CN101296898A - 组胺3-受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是针对如本文定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐；含有式I化合物的医药组合物，制备式I化合物的方法，治疗可通过拮抗组胺H3受体而被治疗的病症或症状的方法，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予如上述的式I化合物，及治疗病症或症状的方法，该病症或症状是选自包括抑郁、心情病症、精神分裂症、焦虑病症、阿尔次海默氏疾病、注意力缺陷活动过度病症(ADHD)、精神病症、认知病症、睡眠病症、肥胖、眩晕、癫痫、晕运、呼吸道疾病、过敏反应、过敏反应所诱发的气道响应、过敏性鼻炎、鼻充出、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、GI道疾病、胃肠道的能动性过度与不足及酸性分泌，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予如上述的式I化合物。

Description

组胺3-受体拮抗剂
【技术领域】
本发明是针对本文中所述的式I化合物，包含此种化合物的医药组合物，制备此种化合物的方法，及治疗病症或症状的方法，该病症或症状可使用此种化合物通过拮抗组胺-3(H3)受体而被治疗。
【背景技术】
组胺为在高度敏感性反应(例如过敏反应、花粉热及气喘)中的一种习知介体，其一般是以组胺的拮抗剂或″抗组胺类″治疗。还已经确立的是，组胺受体以至少两种不同类型存在，称为H1与H2受体。
据信第三种组胺受体(H3受体)是在中枢神经系统的神经传递中扮演一项角色，其中H3受体被认为是以突触前方式配置于组胺能神经末梢上(Nature，302，S32-837(1983))。H3受体的存在已通过选择性H3受体激动剂与拮抗剂的发展而被确认(Nature，327，117-123(1987))，且已接着被证实会调节神经递质在中枢神经系统与末梢器官中的释出，特别是肺脏、心血管系统及胃肠道。
多种疾病或症状可以用组胺-3受体配位体治疗，其中H3配位体可为拮抗剂、激动剂或部份激动剂，可参阅：(Imamura等人，Circ.Res.，(1996)78，475-481)；(Imamura等人，Circ.Res.，(1996)78，863-869)；(Lin等人，Brain Res.(1990)523，325-330)；(Monti等人，Neuropsychopharmacology(1996)15，31-35)；(Sakai等人，Life Sci.(1991)48，2397-2404)；(Mazurkiewiez-Kwilecki与Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，75-78)；(Panula，P.等人，神经科学(1998)44，465-481)；(Wada等人，神经科学上的趋势(1991)14，415)；(Monti等人，Eur.J.Pharmacol.(1991)205，283)；(Mazurkiewicz-Kwilecki与Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)67，75-78)；(Haas等人，Behav.Brain Res.(1995)66，41-44)；(De Almeida与Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)283，193-198)；(Kamei等人，精神药理学(1990)102，312-318)；(Kamei与Sakata，Japan.J.Pharmacol.(1991)57，437-482)；(Schwartz等人，精神药理学；第四代发展，Bloom与Kupfer(编者)，Raven Press，New York(1995)3 97)；(Shaywitz等人，精神药理学(1984)82，73-77)；(Dumery与Blozovski，Exp.Brain Res.(1987)67，61-69)；(Tedford等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)275，598-604)；(Tedford等人，Soc.Neurosci.Abstr.(1996)22，22)；(Yokoyama等人，Eur.J.Pharmacol.(1993)234，129)；(Yokoyama与linuma，CNS Drugs(1996)5，321)；(Onodera等人，Prog.Neurobiol.(1994)42，685)；(Leurs与Timmerman，Prog.Drug Res.(1992)39，127)；(组胺H3受体，Leurs与Timmerman(编者)，Elsevier Science，Amsterdam，The Nether lands(1998)；(Leurs等人，Trends in Pharm.Sci.(1998)19，177-183)；(Phillips等人，医药化学年报(1998)33，31-40)；(Matsubara等人，Eur.J.Pharmacol.(1992)224，145)；(Rouleau等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)281，1085)；(Adam Szelag，″组胺H3-受体于活体外赘瘤细胞增生上的角色″，Med.Sci.Monit.，4(5)：747-755，(1998))；(Fitzsimons，C.，H.Duran，F.Labombarda，B.Mollnari及E.Rivera，″于具有H-ras基因变更的表皮肿瘤细胞系中的组胺受体发出讯息″，Inflammation Res.，47(SuppI.1)：S50-S51，(1998))；(R.Leurs，R.C.Vollinga和H.Timmerman，″组胺H3受体配位体的医药化学与治疗潜力″，药物研究上的进展45：170-165，(1995))；(R.Levi与N.C.E.Smith″组胺H3-受体：于心肌绝血上的新颖未知领域″，J.Pharm.Exp.Ther.，292：825-830，(2000))；(Hatta，E.，K Yasuda及R.Levi，″组胺H3受体的活化作用会在延长心肌绝血的人类模式中抑制载剂所媒介的正肾上腺素释出″，J.Pharm.Exp.Ther.，283：494-500，(1997)；(H.Yokoyama与K.linuma，″组胺与发作：与癫痫治疗的关联″，CNSDrugs，5(5)；321-330，(1995))；(K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.linuma及T.Watanabe，AQ-0 145，″一种新发展的组胺H3拮抗剂，降低老鼠中以电方式所引致惊厥的发作易感受性″，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，17(C)：70-73，(1995)；(DelaunoisA.，Gustin P.，Garbarg M.及Ansay M.，″乙酰胆碱、辣椒素及物质P作用在经单离灌注的兔子肺脏中通过组胺H3受体的调制″，欧洲药理学期刊277(2-3)：243-50，(1995))；及(Dimitriadou等人，″在白鼠肺脏与脾脏中通过组胺H3-受体调制所证实肥大细胞与C-敏感性神经纤维间的功能性关系″，临床科学87(2)：151-63，(1994)。此种疾病或症状包括心血管病症，譬如急性心肌梗塞；记忆过程、痴呆症及认知病症，譬如阿尔次海默氏疾病与注意力缺陷活动过度病症；神经病症，譬如帕金森氏病、精神分裂症、抑郁、癫痫及发作或惊厥；癌症，譬如皮肤癌、髓质甲状腺癌及黑色素瘤；呼吸病症，譬如气喘；睡眠病症，譬如发作性睡病；前庭机能障碍，譬如Meniere氏疾病；胃肠病症、发炎、偏头痛、晕运、肥胖、疼痛及败血性休克。
H3受体拮抗剂还已在先前被描述于例如WO 03/050099、WO02/0769252、WO 02/12224及美国专利公报2005/0171181 A1中。组胺H3受体(H3R)会调节组胺及其它神经递质包括5-羟色胺与乙酰胆碱的释出。H3R是相对较具神经元专一性，且会抑制某些单胺类譬如组胺的释出。H3R受体的选择性拮抗作用会提升脑部组胺含量，且抑制例如食物消耗的活性，同时使非专一性末梢影响降至最低。受体的拮抗剂会增加脑组胺及其它单胺类的合成与释出。通过此机制，其会引致长时间睡不着、经改善的认知功能、食物摄取的减少及前庭反射的正常化。因此，此受体是为关于阿尔次海默氏疾病、心情病症及认知病症上的新疗法之一种重要标的，该病症包括注意力缺陷活动过度病症(ADHD)、注意力缺陷病症(ADD)、认知缺乏、肥胖、眩晕、精神分裂症、癫痫、睡眠病症、发作性睡病与晕运，及各种焦虑形式。
迄今，大部份组胺H3受体拮抗剂，在具有可经取代咪唑环上，类似组胺，如在WO 96/38142中所述者。非咪唑神经活性化合物，譬如β组胺(Arrang，Eur.J.Pharm.1985，111：72-84)，证实若干组胺H3受体活性，但具有不良功效。EP 978512与EP 0982300A2是揭示非咪唑烷基胺类，作为组胺H3受体拮抗剂。WO 02/12224(Ortho McNeilPharmaceuticals)描述非咪唑双环状衍生物，作为组胺H3受体配位体。其它受体拮抗剂已被描述于WO 02/32893与WO 02/06233中。
本发明化合物对H3受体具高度选择性(相对于其它组胺受体)，且具有显著药物处置性质(药物动力学)。特定言之，本发明化合物选择性地区别H3R与其它受体亚型H1R、H2R。鉴于本领域中对于组胺H3受体激动剂、逆激动剂及拮抗剂关注的增加程度增加，与组胺H3受体交互作用的新化合物，将对本领域有高度期望的贡献。本发明是对本领域提供此种贡献，其是基于发现一种新的环丁基逆酰胺类具有对组胺H3受体之高且专一亲和力，并具有优越药物作用形态。
【发明内容】
本发明是针对式I化合物：
Figure A20068003997600141
或其药学上可接受的盐，其中：
R1与R2各独立选自
氢；
C1-C8烷基，视情况被1至4个卤素取代；
C1-C4烷基，视情况被取代基取代，取代基选自OH、一至四个C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4二烷氨基、C6-C14芳基，该C6-C14芳基视情况被卤素取代且视情况被C6-C10芳氧基取代，该芳氧基视情况被一至两个卤素取代，及5-10-员杂芳基，该5-10-员杂芳基视情况被C6-C10芳基取代且视情况被一至三个C1-C4烷基取代；
C3-C7环烷基；
C6-C14芳基；
-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，视情况被(C1-C3)烷基取代；
-(C1-C3)烷基-C(＝O)O-(C1-C3)烷基；
3-8-员杂环烷基，视情况被一或多个C1-C4烷基-羰基取代；
C6-C10芳基磺酰基，视情况被一或多个C1-C2烷基取代；
5-10-员杂芳基；及
C6-C14芳基-C0-C4亚烷基-O-C0-C4烷基，其中各C0-C4烷基与各C0-C4亚烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代；
或R1与R2视情况和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员饱和或不饱和脂族环，其中在该脂族环中碳之一视情况被O、S、NR3或CO置换，且其中该环视情况经稠合成C6-C10亚芳基，并视情况在环碳上被取代基取代，取代基选自
-OH、5-10-员杂芳基，视情况被一或多个卤素取代，且视情况被一或多个C1-C2烷基取代，
C1-C4烷氧基，视情况被一或多个C1-C2烷氧基取代，且视情况被一或多个C1-C4二烷氨基羰基取代，及一或两个C1-C4烷基，视情况且独立地被一或多个C1-C2烷氧基取代；
其中R3为
氢；
C1-C8烷基，视情况被1至4个卤素取代；
5-10-员杂芳基，视情况被取代基取代，取代基选自包括卤素、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C6-C10芳基、C1-C4烷氨基羰基及氰基；
C1-C4烷基，视情况被取代基取代，取代基选自包括C1-C2烷氧羰基、视情况被一或多个C1-C2烷基取代的5-10-员杂芳基、一至四个C1-C4烷基、C3-C7环烷基及C6-C14芳基；
C6-C10芳基，视情况被一或两个C1-C2烷基取代；
C1-C4烷羰基；
或C6-C14芳基-C0-C4亚烷基-O-C0-C4烷基，其中各C0-C4烷基与各C0-C4亚烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代；
R4独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、腈、-SO2C1-C4、-SO2NHC1-C4及-C(＝O)NHC1-C4；
n为0、1、2、3或4；
R5为OH、-O(C1-C3)烷基、卤素或氢；
R6为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C4烷基或C3-C7环烷基-C0-C4烷基；
R7为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，其中各C0-C4视情况被一至四个C1-C4烷基取代，及；
R8为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基或C3-C7环烷基-C0-C4烷基；
或R7与R8视情况和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员杂环，其中该杂环视情况被一或两个C1-C4烷基取代；且其中该杂环碳之一，其被至少两个原子与该杂环中的氮分隔，视情况被O、S、NR9或C＝O置换，其中R9为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，且其中各C0-C4烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代。
本发明的优选实施方案包括以下式I化合物，其中R7与R8和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员杂环，其中该杂环视情况被一或两个C1-C4烷基取代；且其中该杂环碳之一，其被至少两个原子与该杂环中的氮分隔，视情况被O、S、NR9或C＝O置换，其中R9为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，且其中各C0-C4烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代。
本发明的更优选实施方案包括以下式I化合物，其中R7与R8和它们所连接的氮一起形成5-或6-员饱和杂环。
本发明的最优选实施方案包括以下式I化合物，其中R7与R8和它们所连接的氮一起形成四氢吡咯基。
本发明的另一项实施方案包括以下式I化合物，其中R1为氢；R4与R5独立为氢或F；R6为氢或C1-C6烷基。
本发明的另一项实施方案包括以下式I化合物，其中R5为H。
本发明的另一项实施方案包括以下式I化合物，其中R5为F。
本发明的另一项实施方案包括式I的顺式环丁基异构体。
本发明的另一项实施方案包括式I的反式环丁基异构体。
本发明的最优选实施方案包括下列式I的顺式与反式化合物两者：
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；及
(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-甲酮；
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺；
[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(2，6-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-氟-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-氟基-3-[3-氟基-4-((S)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600181
-4-基)-甲酮；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
3-氟基-3-[3-氟基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；及
3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺。
本发明还针对医药组合物，供治疗可通过拮抗组胺-3受体而被治疗的病症或症状，该组合物包含式I化合物与视情况选用的药学上可接受载剂。
本发明还针对一种治疗可通过拮抗组胺-3受体而被治疗的病症或症状的方法，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予式I化合物。
本发明还针对一种治疗病症或症状的方法，该病症或症状选自抑郁、心情病症、精神分裂症、焦虑病症、认知病症、阿尔次海默氏疾病、注意力缺陷病症(ADD)、注意力缺陷活动过度病症(ADHD)、精神病症、睡眠病症、肥胖、眩晕、癫痫、晕运、呼吸道疾病、过敏反应、过敏反应所诱发的气道响应、过敏性鼻炎、鼻充出、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、GI道疾病、胃肠道的能动性过度与不足及酸性分泌，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予式I化合物。
本发明还针对一种供治疗过敏性鼻炎、鼻充出或过敏性充血的医药组合物，其包含：(a)H3受体拮抗剂的式I化合物，或其药学上可接受的盐；(b)H1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；及(c)药学上可接受的载剂；其中上述活性成份(a)与(b)是以使得该组合物有效治疗过敏反应鼻炎、鼻充出或过敏性充血的量存在。
本发明还针对供治疗ADD、ADHD、抑郁、心情病症或认知病症的医药组合物，其包含：(a)H3受体拮抗剂的式I化合物或其药学上可接受的盐；(b)神经递质再摄取阻断剂或其药学上可接受的盐；(c)药学上可接受的载剂；其中上述活性成份(a)与(b)是以使得该组合物有效治疗抑郁、心情病症及认知病症的量存在。
本发明还针对一种制备根据式I化合物的方法，其中此方法包括使式4化合物
Figure A20068003997600201
与衍生自式2化合物的有机金属试剂反应的步骤，
Figure A20068003997600202
接着为直接酰胺形成，以产生式I化合物。
在根据本发明的通式I中，当基团经单-或多-取代时，该取代基可位于任何所要的位置上，除非另有述及。而且，当基团经多取代时，该取代基可为相同或不同，除非另有述及。
本发明的组胺-3(H3)受体拮抗剂可用于治疗特别是ADD、ADHD、肥胖、焦虑病症及呼吸道疾病。可通过本发明治疗的呼吸道疾病包括成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞肺病、囊性纤维化病、气喘、气肿、鼻炎及慢性鼻窦炎。
本发明的医药组合物与方法还可用于预防前文段落中所述病症或症状的复发。预防此种复发是经由对需要此种预防的哺乳动物投予如上述的式I化合物而达成。
所揭示的化合物还可作为组合疗法之一部份使用，包括其以个别实体或被合并在单一传输系统中的投药，其是采用有效剂量的通式I组胺H3拮抗剂化合物，与有效剂量的组胺H1拮抗剂，譬如西替利嗪(cetirizine)(ZyrtecTM)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)(ChlortrimetonTM)、若拉提定(loratidine)(ClaritinTM)、非克索吩拿定(fexofenadine)(AllegraTM)或迪罗拉塔定(desloratadine)(ClarinexTM)，以治疗过敏性鼻炎、鼻充出及过敏性充血。
所揭示的化合物还可作为组合疗法之一部份使用，包括其以个别实体或被合并在单一传输系统中的投药，其是采用有效剂量的组胺H3拮抗剂通式I化合物，与有效剂量的神经递质再摄取阻断剂。神经递质再摄取阻断剂的实施例包括5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)，例如色他林(sertraline)(ZoloftTM)、氟西汀(fluoxetine)(ProzacTM)及帕西汀(paroxetine)(PaxilTM)，或非选择性5-羟色胺、多巴胺或正肾上腺素再摄取抑制剂，以治疗ADD、ADHD、抑郁、心情病症或认知病症。
本发明化合物可具有光学中心，因此可以不同对映体异构构型存在。如上文所描述的式I包括结构式I中所描述化合物的所有对映体、非对映异构体及其它立体异构体，以及其外消旋及其它混合物。个别异构体可通过已知方法获得，譬如光学拆分，光学选择性反应，或在最后产物或其中间体制备中的层析分离。
本发明还包括以同位素方式标识的化合物，其是与式I中所叙述者相同，但以下事实除外，一或多个原子是被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素的实施例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，譬如分别为2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、15O、31P、32P、35S、18F及36Cl、123I。含有前述同位素及/或其它原子的其它同位素的本发明化合物与该化合物的药学上可接受盐，在本发明的范围内。某些以同位素方式标识的本发明化合物，例如于其中并入放射性同位素譬如3H与14C的化合物，可用于药物及/或底物组织分布检测中。经氚化，即3H，与碳-14，即14C同位素是为特优选，因其易于制备且可探测性。再者，以较重质同位素譬如氘(即2H)的取代，可获得由于较大代谢稳定性所导致的某些治疗优点，例如增加的活体内半衰期或减少的剂量需要量，因此在一些情况中可为优选。
以正电子发射同位素取代，譬如11C、18F、15O及13N，可用于正电子发射层析术(PET)研究，以检验底物受体占领。
焦虑病症包括例如一般性焦虑病症、恐惧病症、PTSD及社会焦虑病症。心情病症包括例如抑郁心情、混合焦虑与抑郁心情、行为失调及混合的行为失调与抑郁心情。认知病症，除了ADHD以外，包括例如注意力缺陷病症(ADD)或其它注意力调整，或由于一般医疗症状所致的认知病症。精神病症包括例如情感分裂病症与精神分裂症；睡眠病症包括例如发作性睡病与遗尿。
可通过本发明化合物、组合物及方法治疗的病症或症状的实施例还如下述：抑郁，包括例如癌症病患中的抑郁、帕金森氏病患中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、患有人类免疫不全病毒(HIV)病患中的抑郁、亚综合征性的症状性抑郁、不孕妇女中的抑郁、儿科抑郁、重性抑郁、单一偶发抑郁、复发抑郁、儿童滥用引致的抑郁、分娩后抑郁、DSM-IV重性抑郁、反抗治疗的重性抑郁、严重抑郁、精神抑郁、中风后抑郁、神经病原性疼痛，躁狂抑郁疾病，包括伴随着混合偶发事件的躁狂抑郁疾病，与伴随着抑郁偶发事件的躁狂抑郁疾病，季节性情感病症、两极抑郁BPI、两极抑郁BPII，或伴随着心情恶劣的重性抑郁；心情恶劣；恐怖症，包括例如空室恐怖症、社会恐怖症或单纯恐怖症；进食病症，包括例如神经性厌食或贪食神经质；化学品依赖性，包括例如对酒精、古柯碱、安非他命及其它精神兴奋剂、吗啡、海洛因及其它类阿片激动剂、苯巴比妥及其它巴比妥酸盐、烟碱、苯甲二氮
Figure A20068003997600221
苯并二氮杂
Figure A20068003997600222
类及其它精神活性物质的上瘾；帕金森氏病，包括例如帕金森氏病中的痴呆症、致类神经病症状所引致的帕金森氏综合征或延迟性运动困难；头痛，包括例如与血管病症有关联的头痛；脱瘾综合征；与年龄有关联的学习与精神病症；神气呆滞；两极病症；慢性疲劳综合征；慢性或急性压力；行为病症；循环精神病症；体型病症，譬如身体化病症、转化病症、疼痛病症、臆想病、身体变形病症、未鉴别病症及体型NOS；失禁；吸入病症；中毒病症；躁狂；对立反抗病症；末梢神经病；创伤后压力病症；晚黄体期不安病症；专一发展病症；SSRI″精疲力尽″综合征，或病患于令人满意响应的最初期间后未能对SSRI疗法保持令人满意的响应；及抽搐病症，包括杜莱德(Tourette)氏疾病。
以下述作为实施例，需要治疗或预防的哺乳动物可为人类。以下述作为另一项实施例，需要治疗或预防的哺乳动物可为人类以外的哺乳动物。
式I化合物的药学上可接受盐，包括其酸加成与碱盐。
适当酸加成盐类由形成无毒性盐的酸类形成。实施例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重碳酸盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酸苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢磷酸盐/二氢磷酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐。
适当碱盐类由形成无毒性盐的碱形成。实施例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、油胺、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。
还可形成酸与碱的半盐，例如半硫酸盐与半钙盐。
