NL1032713C2 - Histamine-3-receptorantagonisten. - Google Patents

Histamine-3-receptorantagonisten. Download PDF

Info

Publication number
NL1032713C2
NL1032713C2 NL1032713A NL1032713A NL1032713C2 NL 1032713 C2 NL1032713 C2 NL 1032713C2 NL 1032713 A NL1032713 A NL 1032713A NL 1032713 A NL1032713 A NL 1032713A NL 1032713 C2 NL1032713 C2 NL 1032713C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyrrolidin
fluoro
ylmethyl
phenyl
cyclobutanecarboxylic acid
Prior art date
Application number
NL1032713A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1032713A1 (nl
Inventor
Travis T Wager
Todd William Butler
Ramalakshmi Yeg Chandrasekaran
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1032713A1 publication Critical patent/NL1032713A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1032713C2 publication Critical patent/NL1032713C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

5 Histamine-3-receptorantagonisten
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op hierin beschreven verbindingen met de formule I, op een farmaceu-10 tisch preparaat dat dergelijke verbindingen bevat, op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, en op werkwijzen voor de behandeling van aandoeningen of ziektes die kunnen worden behandeld door antagonisatie van histamine-3- (H3) receptoren met behulp van dergelijke 15 verbindingen.
Histamine is een bekende mediator in overgevoeligheidsreacties (bijv. allergieën, hooikoorts, en astma) die gewoonlijk worden behandeld met antagonisten van histamine oftewel "antihistamines". Ook is vastgesteld dat er ten 20 minste twee verschillende typen histaminereceptoren bestaan, die worden aangeduid als Hl- en H2-receptoren.
Er wordt aangenomen dat een derde histaminereceptor (H3-receptor) een rol speelt in neurotransmissie in het centrale zenuwstelsel, waarbij men denkt dat de H3-25 receptor zich presynaptisch op histaminerge zenuwuiteinden bevindt (Nature, 302, S32-837 (1983)) . Het bestaan van de H3-receptor is bevestigd door middel van de ontwikkeling van selectieve H3-receptoragonisten en -antagonisten (Nature, 327, 117-123 (1987)), waarna is aangetoond dat deze 30 receptor de afgifte reguleert van neurotransmitters in zowel het centrale zenuwstelsel als in perifere organen, in het bijzonder de longen, het cardiovasculaire systeem en het maagdarmkanaal.
Een aantal ziekten zouden kunnen worden behandeld met 35 histamine-3-receptorliganden, waarbij de H3-ligand een antagonist, een agonist of een partiële agonist kan zijn, zie: (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); 1032713 2 (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neu-ropsychopharmacology (1996) 15, 31-35); (Sakai, et al.,
Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez- Kwilecki 5 en Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki en Nsonwah, Can. J. Physiol. 10 Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al., Behav. Brain
Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida en Izquierdo, Arch.
Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei et al.,
Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei en Sakata, Japan. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); (Schwartz et 15 al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress, Bloom en Kupfer (red.), Raven Press, New York, (1995) 3, 97); (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77); (Dumery en Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
20 (1995) 275, 598-604); (Tedford et al., Soc. Neurosci.
Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama et al., Eur. J.
Pharmacol. (1993) 234,129); (Yokoyama en linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs en Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 25 127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs en Timmerman (red.), Elsevier Science, Amsterdam, Nederland (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol.
30 (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5):747-755, (1998)); (Fitzsi- mons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari en E. Riv-35 era, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47 (Suppl. 1):S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R.C.
3
Vollinga en H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of 1 ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45:170-165, (1995)); (R. Levi en N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new 5 frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292:825-830, (2000)); (Hatta, E, K. Yasuda en R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 10 283:494-500, (1997); (H. Yokoyama en K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5):321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma en T. Watanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure 15 susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C):70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., en Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused 20 rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2- 3):243-50, (1995)); en (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(2):151-63, (1994).
25 Dergelijke ziekten of aandoeningen zijn onder meer cardiovasculaire aandoeningen zoals acuut myocard infarct; ge-heugenprocessen, dementie en cognitieve stoornissen zoals de ziekte van Alzheimer en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit; neurologische aandoeningen zoals de ziekte 30 van Parkinson, schizofrenie, depressie, epilepsie, en stuipen en aanvallen; kanker zoals cutaan carcinoom, me-dullair schildkliercarcinoom en melanoom; ademhalings-stoornissen zoals astma; slaapstoornissen zoals narcolep-sie; vestibulaire disfunctie zoals de ziekte van Ménière; 35 gastro-intestinale stoornissen, ontsteking, migraine, reisziekte, overgewicht, pijn en septische shock.
