로 1억7천만명의 사람들이 만성C형 간염 바이러스(HCV)보균자이며 미국에서만 4백만명의 보균자가 있다고 추정한다. 미국에서는 만성간장질환의 40%가 HCV 감염이며 이것이 간장이식을 요하는 가장 주되는 원인이다. HCV 감염은 만성감염이 되며 감염자의 대략 70%는 간에서 만성조직학적변화(만성간염)를 일으키며 그중 10-40%는 간경변증의 위험이 있고, 대략 4%는 평생 간세포암의 위험이 있다. 세계질병센터는 매해 미국에서 새롭게 3만 5천 명의 HCV 감염 환자가 발생하며 HCV 감염 때문에 대략 만 명의 사망자가 발생한다고 추정한다.
최근 치료기준은 대략 3만 달러/년의 금액에 달하는 PEG화된 인터페론/리바비린 병합요법이다. 이런 약물들은 투약하기가 힘들고 부작용이 있으며 진단된 환자들의 상당수에서 환자들에서 지속된 바이러스 반응을 얻지 못한다. PEG화된 인터페론요법은 위협적인 감기유사증상, 과민성, 집중력 결핍, 자살의욕, 백혈구감소증과 관련이 있다. 리바비린은 용혈성 빈혈 및 선천성 결손과 관련이 있다.
이러한 기본요법에 대한 총체적인 반응은 낮다; 대략 3분의 1의 환자들이 치료에 반응이 없다. 반응이 있는 환자들 중 일부 사람들은 6-12달 동안의 치료를 끝마친 후 6달 내에 재발한다. 그 결과, 치료에 들어간 환자들 모두에 대한 장기반응률은 단지 대략 50%이다. 최근의 항 HCV약물요법의 상대적으로 낮은 반응률과 상당한 부작용과 함께 만성 HCV 감염의 부정적인 장기간 작용이 개선된 요법에 대한 지속적인 의학적 필요를 발생시킨다. HCV와 같은 RNA 바이러스 질환을 치료하는 항바이러스성 약품은 얼마 되지 않으며 상기한 대로 주로 여러 가지의 부작용과 관련이 있다.
많은 문헌이 C 형 간염 감염 치료에 유용한 NS5B 억제제를 기술하였다. 예를 들어, 미국특허출원공보 US 2008/0031852 ([1,2-b] 피리다지논 화합물을 기술); 미국특허출원공보 US 2006/0189602 (특정 피리다지논을 기술); 미국특허출원공보 US 2006/0252785 (선택된 헤테로사이클을 기술); 국제특허출원공보 WO 03/059356, WO 02/098424 및 WO 01/85172 (각각 특정한 부류의 치환성 티아디아진들을 기술) 참조.
질환의 증상을 감소시키는데 이용할 수 있는 약물들이 일부 있지만, 기본 바이러스의 복제를 효과적으로 억제하는 약물은 얼마 되지 않는다. C형 간염바이러스에 의한 만성 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 RNA 바이러스 질환들의 중요성과 유병률 그리고 최근의 항바이러스 약제의 제한된 이용가능성과 효과는 이런 질환들을 치료하는 새로운 약제에 대한 요구가 계속 제기되고 있다.
본 발명은 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 중수소화 5,6-다이하이드로-1H-파이리딘-2-온 화합물들을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 치료 또는 예방이 필요한 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 중수소화 5,6-다이하이드로-1H-파이리딘-2-온 화합물들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 기술한다.
일반적으로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체들에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23는 수소와 중수소로부터 독립적으로 선택되며, R9는 F이며,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23의 적어도 하나는 중수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R2, R3 또는 R4 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R12 또는 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R7, R8, R10, R11, R12, R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R16 또는 R17 은 중수소이며 R18 또는 R19 는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R7, R8, R10, R11, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R2, R3, R4, R12 및 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R2, R3, R4, R7, R8, R10,R11, R12 및 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R2, R3, R4, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명의 한 양태에서, R2, R3, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물들의 유익한 제조 방법들도 기술된다.
한 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 사람의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 HCV NS5B 폴리머라제 억제제인 화학식 I 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하여 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 용매제를 투여하는 단계를 포함하여, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 I 화합물 및 보조 치료제, 바람직하게는 보조 항바이러스제 또는 면역조절제를 투여하는 단계를 포함하여, 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
다음 용어들이 본 명세서에서 사용되는 경우, 이들은 아래와 같이 정의된다:
용어 "포함하는"(comprising, having and including)은 본 발명에서 개방형의 비 제한적인 의도로 사용된다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬"은 다르게 지적하지 않은 이상, 직쇄형, 가지형 또는 고리형 모이어티들(접합 및 브릿지 바이사이클릭 및 스피로사이클릭 모이어티를 포함)을 가지거나 상기 모이어티들의 조합을 가지는 C1-C12 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 사이클릭 모이어티를 가지는 알킬기인 경우, 알킬기가 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다.
용어 "면역조절제"는 자극 또는 억제에 의하여 정상 또는 비정상 면역계를 변화시킬 수 있는 천연 혹은 합성 생성물을 의미한다.
용어 "예방하기"는 여기서 정의된 질환을 앓거나 이런 질환이 발생할 위험이 있는 것으로 진단된 환자의 질환을 예방하는 본 발명의 화합물 혹은 조성물의 능력을 의미한다. 이 용어는 또한 이런 질환을 이미 앓고 있거나 그러한 질환의 증상을 가지는 환자의 질환의 추가 진행을 막는 것을 포함한다.
용어 "환자" 또는 "대상"은 키메라성 및 형질전환성 동물과 포유동물을 비롯한 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 등) 또는 포유동물을 의미한다. HCV 감염을 치료 또는 예방에서, 용어 "환자" 또는 "대상"은 바람직하게는 원숭이 또는 사람, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다. 구체적인 실시태양에서 환자 또는 대상은 C형 간염 바이러스에 감염 또는 노출된다. 어떤 실시태양들에서, 환자는 유아 (0-2세), 어린이 (2-17세), 청년(12-17세), 어른(18세 이상) 또는 노인(70세 이상) 환자이다. 또한, 환자는 HIV 양성환자와 같은 면역결핍환자, 암환자, 면역치료나 화학치료를 받는 환자들을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 환자는 건강한 개체, 즉 다른 바이러스성 감염의 증상들을 나타내지 않는 개체이다.
용어 "치료적 유효량"은 바이러스성 질환의 치료 또는 예방에 이익을 제공하거나 바이러스성 감염 또는 바이러스 유도 질환과 관련된 증상을 지연 또는 최소화시키거나 질환 또는 감염 또는 이의 원인을 치유 또는 호전시키는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료적 유효량은 생체 내에서 치료적 이익을 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 이 용어는 바람직하게는 치료 전체를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 경감 또는 피하고 또는 치료 효과를 향상시키거나 다른 치료제와 협동하는 무독성 양을 의미한다.