关于适当盐的回顾，可参阅“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(″医药盐手册：性质、选择及用途″)，Stahl与Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明化合物可以未溶剂化合与溶剂化合两形式存在。″溶剂合物″一词被使用于本文中，以描述一种分子复合物，其包含本发明化合物与化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当该溶剂为水时，采用″水合物″一词。
被包含在本发明范围内者为一些复合物，譬如笼合物、药物-宿主夹杂复合物，其中，与前文所提及的溶剂合物对照，药物与宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还被包含为含有两种或多种有机及/或无机成份的药物复合物，其可呈化学计量或非化学计量的量。所形成的复合物可为离子化、部分离子化或非离子化。关于此种复合物的回顾，可参阅J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
后文对式I化合物的所有指称，均包括指称其盐、溶剂合物及复合物，以及其盐的溶剂合物与复合物。
本发明化合物包括如前文定义的式I化合物，包括其所有多晶型物与晶体型，及其如后文定义的异构体(包括光学、几何及互变异构的异构体)，以及以同位素方式标识的式I化合物。
含有一或多个不对称碳原子的式I化合物可以两种或多种立体异构体存在。在结构异构体为可经由低能量屏障相互转化之情况下，互变异构的异构现象(″互变异构现象″)可以存在。这可在含有例如亚胺基、氧代或肟基的式I化合物中采取质子互变异构现象的形式，或在含有芳族部分基团的化合物中采取所谓价键互变异构现象。其结果是单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
被包含在本发明范围内者为式I化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物，及其一或多种的混合物。还被包含者为酸加成或碱盐，其中抗衡离子为光学活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
除非另有指出，否则于本文中使用的″卤基″一词包括氟基、氯基、溴基及碘基。
除非另有指出，否则于本文中使用的″(C1-C4)烷基″一词包括具有1至4个碳原子的饱和、直链或分枝状烃基，且包括例如甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基及叔-丁基。若烷基带有取代基，或为另一种基团的取代基，例如在-O-(C1-C4)烷基与-C(O)(C1-C4)烷基中，则其还适用。
除非另有指出，否则于本文中使用的″(C1-C4)烷氧基″一词，包括直链与分枝状烷氧基，且包括例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基及叔-丁氧基。
除非另有指出，否则于本文中使用的″(C2-C6)亚烷基″一词，包括衍生自含有2至6个碳原子的直链或分枝状烷的二价基团。(C2-C6)亚烷基的实施例为亚甲基、亚乙基(1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)、三亚甲基(1，3-亚丙基)、四亚甲基(1，4-亚丁基)、五亚甲基及六亚甲基。
除非另有指出，否则于本文中使用的″(C3-C6)环烷基″一词，包括具有3至6个碳原子的饱和单环状碳环族基团，且包括例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
除非另有指出，否则于本文中使用的″饱和杂环″一词，包括具有4至7个员环的饱和单环状基团，其含有1个氮原子。饱和杂环的实施例为一氮四圜基、四氢吡咯基及哌啶基。
除非另有指出，否则于本文中使用的″杂芳族″术语包括分别具有5至9个与5至10个员环的单环状或双环状杂芳族基团，其含有选自氮、氧及硫的1、2、3或4个杂原子。杂芳族基团可为未经取代、单取代或二取代。杂芳基的实施例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻二嗪基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡嗪基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基。
发明详述
根据本发明的式I化合物可通过图式1中所示之一般程序制备。
图式1
Figure A20068003997600261
在图式1中，式(I)化合物按下述制成。
步骤A：
使一般结构2的芳基溴化物转化成有机金属试剂，譬如：
有机锂、有机镁卤化物、有机铈、有机钛、有机锌、有机铜或有机铝试剂。有机镁卤化物(Grignard试剂)或有机锂试剂为优选。例如：有机锂试剂可经由芳基溴化物(2)与nBuLi的反应而制成。反应典型上是在对反应呈惰性的溶剂中，譬如四氢呋喃，在约-78℃与约室温间的温度下达成。在约-78℃下，于此有机锂试剂中添加已预先冷却至-78℃的3-氧代环丁烷羧酸(J.Org.Chem.1988，53，3841与J.Org.Chem.1996，61，2174)的溶液，其中优选溶剂为四氢呋喃。在添加完成后，使反应物慢慢地温热至室温，而产生一般结构3的化合物。
步骤B：
一般结构3的中间体可与通式HNR1R2的伯或肿胺反应，其中R1与R2均如本专利说明书中胺的定义，于偶合试剂存在下，譬如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、三丙基膦酸酐、氯甲酸烷酯、双(2-氧代-3-四氢噁唑烷基)氯化次膦酰、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻或任何其它此种标准文献试剂，于三烷基胺碱存在下，譬如三乙胺或二异丙基乙胺，其中三丙基膦酸酐与三乙胺为优选组合，在对反应呈惰性的溶剂中，其中醋酸乙酯为优选，从-78℃至40℃，其中室温为优选，而得一般结构4的N-酰基化的化合物，式I化合物。
步骤C：
苄醇(4)的脱除是经由(4)与酸的反应达成，优选是使用三氟醋酸，无论是不含溶剂或在对反应呈惰性的溶剂中，譬如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，在约室温至所采用溶剂的回流温度的反应温度下，其中约75℃为优选反应温度，而产生具有一般结构5的化合物。
步骤D：
环丁烯(5)的还原作用可经由(5)在对反应呈惰性的溶剂中的反应而达成，其中优选溶剂为乙醇与醋酸乙酯。还原作用可使用约45psi下的氢气与催化剂达成，其中优选氢化催化剂为Wilkinson氏催化剂[氯化三(三苯膦)铑(I)]，或钯，5-10重量％于活性碳上，而得(6)，通式I化合物。
步骤E：
使一般结构(6)的苄基胺类转化成一般结构(7)的苄基氯化物，是使用文献中所述的条件达成，例如(Nevill，C.R.；Fuchs，P.L.；SYNCAV；Synth.Commun.；EN；20；5；1990；761-772)。使(6)与氯甲酸乙酯在对反应呈惰性的溶剂中反应，其中1，2-二氯乙烷或二氯甲烷为优选，在约-78℃至室温间的反应温度下，其中室温为优选，获得一般结构(7)的苄基氯化物。
步骤F：
使苄基氯(7)与通式HNR1R2的伯或仲胺反应，其中R1与R2均如本专利说明书中胺的定义，在对反应呈惰性的溶剂中，其中1，2-二氯乙烷或二氯甲烷为优选，于叔胺碱存在下，其中三乙胺为优选，在约室温至所采用溶剂的回流温度的反应温度下，约55℃为优选，获得(8)，通式I化合物。
图式2
Figure A20068003997600281
在图式2中，式(I)化合物是按下述制成。
步骤G：
Fisher醚化作用可使用文献上出现且为本领域人员所已知的标准条件达成。例如：羟基(4)与烷基卤化物的反应，譬如：烷基氯化物、烷基溴化物或烷基碘化物，于碱存在下，其中NaH为优选，且于NaI或NaBr存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，其中二甲基甲酰胺为优选，在室温至100℃的反应温度下，其中65℃为优选，获得(8)，式I化合物。
步骤E：
(参阅上文步骤E)
步骤F：
(参阅上文步骤F)
图式3
Figure A20068003997600291
在图式3中，式(I)化合物是按下述制成。
步骤H：
一般结构(4)的化合物与氟化试剂的反应，获得通式13化合物。数种试剂可用于醇类的转化成烷基氟化物，例如Caldwell，Charles G等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；14；5；2004；1265-1268)是利用BAST。文献上之其它实施例是利用DAST供醇类直接转化成烷基氟化物。羟基(3)与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在对反应呈惰性的溶剂中，其中二氯甲烷或四氢呋喃为优选，于约-78℃至室温的反应温度下反应，获得(11)，式I化合物。
步骤E：
(参阅上文步骤E)
步骤F：
(参阅上文步骤F)
根据本发明式I的举例化合物为下列：
N-甲基-2-吡啶-3-基-N-[3-(4-四氢吡咯-1-基甲基-苯氧基)-环丁基甲基]-乙酰胺；
[3-羟基-3-(4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-吗啉-4-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600301
-4-基)-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(2，6-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺；
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600311
-4-基)-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-甲氧基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-羟基-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺；
{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-氟-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
3-氟基-3-[3-氟基-4-((S)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-氟基-3-[3-氟基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；及
3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基(3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁基)甲酮。
【实施方式】
于下文实施例中，下列术语意欲具有下述一般意义：
BAST：[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫
Deoxo-Fluor：[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫
T3P：2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物
DIPEA：二异丙基乙胺              DMF：二甲基甲酰胺
MgSO4：硫酸镁                    DMA：二甲基乙酰胺
LRMS：低解析质量光谱法           ℃：摄氏度数
calcd：计算值，d：天；二重峰(光谱)       DCE：1，2-二氯乙烷
EtOAc：醋酸乙酯                  g：克
hr：小时                         Hz：赫兹
J：偶合常数(在NMR中)             L：升
LAH：氢化锂铝                    MHz：百万赫兹
m/z：质量对电荷比(质量光谱法)    Min：分钟
obsd：发现值                     PPTs：对-甲苯磺酸吡啶鎓
TsO：对-甲苯磺酸盐               Rf：保留因子(在层析中)
Rt：保留时间(在层析中)           rt：室温
s：单重峰(NMR)；秒               t：三重峰
TFA：三氟醋酸                    TFAA：三氟醋酸酐
THF：四氢呋喃                    TLC：薄层层析法
Ts：甲苯磺酰基，对-甲苯磺酰基    TsOH：对-甲苯磺酸
apt：表观三重峰
溶剂经购买并使用而无需纯化。产率是对通过薄层层析法与NMR判断为均质的物质进行计算。薄层层析法是于Merck Kieselgel 60F254板上进行，以所指示的溶剂洗脱，通过254毫微米UV灯显象，并以无论是KMnO4水溶液或12-钼磷酸的含乙醇溶液染色。除非另有述及，否则急骤式柱层析是使用无论是预填充BiotageTM或ISCOTM柱，使用所指示的尺寸进行。核磁共振(NMR)光谱在Unity 400或500上，对1H分别于400MHz或500MHz下，而对13C NMR分别于100MHz或125MHz下获取。关于质子1H NMR光谱的化学位移，是相对于CDCl3在7.24ppm下的单重峰，以每百万份的份数报告。13C NMR光谱的化学位移，是相对于CDCl3在77.0ppm下的三重峰中心线的低磁场，以每百万份的份数报告。质谱分析是于APCI Gilson 215，微质量ZMD(50％乙腈/50％水)光谱仪上进行。
HPLC是根据下述方法进行：
方法A：制备条件(Waters 600 & Waters 2767试样处理器)；柱：Waters Symmetry C18，5微米，30x150毫米钢柱，零件#WAT248000，序列#M12921A01；溶剂A-0.1％三氟醋酸/水；溶剂B-乙腈；注射体积：850微升；时间0.0，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间2.0，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间12.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20；时间15.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20；时间15.1，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间20.0，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20。
质谱(微质量ZO)条件；毛细管(kV)：3.0；圆锥体(V)：20；提取器(V)：3.0；RF透镜(V)：0.5；来源温度(℃)：120；去溶剂化作用温度(℃)：360；去溶剂化作用气流(升/小时)：450；圆锥体气流(升/小时)：150；LM解析：15；HM解析：15；离子能量：0.2；倍增器：550。
分流器；通过LC填充物传动，1/10,000；Upchurch针阀设定：14；补充泵(Waters 515)流量(毫升/分钟)：1。
PDA(Waters 996)设定；开始/结束波长(毫微米)：200/600；解析：1.2；进样速率：1；通道：TIC，254毫微米与220毫微米。
方法B：制备条件(Waters 600 & Waters 2767试样处理器)；柱：Waters Xterra预备C18柱，5微米，30x150毫米钢柱，零件#186001120，序列#T22881T09；溶剂A-0.1％三氟醋酸/水；溶剂B-乙腈；注射体积：1050微升；时间0.0，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间2.0，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间12.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20；时间14.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20；时间14.1，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20；时间19.1，100％溶剂A，0％溶剂B，流量20。
质谱(微质量ZO)条件；毛细管(kV)：3.0；圆锥体(V)：20；提取器(V)：3.0；RF透镜(V)：0.5；来源温度(℃)：120；去溶剂化作用温度(℃)：360；去溶剂化作用气流(升/小时)：450；圆锥体气流(升/小时)：150；LM解析：15；HM解析：15；离子能量：0.2；倍增器：550。
分流器；通过LC填充物传动，1/10,000；Upchurch针阀设定：14；补充泵(Waters 515)流量(毫升/分钟)：1。
PDA(Waters 996)设定；开始/结束波长(毫微米)：200/600；解析：1.2；进样速率：1；通道：TIC，254毫微米与220毫微米。
方法C：制备条件(Waters 600 & Waters 2767试样处理器)；柱：Waters Symmetry C18，5微米，30x150毫米钢柱，零件#WAT248000，序列#M12921A01；溶剂A-0.1％三氟醋酸/水；溶剂B-乙；注射体积：850微升；时间0.0，90％溶剂A，10％溶剂B，流量20；时间10.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20；时间12.0，0％溶剂A，100％溶剂B，流量20。
质谱(微质量ZO)条件；毛细管(kV)：3.0；圆锥体(V)：20；提取器(V)：3.0；RF透镜(V)：0.5；来源温度(℃)：120；去溶剂化作用温度(℃)：360；去溶剂化作用气流(升/小时)：450；圆锥体气流(升/小时)：150；LM解析：15；HM解析：15；离子能量：0.2；倍增器：550。
分流器；通过LC填充物传动，1/10,000；Upchurch针阀设定：14；补充泵(Waters 515)流量(毫升/分钟)：1。
PDA(Waters 996)设定；开始/结束波长(毫微米)：200/600；解析：1.2；进样速率：1；通道：TIC，254毫微米与220毫微米，
下列中间体可通过所示的程序制成：
中间体1
1-(2，3-二氯苄基)四氢吡咯
将NaHB(OAc)3(15.1克，0.0714毫摩尔)在激烈搅拌下分次添加至2，3-二氯苯甲醛(10克，0.057毫摩尔)与四氢吡咯(5.97毫升，0.0714毫摩尔)在CH2Cl2(200毫升)中的溶液内。将反应混合物激烈搅拌过夜。然后添加5N NaOH(50毫升)，并分离液层。将产物以CH2Cl2(2x50毫升)自水层萃取。将合并的萃取液以5N NaOH(50毫升)、水、盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，及蒸发。使残留物在真空中蒸馏，而得标题化合物(10.5克，90％)，为无色液体(沸点80-84℃/0.5毫米Hg)。LC/MS数据：229.9，230.9，231.9(M+H)(对C11H13Cl2N的计算值230.14).1H NMR数据(DMSO-d6)：δ7.52(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝7.8Hz)，7.46(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝7.8Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，3.70(s，2H)，2.46-2.52(m，4H)，1.66-1.75(m，4H).
实施例1
3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺
将s-BuLi在环己烷(3.7毫升，4.8毫摩尔)中的1.3M溶液，于氩流动下，在-90至-100℃下，添加至中间体1，1-(2，3-二氯苄基)四氢吡咯(1.0克，4.4毫摩尔)与TMEDA(0.73毫升，4.8毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的溶液内，历经5分钟。将反应混合物于-85至-90℃下搅拌30分钟。然后在-100℃下，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(250毫克，2.2毫摩尔)(J.Org.Chem.1988，53，3841与J.Org.Chem.1996，61，2174)在THF(2毫升)中的溶液，历经2分钟。接着使混合物温热至0℃，历经30分钟，并蒸发至干涸。使残留物溶于DMF(10毫升)中，并添加二甲胺盐酸盐(410毫克，5.0毫摩尔)。然后于冷却下，在冰浴中，分次添加BOP(1.3克，3.0毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过LC/MS监测起始羟酸的消失。使反应物质于1毫米Hg下蒸发至干涸。添加水(10毫升)、Et2O(15毫升)及饱和K2CO3溶液(5毫升)。分离液层，并使水层接受以Et2O(2x20毫升)的萃取。使合并的有机层以Na2SO4干燥，并蒸发。使残留物通过层析纯化(30毫升硅胶，63/100微米，CHCl3/MeOH 100∶0→90∶10)。收集含有产物的级分，于减压下浓缩，产生标题化合物(0.30克，37％)。LC/MS数据：371.0，372.0，373.0(M+H)(对C18H24Cl2N2O2的计算值371.31)；1H NMR数据(DMSO-d6)：δ7.57(d，1H，ArH，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，ArH，J＝8.0Hz)，5.59(s，1H，OH)，3.71(s，2H，CH2Ar)，2.88-2.97(m，2H)，2.86(s，3H，NMe)，2.82(s，3H，NMe)，2.67-2.78(m，1H)，2.50-2.57(m，6H+DMSO)，1.67-1.77(m，4H)。HCl盐是使用HCl、醚制成。于8毫升螺帽小玻瓶中，添加3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(60毫克，0.161毫摩尔)与0.5毫升MeOH。然后添加0.2毫升醚中的2M HCl，蒸发，并干燥，而得油，使其再溶解于1毫升DCM中，蒸发，及干燥，而得62毫克HCl盐的白色吸湿性固体。LCMS(M+H)：371.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(宽s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，4.57(d，J＝5.64Hz，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.40-3.50(m，3H)，2.90-2.97(m，2H)，2.86(s，3H)，2.83(s，3H)，2.69-2.75(m，1H)，2.03-2.07(m，2H)，1.80-1.94(m，2H).
中间体2
3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-N，N-二甲基环丁-2-烯-1-甲酰胺三氟醋酸盐
使3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(250毫克，0.673毫摩尔)与TFA(1.04毫升，13.5毫摩尔)在5毫升DCE中的溶液，于氩气下回流6小时，然后添加另外量的TFA(1.04毫升，13.5毫摩尔)，并使混合物回流20小时。使混合物蒸发至干涸。根据LCMS数据，反应混合物含有高达70％标题化合物(353，354，355(M+H)(对C18H22Cl2N2O的计算值353.29))。将混合物用于下一步骤，无需另外纯化。
实施例2
反式-3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺盐酸盐
于中间体2，3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-N，N-二甲基环丁-2-烯-1-甲酰胺三氟醋酸盐(0.673毫摩尔)在5毫升乙醇中的溶液内，添加氯化三(三苯膦)铑(I)(63毫克，0.0673毫摩尔)。使混合物氢化3小时(40psi H2，50℃)；通过LCMS监测反应。使混合物蒸发至干涸，然后将5毫升1N HCl添加至残留物中，并将溶液以醋酸乙酯(2x5毫升)萃取，抛弃有机层。将10N NaOH(1毫升)添加至水层中，并以醋酸乙酯(3x5毫升)萃取水溶液。使有机层干燥，并在真空中蒸发。使残留物通过层析纯化(SiO263/100微米，10克，CHCl3/己烷80∶20→100∶0，CHCl3/MeOH 100∶0→90∶10)。蒸发含有产物的级分。使残留物溶于2毫升醚中，并于搅拌下，添加0.1毫升4N HCl/二氧六环。蒸发混合物；使残留物在真空中干燥，而得标题化合物(74毫克，28％)，为白色固体。LCMS数据：355，356及357(M+H)+(对C18H24Cl2N2O的计算值355.31).1H NMR数据(CD3OD)：δ7.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(d，1H，J＝8.1Hz)，4.62(s，2H)，3.88-3.98(m，1H)，3.54-3.63(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.25-3.34(m，2H+MeOH)，2.99(s，6H)，2.71-2.79(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，1.98-2.12(m，2H).