4 H3-receptorantagonisten zijn ook eerder beschreven in bijvoorbeeld WO 03/050099, WO 02/0769252, WO 02/12224, en Amerikaans octrooischrift 2005/0171181 Al. De histamine-H3-receptor (H3R) reguleert de afgifte van histamine en 5 andere neurotransmitters, waaronder serotonine en acetylcholine. H3R is relatief neuronspecifiek en remt de afgifte van bepaalde monoamines zoals histamine. Selectief antagonisme van H3R-receptoren verhoogt histamineniveaus in de hersenen en remt activiteiten zoals voedselconsumptie 10 terwijl het niet-specifieke perifere consequenties minimaliseert. Antagonisten van de receptor verhogen de synthese en afgifte van cerebraal histamine en andere monoamines. Door middel van dit mechanisme induceren zij een verlengde waakperiode, verbeterde cognitieve functie, vermindering 15 van voedselconsumptie en normalisatie van vestibulaire reflexen. Bijgevolg is de receptor een belangrijk nieuw doelwit voor nieuwe therapeutics voor de ziekte van Alzheimer, stemmingsstoornissen en cognitieve stoornissen, waaronder aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit 20 (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), aandachtstekortstoornis (ADD, attention deficit disorder), cognitieve deficiënties, overgewicht, duizeligheid, schizofrenie, epilepsie, slaapstoornissen, narcolepsie en reisziekte, en verscheidene vormen van angst.
25 Het merendeel van de huidige histamine~H3- receptorantagonisten hebben met histamine gemeen dat ze een imidazoolring bevatten die gesubstitueerd kan zijn, zoals bijvoorbeeld beschreven in WO 96/38124. Neuroactieve niet-imidazoolverbindingen zoals bèta-histamines (Arrang, 30 Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84) vertoonden enige histami-ne-H3-receptoractiviteit maar met weinig sterkte. EP 978512 en EP 0982300A2 beschrijven niet-imidazool-alkylamines als histamine-H3-receptorantagonisten.
WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) beschrijft bi-35 cyclische niet-imidazoolderivaten als histamine-H3-receptorliganden. Andere receptorantagonisten zijn beschreven in WO 02/32893 en WO 02/06233.
0 5
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn zeer selectief voor de H3-receptor (ten opzichte van andere histaminereceptoren), en bezitten opmerkelijke genees-middelafbraakeigenschappen (farmacokinetiek). In het bij-5 zonder onderscheiden de verbindingen van de onderhavige uitvinding H3R selectief van de andere receptorsubtypes, H1R en H2R. Gezien de toegenomen interesse, in het vakgebied, in histamine-H3-receptoragonisten, inverse agonisten en -antagonisten, zouden nieuwe verbindingen die wissel-10 werking hebben met de histamine-H3-receptor een zeer wenselijke bijdrage aan het vakgebied vormen. De onderhavige uitvinding verschaft een dergelijke bijdrage aan het vakgebied, gebaseerd op de bevinding dat een nieuwe klasse van cyclobutyl-reverse-amides een hoge en specifieke affi-15 niteit bezit voor de histamine-H3-receptor en een superieur geneesmiddelprofiel vertonen.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een 20 verbinding met de formule I: R7 O ψ λ \-R® \, <R\
30 I
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep bestaande uit waterstof; 35 (C1-C3) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 ha logenen; 6 (Οχ—C4) alkylgroep eventueel gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit OH, één tot vier (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (Ci-C4) dialkylamino, (C6-Ci4)aryl eventueel gesubstitueerd 5 met een halogeen en eventueel gesubstitueerd met {C6-
Ciolaryloxy eventueel gesubstitueerd met één tot twee halogenen, en 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met een (C6-Ci0) arylgroep en eventueel gesubstitueerd met één tot drie (C1-C4) alkylgroepen; 10 (C3-C7) cycloalkyl; (C6-C14) aryl; - (C0-C3) alkyl-O-(C1-C3) alkyl eventueel gesubstitueerd met (C1-C3) alkyl; - (Ci-C3) alkyl-C (=0) 0- (C1-C3) alkyl; 15 3-8-ledige heterocycloalkyl eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C4)alkylcarbonylgroepen; (Ce-Cio)arylsulfonyl eventueel gesubstitueerd met één of meer (Ci-C2)alkyl; 5-10-ledige heteroaryl; en 20 (C6-C14) aryl-(Co~C4) alkyleen-O-(C0-C4) alkyl, waarbij el ke (C0-C4) alkyl en elke (C0-C4) alkyleen eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl; of waarin R1 en R2, tezamen met de stikstof waaraan ze zijn gehecht, eventueel een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige verzadigde 25 of onverzadigde alifatische ring vormen, waarbij één van de koolstofatomen in deze alifatische ring eventueel is vervangen door 0, S, NR3, of CO, en waarin deze ring eventueel is gefuseerd aan een (C6-Ci0) aryleen en eventueel op een ringkoolstofatoom is gesubstitueerd met een substitu-30 ent gekozen uit de groep bestaande uit: -OH, 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met één of meer halogenen en eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2) alkyl, (C1-C4)alkoxy eventueel gesubstitueerd met één of meer 35 (Ci-C2) alkoxy en eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C4) dialkylaminocarbonyl, en één of twee (Cj.— 7 C4)alkyl eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd met (Ci-C2) alkoxy; waarin R3 staat voor waterstof; 5 (Ci-Ce) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 ha logenen ; 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, {C1-C4) alkyl, (C1-C2) alkoxy, (C6-Cio) aryl, 10 {Ci-C4) alkylaminocarbonyl, en cyano; (Ci-C4)alkylgroep eventueel gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C2)alkoxycarbonyl, 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2) alkyl, één tot 15 vier (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, en (C6-Ci4) aryl; (Ce-Cio)aryl eventueel gesubstitueerd met één of twee (C1-C2) alkyl; (C1-C4) alkylcarbonyl; of (C6-Ci4) aryl-(C0-C4) alkyleen-O-(C0-C4) alkyl, waarbij 20 elke (C0-C4) alkyl en elke (C0-C4) alkyleen eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl;
Re onafhankelijk is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogeen, nitril, -SO2 (C1-C4) , S02NH(Ci-C4) , en -C (=0) NHC1-C4) ; 25 n staat voor 0, 1, 2, 3, of 4; R5 staat voor OH, -O (C1-C3) alkyl, halogeen of waterstof; R6 staat voor waterstof, (C1-C4)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl- (C0-C4) alkyl; 30 R7 staat voor waterstof, (Ci~C8)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl-(Co-C4) alkyl, waarbij elke (C0-C4) eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4)alkyl en; R8 staat voor waterstof, (Ci-C8)alkyl eventueel gesubstitu-35 eerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl- (C0- C4) alkyl; 0 8 of waarin R7 en R8, tezamen met de stikstof waaraan ze zijn gehecht, eventueel een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige hete rocyclische ring vormen, waarbij deze heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd met één of twee (Ci-5 C4)alkyl; en waarin één van de koolstofatomen van deze heterocyclische ring die door ten minste twee atomen is gescheiden van de stikstof in deze heterocylische ring eventueel is vervangen door O, S, NR9, of C=0, waarbij R9 staat voor waterstof, (Ci-Ce) alkyl eventu-10 eel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3- C7) cycloalkyl-(C0-C4) alkyl, en waarin elke (C0C4) alkyl eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (Ci-C4) alkyl.