용어 "예방적 유효량"은 감염의 예방 또는 바이러스성 감염의 재발이나 확산을 막는 결과를 내는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성성분의 양을 의미한다. 예방적 유효량은 초기 감염 또는 감염의 재발 또는 확산 또는 감염과 관련된 질환을 예방하는데 충분한 양을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 이 용어는 바람직하게는 예방 전체를 개선하고 또는 예방 효과를 향상시키거나 다른 예방제 또는 치료제와 협동하는 무독성 양을 의미한다.
용어 "병합하여"는 한가지 이상의 예방제 및/또는 치료제들을 동시에 또는 순차적으로 이들의 응답효과가 누적적이거나 협동적인 방식으로의 사용을 의미한다.
용어 "치료하기"는 다음을 의미한다:
(i) 질환, 장애 및/또는 상태를 쉽게 앓을 수 있지만 아직까지는 앓는 것으로 진단되지 않는 동물에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하지 않도록 예방하는 것;
(ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제, 즉 그 진행을 정지시키는 것; 그리고
(iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 상태의 감퇴를 일으키는 것.
용어 "R 및 "S"는 도시된 화학구조에서 비대칭 탄소 원자에서 치환기의 특이한 입체화학구조를 나타낸다.
용어 "rac"는 화합물이 라세미화물이라는것을 나타낸다. 라세미화합물은 한 쌍의 거울상 이성질체들의 등몰 혼합물로 정의된다. "rac" 화합물은 광학활성을 나타내지 않는다. 라세미화합물은 화학명이나 화학식에 앞에 붙는 (±)- 또는 rac-(racem-)를 붙여 또는 RS와 SR를 붙여 다른 거울상 이성질체와 구별한다.
용어 "엔도" 및 "엑소"는 바이사이클로[x.y.z]알케인(x ≥ y > z > 0)에서 다리목이 아닌 원자에 결합된 치환기의 상대적인 방향을 나타내는 표식이다.
용어 "신" 및 "안티"는 바이사이클로[x.y.z]알케인(x ≥ y > z > 0)에서 다리목 원자에 결합된 치환기의 상대적인 방향을 나타내는 단어이다.
Figure pct00002
용어 "엑소"는 가장 큰 번호를 가지는 다리(아래의 예로서 C-7에서 z 다리) 쪽으로 향한 치환기(아래의 예로서 C-2에 결합된 Br)에 붙여지며; 만일 가장 큰 번호를 가지는 다리와 멀어져 가는 방향으로 향해 있으면 이 치환기를 "엔도" 라고 한다.
용어 "신"은 가장 큰 번호를 가지는 다리에 결합된 치환기(z는 다리, 예를 들어, 아래의 예에서 C-7에 결합된 F)에 붙여지며 가장 작은 번호를 가지는 다리(x는 다리, 예를 들어, 아래의 예에서 C-2과 C-3)쪽으로 향한다; 만일 치환기가 가장 작은 번호를 가지는 다리와 반대방향으로 향해 있는 경우에는 "안티"라고 한다.
Figure pct00003
2-엑소-브로모-7-신-플루오로-바이사이클로[2.2.1]헵테인
Figure pct00004
2-엔도-브로모-7-안티-플루오로-바이사이클로[2.2.1]헵테인
용어 "시스" 및 "트렌스"는 2중 결합으로 연결되거나 고리 안에 포함된 개별적인 원자들에 부착된 두 개의 리간드들 사이의 관계를 보여주는 단어이다. 두 리간드들이 평면에 대하여 같은 쪽에 놓인다면 이 두 리간드들은 서로 시스에 위치한다고 한다. 만일 두 리간드들이 평면에 대하여 서로 반대방향에 있다면 이 두 리간드들의 상대적인 위치는 트렌스라고 한다. 2중 결합의 적당한 기준 평면은 관련 있는 σ-결합의 평면에 직각이며 2중 결합을 통과한다. 고리인 경우에 기준평면은 고리(들)의 평균 평면이다.
용어 "중수소 풍부"는 분자에서 소정의 위치에서 수소 대신에 중수소의 포함 백분율을 의미한다. 예를 들어, 소정의 위치에서 1%의 중수소 풍부는 소정의 샘플에서 분자의 1%가 특정 위치에 중수소를 포함하는 것을 의미한다. 자연적으로 발생하는 중수소의 분포는 약 0.0156%이기 때문에, 풍부하지 않은 출발 재료를 사용하여 합성된 화합물에서 임의의 위치에 중수소 풍부는 약 0.0156%이다. 중수소 풍부는 질량분광계 및 핵자기공명 분광학을 포함하는 당업자의 하나에게 공지된 종래의 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
R1-R23과 같은 분자에서 소정의 위치를 기술하는데 사용될 때 용어 "중수소이다", 또는 분자 구조의 도면에서 소정의 위치를 나타내기 위해 사용될 때, 상징 "D"는 특정 위치가 상기한 자연적으로 발생하는 중수소의 분포로 중수소로 풍부하다는 것을 의미한다. 한 실시태양에서 중수소 풍부는 특정 위치에서 적어도 약 적어도 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75% 또는 적어도 약 95%의 중수소이다.
본 발명의 화합물들은 토토메리 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 I이 모든 가능한 토토메리 형태를 명백히 묘사할 수 없지만, 화학식 I은 묘사된 화합물의 어떠한 토토메리 형태를 나타내며 단지 화학식 도면에 의해 묘사된 특정한 화합물 형태에 제한되지 않는 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물들의 일부는 단일한 입체이성질체들(즉 다른 입체이성질체들이 필수적으로 제거), 라세미화합물들 및/또는 거울상 이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성질체들, 라세미산염들 및 이의 혼합물들은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다. 바람직하게는, 광학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물들은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
당업자가 일반적으로 이해하는 것과 같이, 하나의 키랄 중심(즉, 하나의 비대칭 탄소 원자)을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나로 필수적으로 구성된 것(즉, 거울상 이성질체적으로 순수함)이고, 하나 이상의 키랄 중심을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수하고 거울상 이성질체적으로 순수한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 다른 화합물들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 없는 적어도 90%인 형태, 즉, 적어도 90%의 단일 이성질체(80% 거울상 이성질체 과잉("e.e.") 또는 부분입체 이성질체 과잉("d.e.")), 더욱 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 더욱더 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태로 사용된다.
또한 화학식 I은 동일한 구조의 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태들을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I은 수화된 형태와 수화되지 않은 형태의 동일한 구조를 가진 화합물들을 포함한다. 용매화물들의 다른 예들은 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 아세트산에틸, 아세트산펜틸, 아세트산 또는 에탄올아민과 결합된 구조들을 포함한다.