实施例3
3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-氟-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺盐酸盐
在氮气下，于装有磁搅拌棒与中隔盖的8毫升螺帽小玻瓶中，添加Deoxo-Fluor(Aldrich，85.5毫克，0.387毫摩尔)与3毫升无水DCM。然后使混合物冷却至-75℃，并添加实施例1，3-[2，3-二氯-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基-N，N-二甲基环丁烷甲酰胺(130毫克，0.350毫摩尔)在2毫升无水DCM中的溶液。将混合物于-75℃下搅拌1小时，然后取样供LCMS用，其显示60％转化率。接着添加另外的Deoxo-Fluor(Aldrich，85.5毫克，0.387毫摩尔)，在-75℃下搅拌10分钟，温热至0℃，并以饱和Na2CO3(2毫升)使反应淬灭。LCMS显示完全转化。然后添加1毫升2N NaOH，并分离DCM层，以Na2SO4干燥，及蒸发。使粗制油通过柱纯化(自DCM 99％，NH4OH 1％，至DCM 98％，MeOH1％，NH4OH 1％，Rf＝0.51，在DCM 99％，NH4OH 1％中)，而得117毫克(90％)产物，为无色油。使此物质溶于0.5毫升MeOH中，然后添加0.3毫升醚中的2M HCl，蒸发，并干燥，而得油，使其再溶解于1毫升DCM中，蒸发，及干燥，而得白色吸湿性固体HCl盐的标题化合物(118毫克)。LCMS(M+H)：373.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.27(宽s，1H)，7.81(d，J＝7.71Hz，1H)，7.65(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.07Hz，1H)，4.59(d，J＝5.64Hz，2H)，3.62-3.71(m，6H)，3.45-3.50(m，2H)，2.95(s，3H)，2.85-2.88(m，1H)，2.80(s，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80-1.91(m，2H).
中间体3
4-溴基-1-(溴基甲基)-2-氯苯
将4-溴基-2-氯基-1-甲苯(CAS 89794-02-5，30克，0.15摩尔)与N-溴基琥珀酰亚胺(26克，0.15摩尔)在CCl4(300毫升)中混合。于激烈搅拌及回流下，分次添加偶氮双(2-甲基丙腈)(～0.3克)。使混合物回流30分钟，并冷却。滤出沉淀物，并抛弃。蒸发滤液。使残留物在1毫米Hg，沸点75℃下蒸馏，而得标题化合物(28克，65％)。1H NMR数据(CDCl3)：δ7.57(d，J＝1.9Hz，1H ArH)，7.39(dd，1H，J1＝1.9Hz，J2＝8.1Hz，ArH)，7.31(d，1H，J＝1.9Hz，ArH)，4.53(s，2H，ArCH2).
中间体4
(2R)-1-(4-溴基-2-氯苄基)-2-甲基四氢吡咯
将中间体3，4-溴基-1-(溴基甲基)-2-氯苯(15.4克，55毫摩尔)，于冰冷却下，添加至(2R)-2-甲基四氢吡咯HBr(9.0克，55毫摩尔)、碳酸钾(18克，130毫摩尔)及150毫升二甲基甲酰胺的混合物中。使混合物达到室温，并持续搅拌过夜。使混合物蒸发。添加水(400毫升)，接着添加5M NaHSO4以达到pH～2。分离有机层。将水相以Et2O(2X200毫升)萃取。抛弃有机层。使含水级分以K2CO3碱化至pH～12，并使其接受以Et2O(2x300毫升)的萃取。将有机层以盐水洗涤，以无水Na2SO4(100克)干燥，并在真空中蒸发。使残留物于1毫米Hg，沸点95℃下蒸馏，而得标题化合物(12.25克，79％)。LC/MS数据：289.9与287.9(M)+(对C12H15BrClN的计算值288.6).1H NMR数据(DMSO-d6)：δ7.66(d，1H，J＝1.9Hz，Ar-H)；7.52(dd，1H，J1＝1.9Hz，J2＝8.0Hz，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，3.91(d，1H，J＝14.4Hz)，2.28(d，2H，J＝8.5Hz)；2.78-2.85(m，1H)；2.42-2.49(m，1H)；2.11(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝17.6Hz)；1.87-1.97(m，1H)；1.57-1.67(m，2H)；1.27-1.39(m，1H)；1.08(d，3H，J＝5.9Hz).
中间体5
四氢吡咯盐酸盐
将4N HCl/二氧六环(70.5毫升)添加至四氢吡咯(20克，0.28摩尔)在二氧六环(20毫升)中的溶液内。蒸发反应混合物。使残留物自Et2O再结晶，通过过滤分离，以醚洗涤，及干燥，而得标题化合物(28.5克，96％)，为白色结晶。1H NMR数据(DMSO-d6)：δ9.40(宽s，2H，NH+)；3.00-3.13(m，4H)；1.77-1.85(m，4H).
实施例4
1-(3-氯基-4-{[(2R)-2-甲基四氢吡咯-1-基]甲基}苯基)-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁醇
将n-BuLi在庚烷(3.6毫升，9.6毫摩尔)中的2.7M溶液，于氩流动下，在-78至-80℃下，添加至中间体4，(2R)-1-(4-溴基-2-氯苄基)-2-甲基四氢吡咯(2.52克，8.8毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液内，历经5分钟。将反应混合物于-78至-80℃下搅拌15分钟。然后在-80℃下，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(500毫克，4.4毫摩尔)在无水THF(4毫升)中的溶液，历经5分钟。使混合物温热至0℃，历经1小时，并蒸发至干涸。使残留物溶于DMF(10毫升)中，添加中间体5，四氢吡咯HCl(520毫克，4.8毫摩尔)。然后于冷却下，在冰浴中，于室温下，分次添加BOP(2.2克，4.8毫摩尔)，历经16小时。通过LC/MS监测起始羟酸的消失。使反应物质于1毫米Hg下蒸发至干涸。添加水(100毫升)、EtOAc(50毫升)及饱和K2CO3溶液(至pH 10)。分离液层，并使水层接受以EtOAc(2x50毫升)的萃取。将合并的有机层以水(50毫升)、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及蒸发。使残留物通过层析纯化(60毫升硅胶，63/100微米，己烷/CHCl3 20∶80→0∶100，然后CHCl3/MeOH 100∶0→90∶10)。收集含产物的级分，并浓缩，而得标题化合物(1.03克，63％)。LC/MS数据：377.2与379.2(M)+(对C21H29ClN2O2的计算值376.93).1H NMR数据(DMSO-d6)：δ7.51(s，1H，Ar-H)；7.42-7.49(m，2H，Ar-H)，5.75(s，1H，OH)；3.96(d，1H，J＝13.7Hz)，3.25-3.35(m，？H+H2O)；2.78-2.90(m，2H)；2.53-2.60(m，2H)；2.43-2.52(m，？H+DMSO)；2.06-2.16(m，1H)；1.88-1.97(m，1H)；1.80-1.87(m，2H)；1.72-1.79(m，2H)；1.57-1.67(m，2H)；1.29-1.40(m，1H)；1.11(d，3H，J＝5.8Hz，CH3).
中间体6
(2R)-1-{2-氯基-4-[3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁-1-烯-1-基]苄基}-2-甲基四氢吡咯三氟醋酸盐
使实施例4，1-(3-氯基-4-{[(2R)-2-甲基四氢吡咯-1-基]甲基}苯基)-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁醇(400毫克，1.06毫摩尔)与TFA(1.64毫升，21.2毫摩尔)在4毫升DCE中的溶液于氩气下回流6小时，然后添加另外量的TFA(1.64毫升，21.2毫摩尔)，并使混合物回流24小时。使混合物蒸发至干涸。根据LCMS数据，反应混合物含有达到80％标题化合物(359，360，361(M+H)(对C21H27ClN2O的计算值358.92))。将所形成的混合物用于下一步骤，无需另外纯化。
实施例5
(2R)-1-{2-氯基-4-[反式-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-2-甲基四氢吡咯盐酸盐
于中间体6，(2R)-1-{2-氯基-4-[3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁-1-烯-1-基]苄基}-2-甲基四氢吡咯三氟醋酸盐(1.06毫摩尔)在5毫升乙醇中的溶液内，添加氯化三(三苯膦)铑(I)(100毫克，0.106毫摩尔)。使混合物氢化3小时(40psi H2，在50℃下)。通过LCMS监测反应。使混合物蒸发至干涸，然后将5毫升1N HCl添加至残留物中，并以醋酸乙酯(2x5毫升)萃取溶液，抛弃有机层。将10N NaOH(1毫升)添加至水层中，并以醋酸乙酯(3x5毫升)萃取水溶液。使有机层干燥，并于真空中蒸发。使残留物通过层析纯化(SiO263/100微米，10克，CHCl3/己烷80∶20→100∶0，CHCl3/MeOH 100∶0→90∶10)。收集含有产物的级分，并于减压下浓缩。使残留物溶于2毫升醚中，并在搅拌下，添加0.1毫升4N HCl/二氧六环。蒸发溶剂；使残留物在真空中干燥，而得标题化合物的HCl盐(80毫克，20％)，为深黄色非晶质固体。LCMS数据：361与363(M+H)+(对C21H29ClN2O的计算值360.93).1H NMR数据(CD3OD)：δ7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，4.75(d，1H，J＝13.3Hz)，4.31(d，1H，J＝13.3Hz)，3.63-3.77(m，2H)，3.34-3.52(m，7H)，2.64-2.75(m，2H)，2.33-2.49(m，3H)，1.72-2.20(m，7H)，1.51(d，3H，J＝6.3Hz).
实施例6
(2R)-1-{2-氯基-4-[顺式-1-氟基-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-2-甲基四氢吡咯HCl
将实施例4，1-(3-氯基-4-{[(2R)-2-甲基四氢吡咯-1-基]甲基}苯基)-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁醇(250毫克，0.66毫摩尔)在2毫升CH2Cl2中的溶液，于氩流动下，在-78至-80℃下，添加至Deoxo-fluor(282毫克，1.27毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液内，历经5分钟。将反应混合物于-78至-80℃下搅拌1小时。使混合物温热至0℃。于2小时后，添加水(50毫升)，接着添加10N NaOH，pH～10。分离液层，并使水层接受以CH2Cl2(2x 30毫升)的萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，及蒸发。使残留物通过层析纯化(10毫升，硅胶63/100微米，己烷/CH2Cl2 20∶80→0∶100，然后CH2Cl2/i-PrOH 100∶0→95∶5)。收集含有产物的级分，并浓缩。使残留物溶于醚(3毫升)中，然后添加4N HCl/二氧六环(0.125毫升)，蒸发，并在真空中干燥，而得标题化合物的HCl盐(158毫克，57％)，为黄色油。LC/MS数据：379.2与381.2(M+H)+(对C21H28ClFN2O的计算值378.92).1H NMR数据(DMSO-d6)：δ7.68-7.73(m，2H，Ar-H)；7.55-7.60(m，1H，Ar-H)；4.34(d，1H，J＝13.4Hz)，3.63-3.75(m，2H)；3.34-3.53(m，7H)；2.77-2.92(m，4H)；2.36-2.46(m，1H)；2.10-2.19(m，1H)；1.96-2.07(m，3H)；1.87-1.94(m，2H)；1.72-1.84(m，1H)；1.52(d，3H，J＝6.3Hz，CH3).
中间体7
3-(吗啉-4-基羰基)环丁酮
于0℃下，将CDI(8.1克，50毫摩尔)在激烈搅拌及以冰浴冷却下，添加至3-氧代-环丁烷羧酸(5克，44毫摩尔)的溶液中，历经5分钟。将反应混合物加热至25℃，于此温度下搅拌1小时，冷却至℃，并添加吗啉(4.5毫升，50毫摩尔)。将反应混合物加热至25℃，在此温度下搅拌3小时，并于真空中蒸发。使残留物于SiO2上接受层析(600毫升，40-63微米，CCl4→CHCl3→5％ i-PrOH)，而得化合物4(6.5克，81％)，为无色油，使其在冷藏室中结晶。LCMS-数据：M+184.1与185.1(对C19H13NO4的计算值183.21).1H-NMR(400MHz)-数据(dmso-d6)：δ3.54-3.60(m，4H)，3.43-3.52(m，5H)，3.16-3.32(m，4H).
实施例7
[3-羟基-3-(4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-吗啉-4-基-甲酮
于1-(4-溴-苄基)-四氢吡咯(1.6克，6.5毫摩尔)在THF(20毫升)的正在搅拌溶液中，在-78℃(丙酮/干冰浴)下，慢慢顺烧瓶侧面而下添加nBuLi(2.6毫升，6.5毫摩尔，2.5M THF)溶液。在15分钟后，慢慢添加已预先冷却至-78℃的中间体7，3-(吗啉-4-基羰基)环丁酮(1.0克，5.4毫摩尔，在7毫升THF中)的溶液。于30分钟后，以1N HCl(20毫升)使反应淬灭冷却。将此混合物以EtOAc稀释，然后分离液层，并抛弃有机层。以1N NaOH使水层碱化，并以CHCl3/iPrOH(3∶1)萃取。将有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩，而得黄色油。使此物质通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以具有0.1％NH4OH的3％、5％、10％、20％、30％MeOH/CHCl3梯度液洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(379毫克，20％产率)：Rf＝0.3(30％MeOH/CH2Cl2)；对C20H28 N2 O3的LRMS m/z计算值，344.4，实测值，345(M+1) APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，4.58(brs，1H)，3.62-3.55(m，8H)，3.34-3.32(m，2H)，2.87(dddd，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz，1H)，2.77-2.71(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.48-2.45(m，4H)，1.75-1.70(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ173.8，144.4，137.8，129.3，125.3，72.9，67.0，66.9，60.3，54.2，46.0，42.6，40.9，28.1，23.5.
中间体8
1-(4-溴基-2-氟基苄基)四氢吡咯
于装有磁搅拌棒的4升RB烧瓶中，添加四氢吡咯(363克，426毫升，5.1摩尔)与乙腈(2750毫升)。使混合物以冰浴冷却至10℃，然后以6份添加固体4-溴基-2-氟基溴化苄(MATRIX，目录#：1707，375克，1.4摩尔)，保持温度低于20℃。将混合物在室温下搅拌4小时。于真空下移除溶剂。然后添加2升饱和Na2CO3水溶液与500毫升水，并将混合物以DCM(3x700毫升)萃取。将萃液以Na2SO4干燥，及蒸发。使所形成的淡黄色油在真空下(～1毫米，沸点125℃)蒸馏，而得324.5克(90％)产物，为无色油。LCMS(M+H)：258.5.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19-7.31(m，3H)，3.63(m，2H)，2.53(m，4H)，1.78(m，4H).
中间体9
3-[3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基环丁烷羧酸
于装有机械搅拌器、添液漏斗、温度计及氮气入口管的2升3颈RB烧瓶中，添加中间体8，1-(4-溴基-2-氟基苄基)四氢吡咯(69.86克，0.27摩尔)与700毫升无水THF。将系统以氮冲洗，用醚/MeOH(1∶1)浴并以液态氮冷却至-85℃。然后在T＜-80℃下，经过添液漏斗逐滴添加n-BuLi(10M，在己烷中，30毫升，0.298摩尔)。将混合物在此温度下再搅拌15分钟，接着经过添液漏斗，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(在真空下干燥2天，15.4克，0.135摩尔)在300毫升无水THF中的溶液，保持T＜-80℃。使混合物温热至室温，并蒸发。将残留物与500毫升水混合，并以醚(2x300毫升)洗涤。然后以浓HCl使水溶液酸化至pH1，且以醚(2x300毫升)洗涤。接着以NaOH使水溶液中和至pH 6-5，并与iPrOH共蒸发三次(每次300毫升)。然后使混合物与THF(200毫升)共蒸发，及干燥，而得含有带无机盐的产物的胶黏残留物。LCMS(M+H)：294.4
将此物质直接使用于下一步骤。
实施例8
N-{2-氟基-4-[1-羟基-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-四氢吡咯
于装有机械搅拌器、添液漏斗及氮气入口管的2升3颈RB烧瓶中，添加中间体9，3-[3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基]-3-羟基环丁烷羧酸(0.135摩尔，得自上述中间体的粗制物质)、500毫升无水THF及DIEA(34.8克，0.27摩尔)。将最初不溶性混合物搅拌1.5小时，直到均匀悬浮液形成为止。然后添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(在EtOAc中的50％溶液，104.5毫升，0.164摩尔)，并搅拌5分钟(注：发现放热，达到～45-50℃)。接着添加四氢吡咯(28.2毫升，24.0克，0.337摩尔)。(注：发现更多放热，达到～70-80℃)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发。将残留物与500毫升饱和Na2CO3及200毫升水混合。以DCM(5x300毫升)萃取混合物，使萃液以Na2SO4干燥，蒸发，并干燥，而得33.4克(71％，历经两个步骤)纯标题化合物(LCMS(M+H)：347.1. 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(t，J＝7.37Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，3.68(s，2H)，3.53(t，J＝6.78Hz，2H)，3.44(t，J＝6.58Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，2.5-2.6(m，6H)，1.87-2.00(m，4H)，1.75-1.80(m，4H).
实施例9
N-{2-氟基-4-[1-氟基-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-四氢吡咯盐酸盐
于装有磁搅拌棒、温度计、添液漏斗及氮气入口管的2升3颈RB烧瓶中，在氮气下，添加实施例8，N-{2-氟基-4-[1-羟基-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-四氢吡咯(43.0克，0.124摩尔)与1升无水DCM。使混合物以干冰/丙酮浴冷却至-75℃，然后逐滴添加Deoxo-Fluor(Aldrich，33.0克，27.5毫升，0.149摩尔)。使混合物温热至0℃，并在此温度下搅拌30分钟。接着以350毫升饱和Na2CO3使混合物淬灭，并以DCM(3x300毫升)萃取。将萃液以Na2SO4干燥，及蒸发。使所形成的粗制油通过柱纯化(硅胶，醚60％，己烷30％，MeOH 5％，Et3N 5％，Rf＝0.37，在醚60％，己烷30％，MeOH 5％，NH4OH 5％中)，而得29.0克(67％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(t，J＝7.64Hz，1H)，7.21(d，J＝7.92Hz，1H)，7.14(d，J＝10.9Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.40-3.61(m，5H)，2.66-3.00(m，4H)，2.50-2.55(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)，1.75-1.80(m，4H).
使产物(29.0克)的游离碱溶于500毫升醚中，然后逐滴添加83毫升2M HCl/醚，搅拌30分钟，过滤，并在真空下干燥，而得32.5克盐酸盐(NMR：含有大约4.5％顺式异构体)。接着使此物质溶于200毫升水中，以NaOH碱化至pH 10，以DCM(3x300毫升)萃取，蒸发，并通过柱再一次纯化，而得25.0克游离碱产物(NMR：含有大约3.5％顺式异构体)。然后，如上述，使此25克游离碱转化成HCl盐。使HCl盐在60℃下通过溶解在250毫升EtOAc/50毫升MeOH中，进行再结晶，冷却至室温，并搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物，并干燥，获得8.0克第一份收取产物(NMR：含有大约3％顺式异构体)。使其余母液于真空下浓缩至100毫升，然后添加100毫升EtOAc，并搅拌30分钟。过滤沉淀物，与第一份收取产物合并，并在真空下干燥2天，而得18.86克HCl盐(NMR：-含有大约3％顺式异构体)。(LCMS(M+H)：349.5. 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.66(宽s，1H)，7.97(t，J＝7.81Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝10.9Hz，1H)，4.29(d，J＝5.25Hz，2H)，3.55-3.70(m，3H)，3.45-3.55(m，4H)，2.70-3.05(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，1.90-2.00(m，4H).
中间体10
1-(4-溴基-2-氯基-5-氟苯甲酰基)四氢吡咯
在0℃(冰/水浴)下，于4-溴基-2-氯基-5-氟苯甲酸(50克，0.25摩尔)在200毫升EtOAc中的正在搅拌溶液内，添加三乙胺(237毫升，0.50摩尔)、四氢吡咯(41.2毫升，0.5摩尔)，接着为2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(2，4，6-tripropyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriphosphorinane-2，4，6-trioxide)(CAS#68957-94-8)(237毫升，0.37摩尔，50重量％，EtOAc)。于1小时后，以饱和NaHCO3溶液使反应淬灭，并以EtOAc与CH2Cl2萃取。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，及浓缩。此物质的纯化通过急骤式柱层析，使用BiotageTM75升柱，以2％-50％ EtOAc/己烷梯度液洗脱而达成。收集含有产物的级分，并浓缩，而得标题化合物(52克，68％产率)，为白色固体：Rf＝0.23(40％ EtOAc/己烷)；对C11H10BrClFNO的LRMS m/z计算值，306.6，实测值，306，308，310(M+1)APCI；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝6.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，3.54(表观t，J＝6.6Hz，2H)，3.13(表观t，J＝6.6Hz，2H)，1.92-1.83(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ164.5，158.1(d，JC-F＝249.5Hz)，138.2，134.3，126.0，115.5(d，JC-F＝25.5Hz)，110.3(d，JC-F＝22.5Hz)，47.0，45.8，26.0，24.6.