Een voorkeursuitvoeringsvorra van de uitvinding omvat 15 die verbindingen met de formule I waarin R7 en R8, tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht, een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige heterocyclische ring vormen, waarbij deze heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd met één of twee (C1-C4) alkyl; en waarin één van de koolstofatomen 20 van deze heterocyclische ring, die door ten minste twee atomen is gescheiden van de stikstof in deze heterocylische ring, eventueel is vervangen door O, S, NR9, of C=0, waarbij R9 staat voor waterstof, (Ci-C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl-25 (CD-C4) alkyl, en waarin elke (C0-C4) alkyl eventueel is ge substitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl.
Een meer de voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat die verbindingen met de formule I waarin R7 en R8, tezamen met het stikstofatoom waaraan ze 30 zijn gehecht, een 5-, of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen.
De meest de voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat die verbindingen met de formule I waarin R7 en R8, tezamen met het stikstofatoom waaraan ze 35 zijn gehecht, een pyrrolidinylgroep vormen.
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat die verbindingen met de formule I waarin R1 staat voor wa- 9 terstof; R4 en R5 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of F; R6 staat voor waterstof of (Ci-C6) alkyl.
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat die verbindingen met de formule I waarin R5 staat voor H.
5 Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat die verbindingen met de formule I waarin R5 staat voor F.
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat de cis-cyclobutylisomeren van formule I.
Een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat de 10 trans-cyclobutylisomeren van formule I.
De meest de voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat de cis- en trans-isomeren van de volgende verbindingen van formule I: 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-15 cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; [3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 20 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3- (3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; {3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-25 fenyl]-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3 - (2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 30 3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurisobutylamide; en (3-Aza-bicyclo[3.2.2]nona-3-yl)-[3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-methanon.
[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl)-35 cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 10 [3 - (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -3-f luor-cyclobutyl] -piperidine-l-yl-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide; 5 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor- cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide; [3-(3,5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(2,6-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-10 fluor-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3- (5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) - 3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 15 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor- cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)-amide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 20 {3-[3-Chloor-4-{(R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)- fenyl]-3-fluor-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl-amide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-25 cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((S)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepine-4-yl)-30 methanon; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 35 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-yliaethyl-fenyl) -3-f luor- cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide; 11 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 5 [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; en 3- (2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-10 f luorcyclobutaancarbonzuurdimethylanu.de.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening die kan worden behandeld door antagonisatie van histamine-3-receptoren, omvattende een verbinding met 15 de formule I en eventueel een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die kan worden behandeld door antagonisatie van histamine-20 3-receptoren, omvattende het aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft toedienen van een verbinding met de formule I.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening 25 gekozen uit de groep bestaande uit depressie, stemmingsstoornissen, schizofrenie, angststoornissen, cognitieve stoornissen, ziekte van Alzheimer, aandachtstekortstoornis (ADD, attention deficit disorder), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD, attention deficit hyperactivity 30 disorder), psychotische stoornissen, slaapstoornissen, overgewicht, duizeligheid, epilepsie, reisziekte, ademhalingsziekten, allergie, allergiegeïnduceerde luchtwegres-ponsen, allergische rhinitis, neuscongestie, allergische congestie, congestie, hypotensie, cardiovasculaire ziekte, 35 ziekten van het maagdarmkanaal, hypo- en hypermotiliteit en zuuruitscheiding van het maagdarmkanaal, omvattende het aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling be- 12 hoefte heeft toedienen van een verbinding met de formule I.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van allergische 5 rhinitis, neuscongestie of allergische congestie, bevattende: (a) een H3-receptorantgonistverbinding met de for mule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een Hl-receptorantagonist of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare 10 drager; waarbij de bovengenoemde actieve ingrediënten (a) en (b) aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken voor het behandelen van allergische rhinitis, neuscongestie of allergische congestie.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een far-15 maceutisch aanvaardbaar preparaat voor het behandelen van ADD, ADHD, depressie, stemmingsstoornissen, of cognitieve stoornissen, bevattende: (a) een H3- receptorantgonistverbinding met de formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een neurotransmit-20 terheropnameblokkeerder of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; waarbij de bovengenoemde actieve ingrediënten (a) en (b) aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken voor het behandelen van depressie, stemmingsstoor-25 nissen, of cognitieve stoornissen.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens formule I, omvattende de stap van het laten reageren van een verbinding met de formule 4, 30 HVo° ; o 35 4 met een organometaalreagens afgeleid van een verbinding met de formule 2, 13 R7 \ Λ ^ N—Re —0-<
5 \=|=/ V
(R*)n 2 gevolgd door de rechtstreekse amidevorming ter verkrijging 10 van een verbinding van de formule I.