화학식 I의 화합물들 외에, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 약리활성대사물질들 및 이런 화합물들과 대사물질들의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 프로드럭"은 생리적 조건에서 또는 용매화 분해에 의해 그의 약리학적인 효과(들)을 나타내기에 앞서 특정한 화합물로 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 통상적으로, 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 순응성 및 수용성, 개선된 생체이용성, 연장된 작용 기간, 개선된 기간 선택성, 개선된 제제화(예를 들어, 개선된 수용성) 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)의 목적(들)으로 제제화된다. 프로드럭은 버거의 Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982(1995)에서 기술된 것과 같이 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 화학식 I의 화합물들로부터 쉽게 제조될 수 있다. 또한 Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016(1997); Shan et al., J.Pharm, Sei., 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230(1995); Bodor의 Advances in Drug Res., 13, 224-331(1984); Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985); Larsen의 Design and Application of Produgs, Drug Design and Development(Krogsgaad Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogra. B, 748, 281-293(2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605(1992); 및 Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112(1992) 참조.
"약리활성대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염의 신체에서 물질대사를 통해 생산된 약학적으로 활성적인 생성물을 의미한다. 신체에 들어간 후, 대부분의 약물들은 이들의 물리적 성질들과 생리적 작용을 변화시킬 수 있는 화학반응의 기질이다. 주로 화학식 I의 화합물의 극성에 영향을 주는 이런 대사적인 변환은 약들이 신체에 분포되고 신체로부터 배설되는 방식을 변화시킨다. 그러나, 일부 경우들에서, 약물의 물질대사가 치료적인 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 항대사물질군의 항암제들은 암세포에 운반된 후 활성형태로 전환되어야 한다.
대다수 약물은 여러 가지 대사적 변형이 일어나기 때문에, 약물대사에서 역할을 수행하는 생화학적 반응들은 여러 가지이고 다양할 수 있다. 다른 조직들도 참여할 수 있지만, 약물대사의 주요 장소는 간이다.
여러 이런 변형들의 한 특징은 비록 극성 약물은 때때로 덜 극성인 생성물을 생산하지만, 물질대사 산물들 또는 "대사물질들"은 본래의 약물들보다 더 극성이 있다는 것이다. 쉽게 막을 통과하는 높은 지질/물 분리 계수를 가진 물질들은 신장 세뇨관 세포들을 통해 세뇨관의 오줌으로부터 혈장 속으로 쉽게 재확산된다. 따라서 이러한 물질들은 낮은 신장 청소율을 가지며 오랫동안 체내에서 유지되는 경향이 있다. 만일 약물이 보다 작은 분리 계수를 가진 보다 극성인 화합물로 변형되는 경우, 이의 세뇨관 재흡수량은 현저히 줄어들 것이다. 또한, 근위 신장 세뇨관들에서와 실질의 간세포들에서 양이온과 음이온들에 대한 특정 분비 기전들은 고도로 극성을 가지는 물질들에 대해 작용한다.
구체적인 예로서, 페나세틴(아세토페니티딘)과 아세트아닐리드는 둘 다 온화한 해열제 및 진통제들이나, 체내에서보다 극성이 강하고 더 효과적인 대사물질인 p-하이드록시아세트아닐리드(아세트아미노펜)로 변형되며 이것은 오늘날 광범위하게 사용되고 있다. 사람에게 아세트아닐리드의 복용량이 제공되면, 혈장에서 연속적으로 대사물질들이 최대가 되고 감소한다. 첫 시간 동안에 아세트아닐리드가 주요혈장성분이다. 두 번째 시간에 아세트아닐리드 수준이 떨어짐에 따라, 대사물질인 아세트아미노펜 농도는 최대에 도달한다. 마지막으로, 약간의 시간이 흐른 후, 주요 혈장성분은 활성이 없는 추가 대사물질이며 신체로부터 배설될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 대사물질들뿐만 아니라 약물 자체의 혈장농도가 약학적으로 중요할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 특정화합물의 유리산들과 염기들의 생물학적 효능을 유지하며 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성을 가지거나 또는 작용기들을 둘 다 포함할 수 있고 따라서 많은 무기염기들 또는 유기염기들 및 무기산과 유기산 중 어느 것과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부틸산염, 카프론산염, 헵타논산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 수베인산염, 세바친산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-디옥산염, 헥신-1,6-디옥산염, 벤조산염, 염화벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 자일렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부틸산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부틸산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 및 만델산염을 포함하는 염들과 같은 무기물 또는 유기산 또는 무기염기와 본 발명의 화합물들과의 반응에 의해 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용할 수 있는 임의의 적당한 방법, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레인산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루빈산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산과 같은 유기산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 α-하이드록시산, 아스파라긴산 또는 글루타민산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 시남산과 같은 방향족산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등과 술폰산으로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기염기 또는 유기염기로 유리산을 처리하여 제조될 수 있다. 적당한 염들의 예시적 예들은 글리신과 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1, 2, 3차 아민들 및 피페리딘, 모르폴린, 피페라진과 같은 고리형 아민들로부터 유도된 유기염들과 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유도된 무기염들을 포함한다.
약제가 고체인 경우, 당업자는 본 발명의 화합물들과 염들이 다른 결정, 공동결정 또는 다형성 형태들로 존재할 수 있으며, 그것들을 모두는 본 발명의 범위와 특정한 식의 범위 내에 포함된다는 것을 이해한다.
C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방법
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법들을 제공해준다.
본 발명은 또한 C형 간염 바이러스감염의 치료 및/또는 예방에서 환자의 혈류에 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물들의 조합의 치료적 유효량을 주입하기 위한 방법들을 제공한다.
감염의 급성 혹은 만성 치료 또는 예방에서 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량은 감염의 특성과 심각성, 활성성분이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 복용량, 일부 경우에는 복용회수도 치료될 감염의, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 당업자는 이러한 인자들을 충분히 고려하여 적절한 복용섭생법을 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 방법들은 특히 사람 환자들에게 특히 적합하다. 구체적으로, 본 발명의 방법들과 복용량은 암환자들, HIV 감염 환자들, 면역 퇴행성 질환을 가진 환자들을 포함하나 이에 제한되지 않는 환자들을 포함하는 면역 손상 환자들에게 유익할 수 있다.
또한 상기 방법들은 현재 회복 상태에 있는 면역 손상 환자들에게 유익할 수 있다. 본 발명의 방법들과 복용량은 또한 다른 항바이러스 치료를 받는 환자들에게도 유익하다. 본 발명의 예방법들은 특히 바이러스 감염 위험이 있는 환자들에게 유익하다. 이런 환자들은 건강 보호 종사자, 예를 들어, 의사, 간호사, 호스피스 간호사; 군인; 교사; 육아 종사자; 외국, 특히 사회복지 종사자, 선교사 및 외교관을 포함하는 제 3 세계로 여행가거나 제 3 세계에서 사는 환자들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마지막으로, 상기 방법과 조성물은 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제에 대한 저항력과 같은 치료에 대해 저항력이 있는 난치병 환자 또는 환자의 치료를 포함한다.