中间体11
1-(4-溴基-2-氯基-5-氟基苄基)四氢吡咯
于THF(200毫升)中的中间体10，1-(4-溴基-2-氯基-5-氟苯甲酰基)四氢吡咯(48.0克，156.5毫摩尔)内，在室温下，慢慢添加BH3·THF复合物溶液(400毫升，400毫摩尔，1M THF)。将所形成的反应物加热至65℃(油浴)，历经16小时，然后使反应物冷却至室温，并以MeOH(逐滴添加)慢慢使反应淬灭。将反应混合物加热至回流，历经2小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。使此物质溶于EtOAc中，并进一步以6N HCl慢慢使反应淬灭，然后以NaOH水溶液(15％)中和。分离液层，并以EtOAc逆萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。此物质的纯化通过急骤式柱层析，使用BiotageTM75升柱，以5％、10％MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱而达成。收集含有产物的级分，并浓缩，而得标题化合物(43克，94％产率)，为淡黄色油：Rf＝0.6(10％MeOH/CH2Cl2)；对C11H12BrClFN的LRMS m/z计算值，292.6，实测值，292 294，296(M+1)APCI；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.5Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.59-2.55(m，4H)，1.82-1.79(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ158.3(d，JC-F＝247.2Hz)，139.3，133.3，128.9，117.8(d，JC-F＝24.9Hz)，107.3(d，JC-F＝22.6Hz)，56.7，54.4，23.9.
实施例10
3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
于THF(34毫升)中的中间体11，1-(4-溴基-2-氯基-5-氟基苄基)四氢吡咯(4.0克，13.7毫摩尔)内，在-78℃(丙酮/干冰浴)下，添加nBuLi溶液(5.5毫升，13.7毫摩尔，2.5M THF)。在15分钟后，经由套管添加已预先冷却(-78℃)的3-氧代环丁烷羧酸的溶液(0.78克，6.8毫摩尔，在5毫升THF中)。使反应物慢慢温热至室温过夜。大约16小时后，添加异丁基胺(1.4毫升，13.7毫摩尔)，接着为2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(在EtOAc中的50％溶液，6.6毫升，10.2毫摩尔)。于1小时后，将反应物以EtOAc稀释，然后以1N NaOH使反应淬灭。分离液层，并以EtOAc逆萃取水层。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。此物质的纯化通过急骤式柱层析，使用120克ISCOTM柱，以具有0.1％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱而达成。收集含有产物的级分，并浓缩，而得标题化合物(400毫克，15％产率)，为黄色泡沫物：Rf＝0.23(10％MeOH/CH2Cl2)；对C20H28Cl FN2O2的LRMS m/z计算值，382.9，实测值，383，385(M+H)APCI；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝11.6Hz，1H)，6.25-6.22(bm，2H)，3.68(s，2H)，3.09-2.84(m，5H)，2.57(表观bs，4H)，2.46-2.43(m，2H)，1.79-1.70(m，5H)；0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；100MHz13C NMR(CDCl3)δ177.5，159.5(d，JC-F＝247.2)，138.3，132.1，128.2，117.9(d，JC-F＝24.7Hz)，73.2，56.5，54.3，47.4，40.1，34.6，28.7，23.8，20.3.
实施例11
3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
于3毫升CH2Cl2中，在-78℃(丙酮/干冰浴)下，添加BAST(251微升，1.4毫摩尔)，接着为实施例10，3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺(350毫克，0.91毫摩尔在2毫升CH2Cl2中)的溶液。于1小时后，以饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭，然后以EtOAc稀释。分离液层，并将水层以EtOAc逆萃取。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。此物质的纯化通过急骤式层析，使用40克ISCOTM柱，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱而达成。收集含有产物的级分，并浓缩，而得标题化合物，为异构体的混合物(223毫克，63％产率)，为黄色油：Rf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)；通过使标题化合物溶解在EtOAc中，并添加2N HCl醚溶液(1.2当量)，制成单HCl盐。将所形成的固体搅拌2小时，然后过滤，并于减压下干燥，而得标题化合物的HCl盐，为黄色固体：对C20H27ClF2N2O的LRMS m/z计算值，384.9，实测值，386，388(M+H)APCI：1H NMR异构体的混合物，诊断吸收峰主要异构体(300MHz，CD3OD)：δ7.62(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝11.2Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.59-3.47(m，2H)，3.43(表观五重峰，J＝7.3Hz，1H)，3.31-3.02(m)在MeOH下，3.01-2.77(m，6H)，2.24-2.20(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例12
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺
将正-丁基锂(2.5M/己烷，251毫升，0.628摩尔)逐滴添加至1-(4-溴基-2-氟基苄基)四氢吡咯(162.0克，0.63摩尔)在THF(1.8升)中的-78℃溶液内，历经30分钟。于-78℃下搅拌2小时后，将3-氧代环丁烷羧酸(35.8克，0.31摩尔)在THF(400毫升)中的-78℃溶液，以套管加入反应混合物中，历经25分钟。使所形成的暗橘色溶液慢慢温热至室温，历经16小时。混合物的LC/MS显示中间体酸294.2(M+H)。将乙胺(2M，在THF中，315毫升，0.630摩尔)与T3P(50重量％，在EtOAc中，224毫升，0.376摩尔)及200毫升冲洗液THF一起添加。于室温下搅拌1小时后，添加饱和NaHCO3(1000毫升)，接着为水(～500毫升)。分离液相，并将水相以EtOAc(2x500毫升)萃取。将合并的有机物质以盐水洗涤，并以MgSO4干燥。浓缩产生161.8克橘色油，使其分离成2部份，并通过SiO2急骤式层析纯化(装填EtOAc的4″X5.5″柱)。将各柱以3升EtOAc冲洗，以移除较高Rf物质，然后经由以3升25％MeOH/EtOAc洗脱，获得大量所要的产物。从两柱的含产物级分的浓缩，获得48.8克(49％产率)3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺，为浓稠淡橘色油，其在抽气时慢慢结晶成蜡状固体：1H NMR(CDCl3)δ7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，5.67(brs，1H)，5.57(br s，1H)，3.66(d，J＝1.3Hz，2H)3.37-3.30(m，2H)，2.84-2.70(m，3H)，2.53-2.44(m，6H)，1.83-1.70(m重迭水，4H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)；对C18H25FN2O2的LRMS m/z计算值，320.4，实测值，321.3(M+H)APCI.
实施例13
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺
于200毫升DCE中的实施例12，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺(17克，53.1毫摩尔)内，在室温下，添加TFA(80.7毫升，1.1摩尔)，然后将反应物加热至80℃(油浴)。在15小时后，使反应物浓缩至大约45克，且使用无需进一步纯化。将得自上述反应物的粗制TFA盐以EtOH(500毫升)稀释，放置在帕尔瓶中，以N2涤气，然后添加10％Pd/碳(2.5克，14重量％)。使所形成的反应混合物在室温下以H2(45psi)氢化。于1.5小时后，将反应物以N2涤气，然后经过CeliteTM过滤，并在减压下浓缩。将所形成的油以EtOAc稀释，接着以饱和碳酸氢钠溶液慢慢使反应淬灭。分离液层，并将水层以EtOAc逆萃取。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，并于减压下浓缩。此物质的纯化通过由再结晶作用达成。使粗制标题化合物溶于最少量的温热EtOAc中，并使其冷却至大约0℃(冷藏室)。过滤固体，在减压下干燥，而得标题化合物(4克，24％产率)，为白色固体：Rf＝0.21(10％MeOH/CH2Cl2)；对C18H25FN2O的LRMS m/z计算值，304.4，实测值，305.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(表观t，J＝7.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，5.36(bs，1H)，3.67(s，2H)，3.42-3.26(m，3H)，2.94-2.85(m，1H)，2.57-2.50(m，6H)，2.42-2.33(m，2H)，1.82-1.74(m，4H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)；通过x-射线结晶学确认结构，并经测定为顺式。
实施例14
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺
将正-丁基锂(2.5M/己烷，140毫升，0.350摩尔)顺反应烧瓶壁而下，添加至中间体8，1-(4-溴基-2-氟基苄基)四氢吡咯(90.0克，0.349摩尔)在THF(1升)中的-78℃溶液内，历经25分钟。于-78℃下搅拌2.5小时后，将3-氧代环丁烷羧酸(19.9克，174.5毫摩尔)在THF(200毫升)中的-78℃溶液，以套管加入至反应混合物中，历经15分钟。使所形成的暗橘色溶液慢慢温热至室温，历经16小时。混合物的LC/MS显示中间体酸294.2(M+H)。将乙基甲胺(30毫升，0.349摩尔)和T3P(50重量％，在EtOAc中，125毫升，0.210摩尔)与200毫升冲洗液THF一起添加。于室温下搅拌1.5小时后，添加饱和NaHCO3(500毫升)，接着为水(500毫升)。分离液相，并将水相以EtOAc(700毫升)萃取。将合并的有机物质以盐水洗涤，并以MgSO4干燥。浓缩产生89.0克橘色油，使其通过SiO2急骤式层析纯化(装填EtOAc的4″X7″柱)。将柱以4升EtOAc冲洗，以移除较高Rf物质，然后经由以4升25％MeOH/EtOAc的洗脱，获得大量所要的产物。含有产物的级分的浓缩，获得35.15克(60％)标题化合物，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺，为浓稠淡橘色油，其在抽气时慢慢结晶成蜡状固体：NMR(CDCl3)～1∶1旋转异构体的混合物δ7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，5.08与4.84(宽单重峰，总计1H)，3.65(s，2H)，3.45与3.30(四重峰，J＝7.2Hz，总计2H)，3.21-3.10(m，1H)，2.97与2.95(单重峰，总计3H)，2.84-2.77(m，2H)，2.57-2.52(m，6H)，1.79-1.72(m，4H)，1.18-1.04(m，3H).
中间体12
N-乙基-3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-N-甲基环丁-2-烯甲酰胺三氟醋酸盐
使3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺(实施例14，35.15克，105.1毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(1升)与三氟醋酸(150毫升)的混合物中，并回流16小时。使所形成的深褐色溶液冷却，并浓缩，而产生褐色油(94.46)的粗制标题化合物，N-乙基-3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-N-甲基环丁-2-烯甲酰胺三氟醋酸盐，伴随着残留TFA，将其使用于下一步骤中，无需纯化。
实施例15
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺
将氢化容器以乙醇冲洗，以氮涤气，并添加50毫升乙醇、10％钯/碳(10克)及粗制中间体12，N-乙基-3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-N-甲基环丁-2-烯甲酰胺三氟醋酸盐(182.0克)在乙醇(1.5升)中的溶液。然后将此混合物在氢(～45psi)及室温下振荡1.5小时，经过2″硅藻土垫过滤，并以乙醇(500毫升)冲洗。使滤液浓缩，而得橘色油，使其溶于EtOAc(500毫升)中，并以K2CO3(60克)在水(400毫升)中的溶液，然后以盐水(200毫升)洗涤，以MgSO4干燥，且浓缩，而得66.26克橘色油。使此物质于4″X5.5″硅胶柱上(装填CH2Cl2)通过急骤式层析纯化，首先以2.5升CH2Cl2冲洗，然后以3升5％MeOH/CH2Cl2洗脱。使纯净产物级分浓缩，而得41.75克(58％)＞95％纯标题化合物。较不纯级分的浓缩，产生另外的9.98克的～85-90％纯物质：Rf＝0.17(20％MeOH/EtOAc)；1H NMR(CDCl3)～1∶1旋转异构体的混合物δ7.28-7.24(m部份被CHCl3遮蔽，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，3.62(d，J＝0.8Hz，2H)，3.42-3.14(重迭多重峰，4H)，2.92与2.89(单重峰，总计3H)，2.58-2.35(m，8H)，1.80-1.70(m，4H)，1.14与1.08(三重峰，J＝7.2Hz，总计3H).
使较干净物质(41.75克，131.11毫摩尔)溶于EtOAc(1升)中，
并添加2N HCl/乙醚(80毫升，160毫摩尔)，历经～1分钟，并激烈搅拌。于30分钟后，收集带淡橘色沉淀物，以EtOAc冲洗，并于氮气下干燥，涤气，而产生其相应的HCl盐(36.15克)。将此物质与其它批料(总重量39.72克)合并，并溶于MeOH(30毫升)与EtOAc(50毫升)的混合物中，伴随着温和加热。接着将EtOAc(550毫升)逐滴添加至搅拌中的混合物内，历经～15分钟。于室温下再搅拌15分钟后，将固体过滤，以200毫升EtOAc冲洗，并于氮气下干燥，而产生32.98克标题化合物的盐酸盐，为白色结晶性固体：熔点196-196.5℃；1H NMR(CDCl3)～1∶1旋转异构体的混合物δ12.69(br s，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，4.20(d，J＝5.4Hz，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.91与2.88(单重峰，总计3H)，2.85-2.79(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.46-2.34(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.14与1.07(三重峰，J＝7.1Hz，总计3H)；13C NMR(CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)173.29，162.70，160.24，150.57，150.49，133.62，133.59，123.99，123.97，114.44，114.30，113.98，113.77，52.62，49.92，49.90，44.07，42.65，35.33，34.25，33.45，32.77，32.40，23.21，14.07，12.44；对C19H27FN2O的LRMS m/z计算值，318.4，实测值，319.4(M+H)APCI；对C19H27FN2O.HCl的分析计算值：C 64.30，H 7.95，N 7.89.实测值C 64.36，H 8.02，N 7.97.
实施例16
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺
将实施例12，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺(48.7克，152.0毫摩尔)在CH2Cl2(450毫升)中的溶液，顺反应烧瓶壁而下，添加至双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(42.0毫升，227.8毫摩尔)在CH2Cl2(375毫升)中的-78℃溶液内，历经50分钟。于-78℃下搅拌2.5小时后，移除冷却浴，并将混合物在室温下搅拌16小时。伴随着搅拌，小心分次添加NaHCO3水溶液，直到所有发泡消退为止。然后添加固体K2CO3，以确保pH为＞8。分离相，并将水相以另外两100毫升液份的CH2Cl2萃取。合并有机相，以MgSO4干燥，及浓缩，而产生深橘褐色油(50.2克)。使此粗制物质在100克硅胶上浓缩，然后于装填EtOAc的4″x6″硅胶柱上通过急骤式层析纯化。使柱以各3升EtOAc与10％MeOH/EtOAc洗脱。使最干净级分浓缩，而得20.82克标题化合物，为带橘色固体，其GC/MS显示为～94％纯，具有～6％其相应的反式异构体。此批料与较不纯级分的再纯化，通过由无论是重复MeOH/EtOAc柱层析或于Chiralcel OD柱上(10cmx50cm)通过层析，使用93∶7庚烷∶异丙醇，以460毫升/分钟的流率达成。然后将此等再层析物质以10％乙醚/己烷(～8毫升/克)研制，而产生28.21克(58％)95+％纯标题化合物：Rf＝0.23(20％MeOH/EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)，5.43(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.33-3.18(m，3H)，2.92-2.78(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.58-2.48(m，4H)，1.81-1.70(m，4H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H).
标题化合物的盐酸盐通过由添加53毫升2N HCl/乙醚至游离碱在650毫升EtOAc中的正在搅拌溶液内制成。于搅拌～2小时后，收集白色沉淀物，以EtOAc洗涤，并在氮气流下干燥：熔点196.5-197.5℃；1H NMR(MeOH-d4)δ7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，4.46(s，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.37(p，J＝8.5Hz，1H)，3.24-3.17(m，4H)，2.86-2.67(m，4H)，2.22-2.10(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.6，161.3(d，JC-F＝248.0Hz)，147.1(dd，JC-F＝24.0，7.7Hz)，134.0(d，JC-F＝2.3Hz)，121.9(dd，JC-F＝8.3，2.7Hz)，116.4(d，JC-F＝13.2Hz)，112.6(dd，JC-F＝24.1，8.8Hz)，96.7(d，JC-F＝197.3Hz)，52.83，49.9(d，JC-F＝3.0Hz)，38.8(d，JC-F＝24.8Hz)，34.8，32.9，23.3，15.0；对C18H24F2N2O.HCl的分析计算值：C 60.25，H 7.02，N 7.81.实测值C 60.15，H 7.32，N 7.60.
中间体13
1-(4-溴基-3，5-二氟苄基)四氢吡咯
于室温下，将3，5-二氟苯甲醛(2.0毫升，18.24毫摩尔)、四氢吡咯(1.8毫升，21.56毫摩尔)及三乙酰氧基硼氢化钠(5.8克，27.4毫摩尔)在THF(50毫升)中搅拌16小时。添加饱和NaHCO3水溶液(30毫升)，并于搅拌30分钟后，添加EtOAc(50毫升)。分离有机相，并以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，而得2.65克(74％)1-(3，5-二氟苄基)四氢吡咯，为稍微混浊的油：1H NMR(CDCl3)δ6.88-6.83(m，1H)，6.68-6.63(m，2H)，3.59(s，2H)，2.53-2.48(m，4H)，1.80-1.77(m，4H).
中间体14
3-(2，6-二氟-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基-N-甲基环丁烷甲酰胺
将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.86毫升，11.0毫摩尔)添加至正-丁基锂(2.5M，在己烷中，4.4毫升，11.0毫摩尔)在己烷(12毫升)与THF(25毫升)中的-78℃溶液内。将所形成的混合物搅拌10分钟，然后顺烧瓶壁而下添加3毫升THF中的中间体13，1-(3，5-二氟苄基)四氢吡咯(2.17克，11.0毫摩尔)，历经1分钟。于搅拌2.5小时后，将3-氧代环丁烷羧酸(0.63克，5.5毫摩尔)在THF(10毫升)中的-78℃溶液，以套管加入反应混合物中。使此混合物慢慢温热至室温，并搅拌16小时。然后添加甲胺(2.0M，在THF中，5.5毫升，11.0毫摩尔)与T3P(50重量％，在EtOAc中，3.9毫升，6.55毫摩尔)。于2小时搅拌后，添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物萃取至EtOAc中，以MgSO4干燥，及浓缩，而产生棕褐色油。硅胶急骤式层析，首先使用3％，然后15％MeOH/CH2Cl2，获得99毫克(5.5％)标题化合物，3-(2，6-二氟-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基-N-甲基环丁烷甲酰胺，为蜡状白色固体：Rf＝0.036(CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.78(m，2H)，6.25-6.20(br m，1H)，3.52(s，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.79(d，J＝5.0Hz，3H)，2.58-.2.54(m，2H)，2.48-2.44(m，4H)，1.77-1.73(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ222.6，178.5，161.2(d，JC-F＝240.5Hz)，142.2，111.9(dd，JC-F＝25.6，6.8Hz)，73.0，59.7，54.2，40.8，37.0，26.8，23.7.
实施例17
3-(2，6-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基酰胺
将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.070毫升，0.380毫摩尔)添加至中间体14，3-(2，6-二氟-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基-N-甲基环丁烷甲酰胺(0.099克，0.305毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的0℃溶液内，并使所形成的混合物温热至室温，且搅拌18小时。将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并以CH2Cl2(2X15毫升)萃取，以MgSO4干燥，且浓缩，而产生92毫克淡黄色油：Rf＝0.21(20％MeOH/EtOAc)。硅胶急骤式层析，使用EtOAc，然后5％与10％MeOH/EtOAc洗脱，获得66毫克(67％产率)标题化合物：对C17H21F3N2O的LRMS m/z计算值，326.4，实测值，327.4(M+H)，307.4(M+H-HF)APCI；1H NMR(CDCl3)δ6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.42(br s，1H)，3.56(m，2H)，3.32(p，J＝8.5Hz，1H)，3.06-2.78(m，7H)，2.50(br s，4H)，1.79(br s，4H).