In de algemene formule I volgens de onderhavige uitvinding kunnen, wanneer een groep mono- of polygesubstitu-eerd is, de substituenten zich bevinden op elke gewenste lokatie, tenzij anders aangegeven. Ook kunnen de substitu-15 enten, wanneer een groep polygesubstitueerd is, hetzelfde of verschillend zijn, tenzij anders aangegeven.
De histamine-3-(H3)-receptorantagonisten van de uitvinding zijn bruikbaar voor het behandelen van in het bijzonder ADD/ ADHD, overgewicht, angststoornissen en ademha-20 lingsziekten. Ademhalingsziekten die kunnen worden behandeld door middel van de onderhavige uitvinding zijn onder meer shocklong (ARDS, adult respiratory distress syndrome) , acute respiratory distress syndrome, bronchitis, chronische bronchitis, chronisch obstructieve longziekte, 25 cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis en chronische sinusitis.
Het farmaceutisch preparaat en de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt voor het voorkómen van een terugval in een in de voorgaande para-30 grafen beschreven stoornis of aandoening. Preventie van een dergelijke terugval wordt bewerkstelligd door het aan een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke preventie toedienen van een verbinding met de formule I zoals hierboven beschreven.
35 De beschreven verbindingen kunnen ook worden gebruikt als deel van een combinatietherapie, waaronder zowel toediening als afzonderlijke entiteiten alsook gecombineerd * 14 toediening in een enkelvoudig toedieningssysteem valt, waarbij gebruik wordt gemaakt van een effectieve dosis van een histamine-H3-antagonistverbinding met de algemene formule I en een effectieve dosis van een histamine-Hl-5 antagonist, zoals cetirizine (Zyrtec™), chlorpheniramine (Chlortrimeton™), loratidine (Claritin™), fexofenadine (Allegra™), or desloratadine (Clarinex™) voor de behandeling van allergische rhinitis, neuscongestie, en allergische congestie.
10 De beschreven verbindingen kunnen ook worden gebruikt als onderdeel van een combinatietherapie, waaronder toediening als afzonderlijke entiteiten of gecombineerd in een enkelvoudig toedieningssysteem, waarbij gebruik wordt gemaakt van een effectieve dosis van een histamine-H3-15 antagonistverbinding met de algemene formule I en een effectieve dosis van een neurotransmitterheropnameblokkeer-der. Voorbeelden van neurotransmitterheropnameblokkeerders zijn onder meer de serotonineselectieve heropnameremmers {SSRI's, serotonin-selective reuptake inhibitors) zoals 20 sertraline (Zoloft™), fluoxetine (Prozac™), en paroxetine (Paxil™), of niet-selectieve serotonine-, dopamine- of no-repinefrineheropnameremmers voor het behandelen van ADD, ADHD, depressie, stemmingsstoornissen, of cognitieve stoornissen.
25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen optische centra bevatten en kunnen derhalve voorkomen in verschillende enantiomere configuraties. Formule I, zoals hierboven weergegeven, omvat alle enantiomeren diastereo-meren, en andere stereoisomeren van de in structuurformule 30 I weergegeven verbindingen, evenals racemische en andere mengsels daarvan. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen door middel van bekende werkwijzen, zoals optische resolutie, optisch selectieve reactie, of chromato-grafische scheiding bij de bereiding van het eindproduct 35 of tussenproducten ervan.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoopgelabelde verbindingen, die identiek zijn aan de in formule I weer- 15 gegeven verbindingen, met dit verschil dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of het massage-tal dat gewoonlijk in de natuur wordt gevonden. Voorbeel-5 den van isotopen die kunnen worden ingebouwd in verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn onder meer isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 180, 170, 150, 17P, 32P, 35S, 18F, 36C1, en 135I. 10 Verbindingen van de onderhavige uitvinding en farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde isotoopgelabelde verbindingen van de 15 onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld degene waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn ingebouwd, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of substraatweefseldistribu-tieasays. Getritiëerde, i.e. 3H-, en koolstof-14-, i.e. 14C-isotopen hebben in het bijzonder de voorkeur vanwege 20 hun eenvoud van bereiding en detecteerbaarheid. Voorts kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, i.e. ZH, bepaalde therapeutische voordelen opleveren als gevolg van grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde halfwaardetijd in vivo, of verlaagde doseringsbe-25 hoefte en, kan derhalve in sommige gevallen de voorkeur genieten.
Substitutie met positronemitterende isotopen, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij positronemissie-tomografieonderzoek (PET) voor het onderzoeken van de sub-30 straatreceptorbezetting.