복용량
본 발명의 화합물의 독성과 효과는, 예를 들어, LD50(인구의 50% 치사량) 및 ED50(인구의 50%에 치료적으로 효과적인 복용량)을 결정하기 위한 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 방법들에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료효과 사이의 복용량 비율은 치료 지수이고 비율 LD50/ED50으로 표현할 수 있다.
세포 배양 분석법과 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 화합물들의 복용량 범위를 명확히 나타내는데 사용될 수 있다. 이런 화합물들의 복용량은 적은 독성 또는 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 복용량은 사용된 복용 형태와 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 측정될 수 있다. 복용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상들의 반-최대 억제를 얻는 검사 화합물의 농도)을 포함하는 순환하는 혈장 온도 범위를 얻을 수 있는 동물 모델에서 명확히 나타낼 수 있고; 선택적으로, 화학식(1)의 화합물의 복용량은 반응의 고정된 크기를 얻기 위해 필요한 농도에 해당하는 화합물의 순환하는 혈장 농도 범위를 얻기 위해 동물 모델에서 명확히 나타낼 수 있다. 이런 정보는 인간에서 유용한 복용량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장의 양은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 인간에 사용하기 이전에, 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 생체 외, 그런 후에 생체 내에서 검사되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 치료 방법의 시행이 필요한 지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 생체 외 분석법은 화학식 I의 화합물의 효과에 반응하는 세포들이 리간드에 노출되고 반응의 크기가 적절한 기술에 의해 측정되는 세포 외 배양 분석법을 포함한다. 화학식 I 화합물의 평가는 화학식 I 화합물 효능, 화학식 I의 화합물 프로드럭의 변환 정도에 대해 평가된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물들은 인간에서 검사하기 이전에 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 동물 모델 시스템에서 검사될 수 있다. 그런 후에 화합물들은 적절한 임상적 실험에서 사용될 수 있다.
감염 또는 상태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다. 한 실시태양에서, 투여된 복용량은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중 및 상태에 의존한다. 또한, 복용량은 다양한 특정 화학식 I 화합물들에 대해 변할 것이고; 적절한 복용량은 상기 생체 외 측정값 및 동물 연구를 기초로 하여 예상할 수 있어서, 더 적은 복용량이 본 발명에서 기술하거나 참조한 시스템에서 측정될 때 다른 화학식 I 화합물들보다 낮은 농도에서 효과를 보이는 화합물들에 대해 적절할 것이다. 일반적으로, 하루당 복용량은 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg/kg의 범위이다. C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간들의 치료의 경우, 하루당 약 0.1mg 내지 약 15g, 바람직하게는 하루당 100mg 내지 12g, 더욱 바람직하게는 하루당 100mg 내지 8000mg이 하루당 약 1회 내지 4회로 투여된다.
또한, 권장 하루 복용량은 단일 약물로서 또는 다른 치료제들과 조합해서 주기적으로 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, 하루 복용량은 1회 복용량 또는 동일하게 나눈 복용량으로 투여될 수 있다. 한 관련된 실시태양에서, 권장 하루 복용량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회 또는 주당 5회로 투여될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 환자 내에서 화합물을 전신으로 분산하기 위해 투여된다. 한 관련된 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 신체에서 전신 효과를 나타내기 위해 투여된다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 한 구체적인 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여되지 않는다.
다른 치료적 유효량은 당업자가 쉽게 알 수 있듯이 다른 감염들에 사용될 수 있다. 유사하게, 이런 감염들을 치료 또는 예방하기에 충분하나 통상적인 치료들과 관련된 나쁜 효과를 일으키기에 불충분하거나 감소하는데 충분한 양들은 상기한 복용량 및 복용 주기 계획에 포함된다.
병합 요법
본 발명의 구체적인 방법들은 추가 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시태양들에서, 본 발명의 화합물들은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합해서 사용될 수 있다. 치료제들은 항생제, 항구토제, 항우울제, 및 항균제, 항염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 알킬화제, 호르몬, 사이토카인 또는 톨-유사 수용체 조절제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 바람직한 실시태양에서 본 발명은 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 추가 치료제의 투여를 포함한다.
본 발명의 화학식 I 화합물들은 항생제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물들은 마크로라이드(예를 들어, 토브라마이신(Tobi？)), 세팔로스포린(예를 들어, 세파레진(Keflex？)), 세프라딘(Velosef？), 세퓨록심(Ceftin？), 세프로질(Cefzil？), 세파클로(Ceclor？), 세픽심(Suprax？) 또는 세파드록실(Duricef？)), 클라리트로마이신(예를 들어, 클라리트로마이신(Biaxin？), 에리트로마이신(예를 들어, 에리트로마이신(EMycin？)), 페니실린(예를 들어, 페니실린 V(V-Cillin K？ 또는 Pen Vee K？)) 또는 퀴놀론(예를 들어, 오플록사신(Floxin？), 시프로플록사신(Cipro？) 또는 노르플록사신(Noroxin？), 아미노글리코시드 항생제(예를 들어, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 뷰티로신, 다이베카신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시스모마이신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제(예를 들어, 아지담페니콜, 클로암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제(예를 들어, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세펨스(예를 들어, 로르아카르베프), 카르바페넴(예를 들어, 바이아페넴 및 이미페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로, 세파드록실, 세파만돌, 세파트라이진, 세파제돈, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드 및 세프피롬), 세파마이신(예를 들어, 세프부페라존, 세프메타졸, 및 세프미녹스), 모노박탐스(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 및 티게모남), 옥사세펨(예를 들어, 플로목세프 및 목사락탐), 페니실린(예를 들어, 암디녹실린, 암디녹실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 소듐, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남실린, 페니타메이트 하이드리오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라브아민, 페니메피사이클린 및 페니실린 칼륨), 린코사마이드(예를 들어, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 테트라사이클린(예를 들어, 아피사이클린, 클로테트라사이클린, 클로모사이클린 및 데메클로사이클린), 2,4-다이아미노파이리미딘(예를 들어, 브로다이모프림), 나이트로퓨란(예를 들어, 퓨랄타돈 및 퓨라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이의 유사체(예를 들어, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸 및 그레파글록사신), 설폰아마이드(예를 들어, 아세틸 설파메톡시파이라진, 벤질설프아마이드, 노프릴설프아마이드, 프탈일설프아세트아마이드, 설파크리소이딘 및 설파사이틴), 설폰(예를 들어, 다이아티모설폰, 글루코설폰 소듐 및 솔라설폰), 사이클로세린, 뮤피로신 및 튜베린으로 제제화될 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 I 화합물은 항구토제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항구토제들은 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트라이메토벤즈아마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄놀아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아마이드, 바이에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 파이파마진, 스코폴아민, 설피라이드, 테트라하이드로카나비놀, 티에틸퍼라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 항우울제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항우울제들은 바이네달린, 카록사존, 시탈로프람, 다이메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 염산, 네오팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파르옥세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 아이소카복사지드, 나알아마이드, 옥타모신, 페넬진, 코티닌, 롤리사이프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트라인돌, 마이안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥사이드, 아목사핀, 뷰트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 다이벤제핀, 다이메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥사이드, 이프린돌, 로페프라민, 메리트라센, 메타프라민, 노르트립타일린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립타일린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트라이미프라민, 아드라피닐, 베나악티진, 부프로피온, 부타아세틴, 다이옥사드롤, 듈록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜나다이올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이퍼리신, 레보파아세토페레인, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 파이베라린, 프로린테인, 파이리숙시데아놀, 리탄세린, 로신돌, 루비듐 클로라이드, 설피라이드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트란일사이프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌옥사진 및 지멜딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 항균제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항균제들은 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 인트라테칼, 플루사이토신, 미코나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 니스타틴, 터코나졸, 티오코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 터비나핀, 운데실레네이트, 및 그리세오풀빈을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 항염제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 유용한 항염제들은 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸살리실산염, 다이플루니살, 살사레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 케토로락, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프로젠, 나프로젠 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 파이록시캄, 멜록시캄, 암파이록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메토메, 페닐뷰타존, 옥시펜뷰타존, 안티파이린, 아미노파이린, 아파존 및 니메설리드와 같은 비-스테로이드 항염제; 질레우톤, 아우로티오글구코스, 골드 소듐 티오말레이트 및 아우라노핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 레우코트리엔 효현제; 알클로메타손 다이프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르토론 피발레이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레디니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레디니솔론 소듐 숙시네이트, 모메타손 퓨로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레디니솔론, 프레디니솔론 아세테이트, 프레디니솔론 소듐 포스페이트, 프레디니솔론 티뷰아테이트, 프레디니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 다이아세테이트 및 트라이암시놀론 헥사아세토나이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스테로이드; 및 메토트렉세이트, 콜치신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀파아리존 및 벤즈브로마론을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 항염제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 다른 항바이러스제와 조합해서 투여될 수 있거나 제제화될 수 있다. 