中间体15
3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸
将正-丁基锂(2.5M/己烷，78毫升，0.195摩尔)顺反应烧瓶壁而下添加至1-(4-溴基-2-氟基苄基)四氢吡咯(50.0克，0.194摩尔)在THF(500毫升)中的-78℃溶液内，历经5分钟。于-78℃下搅拌1小时后，将3-氧代环丁烷羧酸(11.0克，96.4毫摩尔)在THF(150毫升)中的-78℃溶液，以套管加入反应混合物中，历经10分钟。使所形成的暗橘色溶液慢慢温热至室温，历经16小时。混合物的LC/MS显示标题化合物294.2(M+H)。将此物质作为粗制溶液使用，无需处理，呈～0.12M浓度的标题化合物。
实施例18
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺
将～0.12M中间体15，3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(160毫升，19.3毫摩尔)的THF溶液与甲胺(2.0M，在THF中，20毫升，40毫摩尔)及T3P(50重量％，在EtOAc中，13.8毫升，23.2毫摩尔)合并，并于室温下搅拌20小时。以饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，并添加EtOAc(50毫升)。分离相，并以EtOAc再一次萃取水相。将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，而产生橘色油(8.6克)。于2″X4″硅胶柱上急骤式层析，首先以EtOAc(1升)与10％MeOH/EtOAc(500毫升)冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以另外的500毫升10％MeOH/EtOAc与500毫升20％MeOH/EtOAc洗脱，获得3.14克(53％)标题化合物，为浓稠橘色油，其慢慢固化成蜡状固体：Rf＝0.30，20％MeOH/EtOAc；1H NMR(CDCl3)δ7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21-71.3(m，2H)，5.73(br s，1H)，3.66(d，JH-F＝1.2Hz，2H)，2.86(d，J＝4.6Hz，3H)，2.85-2.73(m，3H)，2.55-2.45(m，6H)，1.79-1.60(m，重迭水，4H)；13C NMR(CDCl3)δ177.5，161.3(d，JC-F＝246.2Hz)，147.3(d，JC-F＝7.1Hz)，131.6(d，JC-F＝4.9Hz)，124.2(d，JC-F＝15.0Hz)，120.6(d，JC-F＝3.3Hz)，112.3(d，JC-F＝23.3Hz)，74.0(d，JC-F＝1.9Hz)，54.04，52.6(d，JC-F＝1.5Hz)，41.2，32.9，26.8，23.6；对C17H23FN2O2的LRMS m/z计算值，306.4，实测值，307.4(M+H)APCI.
实施例19
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺
将～0.12M中间体15，3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(160毫升，19.3毫摩尔)的THF溶液与二甲胺(2.0M，在THF中，20毫升，40毫摩尔)及T3P(50重量％，在EtOAc中，13.8毫升，23.2毫摩尔)合并，并于室温下搅拌20小时。以饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，并添加EtOAc(50毫升)。分离液相，并以EtOAc再一次萃取水相。将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩，
而产生橘色油(8.6克)。于2″X4″硅胶柱上急骤式层析，首先以EtOAc(1升)与10％MeOH/EtOAc(500毫升)冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以另外的500毫升10％MeOH/EtOAc与500毫升20％MeOH/EtOAc洗脱，获得3.58克(58％)标题化合物，为浓稠橘色油，其慢慢固化成蜡状固体：Rf＝0.17(20％MeOH/EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.70(br s，1H)，3.66(s，2H)，3.21-3.12(m，1H)，3.00(3，3H)，2.99(s，3H)，2.84-2.78(m，2H)，2.57-2.43(m，6H)，1.80-1.74(m，重迭水，4H)；13C NMR(CDCl3)δ175.8，161.3(d，JC-F＝246.2Hz)，147.4(d，JC-F＝7.1Hz)，131.6(d，JC-F＝4.5Hz)，124.3(d，JC-F＝15Hz)，120.7(d，JC-F＝3.0Hz)，112.4(d，JC-F＝23.3Hz)，73.3(d，JC-F＝1.1Hz)，54.03，52.6(d，JC-F＝1.1Hz)，41.1，37.4，36.2，28.5，23.6；对C18H25FN2O2的LRMS m/z计算值，320.4，实测值，321.4(M+H)APCI.
实施例20
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
将粗制～0.12M中间体15，3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(160毫升，19.3毫摩尔)的THF溶液与异丁基胺(3.8毫升，38.2毫摩尔)及T3P(50重量％，在EtOAc中，13.8毫升，23.2毫摩尔)合并，并于室温下搅拌20小时。以饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，并添加EtOAc(50毫升)。分离相，并以EtOAc再一次萃取水相。将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩，而产生橘色油。于2″X4″硅胶柱上急骤式层析，首先以EtOAc(1升)与10％MeOH/EtOAc(500毫升)冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以另外的500毫升10％MeOH/EtOAc与500毫升20％MeOH/EtOAc洗脱，获得4.22克(63％)标题化合物，为蜡状橘色固体：
Rf＝0.3(30％MeOH/EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，5.84(br s，1H)，3.66(d，JH-F＝1.3Hz，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.76(m，3H)，2.55-2.45(m，6H)，1.81-1.72(m，4H)，0.91-0.87(d@0.90(J＝6.6Hz，6H)重迭m(1H))；对C20H29FN2O2的LRMS m/z计算值，348.5，实测值，349.4(M+H)APCI.
实施例21
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺
将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.29毫升，1.57毫摩尔)添加至实施例18，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺(0.40克，1.31毫摩尔)在CH2Cl2(8毫升)中的0℃溶液内。使此混合物慢慢温热至室温，并搅拌18小时，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。将有机相分离，以MgSO4干燥，并浓缩，而产生橘色油(0.40克)。于1.5″X2″硅胶柱上急骤式层析，首先以各200毫升EtOAc、2％与5％MeOH/EtOAc冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以400毫升10％MeOH/EtOAc与200毫升20％MeOH/EtOAc洗脱，获得0.244克(61％)标题化合物，为橘色油：Rf＝0.11(20％MeOH/EtOAc)。
标题化合物的HCl盐是在EtOAc中，以1.5当量的2N HCl/乙醚制成。收集吸湿性白色固体，并于氮气下干燥：1H NMR(MeOH-d4)δ7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，4.46(s，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.37(p，J＝8.7Hz，1H)，3.24-3.14(m，2H)，2.87-2.67(s@2.72(3H)重迭多重峰(4H))，2.22-2.10(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)；13C NMR(MeOH-d4)δ175.6，161.5(d，JC-F＝248.8，Hz)，147.4(dd，JC-F＝24.1，7.1)，133.1(d，JC-F＝2.6Hz)，121.4(d，JC-F＝4.9Hz)，117.6(d，JC-F＝15.8Hz)，112.4(dd，JC-F＝23.3，8.9Hz)，96.4(d，JC-F＝195.4Hz)，54.0，51.0，38.3(d，JC-F＝25.2Hz)，32.2，25.3，22.7；对C17H22F2N2O的LRMS m/z计算值，308.4，实测值，309.4(M+H)APCI.
实施例22
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺
将实施例19，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺(0.40克，1.25毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液，添加至双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.28毫升，1.52毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的-78℃溶液内。于1小时后，添加另一份双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.050毫升)，并将溶液再搅拌15分钟，然后添加饱和NaHCO3水溶液，且将混合物于室温下搅拌16小时。分离相，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机物质以MgSO4干燥，及浓缩，而产生296毫克淡橘色油。于1.5″X1.5″硅胶柱上急骤式层析，首先以200毫升EtOAc冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以200毫升20％MeOH/EtOAc洗脱，获得0.244克(61％)标题化合物，为淡黄色油：Rf＝0.10(20％MeOH/EtOAc)。
标题化合物的HCl盐是在EtOAc中，以1.5当量的2N HCl/乙醚制成，而得白色固体：1H NMR(MeOH-d4)δ7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，4.44(s，2H)，3.75(p，J＝8.7Hz，1H)，3.55-3.45(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.01(s，3H)，2.92(s，3H)，2.84-2.80(m，2H)，2.76(d，J＝8.7Hz，2H)，2.21-2.09(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)；13C NMR(MeOH-d4)δ174.2，161.5(d，JC-F＝248.8Hz)，147.4(dd，JC-F＝24.1，7.5Hz)，133.1(d，JC-F＝3.0Hz)，121.3(dd，JC-F＝7.9，3.2Hz)，117.6(d，JC-F＝15.4Hz)，112.3(dd，JC-F＝23.3，9.0Hz)，95.9(dd，JC-F＝197.3，2.1Hz)53.9，50.7(d，JC-F＝3.0Hz)，38.1(d，JC-F＝24.8Hz)，36.0，34.8，29.8，22.6；对C18H24F2N2O的LRMS m/z计算值，322.4，实测值，323.4(M+H)APCI.
实施例23
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺
将实施例14，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺(0.40克，1.20毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液添加至双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.27毫升，1.46毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的-78℃溶液内。于1小时后，添加饱和NaHCO3水溶液(10毫升)，并将混合物于室温下搅拌16小时。分离液相，并以CH2Cl2萃取水层。使合并的有机物质以MgSO4干燥，及浓缩，而产生296毫克淡橘色油。于1.5″X1.5″硅胶柱上急骤式层析，首先以200毫升EtOAc冲洗，以移除较高Rf杂质，接着以各200毫升10％与20％MeOH/EtOAc洗脱，获得0.242克(61％)标题化合物，为淡黄色油：Rf＝0.24(20％MeOH/EtOAc)；对C19H26F2N2O的LRMS m/z计算值，336.4，实测值，337.4(M+H)，317.4(M+H-HF)APCI.
标题化合物的HCl盐是在EtOAc中，以1.5当量的2N HCl/乙醚制成，而得淡黄色固体：1H NMR(MeOH-d4)δ～1∶1旋转异构体的混合物7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，4.44(s，2H)，3.79-3.67(m，1H)，3.49(br s，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.21(br s，2H)，2.98与2.90(单重峰，总计3H)，2.86-2.74(m，4H)，2.23-1.90(brm，4H)，1.18与1.07(三重峰，J＝7.1Hz，总计3H)；13C NMR(MeOH-d4)δ(旋转异构体的混合物)173.87，173.65，162.73，160.26，147.56，147.49，147.33，147.25，133.11，133.08，121.34，121.31，121.26，121.23，117.74，117.59，112.48，112.39，112.25，112.16，97.12，96.89，95.18，94.93，53.88，50.75，50.72，44.12，42.75，38.55，38.30，38.19，37.94，33.66，32.21，29.97，29.46，22.62，12.86，11.25；对C19H26F2N2O的LRMS m/z计算值，336.4，实测值，337.4(M+H)APCI.
实施例24
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-甲氧基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺
将氢化钠(60重量％，0.040克，1.00毫摩尔)添加至实施例14，
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺(0.25克，0.748毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内。于搅拌15分钟后，所有气体释出停止，并添加碘化甲烷(0.06毫升，0.96毫摩尔)。将所形成的混合物于室温下搅拌16小时，然后以水使反应淬灭，并萃取至EtOAc中。将萃液以盐水洗涤，以MgSO4干燥，及浓缩，而得标题化合物，为淡黄色油(0.13克)：Rf＝0.16(20％MeOH/EtOAc)；对C20H29FN2O2的LRMS m/z计算值，348.5，实测值，349.4(M+H)APCI.
标题化合物的HCl盐是在EtOAc中，以1.5当量的2N HCl/乙醚制成，而得白色固体：1H NMR(MeOH-d4)δ～1∶1旋转异构体的混合物7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dt，J＝11.2，1.9Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.55(br s，2H)，3.42-3.18(多重峰与MeOH重迭，4H)，3.02-2.95(m，1H)，2.94-2.90(-OCH3单重峰@2.94与光测定-NCH3单重峰@2.94重迭与2.90，总计6H)，2.67-2.54(m，4H)，2.18(br s，2H)，2.03(br s，2H)，1.13与1.08(三重峰，J＝7.3Hz，总计3H)；13C NMR(MeOH-d4)δ(旋转异构体的混合物)173.93，173.84，163.09，160.61，148.64，148.57，133.20，133.18，123.02，117.39，117.20，114.13，114.08，113.91，133.86，76.72，76.63，53.88，50.80，50.77，49.78，43.97，42.76，36.58，36.24，33.64，32.17，27.87，27.32，22.67，12.87，11.28；对C20H29FN2O2的LRMS m/z计算值，348.5，实测值，349.4(M+H)APCI.
中间体16
3-(3-氟基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-N-异丁基环丁-2-烯甲酰胺
使实施例20，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺(3.71克，10.64毫摩尔)在三氟醋酸(20毫升)与1，2-二氯乙烷(120毫升)中的溶液回流21小时，并浓缩，而得8.6克粗制3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-N-异丁基环丁-2-烯甲酰胺三氟醋酸盐与残留TFA，为深红褐色油。诊断1H NMR信号：(CDCl3)δ7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23(d，部份被CHCl3信号遮蔽，1H)，7.09(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，6.38(d，J＝0.8Hz，1H)，4.33(d，J＝5.0Hz，1H)，3.77(br s，2H)，3.68(d，J＝4.6Hz，1H)，3.20-3.07(m，3H)，2.98(br s，2H)，2.83(dd，J＝13.3，1.7Hz，1H)，2.19-2.07(m，4H)，0.90(d，J＝7.1H，6H).
实施例25
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
使上文制成的粗制中间体16，3-(3-氟基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-N-异丁基环丁-2-烯甲酰胺溶于EtOH(100毫升)中，并添加至氢化作用瓶内，其含有在EtOH(～5毫升)中配成浆液的10％钯/碳。将混合物在室温及45psi氢下振荡2小时，以EtOH冲洗液经过硅藻土过滤，并浓缩，而产生橘色油。使其溶于EtOAc(150毫升)中，并以K2CO3水溶液与盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，而得3.29克蜡状橘色固体。于2.5″X4″硅胶柱上急骤式层析，以1000毫升EtOAc与500毫升10％MeOH/EtOAc洗脱，获得1.90克(54％)标题化合物，为带黄色固体：Rf＝0.26(20％MeOH/EtOAc)。
标题化合物的HCl盐通过由添加～1.2当量的2N HCl/乙醚至EtOAc溶液中的游离碱制成。所形成的吸湿性玻璃态淡橘色固体具有：1H NMR(MeOH-d4)δ7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.17(m，2H)，4.41(s，2H)，3.55-3.45(m，3H)，3.21-3.15(m，2H)，3.09(p，8.7Hz，1H)，2.98(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57-2.50(对称多重峰，2H)，2.31(dq，J＝9.7，2.5Hz，2H)，2.22-2.10(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.75(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(CDCl3)δ176.1，161.64(d，JC-F＝248.1Hz)，150.7(d，JC-F＝7.9Hz)，132.8(d，JC-F＝3.4Hz)，123.2(d，JC-F＝3.0Hz)，115.7(d，JC-F＝5.4Hz)，113.8(d，JC-F＝21.8Hz)，53.73，50.9，50.8，35.2，34.9，32.5，28.4，22.6，19.3；对C20H29FN2O的LRMS m/z计算值，332.5，实测值，333.5(M+H)APCI.
实施例26
3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基(3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁基)甲酮
将粗制中间体15，3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～5.3毫摩尔，～0.12M THF)的THF溶液与3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷(1.00克，7.99毫摩尔)及T3P(50重量％，在EtOAc中，3.8毫升，6.38毫摩尔)合并，并于室温下搅拌30分钟。以饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，然后添加EtOAc(50毫升)。分离相，并以EtOAc再一次萃取水相。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，而产生浓稠橘色油(1.86克)。于2″X5″硅胶柱上急骤式层析，首先以EtOAc(500毫升)冲洗，接着以500毫升25％MeOH/EtOAc洗脱，获得标题化合物(0.59克，28％产率)，为蜡状黄色固体：对C24H33FN2O2的LRMSm/z计算值，400.5，实测值，401.1(M+H)APCI；1H NMR(CDCl3)δ7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，3.75(d，J＝4.6Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.29(d，J＝3.7Hz，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.84-2.78(m，2H)，2.62-2.45(m，6H)，2.10-2.08(m，1H)，2.03-2.00(m，1H)，1.93-1.40(m，12H).
实施例27
3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基(3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)环丁基)甲酮
使实施例26，3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基(3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)-3-羟基环丁基)甲酮(0.59克，1.48毫摩尔)在三氟醋酸(2.5毫升)与1，2-二氯乙烷(16毫升)中的溶液回流20小时，并浓缩，而得粗制3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基(3-(3-氟-4-(四氢吡咯-1-基甲基)苯基)环丁-2-烯基)甲酮三氟醋酸盐，为暗带紫褐色油，伴随着残留TFA。使此物质溶于EtOH(40毫升)中，并添加至氢化作用瓶内，其含有在EtOH(～3毫升)中配成浆液的10％钯/碳(93毫克)。使混合物在室温及48psi氢下振荡2小时，以EtOH冲洗液经过硅藻土过滤，并浓缩，而产生橘色油。使其溶于EtOAc中，并以K2CO3水溶液与盐水洗涤，以MgSO4干燥，且浓缩，而得0.38克淡橘色油。于2″X3.5″硅胶柱上急骤式层析，以2％MeOH/EtOAc(500毫升)冲洗，然后以各500毫升5％与10％MeOH/EtOAc洗脱，获得0.256克(45％)标题化合物，为淡橘色油：Rf＝0.21(20％MeOH/EtOAc)。
HCl盐通过由添加～1.5当量的2N HCl/乙醚至EtOAc溶液中的游离碱制成。收集所形成的白色固体，并干燥，而得标题化合物的HCl盐：1H NMR(CDCl3)δ12.68(br s，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19-6.97(m，2H)，4.21(d，J＝4.2Hz，2H)，3.80-3.56(m，4H)，3.55-3.37(m，3H)，3.28(p，J＝8.9Hz，1H)，2.83(br s，2H)，2.61-2.54(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.32-2.12(m，2H)，2.12-1.92(m，4H)，1.77-1.54(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ173.4，161.5(d，JC-F＝248.4Hz)，150.6(d，JC-F＝7.5Hz)，133.6(d，JC-F＝2.3Hz)，124.0(d，JC-F＝3.0Hz)，114.3(d，JC-F＝13.9Hz)，113.8(d，JC-F＝21.8Hz)，54.3，52.7，50.3，50.03，50.0，35.2，33.9，33.0，30.4，30.0，25.0，24.7，23.3；对C24H33FN2O的LRMS m/z计算值，384.5，实测值，385.5(M+H)APCI.
中间体17
3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸
将n-BuLi在己烷(101毫升，254毫摩尔)中的2.5M溶液，于氮流动下，在-78℃下，添加至1-(4-溴基-2-氯苄基)四氢吡咯(69.6克，254毫摩尔)在无水THF(450毫升)中的溶液内，历经15分钟。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(14.4克，126.7毫摩尔)在无水THF(150毫升)中的-78℃经急冷溶液，历经10分钟。使混合物慢慢温热至室温，并留置搅拌18小时，且使用所形成的溶液。对C16H20NClO3的LRMS m/z计算值，309.8，实测值，308.1(M-H)APCI.
实施例28
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺
于中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～666毫升，～121.5毫摩尔)的粗制溶液中，添加2.0M甲胺(95毫升，190毫摩尔，在THF中)与T3P(在EtOAc中的50重量％溶液，96.6毫升，152毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加300毫升1N NaOH与400毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x500毫升)，并使合并的有机层以MgSO4干燥，并蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用75升BiotageTM柱纯化，以具有0.25％NH4OH的5％、8％、10％、15％MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(18.9克，48％产率)。Rf＝0.35(20％MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C17 H23 Cl N2O2的LRMS m/z计算值，322.2，实测值，323.1(M+1)APCI；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.45(m，2H)，7.33(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.94(br s，1H)，5.67(br s，1H)，3.75(s，3H)，2.85(d，J＝4.9Hz，3H)，2.86-2.73(m，3H)，2.62-2.56(m，4H)，2.54-2.47(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ177.6，146.0，135.5，134.0，130.8，126.3，123.6，74.3，56.8，54.3，41.1，33.3，26.9，23.7.
实施例29与实施例30
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺与顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺
将TFA(48毫升，627毫摩尔)添加至实施例28，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺(10克，31.4毫摩尔)的DCE溶液(202毫升)中，并将所形成的混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得3-(3-氯基-4-(四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-N-甲基环丁-2-烯甲酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(130毫升)中，然后添加Wilkinson氏催化剂(1.5克)，并使用45psi H2，使反应混合物在60℃下接受氢化作用。于2小时反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(100毫升)中，且以EtOAc(2x100毫升)萃取两次。然后以1N NaOH(100毫升)使水层碱化，并以EtOAc(2x500毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，并浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱纯化，以具有0.25％ NH4OH的5％、10％及15％ MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得顺式与反式异构体(4.6克，48％产率)的混合物。使异构体于Chiralcel OD(10cmx 50cm)柱上通过制备性层析法，在295毫升/分钟的流率下分离，并使用庚烷/IPA(90/10)作为洗脱剂，以回收反式(3.6克)与顺式(0.52克)异构体。
实施例29
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺：Rf＝0.50(20％MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C17 H23 Cl N2O的LRMS m/z计算值，306.8，实测值，307.4(M+1)APCI；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.76(br s，1H)，3.83(s，2H)，3.76-3.67(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.82(d，J＝5.1Hz，3H)，2.80-2.62(m，6H)，2.36-2.26(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ146.7，134.2，131.3，176.1，127.5，125.3，56.3，54.3，54.1，36.5，36.3，32.1，26.6，23.6.