Angststoornissen zijn bijvoorbeeld onder meer gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, PTSD, en sociale angststoornis. Stemmingsstoornissen zijn bijvoorbeeld onder meer depressieve stemming, gemengde angst en depres-35 sieve stemming, gedragsverstoring, en gemengde gedragsver-storing en depressieve stemming. Cognitieve stoornissen zijn bijvoorbeeld onder meer, naast ADHD, aandachtstekort- 16 stoornis (ADD) of andere aandachts- of cognitieve stoornissen als gevolg van meer algemene medische aandoeningen. Psychotische stoornissen zijn bijvoorbeeld onder meer schizoaffectieve stoornissen en schizofrenie; slaapstoor-5 nissen zijn bijvoorbeeld onder meer narcolepsie en enuresis .
Voorbeelden van de stoornissen of aandoeningen die kunnen worden behandeld met de verbinding, het preparaat en de werkwijze van de onderhavige uitvinding zijn: de- 10 pressie, waaronder bijvoorbeeld depressie in kankerpatiënten, depressie in Parkinsonpatiënten, post-myocard-infarct-depressie, depressie in patiënten met humaan immu-nodeficiëntievirus (HIV), Subsyndromaal Symptomatische depressie, depressie in onvruchtbare vrouwen, pediatrische 15 depressie, majeure depressie, eenmalige depressie, terugkerende depressie, door kindermisbruik geïnduceerde depressie, post-partum-depressie, DSM-IV majeure depressie, behandeling-weerstaande majeure depressie, ernstige depressie, psychotische depressie, post-beroerte-depressie, 20 neuropathische pijn, manische depressiviteit, waaronder manische depressiviteit met gemengde perioden en manische depressiviteit met depressieve perioden, seizoensgevoelig-heidsstoornis, bipolaire depressie BP I, bipolaire depressie BP II, of majeure depressie met dysthymie; dysthymie; 25 fobieën, zoals bijvoorbeeld agorafobie, sociale fobie of eenvoudige fobieën; eetstoornissen, zoals bijvoorbeeld anorexia nervosa of boulimia nervosa; chemische afhankelijkheden, zoals bijvoorbeeld verslaving aan alcohol, cocaïne, amfetamine en andere psychostimulantia, morfine, 30 heroïne en andere opioïdagonisten, fenobarbital en andere barbituraten, nicotine, diazepam, benzodiazepines en andere psychoactieve stoffen; ziekte van Parkinson, zoals bijvoorbeeld dementie in ziekte van Parkinson, neuroleptisch geïnduceerde ziekte van Parkinson of tardieve dyskinesie; 35 hoofdpijn, zoals bijvoorbeeld hoofdpijn die verband houdt met vasculaire stoornissen; terugtrekkingssyndroom; leef-tijdsgeassocieerde leer- en mentale stoornissen; apathie; 17 bipolaire stoornis; chronisch vermoeidheidssyndroom; chronische of acute stress; gedragsstoornis; cyclothymische stoornis; somatoforme stoornissen zoals somatisatiestoor-nis, conversiestoornis. pijnstoornis, hypochondrie, li-5 chaamsdismorfiestoornis, ongedifferentieerde stoornis, en somatoforme NOS; incontinentie; inhalatiestoornissen; in-toxicatiestoornissen; manie; oppositioneel opstandig gedrag; perifere neuropathie; post-traumatische stressstoornis; laat-luteale-fase-dysforiestoornis; specifieke ont-10 wikkelingsstoornissen; SSRI-"poop-out"-syndroom, ofwel het niet handhaven van een bevredigende respons op SSRI-therapie na een aanvankelijke periode van bevredigende respons van een patiënt; en ticstoornissen zoals de ziekte van Gilles de la Tourette.
15 Het zoogdier dat behoefte heeft aan de behandeling of preventie kan bijvoorbeeld een mens zijn. Het zoogdier dat behoefte heeft aan de behandeling of preventie kan ook bijvoorbeeld een ander zoogdier zijn dan een mens.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen 20 ven formule I zijn onder meer de zuuradditie- en basezou-ten ervan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder meer de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicar-25 bonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, cam-sylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fuma-raat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluor-fosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromi-de/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, 30 malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat /waterstof fosfaat /diwat er stof fosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tartraat-, tosylaat- en trifluora-35 cetaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn. onder meer 18 de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
5 Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden ge vormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een bespreking van geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duits-10 land, 2002).
De verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan in ongesolvateerde en gesolvateerde vormen. De term 'solvaat' wordt hier gebruikt om een moleculair complex te beschrijven dat de verbinding van de uitvinding en een stoichiome-15 trische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, bevat. De term ’hydraat' wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
Binnen de strekking van de uitvinding vallen ook com-20 plexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer- insluitingscomplexen waarin, in tegenstelling tot de voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat worden complexen van het geneesmiddel 25 die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten, in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geioniseerd zijn. Zie voor een bespreking van dergelijke 30 complexen J Pharm Sci, 64 (8) , 1269-1288 door Haleblian (augustus 1975).
In het navolgende duiden alle verwijzingen naar verbindingen van formule I ook op zouten, solvaten en complexen daarvan, en op solvaten en complexen van zouten 35 daarvan.
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen van formule I zoals hierboven gedefinieerd, waaronder 19 alle polymorfen en kristalvormen daarvan, en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals in het navolgende gedefinieerd en isotoop-gelabelde verbindingen met de formule I.