유용한 항바이러스제들은 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항바이러스제들은 지도부딘, 아실클로버, 강시클로버, 바이다라빈, 이독수리딘, 트라이플루리딘, 레보비린, 바이라미딘, 리바비린 및 타리바비린뿐만 아니라 포스카르넷, 아만다딘, 리만다딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 리토나비르, α-인터페론, β-인터페론, 아데포비르, 클레바딘, 엔테카비르, 플레코나릴, BMS-824393 및 GI-5005를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 면역조절제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 면역조절제들은 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스퍼구아린, 브레퀴나르, 말로노나이트릴로아민데스(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩타이드 모방체 및 항체들(예를 들어, 인간, 인간화된, 키메릭, 단클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 절편 또는 에피토프 결합 절편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 3중 나선), 소형 분자, 유기 화합물들 및 무기 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조절제들의 예는 안티-T 세포 수용체 항체들(예를 들어, 안티-CD4 항체들(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1？(IDEC and SKB), mAB 4162W94, 오르쏘클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag), 안티-CD3 항체들(예를 들어, 뉴비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson) 또는 리튜잔(IDEC), 안티-CD5 항체들(예를 들어, 안티-CD5 리신-연결 면역접합체), 안티-CD7 항체들(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 안티-CD8 항체들, 안티-CD40 리간드 단클론 항체들(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 안티-CD52 항체들(예를 들어, CAMPATH 1H(Ilex)), 안티-CD2 항체들, 안티-CD11a 항체들(예를 들어, 자넬림(Genentech)), 안티-B7 항체들(예를 들어, IDEC-114(IDEC)), CTLA4-면역글로불린 및 톨-유사 수용체(TLR) 조절제(예를 들어, ANA773, IMO-2125, PF-04878691)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이토카인 수용체 조절제들의 예는 수용성 사이토카인 수용체(예를 들어, TNF-α 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인 및 IL-6 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인), 사이토카인 또는 이의 절편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론(IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 안티-사이토카인 수용체 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체 항체들, 안티-IL-2 수용체 항체들(예를 들어, 제나팍스(Protein Design Labs)), 안티-IL-4 수용체 항체들, 안티-IL-6 수용체 항체들, 안티-IL-10 수용체 항체들 및 안티-IL-12 수용체 항체들), 안티-사이토카인 항체들(예를 들어, 안티-IFN 항체들, 안티-TNF-α 항체들, 안티-IL-β 항체들, 안티-IL-6 항체들, 안티-IL-8 항체들(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)) 및 안티-IL-12 항체들)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 VX-500, VBY-376, BMS-650032, MK-7009 (vaniprevir), TMC-435350, BI-201335, SCH-503034(boceprevir), ITMN-191 (danoprevir), VX-95(telaprevir), SCH900518(narlaprevir), VX-813, VX-985, PHX1766, ABT-450, ACH-1625, ACH-1095, IDX136, IDX316, 및 ITMN-5489와 같은 HCV 프로테아제의 억제제; GS-9190, MK-3281, VCH-759(VX-759), VCH-916, ABT-333, BMS-791325, PF-00868554(filibuvir), IDX-184, R7128, PSI-6130, R1626, PSI-7851, VCH-222(VX-222), ABT-072, 및 BI207127과 같은 NS5B 폴리머라제의 억제제; 및 BMS-790052, A-831 및 AZD2836과 같은 NS5A 단백질의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 효소들을 억제하는 물질과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003,3(3),207-19에 기술된 것과 같은 HCV 폴리머라제를 억제하는 물질과 조합해서 또는 Bretner M, et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 2003, 22(5-8), 1531에 기술된 것과 같은 바이러스들의 나선효소 기능을 억제하는 화합물들과 조합해서 또는 Zhang X., IDrugs., 2002, 5(2), 154-8에 기술된 것과 같은 다른 HCV 특이적 표적의 억제제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 바이러스 복제를 억제하는 물질들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 사이클로필린을 억제하는 물질들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 사이클로필린 억제제들의 예는 Debio-025, NIM-811 및 SCY-635를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 사이토카인과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 사이토카인의 예들은 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-7(IL-7), 인터루킨-9(IL-9), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-12(IL-12), 인터루킨-15(IL-15), 인터루킨-18(IL-18), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 에리트로포이에틴(Epo), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 과립구 거식세포 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 거식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 프로락틴 및 인터페론(IFN)(예를 들어, IFN-α 및 IFN-γ)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 호르몬들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 호르몬들의 예는 황체형성 호르몬 방출호르몬(LHRH), 성장 호르몬(GH), 성장 호르몬 방출 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 헤파리노이드, 합성 및 천연 오피오이드, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b를 포함하나 이에 제한되지 않는 β-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 인터페론 α-1, 인터페론 α-2a(로페론), 인터페론 α-2b, 인트론, 페그-인트론, 페가시스, 컨센서스 인터페론(인퍼겐) 및 알부페론을 포함하나 이에 제한되지 않는 α-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 BLX-883(Locteron), 오메가 인터페론 및 PEG-인터페론 람다와 같은 인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 흡수 강화제, 특히 소듐 글리코콜레이트; 소듐 카프레이트; N-라우릴-β-D-말토파이라노시드; EDTA; 혼합된 마이셀; 전문이 참조로 포함된 Muranishi Crit . Rev . Ther . Drug Carrier Syst., 7-1-33에 보고된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 림프계를 표적으로 하는 것들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 다른 공지된 흡수 강화제들이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화학식 I 화합물 및 하나 이상의 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 사이토크롬 P450 모노옥시지나아제에 의해 물질대사되는 화학식 I 화합물의 약물동태(예를 들어, 반감기 증가, 최대혈청농도에 대한 시간증가, 혈액 수준 증가)를 개선하기 위하여 리토나비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터 및 프로드럭과 같으나 이에 제한되지 않는 사이토크롬 P450 모노옥시지나아제 억제제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 발명의 화학식 I 화합물들과 하나 또는 그 이상의 사이토크롬 P450 모노옥시지나아제 억제제들을 포함하는 약학적 조성물도 포함한다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 위장관에서 화학식 I 화합물들의 흡수를 향상시키고 화학식 I 화합물들의 생체이용가능성을 증가시키기 위해 식품과 조합해서 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 알킬화제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 알킬화제들의 예는 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 트라이아젠, 메클로에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로암부실, 헥사메틸멜라인, 티오티파, 부설판, 카무스틴, 스트렙토조신, 데카바진 및 테모졸로미드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 I 화합물 및 다른 치료제들은 부가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일한 조성물 또는 본 발명의 화합물들을 포함하는 것과 다른 조성물의 일부일 수 있는 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 한 별개의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 이전에 치료를 받지 않거나 현재 치료를 받지 않는 환자에게 다른 치료제, 특히 항바이러스제와 투여된다.