实施例30
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺：Rf＝0.50(20％MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C17 H23 Cl N2O的LRMS m/z计算值，306.8，实测值，307.4(M+1)APCI；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(br s，1H)，3.63(s，2H)，3.30-3.19(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.70(d，J＝5.0Hz，3H)，2.52-2.26(m，8H)，1.74-1.66(m，4H).
实施例31
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加THF(0.65毫升，1.29毫摩尔，2.0M THF)与T3P(在EtOAc中的50重量％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)中的二甲胺。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，且蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(112毫克，52％产率)。Rf＝0.65(20％MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C18 H25 Cl N2 O2的LRMS m/z计算值，336.8，实测值，337.1(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.06-2.96(m，1H)，2.92(s，6H)，2.78-2.68(m，2H)，2.62-2.46(m，6H)，1.76-1.68(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ175.5，146.2，135.5，133.9，130.7，126.5，123.7，72.9，56.8，54.3，40.9，37.4，36.1，28.5，23.7.
实施例32
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加哌啶(0.13毫升，1.29毫摩尔)与T3P(在EtOAc中的50重量％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，且蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(113毫克，46％产率)。Rf＝0.80(20％ MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C21 H29 Cl N2 O2的LRMS m/z计算值，376.9，实测值，377.1(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.32-3.26(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.65-2.51(m，6H)，1.78-1.71(m，4H)，1.63-1.44(m，6H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ173.5，146.3，135.4，133.9，130.8，126.5，123.7，72.9，56.7，54.3，46.8，43.5，41.0，28.4，26.8，25.8，24.7，23.7.
实施例33
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加N-甲基异丁基胺(0.15毫升，1.29毫摩尔)与T3P(在EtOAc中的50重量％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(108毫克，44％产率)。Rf＝0.80(20％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C21 H31 Cl N2 O2的LRMS m/z计算值，378.9，实测值，379.1(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物δ7.47-7.45(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，3.71(s，2H)，3.20-3.02(m，3H)，2.92 & 2.90(2s，总计3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.60-2.50(m，6H)，1.95-1.80(m，1H)，1.78-1.70(m，4H)，0.76-0.58(m，6H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，线条清单δ176.6，175.8，146.4，135.2，135.1，134.0，130.9，130.8，126.4，123.7，123.6，73.5，73.3，57.9，56.7，55.6，54.3，41.4，41.0，36.1，35.0，29.0，28.2，27.9，26.9，23.7，20.2，20.1.
实施例34
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加氨基甲基环丙烷(0.112毫升，1.29毫摩尔)与T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(101毫克，43％产率)。Rf＝0.80(20％ MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C20 H27 Cl N2 O2的LRMS m/z计算值，362.9，实测值，363.2(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.38(m，2H)，7.28(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，6.40(br表观t，J＝5.4Hz1H)，3.69(s，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.76-2.68(m，3H)，2.57-2.42(m，6H)，1.78-1.69(m，4H)，0.94-0.84(m，1H)，0.48-0.40(m，2H)，0.18-0.12(m，2H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ176.7，146.1，135.3，133.9，130.8，126.3，123.6，74.0，56.7，54.3，44.9，41.1，40.7，33.1，23.7，10.8，3.7.
实施例35
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺盐酸盐(200毫克，1.21毫摩尔)、三乙胺(0.108毫升，0.78毫摩尔)及T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(87毫克，32％产率)。Rf＝0.80(20％MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C23 H33 Cl N2 O的LRMS m/z计算值，420.9，实测值，421.3(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)旋转异构体的混合物，诊断之吸收峰δ3.98-3.88(m，2H)，3.73(s，2H)，2.95(s，3H)，2.62-2.54(m，6H)，1.70-1.46(m，2H)，1.38-1.17(m，2H).
实施例36
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加环丙基甲基-甲基-胺盐酸盐(61毫克，0.51毫摩尔)、三乙胺(0.18毫升，1.29毫摩尔)及T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％NH4OH的5％ MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(71毫克，29％产率)。Rf＝0.50(15％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C21 H29 Cl N2O2的LRMS m/z计算值，376.9，实测值，377.2(M+1)APCI；400MHz1H NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，诊断吸收峰δ3.75(s，2H)，3.02 & 3.01(2单重峰，总计3H)，2.62-2.54(m，6H)，1.82-1.74(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，吸收峰清单δ175.9，175.7，146.4，146.3，135.2，134.0，130.9，130.8，126.5，126.4，123.7，73.7，73.5，56.7，54.6，54.3，52.4，41.3，41.0，35.5，34.5，29.0，28.5，23.7，10.5，9.5，3.8，3.6.
实施例37
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600721
-4-基)-甲酮
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂盐酸盐(239毫克，1.29毫摩尔)、三乙胺(0.18毫升，1.29毫摩尔)及T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％ NH4OH的5％ MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物104毫克，37％产率。Rf＝0.50(15％ MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C25 H29 Cl N2 O3的LRMS m/z计算值，440.9，实测值，441.2(M+1)APCI；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，诊断吸收峰δ175.4，173.9，159.5，159.3，134.2，134.1，131.4，131.3，122.0，121.3，121.0，74.9，72.6，72.2，56.3，54.1，53.9，49.3，48.7，41.2，41.0，28.8，28.5，23.7，23.6.
实施例38
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺
于粗制中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～4.3毫升，～0.65毫摩尔)的溶液中，添加甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(176毫克，1.29毫摩尔)与T3P(在EtOAc中的50％溶液，0.62毫升，0.97毫摩尔)。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加25毫升1N NaOH与100毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x60毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。使残留物通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱纯化，以含有0.25％ NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物127毫克，46％产率)。Rf＝0.30(15％MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C24 H30 Cl N3 O2的LRMS m/z计算值，427.9，实测值，428.2(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)2∶1旋转异构体的混合物，诊断吸收峰δ4.72，4.53(s，2H)，3.72 & 3.70(s，2H)，2.97，2.93(s，3H)，1.76-1.74(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)2∶1旋转异构体的混合物，诊断吸收峰δ177.6，175.7，154.7，153.6，146.8，146.6，126.5，126.4，122.8，122.7，73.4，73.2，56.7，56.6，54.3，54.2，51.1，41.4，40.9，35.6，35.4，28.9，28.7，23.7，23.6，18.3，18.2.
实施例39
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺
将TFA(9.9毫升，128毫摩尔)添加至实施例19，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺(2.05克，6.4毫摩尔)的DCE溶液(64毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁-2-烯羧酸二甲基酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(64毫升)中，然后添加Wilkinson氏催化剂(296毫克)，并使用45psi H2，使此混合物在60℃下接受氢化作用。于1小时45分钟反应时间后，使其浓缩下降并使残留物再溶解至1N HCl(50毫升)中，且以EtOAc(2x120毫升)萃取两次。然后以15％ NaOH水溶液(40毫升)使水层碱化，并以EtOAc(3x200毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，并浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.1％ NH4OH的4％ MeOH/CH2Cl2纯化。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(1.0克，51％产率)。Rf＝0.40(10％MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C18 H25 F N2O的LRMS m/z计算值，304.4，实测值，305.4(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.2，6.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.7，11.2Hz，1H)，3.4(s，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.13-3.04(m，1H)，2.79(s，3H)，2.70(s，3H)，2.58-2.50(m，2H)，2.37-2.30(m，4H)，2.22-2.12(m，2H)，1.60-1.52(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ174.3，161.2(d，JC-F＝245.7Hz)，147.0，131.4，123.4(d，JC-F＝15.0Hz)，121.9，113.0(d，JC-F＝22.5Hz)，54.0，52.5，36.7，35.8，35.5，33.3，31.6，23.5.
实施例40
[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮
将TFA(10.2毫升，133毫摩尔)添加至实施例8，N-{2-氟基-4-[1-羟基-3-(四氢吡咯-1-基羰基)环丁基]苄基}-四氢吡咯(2.3克，6.7毫摩尔)的DCE溶液(66毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁-2-烯基]-四氢吡咯-1-基-甲酮的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(67毫升)中，然后添加Wilkinson氏催化剂(308毫克)，并使用45psiH2，使混合物在60℃下接受氢化作用。于1小时45分钟反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(50毫升)中，且以EtOAc(2x120毫升)萃取两次。然后以15％ NaOH水溶液(40毫升)使水层碱化，并以EtOAc(3x200毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，并浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.1％ NH4OH的4％ MeOH/CH2Cl2纯化。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(1.1克，50％产率)。Rf＝0.40(10％MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C20 H27 F N2 O的LRMS m/z计算值，330.4，实测值，331.4(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.3，11.2Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.73-3.63(m，1H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，3.22-3.14(m，1H)，2.77-2.69(m，2H)，2.58-2.51(m，4H)，2.38-2.28(m，2H)，1.97-1.81(m，4H)，1.80-1.74(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ173.4，161.4(d，JC-F＝246.5Hz)，147.4，131.6(d，JC-F＝4.50Hz)，122.1，113.2(d，JC-F＝22.6Hz)，112.5，54.1，52.7，46.2，46.1，36.1，34.6，31.5，26.3，24.5，23.6.
实施例41
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
将TFA(14毫升，184毫摩尔)添加至实施例20，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺(3.2克，9.2毫摩尔)的DCE溶液(80毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁-2-烯羧酸异丁基-酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(90毫升)中。然后添加Wilkinson氏催化剂(424毫克)，并使用45psi H2，使混合物在60℃下接受氢化作用。于2小时反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(60毫升)中，且以EtOAc(2x120毫升)萃取两次。然后以15％NaOH(40毫升)使水层碱化，并以EtOAc(3x250毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，并浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.1％NH4OH的4％及8％MeOH/CH2Cl2纯化。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(885毫克，26％产率)。Rf＝0.30(10％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C20 H29 F N2 O的LRMS m/z计算值，332.4，实测值，333.5(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝0.8，8.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.2，16.2Hz，1H)，6.08(m)3.72-3.61(m，1H)，3.57(s，2H)，3.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.02-2.82(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.50-2.43(m，4H)，2.32-2.22(m，2H)，1.78-1.66(m，5H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ175.5，161.4(d，JC-F＝246.4Hz)，147.1，131.5，123.4(d，JC-F＝14.3Hz)，122.1，113.1(d，JC-F＝22.5Hz)，54.1，52.7，47.1，36.6，36.3，32.3，28.8，23.6，20.3.
实施例42
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺
将TFA(13毫升，169毫摩尔)添加至实施例12，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺(2.7克，8.4毫摩尔)的DCE溶液(71毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁-2-烯羧酸乙基酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(84毫升)中。然后添加Wilkinson氏催化剂(390毫克)，并使用45 psi H2，使混合物在60℃下接受氢化作用。于2小时反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(60毫升)中，且以EtOAc(2x120毫升)萃取两次。然后以15％ NaOH(40毫升)使水层碱化，并以EtOAc(3x250毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，且浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.1％ NH4OH的4％及8％ MeOH/CH2Cl2纯化。
合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(1.0克，39％产率)。Rf＝0.30(10％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C18 H25 FN2O的LRMS m/z计算值，304.4，实测值，305.5(M+1)APCI；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，6.82(dd，J＝11.2，0.8Hz，1H)，6.68(m，1H)，3.64-3.53(m，1H)，3.48(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.94-2.84(1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.44-2.32(m，4H)，2.22-2.12(m，2H)，1.66-1.56(m，4H)，1.00(t，J＝24.5Hz，3H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ175.4，161.2(d，JC-F＝246.5Hz)，147.1，131.4，123.3(d，JC-F＝15.0Hz)，121.9，113.0(d，JC-F＝21.8Hz)，54.0，36.5，36.1，34.5，34.2，32.1，23.6，15.0.
实施例43
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺
将TFA(13.5毫升，175毫摩尔)添加至实施例14，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺(2.9克，8.74毫摩尔)的DCE溶液(87毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁-2-烯羧酸乙基-甲基-酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(87毫升)中，然后添加Wilkinson氏催化剂(404毫克)，并使用45psi H2，使混合物在60℃下接受氢化作用。于2小时反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(60毫升)中，且以EtOAc(2x120毫升)萃取两次。然后以15％NaOH(40毫升)使水层碱化，并以EtOAc(3x250毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，且浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.1％NH4OH的4％及8％MeOH/CH2Cl2纯化。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(1.4克，44％产率)。Rf＝0.30(10％MeOH/CH2Cl2+0.2％NH4OH)；对C19 H27 F N2 O的LRMS m/z计算值，318.4，实测值，319.5(M+1)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.3，11.2Hz，1H)，3.58-3.44(m，1H)，3.52(s，2H)，3.33(q，J＝2.9Hz，1H)，3.20-3.07(m，2H)，2.83(s，3H)，2.76(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.45-2.36(m，4H)，2.28-2.18(m，2H)，1.68-1.58(m，4H)，1.02(q，J＝7.1Hz，3H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物δ174.2，173.9，161.2(d，JC-F＝246.5Hz)，147.1，131.4，123.3(d，JC-F＝15.0Hz)，121.9，113.1(d，JC-F＝21.8Hz)，54.0，52.6，43.9，42.6，36.0，35.8，34.1，33.6，33.0，32.7，31.8，31.6，23.6，13.8，12.4.
实施例44
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮
使实施例32，[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮(106毫克，0.28毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.1毫升，0.31毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，使合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物(28毫克，26％产率)。Rf＝0.30(5％MeOH/CH2Cl2)；对C21 H28 Cl F N2 O的LRMS m/z计算值，378.9，实测值，379.4，359.4(M+1)&(M+1-HF)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.46(m，1H)，7.40(bs，1H)，7.28(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.70-3.52(m，3H)，3.38-3.32(m，2H)，2.96-2.80(m，2H)，2.78-2.66(m，2H)，2.64-2.54(m，4H)，1.84-1.74(m，4H)，1.68-1.60(m，2H)，1.58-1.50(m，4H).
实施例45
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺
使实施例33，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺(102毫克，0.27毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.06毫升，0.30毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％ MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物(24毫克，23％产率)。Rf＝0.35(5％MeOH/CH2Cl2)；对C21 H30 Cl F N2 O的LRMS m/z计算值，380.9，实测值，381.4，361.4(M+1)&(M+1-HF)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，诊断吸收峰δ3.74(s，2H)，3.56-3.51(m，1H)，3.21(d，J＝7.9Hz，1H)，3.07(d，J＝7.5Hz，1H)，2.62-2.54(m，4H)，2.00-1.88(m，1H)，1.85-1.75(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物δ173.7，173.4，136.8，134.0，130.8，125.8，125.8，123.3，123.2，57.2，56.8，55.5，54.4，35.6，34.2，31.0，39.2，27.6，26.9，23.8，20.2，20.1.
实施例46
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺
使实施例343-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺(92毫克，0.25毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.05毫升，0.28毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％ MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物(47毫克，51％产率)。Rf＝0.35(5％ MeOH/CH2Cl2)；对C20 H26 Cl F N2 O的LRMS m/z计算值，364.9，实测值，365.4，345.4(M+1)&(M+1-HF)APCI；400MHz 1H NMR(CDCl3)δ7.48(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.43(bs，1H)，7.33(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，5.69(bs，1H)，3.73(s，2H)，3.32-3.22(m，1H)，3.15-3.10(2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.62-2.52(m，4H)，1.85-1.75(m，4H)，1.00-0.88(m，1H)，0.54-0.46(m，2H)，0.22-0.15(m，2H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)1∶1旋转异构体的混合物，吸收峰清单δ173.6，142.0，141.8，134.0，130.7，125.8，123.3，56.9，54.4，44.8，38.9，38.6，33.4，23.8，10.9，3.6.
实施例47与实施例48
顺式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺与反式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺
将TFA(34.7毫升，450毫摩尔)添加至实施例18，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基酰胺(10克，31.4毫摩尔)的DCE溶液(150毫升)中，并将混合物加热至75℃，历经18小时，且浓缩下降，以获得中间体3-(3-氟基-4-(四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-环丁-2-烯羧酸甲基酰胺的TFA盐。使其再溶解于无水EtOH(79毫升)中，然后添加Wilkinson氏催化剂(1000毫克)，并使用45psi H2，使混合物在60℃下接受氢化作用。于2小时反应时间后，使其浓缩下降，并使残留物再溶解至1N HCl(100毫升)中，且以EtOAc(2x100毫升)萃取两次。然后以1N NaOH(100毫升)使水层碱化，并以EtOAc(2x500毫升)萃取。将合并的有机相以MgSO4干燥，且浓缩下降，以获得粗制物质。使其通过急骤式层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.25％ NH4OH的5％、10％及15％ MeOH/CH2Cl2纯化。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得顺式、反式异构体的混合物(4.8克，74％产率)。使异构体于Chiralcel OD(10厘米x50厘米)柱上通过预备层析法，在295毫升/分钟的流率下分离，并使用庚烷/EtOH(95/5)作为洗脱剂，以回收反式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺(2.5克)与顺式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺(0.23克)。
实施例47
顺式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺：Rf＝0.50(25％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C17 H23 F N2 O的LRMS m/z计算值，290.4，实测值，291.1(M+1)APCI；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝1.3，10.9Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.30-3.19(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.68(d，J＝4.7Hz，3H)，2.48-2.36(m，6H)，2.34-2.24(m，2H)，1.72-1.64(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ175.1，161.2(d，JC-F＝245.5Hz)，146.4，146.2，131.4，122.1(d，JC-F＝15.0Hz)，113.4(d，JC-F＝22.8Hz)，54.0，52.7，35.7，35.4，32.9，26.4，23.5.
实施例48
反式3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺：Rf＝0.50(25％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C17 H23 F N2 O的LRMS m/z计算值，290.4，实测值，291.1(M+1)APCI；400MHz 1HNMR(CDCl3)δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.74(m，2H)，4.03(bs，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.55(s，2H)，3.25(s，3H)，2.68-2.40(m，7H)，2.24-2.13(m，2H)，1.70-1.62(m，4H)；100MHz 13C NMR(CDCl3)δ176.7，161.2(d，JC-F＝245.5Hz)，147.7，147.6，131.8，122.1(d，JC-F＝15.0Hz)，113.2(d，JC-F＝22.8Hz)，53.7，52.3，50.0，35.6，32.0，26.4，23.3.
实施例49
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
使实施例35，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(70毫克，0.17毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.034毫升，0.18毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物的顺/反异构体的混合物(40毫克，57％产率)。Rf＝0.30(10％MeOH/CH2Cl2)；对C23 H32 Cl F N2 O2的LRMS m/z计算值，422.9，实测值，423.4(M+1) & 403.4(M+1-HF).
实施例50
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺
使实施例36，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺(75毫克，0.20毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.074毫升，0.4毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％ MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物的顺/反异构体的混合物(75毫克，99％产率)。Rf＝0.60(15％ MeOH/CH2Cl2)；对C21 H28 Cl F N2 O的LRMS m/z计算值，378.9，实测值，379.4(M+1) & 359.4(M+1-HF)
实施例51
[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600831
-4-基)-甲酮
使实施例37，[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600832
-4-基)-甲酮(82毫克，0.19毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.069毫升，0.37毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物的顺/反异构体的混合物(80毫克，99％产率)。Rf＝0.65(15％ MeOH/CH2Cl2)；对C25 H28Cl F N2 O2的LRMS m/z计算值，442.9，实测值，443.9(M+1) & 423.9(M+1-HF)
实施例52
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺
使实施例38，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺(116毫克，0.27毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.1毫升，0.54毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(15毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x20毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物(88毫克，76％产率)。Rf＝0.45(15％ MeOH/CH2Cl2)；对C24H29ClFN3O的LRMS m/z计算值，429.96，实测值，430.4(M+H)APCI；代表性1H-NMR吸收峰：(CDCl3)δ4.70(s，2H)，3.75(s，2H)，1.78(s，4H).