5 Verbindingen met de formule I die één of meer asymme trische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Wanneer structuurisomeren in elkaar omzetbaar zijn via een lage energiebarrière kan tautomere isomerie ('tautomerie') optreden. Dit kan de vorm aannemen 10 van protontautomerie in verbindingen van formule I die bijvoorbeeld een imino-, keto-, of oximgroep of zogenoemde valentietautomerie in verbindingen die een aromatische groep bevatten. Hieruit volgt dat een verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
15 Binnen de strekking van de onderhavige uitvinding vallen alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen van formule I, waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat worden zuurad-20 ditie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Tenzij anders aangegeven omvat de term "halo" zoals hier gebruikt fluor, chloor, broom, en jood.
25 Tenzij anders aangegeven omvat de term " (C1-C4) alkyl, zoals hier gebruikt, verzadigde, onvertakte of vertakte koolwaterstofgroepen met 1 tot 4 koolstofatomen en omvat bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. Dit geldt ook indien de alky-30 lgroep substituenten bevat of een substituent is van een andere groep, bijv. in -O-(Ci-Ci) alkyl en -C(O) (C1-C4) alkyl.
Tenzij anders aangegeven omvat de term " (C1-C4) alkoxy, zoals hier gebruikt, onvertakte en vertakte alkoxygroepen en omvat bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-35 propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy.
Tenzij anders aangegeven omvat de term "(C2-C«)alkyleen", zoals hier gebruikt, divalente zijgroepen die 20 zijn afgeleid van onvertakte of vertakte alkanen met 2 tot 6 koolstofatomen. Voorbeelden van (C2-C6) alkyleenzijgroepen zijn methyleen, ethyleen (1,2-ethyleen of 1,1-ethyleen), trimethyleen (1,3-propyleen), tetramethyleen (1,4-5 butyleen), pentamethyleen en hexamethyleen.
Tenzij anders aangegeven omvat de term "(C3-Οβ)cycloalkyl", zoals hier gebruikt, verzadigde monocycli-sche carbocyclische groepen met 3 tot 6 koolstofatomen en omvat bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl en 10 cyclohexyl.
Tenzij anders aangegeven omvat de term "verzadigde heterocylische groep", zoals hier gebruikt, verzadigde mo-nocyclische met 4 tot 7 ringleden, die 1 stikstofatoom bevatten. Voorbeelden van verzadigde heterocyclische groepen 15 zijn azetidinyl, pyrrolidinyl en piperidinyl.
Tenzij anders aangegeven omvat de term "heteroaroma-tisch", zoals hier gebruikt, monocyclische of bicyclische heteroaromatische groepen met respectievelijk 5 tot 9 en 5 tot 10 ringleden die 1, 2, 3 of 4 heteroatomen bevatten 20 gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. De heteroaroma tische groep kan ongesubstitueerd, monogesbstitueerd of digesubstitueerd zijn. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn onder meer thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 25 triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyranyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, isobenzofuranyl, benzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chi-nolinyl, isochinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, naftyridi-30 nyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, benzothia- zolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, pyr-rolopyrazinyl, pyrrolopyridinyl, en imidazopyridinyl.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING 35 De verbinding met de formule I volgens de uitvinding kan worden bereid door middel van de in Schema I weergegeven algemene werkwijze.
Schema I
21
R’ R" RlN,RB
7 ntR4) T
nff*V JL ** A . _ (T'T R“ HO I T
5 ί RB Γτ^ Amide toppellng ^ "IT o 2 ° 3 4
Formule I
V* "V* 10 "(R4) 1 n(R*) Ï
Stapc If-V^R* O . if' 1^R8 sap E
Eliminatie R2 Bffdirtie R2 ~-r—;—--. .
I / I / 7 BenzylchlorLdevonmiffi o o 5 6
Fornuis I
RlM-R* 15 „(R4) X ntR4)] r^Na ^ P I'Vr* R2 Verdringiiig R2 -v^ "V^ O 0 7 8
Fantuls I
20
In Schema I worden verbindingen met de formule (I) als volgt bereid.
Stap A: 25 Een arylbromide met de algemene structuur 2 wordt om gezet tot een organometallisch reagens, zoals: een organo-lithium-, organomagnesiumhalide-, organocerium-, organoti-tanium-, organozink-, organokoper-, of organoaluminiumrea-gens. Een organomagnesiumhalide- (Grignardreagens) of or-
30 ganolithiumreagens heeft de voorkeur. Bijvoorbeeld kan het organolithiumreagens worden bereid door reactie van arylbromide (2) met n-BuLi. De reactie wordt typischerwijs uitgevoerd in een reactie-inert oplosmiddel, zoals te-trahydrofuran, bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C
35 en kamertemperatuur. Aan dit organolithiumreagens wordt, bij een temperatuur van ongeveer -78°C, een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur toegevoegd 22 (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 en J. Org. Chem. 1996, 61, 2174), waarbij tetrahydrofuran het voorkeursoplosmiddel is. Na volledige toevoeging laat men het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur, waarbij een ver-5 binding met de algemene structuur 3 wordt verkregen.