한 실시태양에서, 본 발명의 방법들은 추가 치료제 없이 본 발명의 하나 이상의 화학식 I 화합물들의 투여를 포함한다.
약학적 조성물들과 제형들
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물들 및 1회 제형들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개개의 제형은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들은 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또한 살균 제형들이 고려된다.
한 다른 실시태양에서, 본 실시태양에 포함된 약학적 조성물은 본 발명의 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다. 추가 치료제들의 예는 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형들의 조성물, 모양 및 종류는 통상적으로 이들의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질환 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용된 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용된 제형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게는, 비경구 제형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 제형보다 적은 양의 하나 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정 제형들이 서로 변하는 이런 방식 및 다른 방식은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조. 제형들의 예는 정제; 캐플릿; 연 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카셰; 트로키; 마름모꼴 정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포(습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 오일-인-워터 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭서제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형; 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 살균 고체(예를 들어, 결정 또는 비결정 고체)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
통상적인 약학적 조성물들 및 제형들은 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적절한 부형제들은 약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적절한 부형제들의 비 제한적인 예가 본 명세서에 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 제형에 포함되기 적합한 지는 제형이 환자에게 투여될 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 주지된 다양한 인자들에 의존한다. 예를 들어, 정제들과 같은 경구 제형들은 비경구 제형에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 포함할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 제형의 구체적인 활성 성분들에 의존할 수 있다.
본 발명은 활성 성분들을 포함하는 무수 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물들의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 반감기 또는 시간이 지난 후 제제의 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해서 장기간 저장을 모의실험하는 수단으로서 약학 분야에서 널리 채택된다. 예를 들어, Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80 참조. 사실상, 물과 열은 일부 화합물들의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 영향은 매우 중요한데 이는 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 처리, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 통상적으로 만나게 되기 때문이다.
본 발명의 무수 약학적 조성물들 및 제형들은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분들 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다.
무수 약학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물들은 적절한 공식규격 키트에 포함되도록 하기 위해서 물에 노출되는 것을 막도록 공지된 물질들을 사용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예들은 기밀하게 밀폐된 호일, 플라스틱, 1회 사용 용기(예를 들어, 작은병), 블리스터 포장(blister pack) 및 스트립 포장(strip pack)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함한다. 본 발명에서 "안정제"로 불리는 이런 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 버퍼 또는 염 버퍼를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
부형제들의 양과 종류와 같이, 제형에서 활성 성분들의 양과 구체적인 종류는 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 변할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함하는 본 발명의 전형적인 제형들은 하루당 약 0.01 내지 200mg/kg의 복용량을 제공하기 위해 단위당 0.1mg 내지 1500mg을 포함한다.
경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향기나는 시럽)와 같은 개개의 제형으로 제공될 수 있다. 이런 제형들은 소정량의 활성 성분들을 포함하고 당업자에게 주지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형들은 통상적인 약학적 화합 기술들에 따라 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)과 적어도 하나의 부형제를 결합하여 제조된다. 부형제들은 투여하기 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제들은 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 고체 제형들(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)로 사용하기 적합한 부형제들의 예는 전분, 당, 미세-결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 접합제 및 분해제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
투여하기 쉽기 때문에, 정제들 및 캡슐들이 가장 바람직한 경구 제형을 대표하며, 이 경우 고체 부형제들이 사용된다. 원한다면, 정제들은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이런 제형들은 조제 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물들 및 제형들은 활성 성분들을 액체 담체들, 곱게 나뉜 고체 담체들, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고 필요하다면 제품을 원하는 형태로 만들어 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제들은 선택적으로 부형제들과 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 적절한 장치에서 압축하여 제조될 수 있다. 주조된 정제들은 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말 화합물을 적절한 장치에서 주조하여 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 제형들에 사용될 수 있는 부형제들의 예는 접합제, 충전제, 분해제 및 윤활제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물들 및 제형들에 사용하기 적합한 접합제들은 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴 소다, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리바이닐 파이롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 선-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물들과 제형들에 사용하기 적합한 충전제들의 예는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카오린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 선-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물들에 접합제 또는 충전제는 통상적으로 약학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 99 중량%로 존재한다.
미세결정 셀룰로오스의 적절한 형태들은 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA에서 구입가능)로 판매되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 접합제는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 낮은 수분 부형제들 또는 첨가제들은 AVICEL-PH-103TM 및 전분 1500 LM을 포함한다.