中间体18a
4-溴基-2，6-二氟苯甲醛
将n-BuLi(在庚烷中的2.7M溶液，134毫升，0.36摩尔)，在-75℃下，逐滴添加至(i-Pr)2NH(51毫升，0.36摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内，并将混合物于相同温度下搅拌5分钟。在-80℃下，将THF(100毫升)中的1-溴基-3，5-二氟苯(CAS 461-91-1)(70克，0.36摩尔)，添加至混合物中，并将混合物于相同温度下搅拌2小时。将DMF(28毫升，0.36摩尔)在-80℃下添加至混合物中，并将混合物于相同温度下搅拌15分钟。于-80℃下，添加AcOH在Et2O中的溶液(1∶1，100毫升)，以达到pH～4-5，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加水(500毫升)，并分离液层。以Et2O(300毫升)萃取水层。将合并的有机相以水、盐水洗涤，以无水Na2SO4(100克)干燥，蒸发，并从己烷再结晶，而得标题化合物(53.5克，67％，0.24摩尔)，为白色结晶。GC/MS数据：219与221(M-H)+；220与222(M)+(对C7H3BrF2O的计算值221).1H NMR数据(DMSO-d6)：δ10.15(s，1H，CHO)，7.71-7.65(m，2H，Ar-H).
中间体18
1-(4-溴基-2，6-二氟苄基)四氢吡咯
将四氢吡咯(25毫升，0.30摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(64克，0.30摩尔)，在冰浴上，分次添加至中间体18a，4-溴基-2，6-二氟苯甲醛(53.5克，0.24摩尔)在二氯甲烷(500毫升)中的经搅拌溶液内。将反应混合物在室温下强烈搅拌12小时。添加水(400毫升)，接着添加5MNaHSO4水溶液，以达到pH～2。分离有机层。以CH2Cl2(2x200毫升)萃取水层。将有机层抛弃。使含水级分以K2CO3碱化至pH～10，并以CHCl3(2x300毫升)萃取。将有机萃液以盐水洗涤，以无水Na2SO4(100克)干燥，并在真空中蒸发，而得标题化合物(52.5克，79％，0.19摩尔)。LC/MS数据：275.9与277.9(M+H)+(对C11H12BrF2N的计算值，276.13).1H NMR数据(DMSO-d6)：7.40-7.48(m，2H，Ar-H)，3.66(s，2H，Ar-CH2)，2.38-2.46(m，4H四氢吡咯(CH2)2N)，1.61-1.71(m，4H，CH2CH2CH2CH2).
实施例53
[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮
将n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(4.34毫升，10.9毫摩尔)，于氮流动下，在-78℃下添加至中间体18，1-(4-溴基-2，6-二氟-苄基)-四氢吡咯(3.0克，10.9毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液内，历经15分钟。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(0.62克，5.43毫摩尔)在无水THF(6毫升)中的-78℃经急冷溶液。使混合物慢慢温热至室温，并留置搅拌18小时。添加四氢吡咯(0.674毫升，8.15毫摩尔)与T3P(3.8毫升，5.97毫摩尔，在EtOAc中的50％溶液)，并搅拌30分钟，且以1N NaOH(25毫升)使反应淬灭，并以CH2Cl2(3x100毫升)萃取，以回收2.8克粗产物。使其通过急骤式柱层析，使用120克ISCOTM柱与具有0.2％ NH4OH的5％及8％MeOH/CH2Cl2纯化，以获得标题化合物(520毫克，26％产率)。Rf＝0.75(20％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)；对C20H26F2N2O2的LRMS m/z计算值，364.2，实测值，365.4(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(ddd，J＝8.7，3.7，2.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.47-3.40(m，4H)，3.13-3.06(m，1H)，2.80-2.73(m，2H)，2.60-2.50(m，5H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.76-1.72(m，4H).
实施例54
[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮
使实施例53，[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮(250毫克，0.68毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.25毫升，1.37毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x50毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用12克ISCOTM柱与2％MeOH/CH2Cl2纯化，而得标题化合物(130毫克，52％产率)。Rf＝0.50(15％MeOH/CH2Cl2)；对C20H25F3N2O的LRMS m/z计算值，366.2，实测值，367.4(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ6.94(ddd，J＝7.9，4.6，2.5Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.51-3.25(m，5H)，2.84-2.59(m，4H)，2.47(br s，4H)，1.93-1.84(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.69-1.54(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ171.2，161.9(dd，JC-F＝248.7，9.0Hz)，144.4-143.9(多重峰)，113.7-113.4(多重峰)，107.8(dd，JC-F＝27.8，8.7Hz)，96.7(d，JC-F＝196.1Hz)，53.4，46.3，46.1，38.4(d，JC-F＝24.8Hz)，31.2，26.2，24.4，23.6.
实施例20-替代制备
3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
将n-BuLi在己烷(155毫升，388毫摩尔)中的2.5M溶液，于氮流动下，在-78℃下，添加至2升圆底烧瓶中的1-(4-溴基-2-氟-苄基)-四氢吡咯(100克，388毫摩尔)在THF(600毫升)中的溶液内，历经30分钟。将反应混合物于-78℃下搅拌60分钟。然后于氮气及-78℃下，将3-氧代环丁烷羧酸(22克，194毫摩尔)在THF(264毫升)中的-78℃经急冷溶液以套管加入。使混合物慢慢温热至室温，并留置搅拌18小时。添加异丁基胺(38.5毫升，388毫摩尔)与T3P(148毫升，233毫摩尔，在EtOAc中的50重量％溶液)。将混合物搅拌60分钟，然后以1N NaOH(800毫升)使反应淬灭，并以另外的800毫升EtOAc稀释。分离液层，并以EtOAc(2x1升)萃取水相，以回收粗产物。使其通过急骤式柱层析，使用75升BiotageTM柱纯化，以100％EtOAc，接着以25％、30％及40％MeOH/EtOAc洗脱。合并含有产物的级分，并在减压下浓缩，以获得半固体，将其在Et2O中研制，及过滤，以获得标题化合物，为白色固体(43克，61％产率)。
实施例55
3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺
使实施例20，3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸异丁基-酰胺(32.0克，91.8毫摩尔)在无水THF(1.2升)中的浆液急冷至-78℃，并于氮气下以套管加入含有BAST(33.8毫升，183.5毫摩尔)在无水THF(500毫升)中的-78℃经急冷溶液的2升圆底烧瓶中。使所形成的反应浆液慢慢温热至室温，且当其转变成透明时，留置搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1升)中，并以1.5升EtOAc稀释，且搅拌30分钟。分离液层，并于水相以EtOAc(2x1升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，并在减压下浓缩，以获得残留油(35克)。使其通过急骤式柱层析，使用75升BiotageTM柱与CH2Cl2、5％及10％ MeOH/CH2Cl2纯化，以回收标题化合物的顺式：反式混合物(32克，91％产率)。使用ChiralpakTMAS柱(10厘米x50厘米)与具有0.2％二乙胺的90/10庚烷/IPA作为洗脱剂，并在450毫升/分钟的流率下，使顺式：反式异构体分离，以获得标题化合物(27克，85％产率)：Rf＝0.25(10％MeOH/CH2Cl2)；对C20H28F2N2O的LRMS m/z计算值，350.2，实测值，351.4(M+H)&331.4(M+H-HF)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝10.8Hz，1H)，5.96(br s，1H)，3.63(s，2H)，3.27(p，J＝8.5Hz，1H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90-2.77(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.49(br s，4H)，1.80-1.67(m，5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.9，161.1，(d，JC-F＝246.5Hz)，143.0(dd，JC-F＝24.1，7.1Hz)，131.5(d，J＝4.5Hz)，125.9(d，JC-F＝14.3Hz)，120.3(dd，JC-F＝7.5，3.0Hz)，111.9(dd，JC-F＝24.0，9.0Hz)，97.2(d，JC-F＝193.9Hz)，54.1，52.7，47.22，38.8(d，JC-F＝25.6Hz)，33.24，28.7，23.6，20.3.
实施例9(替代制备)
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮
实施例56
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮
使实施例8，[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮(1.2克，3.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(0.96毫升，5.2毫摩尔)在二氯甲烷(7.5毫升)中的-78℃经急冷溶液内。于-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50毫升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x75毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用220克ISCOTM柱与20％MeOH/EtOAc纯化，以回收标题化合物的顺/反异构体的混合物(660毫克，54％产率)。使其在ChiralcelTMOJ柱上(2.1厘米x25厘米)利用层析纯化，使用具有0.1％DEA的95/5庚烷/EtOH作为洗脱剂，在20毫升/分钟的流率下，以获得370毫克实施例9与45毫克实施例56。
实施例56
[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮：Rf＝0.30(20％MeOH/EtOAc)；对C20H26F2N2O的LRMSm/z计算值，348.2，实测值，349.4(M+H) & 329.4(M+H-HF)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝10.8Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，3.32(t，J＝6.8Hz，2H)，3.04-2.93(m，2H)，2.79-2.65(m，3H)，2.55(br s，4H)，1.95-1.88(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ171.2，161.26(d，JC-F＝247.2Hz)，143.1-142.8(多重峰)，131.8(d，JC-F＝4.5Hz)，126.06，120.4，112.2(dd，JC-F＝24.1，6.8Hz)，91.6(d，JC-F＝159.3Hz)，54.19，52.61，46.2，38.5，38.3，28.2(d，JC-F＝13.5Hz)，26.2，24.4，23.7.
中间体19
(4-溴基-2-氯苯基)-四氢吡咯-1-基-甲酮
将4-溴基-2-氯-苯甲酸(30克，127.4毫摩尔)放置在3升圆底烧瓶中，并将1.5升EtOAc转移至其中。然后添加三乙胺(25.8克，255毫摩尔)、四氢吡咯(18克，255毫摩尔)及T3P(48.6克，152.9毫摩尔，50重量％，在EtOAc中)。于1小时后，以200毫升1N NaOH使反应淬灭，并搅拌10分钟。分离液层，并于水相以EtOAc(2x500毫升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，并过滤。使滤液在减压下浓缩，以获得黏稠油。急骤式层析，使用330克ISCOTM柱与50％、80％EtOAc/己烷，产生标题化合物，为带淡黄色黏稠油(35.4克，96％产率)。Rf＝0.25(50％EtOAc/己烷)，对C11H11BrClNO的LRMS m/z计算值，288.6，实测值，289.9(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝1.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，3.63(b表观t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(b表观t，J＝6.6Hz，2H)，2.00-1.84(m，4H).13C-NMR(CDCl3)δ166.0，136.6，132.6，131.3，130.7，128.9，123.3，48.0，45.8，26.1，24.7.
中间体20
1-(4-溴基-2-氯苄基)四氢吡咯
于4-溴基-2-氯苯基)-四氢吡咯-1-基-甲酮(35.3克，122.3毫摩尔)之无水THF溶液(120毫升)中，在氮气下，逐滴添加1.0M BH3/THF(367毫升，376毫摩尔)，并将所造成的反应混合物在室温下留置搅拌21小时。以120毫升MeOH使反应淬灭，并加热至80℃，历经18小时。然后使其冷却至室温，并在减压下浓缩，以获得残留物，使其通过急骤式层析，使用330克ISCOTM柱与50％EtOAc/己烷纯化，以回收标题化合物，为无色黏稠油(24.4克，74％产率)。Rf＝0.25(60％EtOAc/己烷)，对C11H13BrClN的LRMS m/z计算值，274.6，实测值，276.0(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.47(bs，1H)，7.38-7.33(m，2H)，3.66(s，2H)，2.58-2.54(m，4H)，1.80-1.76(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ136.4，134.8，132.0，131.9，130.0，120.7，56.6，54.4，23.8.
中间体17
3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸
将n-BuLi在己烷(60毫升，150毫摩尔)中的2.5M溶液，于氮流动下，在-78℃下，添加至中间体20，1-(4-溴基-2-氯苄基)四氢吡咯(41.2克，150毫摩尔)在THF(350毫升)中的溶液内，历经15分钟。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下，逐滴添加3-氧代环丁烷羧酸(8.6克，75毫摩尔)在THF(100毫升)中的-78℃经急冷溶液，历经10分钟。使混合物慢慢温热至室温，并留置搅拌18小时，且使用所形成的溶液为作为中间体。
实施例57
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺
于中间体17，3-(3-氯基-4-((四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)-3-羟基环丁烷羧酸(～30毫升，～34.5毫摩尔)的粗制溶液中，添加THF(34.5毫升，69毫摩尔)与T3P(在EtOAc中的50％溶液，33毫升，51.8毫摩尔)中的2.0M乙胺。将所形成的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加300毫升1N NaOH与400毫升EtOAc，并分离液层。使水层再一次接受EtOAc萃取(2x500毫升)，并将合并的有机层以MgSO4干燥，及蒸发。将残留物通过急骤式柱层析，使用75M BiotageTM柱纯化，以具有0.25％NH4OH的5％、8％、10％、15％MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱。收集含有产物的级分，并在减压下浓缩，而得标题化合物(4.0克，35％产率)。Rf＝0.40(15％ MeOH/CH2Cl2+0.2％ NH4OH)，对C18H25ClN2O2的LRMS m/z计算值，336.9，实测值，337.4(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.54(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52-6.35(br m，1H)，3.86(s，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.81-2.60(m，7H)，2.48(d，J＝8.3Hz，2H)，1.83(br s，4H)，1.11(dt，J＝7.3，2.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ176.7，147.0，134.2，133.3，131.4，126.5，123.8，73.8，73.9，56.1，54.1，41.2，35.0，33.0，23.6，14.9.
实施例58
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺
使实施例57，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙基酰胺(52.2克，155毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液急冷至-78℃，并于氮气下，逐滴添加至BAST(43毫升，233毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的-78℃溶液内。使其慢慢温热至室温，并留置搅拌18小时，然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1升)中，并搅拌15分钟。分离液层，并于水相以CH2Cl2(2x1升)再萃取两次后，将合并的有机萃液以MgSO4干燥，且在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式柱层析，使用75升BiotageBiotageTM柱与5％、10％、20％MeOH/EtOAc纯化，以回收标题化合物的顺/反异构体的混合物。将其使用ChiralcelTMOD(10厘米x50厘米)柱通过层析进一步纯化，以93/7庚烷/IPA作为洗脱剂，在435毫升/分钟的流率下，以获得标题化合物(31.7克，60％产率)：Rf＝0.30，(15％ MeOH/EtOAc)，对C18H24ClFN2O的LRMS m/z计算值，338.9，实测值，339.4(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.32(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)，5.76(br s，1H)，3.71(s，2H)，3.32-3.20(m，3H)，2.92-2.77(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.57-2.52(m，4H)，1.80-1.73(m，4H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.7，141.8(d，JC-F＝23.3Hz)，137.0，134.0，130.7，125.8(d，JC-F＝9.0Hz)，123.2(d，JC-F＝7.5Hz)，97.2(d，JC-F＝194.6Hz)，56.9，54.4，38.7(d，JC-F＝24.8Hz)，34.8，33.4，23.8，15.1.通过x-射线结晶学确认结构，并测定为(1S，3R)-N-乙基-3-氟基-3-(3-氟基-4-(((S)-2-甲基四氢吡咯-1-基)甲基)苯基)环丁烷甲酰胺。
中间体21
反式-3-[4-(氯基甲基)-3-氟苯基]-N-乙基-3-氟基环丁烷甲酰胺
将氯甲酸乙酯(0.505毫升，5.28毫摩尔)添加至实施例16，3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺(1.7克，5.28毫摩尔)在DCE(50毫升)中的溶液内。于室温下搅拌1小时后，以饱和NaHCO3水溶液(150毫升)使反应淬灭，并以CH2Cl2(3x100毫升)萃取，以回收残留油。使其通过急骤式柱层析，使用120克ISCOTM柱筒与35％及40％EtOAc/己烷纯化，获得中间体3-(4-氯基甲基-3-氟苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺(1.1克，75％产率)。Rf＝0.50，(EtOAc/己烷)，对C14H16ClF2NO的LRMS m/z计算值，287.7，实测值，288.3(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，1H)，7.12(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，6.85(br s，1H)，4.49(s，2H)，3.35-3.26(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.68-2.52(m，2H)，1.03(t，J＝10.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.9，160.2(d，JC-F＝241.2Hz)，145.2(dd，JC-F＝24.0，7.8Hz)，131.1，124.5，120.9，112.4，(dd，JC-F＝23.3，9.4Hz)，96.2(d，JC-F＝196.0Hz)，60.6，38.8，34.7，32.8，14.8.
实施例59
3-氟基-3-[3-氟基-4-((S)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺
于DCE(16毫升)中的中间体21，反式-3-[4-(氯基甲基)-3-氟苯基]-N-乙基-3-氟基环丁烷甲酰胺(0.482克，1.67毫摩尔)内，添加三乙胺(0.69毫升，5.01毫摩尔)与2-S-甲基四氢吡咯氢溴酸盐(0.56克，3.35毫摩尔)。将此混合物加热至50℃，历经3小时。使反应物冷却至室温，并以饱和NaHCO3水溶液(200毫升)使反应淬灭，且以CH2Cl2(3x200毫升)萃取，以回收600毫克粗制物质。使其通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱与5％及10％ MeOH/EtOAc纯化，以获得标题化合物(400毫克，71％产率)。Rf＝0.50(15％MeOH/EtOAc)；对C19H26F2N2O的LRMSm/z计算值，336.4，实测值，337.2(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝10.8Hz，1H)，6.46(br s，1H)，3.86(d，J＝13.3Hz，1H)，3.29-3.15(m，4H)，2.86-2.71(m，3H)，2.66-2.54(m，2H)，2.36-2.27(m，1H)，2.06(q，J＝8.9Hz，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.67-1.40(m，2H)，1.39-1.29(m，1H)，1.09-1.03(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.9，161.2(d，JC-F＝246.5Hz)，142.8(dd，JC-F＝24.0，7.5Hz)，131.7(d，JC-F＝4.5Hz)，126.0(d，JC-F＝15.0Hz)，120.2(dd，JC-F＝7.5，3.0Hz)，111.8(dd，JC-F＝24.0，9.0Hz)97.1(d，JC-F＝193.9Hz)，59.4，54.0，50.2，38.6(dd，JC-F＝24.9，6.4Hz)，34.7，33.1，32.9，21.7，19.3，14.9.
实施例60
3-氟基-3-[3-氟基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺
于DCE(16毫升)中的中间体21，反式-3-[4-(氯基甲基)-3-氟苯基]-N-乙基-3-氟基环丁烷甲酰胺(0.48克，1.67毫摩尔)内，添加三乙胺(0.69毫升，5.01毫摩尔)与2-R-甲基四氢吡咯氢溴酸盐(0.56克，3.35毫摩尔)。将此混合物加热至50℃，历经3小时。使反应物冷却至室温，并以饱和NaHCO3水溶液(200毫升)使反应淬灭，且以CH2Cl2(3x200毫升)萃取，以回收610毫克粗制物质。使其通过急骤式柱层析，使用40克ISCOTM柱与5％及10％ MeOH/EtOAc纯化，以获得标题化合物(406毫克，72％产率)：Rf＝0.50(15％ MeOH/EtOAc)；对C19H26F2N2O的LRMSm/z计算值，336.4，实测值，337.2(M+H)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.8，1.3Hz，1H)，6.49(br t，J＝5.0Hz，1H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.48-3.15(m，4H)，2.86-2.71(m，3H)，2.65-2.54(m，2H)，2.36-2.27(m，1H)，2.05(q，J＝8.7Hz，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.67-1.40(m，2H)，1.38-1.27(m，1H)，1.10-1.00(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.9，161.2(d，JC-F＝246.5Hz)，142.8(dd，JC-F＝23.3，7.5Hz)，131.7(d，JC-F＝4.5Hz)，126.0(d，JC-F＝15.0Hz)，120.2(dd，JC-F＝7.5，3.0Hz)，111.8(dd，JC-F＝24.0，9.0Hz)97.1(d，JC-F＝194.6Hz)，59.4，54.0，50.2，38.6(dd，JC-F＝25.6，6.4Hz)，34.7，33.0，32.9，21.7，19.3，14.9.
实施例61
3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺
于-78℃下，于BAST(0.072克，0.327毫摩尔)在无水CH2Cl2(2毫升)中的正在搅拌溶液内，逐滴添加实施例31，3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸二甲基酰胺(0.1克，0.296毫摩尔)在无水CH2Cl2(5毫升)中的溶液。于1小时后，以饱和NaHCO3水溶液(10毫升)使反应淬灭，并以CH2Cl2稀释。分离液层，并以CH2Cl2(25毫升)再一次萃取水相，且将合并的有机相以MgSO4干燥，并在减压下浓缩，以获得残留油。使其通过急骤式层析，使用10克ISCOTM柱与2.5％MeOH/CH2Cl2纯化，以获得标题化合物(56毫克，56％产率)。Rf＝0.30，(10％ MeOH/CH2Cl2)；对C18H24ClFN2O的LRMS m/z计算值，338.9，实测值，339.4(M+H)，319.4(M+H-HF)APCI；1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(bs，1H)，7.28(m，1H)，3.72(s，2H)，3.68-3.57(m，1H)，2.97(s，3H)，2.95(s，3H)，2.96-2.66(m，4H)，2.60-2.52(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.3，141.8(d，JC-F＝23.5Hz)，137.0，134.0，130.7，125.8(d，JC-F＝8.3Hz)，123.2(d，JC-F＝8.0Hz)，97.5(d，JC-F＝194.0Hz)，56.9，54.4，38.6，38.4，36.9，35.8，30.1，23.8.