Stap B:
Het tussenproduct met de algemene structuur 3 kan men laten reageren met een primair of secundair amine met de algemene formule HN^R2, waarbij R1 en R2 zijn zoals gedefi-10 nieerd in het specificatieamine, in aanwezigheid van een koppelingsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide, carbonyl-diimidazool, tripropylfosfonzuuranhydride, alkylchloorfor-miaat, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinezuurchloride, benzot riazool-l-yloxy- 15 tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfaat, of andere van dergelijke standaardliteratuurreagentia in aanwezigheid van een trialkylaminebase, zoals triethylamine of di-isopropylethylamine, waarbij tripropylfosfonzuuranhydride en triethylamine een voorkeurscombinatie zijn in een reac-20 tie-inert oplosmiddel, bij voorkeur ethylacetaat, van -78°C tot 40°C, bij voorkeur kamertemperatuur, wat de N-geacetyleerde verbindingen met de algemene structuur 4 oplevert, een verbinding met de formule I.
Stap C: 25 Eliminatie van de benzylalcohol (4) wordt uitgevoerd door middel van reactie van (4) met een zuur, bij voorkeur trifluorazijnzuur, hetzij puur of in een reactie-inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride of 1,2-dichloorethaan bij een reactietemperatuur van ongeveer kamertemperatuur 30 tot de refluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, waarbij ongeveer 75 °C de voorkeursreactietemperatuur is, wat een verbinding met de algemene structuur 5 oplevert.
Stap D:
Reductie van de cyclobuteen (5) kan worden uitgevoerd 35 door middel van reactie van (5) in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur ethylalcohol en ethylacetaat. De reductie kan worden uitgevoerd met. waterstofgas bij onge- 23 veer 45 psi en een hydrogeneringskatalysator, bij voorkeur Wilkinson's katalysator [chloort- ris(trifenylfosfine)rhodium(I))), of palladium, 5-10 wt% op actieve kool, wat (6) oplevert, een verbinding met de 5 algemene Formule I.
Stap E:
Omzetting van benzylamines met de algemene structuur (6) tot benzylchlorides met de algemene structuur (7) wordt bewerkstelligd met gebruikmaking van in de litera-10 tuur beschreven reactieomstandigheden, bijvoorbeeld (Ne-vill, C.R.; Fuchs, P.L.; SYNCA V; Synth. Commun.; EN; 20; 5; 1990; 761-772). Reactie van (6) met ethylchloorformiaat in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur 1,2-dichloorethaan of methyleenchloride, bij een temperatuur 15 van ongeveer -78eC tot kamertemperatuur, bij voorkeur kamertemperatuur, levert benzylchlorides op met de algemene structuur (7).
Stap F:
Reactie van het benzylchloride (7) met een primair of 20 secundair amine met de algemene formule HNR1R2, waarbij R1 en R2 zijn zoals gedefinieerd in het specificatieamine, in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur 1,2-dichloorethaan of methyleenchloride, in aanwezigheid van een tertiair aminebase, bij voorkeur trimethylamine, bij 25 een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot de re-fluxtemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij ongeveer 55°C, levert (8) op, een verbinding met de algemene formule I.
Schema 2 * 24
«ν*β RVRB
fR*\_ { (R4^ Ï
StaP E
un ί T Stap G .AIKylQ II J -- 2 nu\ ^ _ . R2 ;—Benzykhlondevoimng c Rz Ettervorming i [j „
Dill m >L__/ vermeer n=i
Rl^Y^ *’ o ° 4 8
Formule 1 R7. R» iR*. f 0*V Ϊ
Stap F (f ^|^R®
10 ί Ί α — -- , AlkytO II J
iU Verdringing R2
Rr I
I o 0 e 10 B Fannie 1 15
In Schema 2 worden verbindingen met de formule (I) als volgt bereid.
Stap G: 20 Fischerverethering kan worden uitgevoerd met gebruik making van standaardreactieomstandigheden die voorkomen in de literatuur en bekend zijn aan de vakman. Bijvoorbeeld levert reactie van hydroxyl (4) met een alylhalide, zoals: alkylchloride, alkylbromide of alkyljodide in aanwezigheid 25 van een base, bij voorkeur NaH, en in aanwezigheid van Nal of NaBr, in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur dimethylformamide, bij een reactietemeratuur van kamertemperatuur tot 100°C, bij voorkeur 65°C, (8) op, een verbin ding met de formule I.
30 Stap E: {Zie Stap E hierboven)
Stap F: (Zie Stap F hierboven) 25
Schema 3
RlM.R* r7 Οβ
5 n(R4k^A . niR4) T
HO. ]ί jT R Stap H P f^T R' Stap ^ R‘ ~ _ — * p2 *\ J! ^ Λ J~T Fhxxenng , BaEyLchloridevDrntLrg
Rr Y βι·Νγ>*^ venneer n s 1
O O
4 11
Bomde I Fbnaile | 10 R» «V*
«(R4L 1 „ c „(R4) X
st^F ir^V'S·
Ij?2 Verdringing rï „,-ΛγΧ/ o o « 13
^ ^ Fonmle I
In Schema 3 worden verbindingen met de formule (I) als volgt bereid.
Stap H: 20 Reactie van een verbinding met de algemene structuur (4) met een fluoreringsreagens levert verbindingen op met de algemene formule 13. Er zijn verschillende reagentia beschikbaar voor de omzetting van alcoholen tot alkylfluo-riden, bijvoorbeeld Caldwell, Charles G; et al. (Bioorg.