분해제들은 수성 환경에 노출될 때 분해되는 정제들을 제공하기 위해 본 발명의 조성물들에 사용된다. 너무 많은 분해제들을 포함하는 정제들은 저장시에 분해될 수 있는 반면, 너무 적은 분해제들을 포함하는 정제들은 원하는 속도 또는 원하는 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분들의 방출을 불리하게 바꾸는 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 분해제가 본 발명의 고체 경구 제형들을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 분해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하고 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 전형적인 약학적 조성물들은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 분해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량%의 분해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 분해제들은 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산 전분 나트륨, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 선-젤라틴화 전분, 다른 전분들, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 윤활제들은 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴나트륨, 활석, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가 윤활제들은, 예를 들어, 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, MD, 볼티모어의 W.R. 그레이스에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(TX, 플라노의 데구사에 의해 판매), CAB-O-SIL(MA, 보스톤의 카봇에 의해 판매된 발열성 이산화 규소 제품) 및 이의 혼합물을 포함한다. 모두 사용되는 경우, 윤활제들은 전형적으로 이들이 포함될 약학적 조성물들 또는 제형들의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방형 제형
본 발명의 활성 성분들은 당업자에게 주지된 서방 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예들은 참조로 본 발명에 포함된 미국특허 제 3,845,770호;제 3,916,899호;제 3,536,809호;제 3,598,123호; 및 제 4,008,719호, 제 5,674,533호, 제 5,059,595호, 제 5,591,767호, 제 5,120,548호, 제 5,073,543호, 제 5,639,476호, 제 5,354,556호, 및 제 5,733,566호에 기술된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 제형들은 변하는 비율로 원하는 방출 형태를 제공하기 위해서, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 투과막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 미세입자들, 리포솜, 미세구 또는 이의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분들의 느리거나 제어된 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 기술된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 적절한 서방형 제제는 본 발명의 활성 성분들과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 서방성에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모든 서방형 약품들은 이들의 비 서방형 약품들에 의해 얻은 약물 치료를 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 서방형 제제의 사용은 최소의 시간으로 상태의 치료 또는 제어에 사용된 최소의 약물을 특징으로 한다. 서방형 제제들의 장점은 약물의 증가된 활성, 감소된 복용 주기 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 서방형 제제들은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈액 수준과 같은 다른 특징에 영향을 주는데 사용될 수 있고 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 서방형 제제들은 원하는 치료 효과를 즉시 나타내고 오랜 시간 동안 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해서 다른 양의 약물을 점차적이고 연속적으로 방출하는 양의 약물(활성 성분)을 최초로 방출하도록 설계된다. 신체에서 이런 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 서방성은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건들 또는 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극된다.
비경구 제형
비경구 제형들은 피하, 정맥(일시 주입(bolus injection)을 포함), 근육 내 및 동맥 내를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형들은 살균되거나 환자에게 투여되기 전에 살균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 제형들의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 부형제에 용해되거나 현탁될 건조 제품 및/또는 동결건조 제품(복원가능한 분말), 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 제형들을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 용매제들은 당업자에게 주지되어 있다. 예들은 주사 USP를 위한 물; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 젖산 링거 주사에 제한되지 않는 수성 용매제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 물-혼합가능 용매제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 올레산 에틸, 미리스트산 아이소프로필 및 벤조산 벤질에 제한되지 않는 비수성 용매제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 하나 이상의 활성 성분들의 용해도를 증가시키는 화합물들이 본 발명의 비경구 제형 속에 포함될 수 있다.
경피 제형
경피 제형은 원하는 양의 활성 성분들의 침투를 허용하도록 피부에 도포될 수 있고 특정 시간 동안 소모될 수 있는 "저장조 형(reservoir type)" 또는 "매트릭스 형(matrix type)" 패치를 포함한다.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되어 있고 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 사용될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알코올; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물 또는 제형의 pH, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 용매제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
국소 제형
본 발명의 국소 제형들은 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
점막 제형
본 발명의 점막 제형은 안구 용액, 스프레이 및 에어로졸 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 제형들은 양치질약 또는 구강 젤로 제제화될 수 있다. 한 실시태양에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 다른 실시태양에서, 에어로졸은 담체가 없다.
본 발명의 화학식 I 화합물들은 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 화학식 I 화합물은 여러 다른 장치에 의해 폐에 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 저 비등점 촉진제, 예를 들어, 다이클로로플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 함유하는 깡통을 사용하는 정량식 흡입기("MDI")가 폐에 화합물을 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치들은 3M, 아벤티스, 베링거인겔하임, 포레스트 레보러토리, 글락소-웰컴, 스케링 플로우 및 벡튜라와 같은 여러 공급 업체들로부터 구입할 수 있다.
선택적으로, 건조 분말 흡입기(DPI)가 폐에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Raleigh et al., Proc . Amer . Assoc . Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397 참조). DPI 장치들은 전형적으로 용기 내에 건조 분말의 구름을 생성하기 위해 환자에게 흡입될 수 있는 가스의 분출과 같은 작용기작을 사용한다. 또한 DPI 장치들은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, 피슨, 글락소-웰컴, 인해일 써래퓨틱 시스템, ML 레버러터리, 퀴도스 및 벡튜라를 포함하는 여러 회사로부터 구입할 수 있다. 인기 있는 변형물은 1회 이상의 치료량을 전달하는 수회 복용 DPI("MDDPI") 시스템이다. MDDPI 장치들은 아스트라지네카, 글락소 웰컴, IVAX, 스케링 플로우, 스카이파마 및 벡튜라와 같은 회사들로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 살포기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들은 화합물 및 이런 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
폐에 화학식 I 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 종류의 장치는, 예를 들어, 아라딤 코퍼레이션에 의해 공급된 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 폐에 직접 흡입될 수 있는 약체 약물 제제를 연무하기 위해 매우 작은 노즐을 사용한다.
한 실시태양에서, 분무 장치는 폐에 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용된다. 분무기들은, 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 고운 입자들을 형성하기 위해, 예를 들어, 초음파 에너지를 사용하여 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96 참조). 분무기들의 예는 세필드/시스테믹 플모너리 딜리버리사(Armer et al., U.S. Pat. No. 5,954,047; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,950,619; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,970,974 참조), 아벤티스 및 바텔레 플모너리 써라퓨틱에 의해 공급된 장치들을 포함한다.
한 실시태양에서, 전기유체역학("EHD") 에어로졸 장치는 폐에 화학식 I 화합물들을 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 장치들은 액체 약물 용액 또는 현탁액을 연무하기 위해 전기 에너지를 사용한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Noakes et al., U.S. Pat. No. 4,765,539; Coffee, U.S. Pat. No., 4,962,885; Coffee, PCT 출원, WO 94/12285; Coffee, PCT 출원, WO 94/14543; Coffee, PCT 출원, WO 95/26234, Coffee, PCT 출원, WO 95/26235, Coffee, PCT 출원, WO 95/32807 참조). 화학식 I 화합물 제제의 전기화학적 특성들은 EHD 에어로졸 장치에 의해 폐에 이 약물을 전달할 때 최적화하기 위해 중요한 변수들일 수 있고 이런 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치들은 현재의 폐 전달 기술들보다 폐에 약물들을 더욱 효과적으로 전달할 수 있다. 화학식 I 화합물의 폐 내 전달의 다른 방법들은 당업자에게 공지될 것이고 본 발명의 범위 내에 있다.