在顺式与反式异构体对于本发明式I化合物的实施方案为可能的情况下，顺式与反式两种异构体均在本发明之范围内。旋转异构体可以成为本发明式I化合物的实施方案，且是在本发明的范围内。
制备/单离个别对映体的习用技术，包括自适当光学上纯前体的手性合成，或外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的解析，使用例如手性高效液相层析法(HPLC)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物反应，例如醇，或在式I化合物含有酸性或碱性部分基团之情况中，为酸或碱，譬如酒石酸或1-苯基乙胺。所形成的非对映异构混合物可通过层析及/或分级结晶分离，且非对映异构体之一或两者可通过本领域技术人员所习知方式转化成其相应的纯对映体。
本发明的手性化合物(与其手性前体)可以富含对映异构形式获得，使用层析，典型上为HPLC，在不对称树脂上，使用流动相，包含烃，典型上为庚烷或己烷，含有0至50体积％的异丙醇，典型上为2％至20％，与0至5体积％的烷基胺，典型上为0.1％二乙胺。洗脱物的浓缩获得富含的混合物。
立体异构堆集物可通过本领域技术者已知的习用技术分离-可参阅，例如″有机化合物的立体化学″，E.L.Eliel(Wiley，New York，1994)。
本发明组合物可以习用方式，使用一或多种药学上可接受的载剂调配。此组合物可经调配，供口腔、口腔、鼻内、非经肠(例如静脉内、肌内、腹膜腔内，或皮下或经过植入)、鼻、阴道、舌下、直肠或局部投药，或呈适合通过吸入或吹入投药的形式。
式I化合物的药学上可接受盐可通过三种方法的一或多种制备：(i)经由使式I化合物与所要的酸或碱反应；(ii)经由从式I化合物的适当前体除去酸-或碱不安定保护基，或经由使适当环状前体，例如内酯或内酰胺，使用所要酸或碱进行开环；或(iii)经由使式I化合物的一种盐转化成另一种，其方式是与适当酸或碱反应，或利用适当离子交换柱。
全部三种反应典型上均在溶液中进行。所形成的盐可沉淀析出，并通过过滤收集，或可通过溶剂蒸发回收。在所形成盐中的离子化程度，可从完全离子化改变至几乎未离子化。
还被包含在本发明范围内者为式I化合物的代谢产物，其是为在药物投药时，于活体内形成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些实施例包括：(i)在式(I)化合物含有甲基的情况下，为其羟甲基衍物(-CH3→-CH2OH)；(ii)在式(I)化合物含有烷氧基的情况下，为其羟基衍生物(-OR→-OH)；(iii)在式(I)化合物含有叔胺基的情况下，为其仲胺基衍生物(-NRaRb→-NHRa或-NHRb)；(iv)在式(I)化合物含有仲胺基情况下，为其伯胺衍生物(-NHRa→-NH2)；(v)在式(I)化合物含有酰胺基情况下，为其羧酸衍生物(-CONRcRd→COOH)。
以同位素方式标识的本发明式I化合物通常可通过进行前述图式及/或实施例与制备中所揭示的程序，经由以易于取得的以同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂制成。
对口服投药而言，医药组合物可采取例如片剂或胶囊的形式，通过习用方式，使用药学上可接受的赋形剂制成，譬如粘合剂，譬如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素；填料，譬如乳糖、微晶性纤维素或磷酸钙；润滑剂，譬如硬脂酸镁、滑石或硅石；崩解剂，譬如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠；或润湿剂，譬如月桂基硫酸钠。片剂可通过本领域中所习知的方法包衣。供口服投药用的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以干燥产物呈现，在使用的前，以水或其它适当媒液赋形。此种液体制剂可通过习用方式，使用药学上可接受的添加剂制成，譬如悬浮剂，譬如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪；乳化剂，譬如卵磷脂或阿拉伯胶，非水性媒剂，譬如杏仁油、油性酯类或乙醇；及防腐剂，譬如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸。
对口腔投药而言，组合物可采取片剂或锭剂的形式，以习用方式调配。
本发明的组合物可经调配，供通过注射的非经肠投药用，包括使用习用导管插入技术或灌注。注射用的配方可以单位剂型呈现，例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中，具有加入的防腐剂。组合物可采取多种形式，譬如悬浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒剂中，且可含有调配剂，譬如悬浮、稳定化及/或分散剂。或者，在组合物中之一或多种活性成份可呈粉末形式，在使用的前，以适当媒剂重配，例如无菌不含热原之水。于本文中使用的″活性成份″
一词是指式I化合物、组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂。
本发明组合物还可被调配在直肠组合物中，譬如栓剂或滞留型灌肠剂，例如含有习用栓剂基料，譬如可可豆脂或其它甘油酯。供阴道投药的组合物优选为栓剂，其除了一或多种活性成份以外，可含有赋形剂，譬如可可豆脂或栓剂蜡。供鼻或舌下投药的组合物也用本领域所习知的标准赋形剂制成。
对鼻内投药或通过吸入投药而言，组合物可适宜地以溶液或悬浮液形式，自泵送喷雾容器传输，其是由患者挤压或泵送，或呈现气溶胶喷雾形式，从加压容器或雾化罐，并利用适当推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体。在加压气溶胶的情况中，可经由提供阀门，决定剂量单位，以传输经计量的量。加压容器或雾化罐可含有一或多种活性成份的溶液或悬浮液。制自例如明胶而供使用于吸入器或吹入器的胶囊与药筒，可经调配，含有一或多种活性成份粉末混合物与适当粉末基料，譬如乳糖或淀粉。在组合物中之一或多种活性成份，可涵盖从毫微粒子至微粒子大小的范围。
供口服、非经肠或口腔投予一般成年人类以治疗本文中所指称症状，而包含式I化合物的本发明组合物，其举例的剂量为每单位剂量约0.01至约1000毫克式I化合物，其可每天投予例如1至3次。
供口服、非经肠或口腔投予一般成年人类以治疗本文中所指称症状，而包含式I化合物与组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂的本发明组合物，其举例的剂量为每单位剂量约0.01至约500毫克式I化合物，与约0.01毫克至约500毫克组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂，其可每天投予例如1至3次。
在一般成年人类中，用于治疗本文中所指称症状的气溶胶配方，优选是经安排，以致使气溶胶的各经计量的剂量或″喷烟″含有约20微克至约1000微克式I化合物。具有气溶胶的整体日服剂量是在约100微克至约10毫克的范围内。投药可为每日数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3份剂量。含有式I化合物与组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂的气溶胶配方，优选是经安排，以致使气溶胶的各经计量的剂量或″喷烟″含有约100微克至约10,000微克式I化合物，与约100微克至约30,000微克组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂。投药可为每日数次，例如1、3、4或8次，每次给予例如1、2或3份剂量。包含式I化合物与组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂的本发明组合物，可视情况含有药学上可接受的载剂，且可在单一与多重剂量中，以多种不同剂型投予，譬如片剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬糖果、粉末、喷雾、含水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等。药学上可接受载剂包括固体稀释剂或填料、无菌水性媒质及各种无毒性有机溶剂等。口服医药配方可适当地经增甜及/或矫味，利用常被采用于此种目的的各种药剂类型。一般而言，式I化合物是在全部组合物重量的约0.1％至约99.9％范围的浓度含量下，意即以足以提供所要单位剂量的量存在于此种剂型中，且组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂是在全部组合物重量的约0.1％至约99.9％范围的浓度含量下，意即以足以提供所要单位剂量的量存在于此种剂型中。
式I化合物与组胺H1拮抗剂可一起或个别投药。当个别投药时，式I化合物与组胺H1拮抗剂可以任一顺序投予，其条件是在两种活性成份的第一种投药后，第二种活性成份是在24小时或较少，优选为12小时或较少时间内投药。
式I化合物与神经递质再摄取阻断剂可一起或分别投药。
当个别投药时，式I化合物与神经递质再摄取阻断剂可以任一顺序投予，其条件是在两种活性成份的第一种投药后，第二种活性成份是在24小时或较少，优选为12小时或较少时间内投药。
式I化合物对组胺H1拮抗剂或对神经递质再摄取阻断剂的优选剂量比，对口服、非经肠或口腔投予一般成年人类以治疗本文中所指称症状而言，是为约0.001至约1000，优选为约0.01至约100。
组合物可为均匀，其中所谓均匀是意谓一或多种活性成份被均匀地分散于整个组合物中，以致组合物可容易地被细分成相等有效单位剂型，譬如片剂、丸剂及胶囊。然后，将此固体组合物再分成本文中所述类型的单位剂型，其含有约0.1至约1000毫克之一或多种活性成份。典型单位剂型含有约1至约300毫克，例如约1、2、5、10、25、50或100毫克的一或多种活性成份。此新组合物的片剂或丸剂可经包衣，或以其它方式掺配，以提供能获得长期作用利益的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量与外部剂量成份，后者是呈包衣前者的封套形式。此两种成份可被肠溶性层分隔，该层是用以阻止在胃中崩解，且允许内部成份完整通过进入十二指肠中，或被延迟释出。多种物质可用于此种肠溶性层或包衣层，此种物质包括许多聚合酸与聚合酸的混合物，与一些物质，譬如虫胶、鲸蜡醇及纤维素醋酸酯。
在本发明组合物与方法中的一或多种活性成份的剂量可以改变；但是，一或多种活性成份在此种组合物中的量必须致使获得适当剂型。所选定的剂量是依所要的治疗作用，依投药途径、所投予的特定化合物、治疗期间及其它因素而定。本文中所提及的所有剂量范围与剂量程度是指存在于本发明医药组合物中的各活性成份，以及被使用于本发明方法中者。一般而言，是将每日约0.01与约100毫克/公斤体重间的剂量程度投予人类及其它哺乳动物。在人类中的优选剂量范围为每日约0.1至约50毫克/公斤体重，其可以单一剂量或被分隔成多剂量投药。在人类以外的哺乳动物中的优选剂量范围为每日约0.01至约10.0毫克/公斤体重，其可以单一剂量或被分隔成多剂量投药。在人类以外的哺乳动物中的优选剂量范围为每日约0.1至约5.0毫克/公斤体重，其可以单一剂量或被分隔成多剂量投药。
包含式I化合物与组胺H1拮抗剂或神经递质再摄取阻断剂的医药组合物，可以治疗上有效量的式I化合物与第二种活性成份的剂量，在单一或分离剂量中投予。
对任何特定患者的特定治疗上有效剂量程度是依多种因素而定，包括被治疗的病症，与病症的严重性；所采用特定化合物的活性；所采用的特定组合物；年龄。但是，在剂量上的一些变异将必须发生，依被治疗病患的症状而定。负责投药的人员，无论如何将决定个别病患的适当剂量。
在本说明文与随文所附权利要求中所提出的剂量，可用于例如具有约65公斤至约70公斤体重的一般人类病患。熟练执业医师将能够容易地决定关于体重落在约65公斤至约70公斤范围外的病患所需要剂量上的任何变异，以该病患的医疗病历为基础。药学组合可以每天至高6次的服用法投予，优选为每天1至3次，譬如每天2次或每日一次。
生物活性的测定
本发明中的化合物对大鼠或人类组胺H3受体的活体外亲和力，可根据下述程序测定。使经冷冻的大鼠前沿脑部或经冷冻的人类死后前沿脑部，在含有2mM MgCl2的20体积冷50mM Tris HCl(pH至7.4，于4℃下)中均化。然后，将匀浆在45,000G下离心10分钟。将上层清液倾析，并通过Polytron，使细胞膜颗粒再悬浮于含有2mM MgCl2的冷50mM Tris HCl(pH至7.4，于4℃下)中，且再一次离心。使最终颗粒在12毫克/毫升的浓度下，再悬浮于含有2mM MgCl2的50mM Tris HCl(pH至7.4，于25℃下)中。化合物的稀释液是在10％DMSO/50mM Tris缓冲液(pH7.4)中制成(在10x最终浓度下，以致最后DMSO浓度为1％)。培养通过由添加细胞膜(200微升)至96孔V型底聚丙烯板中而引发，该板含有25微升药物稀释液与25微升放射配位体(1nM最终浓度3H-N-甲基-组胺)。于1小时培养后，将检测试样迅速地经过Whatman GF/B滤器过滤，并以冰冷50mM Tris缓冲液(pH 7.4)冲洗，使用Skatron细胞采集器。放射活性是使用BetaPlate闪烁计数器定量。于是可计算专一结合的抑制百分比。
本领域技术人员可针对其它检测配合调整上述程序。
表1.大鼠组胺H3受体结合
  实施例#   rH3 Ki(nM)
  9   18.9
  11   24.1
  13   10.1
  15   44.1
  16   20.7
  23   28.8
  46   10.9
  50   32.3
  55   10.1
  59   21.4

Claims (15)

1.一种式I化合物
Figure A20068003997600021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1与R2各独立选自
氢；
C1-C8烷基，视情况被1至4个卤素取代；
C1-C4烷基，视情况被取代基取代，取代基选自OH、一至四个C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4二烷氨基、视情况被卤素取代，且视情况被C6-C10芳氧基取代的C6-C14芳基，该芳氧基视情况被一至两个卤素取代，及视情况被C6-C10芳基取代，且视情况被一至三个C1-C4烷基取代的5-10-员杂芳基；
C3-C7环烷基；
C6-C14芳基；
-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，视情况被(C1-C3)烷基取代；
-(C1-C3)烷基-C(＝O)O-(C1-C3)烷基；
3-8-员杂环烷基，视情况被一或多个C1-C4烷基-羰基取代；
C6-C10芳基磺酰基，视情况被一或多个C1-C2烷基取代；
5-10-员杂芳基；及
C6-C14芳基-C0-C4亚烷基-O-C0-C4烷基，其中各C0-C4烷基与各C0-C4亚烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代；
或R1与R2视情况和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员饱和或不饱和脂族环，其中在该脂族环中碳之一视情况被O、S、NR3或CO置换，且其中该环视情况经稠合成C6-C10亚芳基，并视情况在环碳上被取代基取代，取代基选自
-OH、视情况被一或多个卤素取代，且视情况被一或多个C1-C2烷基取代的5-10-员杂芳基，
C1-C4烷氧基，视情况被一或多个C1-C2烷氧基取代，且视情况被一或多个C1-C4二烷氨基羰基取代，及
一或两个C1-C4烷基，视情况且独立地被一或多个C1-C2烷氧基取代；
其中R3为
氢；
C1-C8烷基，视情况被1至4个卤素取代；
5-10-员杂芳基，视情况被取代基取代，取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C6-C10芳基、C1-C4烷氨基羰基及氰基；
C1-C4烷基，视情况被取代基取代，取代基选自C1-C2烷氧羰基、视情况被一或多个C1-C2烷基取代的5-10-员杂芳基、一至四个C1-C4烷基、C3-C7环烷基及C6-C14芳基；
C6-C10芳基，视情况被一或两个C1-C2烷基取代；
C1-C4烷羰基；
或C6-C14芳基-C0-C4亚烷基-O-C0-C4烷基，其中各C0-C4烷基与各C0-C4亚烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代；
R4独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、腈、-SO2C1-C4、-SO2NHC1-C4及-C(＝O)NHC1-C4；
n为0、1、2、3或4；
R5为OH、-O(C1-C3)烷基、卤素或氢；
R6为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C4烷基、或C3-C7环烷基-C0-C4烷基；
R7为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基、或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，其中各C0-C4视情况被一至四个C1-C4烷基取代，及；
R8为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基、或C3-C7环烷基-C0-C4烷基；
或R7与R8视情况和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员杂环，其中该杂环视情况被一或两个C1-C4烷基取代；且其中该杂环碳之一，其被至少两个原子与该杂环中的氮分隔，视情况被O、S、NR9或C＝O置换，其中R9为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基、或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，且其中各C0-C4烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代。
2.如权利要求1的式I化合物，其中R7与R8和它们所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-员杂环，其中该杂环视情况被一或两个C1-C4烷基取代；且其中该杂环碳之一，其被至少两个原子与该杂环中的氮分隔，视情况被O、S、NR9或C＝O置换，其中R9为氢、视情况被1至4个卤素取代的C1-C8烷基、或C3-C7环烷基-C0-C4烷基，且其中各C0-C4烷基视情况被一至四个C1-C4烷基取代。
3.如权利要求2的式I化合物，其中R7与R8和它们所连接的氮一起形成5-或6-员饱和杂环。
4.如权利要求3的式I化合物，其中该饱和杂环为四氢吡咯基。
5.如权利要求2的式I化合物，其中R1为氢；R4与R5独立为氢或F；R6为氢或C1-C6烷基。
6.如权利要求1的式I化合物，其中R5为H或F。
7.如权利要求2的式I化合物，其中R5为H或F。
8.一种如权利要求1的式I的顺式环丁基异构体或反式环丁基异构体。
9.一种如权利要求2的式I的顺式环丁基异构体或反式环丁基异构体。
10.如权利要求1的式I化合物，其中化合物选自：
顺式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
顺式-[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
顺式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
顺式-3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
顺式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
顺式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
顺式-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-甲酮；
反式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
反式-[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
反式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
反式-{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
反式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
反式-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；及
反式-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-[3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-甲酮；
顺式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
顺式-[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺；
顺式-[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-3-(2，6-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基酰胺；
顺式-3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
顺式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
顺式-{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-氟-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺；
顺式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
顺式-3-氟基-3-[3-氟基-4-((S)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
顺式-[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600071
-4-基)-甲酮；
顺式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
顺式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
顺式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
顺式-3-氟基-3-[3-氟基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
顺式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
顺式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
顺式-3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
反式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
反式-[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-哌啶-1-基-甲酮；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-甲基-酰胺；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-酰胺；
反式-[3-(3，5-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-3-(2，6-二氟-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基酰胺；
反式-3-(5-氯基-2-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸乙基酰胺；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
反式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸甲基酰胺；
反式-{3-[3-氯基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-氟-环丁基}-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸环丙基甲基-甲基-酰胺；
反式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸二甲基酰胺；
反式-3-氟基-3-[3-氟基-4-((S)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
反式-[3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁基]-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂
Figure A20068003997600081
-4-基)-甲酮；
反式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基酰胺；
反式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸乙基-甲基-酰胺；
反式-3-(3-氯基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸甲基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
反式-3-氟基-3-[3-氟基-4-((R)-2-甲基-四氢吡咯-1-基甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙基酰胺；
反式-3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁烷羧酸异丁基-酰胺；
反式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；
反式-[3-氟基-3-(3-氟基-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-环丁基]-四氢吡咯-1-基-甲酮；及
反式-3-(2，3-二氯-4-四氢吡咯-1-基甲基-苯基)-3-氟-环丁烷羧酸二甲基酰胺。
11.一种治疗可通过拮抗组胺-3受体而被治疗的病症或症状的方法，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予如权利要求1中所述的式I化合物。
12.如权利要求11的方法，其选自抑郁、心情病症、精神分裂症、焦虑病症、认知病症、阿尔次海默氏疾病、注意力缺陷病症、注意力缺陷活动过度病症、精神病症、睡眠病症、肥胖、眩晕、癫痫、晕运、呼吸道疾病、过敏反应、过敏反应所诱发的气道响应、过敏性鼻炎、鼻充出、过敏性充血、充血、低血压、心血管疾病、GI道疾病、胃肠道的能动性过度与不足及酸性分泌，此方法包括对需要此种治疗的哺乳动物投予如权利要求1中所述的式I化合物。
13.如权利要求12的方法，其中病症或症状选自焦虑病症、注意力缺陷活动过度病症、注意力缺陷病症、呼吸道疾病、肥胖、认知病症及精神病症。
14.如权利要求12的方法，其中病症或症状为呼吸道疾病，选自成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞肺病、囊性纤维化病、气喘、气肿、鼻炎及慢性鼻窦炎。
15.一种制备如权利要求1的式I化合物的方法，其中该方法包括使式4化合物
Figure A20068003997600101
与衍生自式2化合物的有机金属试剂反应的步骤，
接着为直接酰胺形成，以产生式I化合物。
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