분무기들 및 액체 스프레이 장치들 및 EHD 에어로졸 장치들과 사용하는데 적합한 액체 약물 제제들은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체들과 화학식 I 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질이 화학식 I 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성들을 변화시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치들에 사용하기 적합한 약체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 다른 방법들은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Biesalski, U.S. Pat. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611 참조). 화학식 I 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제들을 함유하는 좌약들 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수 있다.
상기한 제제들 이외에, 화학식 I 화합물은 디팟 제제(depot perparation)로 제제화될 수 있다. 이런 장기간 작용하는 제제들은 주입(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물들은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어, 약간 용해되는 염과 같은 약간 용해되는 유도체들로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 다른 약학적 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 리포솜들 및 에멀젼들은 화학식 I 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 부형제의 주지된 예들이다. 비록 일반적으로 독성이 높으나, 다이메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매들이 사용될 수 있다. 화학식 I 화합물은 서방형 시스템에서 전달될 수 있다. 한 실시태양에서, 펌프가 사용될 수 있다(Sefton, CRC Crit . Ref Biomed Eng ., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). 다른 실시태양에서, 폴리머 물질들이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem ., 1983, 23, 61 참조; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann . Neurol ., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg . 71, 105(1989) 참조). 또 다른 실시태양에서, 서방형 시스템은 본 발명의 화합물들의 표적, 예를 들어, 폐의 근처에 위치될 수 있어서, 전신 복용량의 단지 일부를 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984) 참조). 다른 서방형 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, Science, 1990, 249, 1527 참조).
본 발명에 포함된 점막 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 투여될 특정 부위 또는 방법에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 비독성이며 약학적으로 허용가능한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 추가 성분들의 예는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
약학적 조성물 또는 제형의 pH, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 용매제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 다른 실시태양들에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 특히 항바이러스제, 인터페론, 바이러스 효소를 억제하는 물질 또는 바이러스 복제를 억제하는 물질인 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가 치료제들을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공하며, 바람직하게는 추가 치료제는 HCV 특이적이거나 안티-HCV 활성을 나타낸다.
또한 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물들의 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 고시가 선택적으로 이런 용기(들)에 결합되며, 이 고시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 나타낸다.
본 발명의 물질들은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질들을 사용하여 당업계에 공지된 일반적인 기술들을 적용하여, 아래에서 기술한 것과 같이 반응 경로들과 합성 반응식들을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물들의 합성은 당업자에게 명백한 변형 방법들, 예를 들어, 간섭 작용기들을 적절히 보호하고, 당업계에 공지된 기타 적절한 시약들을 교환하거나 혹은 반응 조건들의 일상적인 변형에 의해 성공적으로 진행될 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 개시한 여기서 다른 반응들 또는 당업계에 일반적으로 공지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하는데 적용할 수 있는 것으로 인정될 것이다.
화합물들의 제조
다음 반응식 1-4는 화학식 I의 중수소화 5,6-다이하이드로-1Ｈ-파이리딘-2-온 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 제공한다.
반응식 1
Figure pct00005
반응식 1에 도시된 대로, 시스 3-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터(US 2010/0034773A1 및 PCT WO2008/124450A1)는 상응하는 1-[할로(2H2)메틸]-4-플루오로벤젠 또는 1-[할로(2H2)메틸]-4-플루오로-(2H4)벤젠으로부터 중수소 표지화 3-(4-플루오로-벤질아미노)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터로 변형될 수 있고, 그런 후에 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산(US 2010/0034773A1 및 PCT WO2008/124450A1)에 의한 아마이드 형성과 고리화 반응에 의해 최종 생성물로 변형될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00006
중수소 표지화 N-{3-[3-(4-플루오로-벤질)-6-하이드록시-4-옥소-3-아자-트라이사이클로[6.2.1.02.7]운데-5-엔-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일}-메테인설폰아마이드를 제조하는 다른 방법은 출발물질 시스 3-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터 및 [4-플루오로페닐](2H)포름알데하이드 또는 [4-플루오로(2H2)페닐](2H)포름알데하이드의 소듐 사이아노보로듀트라이드에 의한 환원성 아민화에 의해 완성될 수 있다(반응식 2). 중수소 표지화 3-(4-플루오로-벤질아미노)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터는 반응식 1에 기술된 대로 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산에 의해 최종 생성물로 변형될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00007
다른 전형적인 합성 경로(반응식 3)에서, 불포화 시스 3-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복실산 에스터(US 2010/0034773A1 및 PCT WO2008/124450A1)는 환원되고 중수소에 의해 촉매 조건하에서 탈보호될 수 있다. 적절한 환원성 아민화 조건하에서, 시스 3-아미노-(5,6-2H2)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터는 뒤이어서 N-벤질 아미노 에스터로 변환될 수 있다. 중수소 표지화 3-(4-플루오로-벤질아미노)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 에스터는 반응식 1에 기술된 대로 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산에 의해 최종 생성물로 변형될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00008
중수소를 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산에 포함시키기 위해서, 반응식 4에 도시된 합성 절차를 이용할 수 있다. 2-아미노-5-(2H3)메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드를 표준 설폰일아미노 형성 조건하에서 2,5-다이아미노벤젠설폰아마이드(US 2010/0034773A1 및 PCT WO2008/124450A1) 및 메테인-2H3-설폰일 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 그런 후에 2-아미노-5-(2H3)메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드를 US 2010/0034773A1 및 PCT WO2008/124450A1에 약술된 상응하는 비 표지화 7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산에 대한 합성 단계들에 따라 7-(2H3)메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산으로 변형시킬 수 있다. 반응식 1-3에 기술된 아마이드 형성과 고리화 반응 조건을 사용하여, 7-(2H3)메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산을 최종 생성물로 추가로 변형시킬 수 있다.
상기 설명은 예시적이고 설명적이며 본 발명 및 이의 바람직한 실시태양들을 설명하려는 것으로 이해해야 한다. 일상적인 실험을 통해, 당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않지 않고 가능할 수 있는 명백한 변형 및 변화를 이식할 것이다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체들:
    Figure pct00009

    (여기서
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23는 수소와 중수소로부터 독립적으로 선택되며, R9는 F이며,
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, 및 R23의 적어도 하나는 중수소이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 또는 R4 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R12 또는 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8, R10, R11, R12, R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R16 또는 R17 은 중수소이며 R18 또는 R19 는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8, R10, R11, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R12 및 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R7, R8, R10,R11, R12 및 R13 치환기의 적어도 하나는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3, R4, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R16 또는 R17의 적어도 하나는 중수소이며 R18 또는 R19는 중수소이며, 나머지 R 치환기들은 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 치료 또는 예방이 필요한 포유류의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제를 더 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    치료제들의 하나는 항바이러스제 또는 면역조절제인 방법.
  16. 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 용매제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 치료 또는 예방이 필요한 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
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