25 Med. Chem. Lett.; EN; 14; 5; 2004; 1265-1268) maakt ge bruik van BAST. In andere voorbeelden in de literatuur wordt gebruik gemaakt van DAST voor de rechtstreekse omzetting van alcoholen tot alkylfluoriden. Reactie van hydroxyl (3) met bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride 30 in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur methyleen-chloride of tetrahydrofuran, bij een reactietemperatuur van ongeveer -78°C tot kamertemperatuur, levert (11) op, een verbinding met de formule I.
Stap E: 35 (Zie Stap E hierboven)
Stap F: (Zie Stap F hierboven) * 26
Voorbeeldverbindingen met de formule I volgens de onderhavige uitvinding zijn de volgende: N-Methyl-2-pyridine-3-yl-N-[3-(4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenoxy)-cyclobutylmethyl]-acetamide; 5 [3-Hydroxy-3-(4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutyl]-morfoline-4-yl-methanon; 3-{3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 10 cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbozuurmethylamide; 15 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- hydroxy-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-piperidine-1-yl-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- 20 hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4- 2 5 ylmethyl)-amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl-amide ; [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- 3 0 hydroxy-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H- benzo[f][1,4]oxazepine-4-yl)-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide; 35 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 27 [3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 5 3- (3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-10 cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; [3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 15 3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-20 cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-piperidine-l-yl-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide; 25 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor- cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-30 cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-{2,6-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbon2uurmethylamide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-35 amide; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmeth.yl-methyl-amide; 28 [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepine-4-yl)-methanon; 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-5 cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide; [3-(3,5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; [3-(3,5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-10 fluor-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 3-(5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; 15 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-20 cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobuty1-amide; 25 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-methoxy- cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-30 fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; {3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-3-hydroxy-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; 35 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 29 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide; {3-(3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylraethyl) -fenyl]-3-fluor-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; 5 {3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)- fenyl]-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; 3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((S)-2-methyl-pyrrolidine-l-10 ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -cyclobutaancarbonzuurethylamide; 15 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; en 3-aza-bicyclo[3.2.2]nonaan-3-yl(3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutyl)methanon.
20 In de onderstaande voorbeelden hebben de navolgende termen de volgende algemene betekenis:
BAST: [BIS(2-METHOXYETHYL)AMINO]ZWAVELTRIFLUORIDE
Deoxo-Fluor: [BIS(2-METHOXYETHYL)AMINO]ZWAVELTRIFLUORIDE
25 T3P: 2,4,6-tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6-trioxatrifosforinaan- 2,4,6-trioxide DIPEA: diisopropylethylamine DMF: dimethyformamide MgS04: magnesium sulphate 30 DMA: dimethylaceetamide LRMS: lage resolutie massaspectrometry °C: graden Celsius ber.: berekend d: dagen; doublet (spectraal) 35 DCE: 1,2-dichloorethaan EtOAc: ethylacetaat g: gram 30 h: uren Hz: hertz J: koppelingsconstante (bij NMR) 1: liter 5 LAH: lithiumaluminiumhydride MHz: megahertz m/z: massa/lading-verhouding (massaspectrometrie) min: minuut) waarg.: waargenomen 10 PPTs: pyridinium-p-tolueensulfonaat TsO: p-tolueensulfonaat Rf: Retentiefactor (bij chromatografie)
Rt: retentietijd (bij chromatografie) kt: kamertemperatuur 15 s: singlet (NMR); seconde t: triplet TFA: trifluorazijnzuur TFAA: trifluorazijnzuuranhydride THF: tetrahydrofuran 20 TLC: dunne-laag-chromatografie (thin layer chromatography) Ts: tosyl, p-tolueensulfonyl TsOH: p-tolueensulfonzuur apt: schijnbaar triplet
Oplosmiddelen werden gekocht en gebruikt zonder zui-25 vering. Opbrengsten werden berekend voor materiaal dat homogeen bleek op basis van dunne-laag-chromatografie en NMR. Dunne-laag-chromatografie werd uitgevoerd op Merck Kieselgel 60 F 254 platen, onder elutie met de aangegeven oplosmiddelen, zichtbaar gemaakt met een 254 nm UV-lamp, 30 en gekleurd met hetzij een waterige KMnO/j-oplossing of een ethanolische oplossing van 12-molybdofosforzuur. Flash-kolomchromatografie werd, tenzij anders aangegeven, uitgevoerd met behulp van hetzij voorgepakte Biotage™- of ISCO™-kolommen van de aangegeven grootte. Kernmagnetische 35 resonantie- (NMR) spectra werden opgenomen op een Unity 400 of 500 bij respectievelijk 400 MHz of 500 MHz voor 1H-NMR, en respectievelijk 100 MHz of 125 MHz voor 13C-NMR.
31
Chemische verschuivingen voor proton-1H-NMR-spectra zijn weergegeven in delen per miljoen (ppm) ten opzichte van het singlet van CDCI3 bij 7,24 ppm. Chemische verschuivingen voor 13C-NMR-spectra zijn weergegeven in delen per mil-5 joen veldafwaarts ten opzichte van de middellijn van het triplet van CDCI3 bij 77,0 ppm. Massaspectrumamalyses werden uitgevoerd op een APCI Gilson 215, micromass ZMD (50% acetonitril/50% water) spectrometer.
HPLC werd uitgevoerd volgens de volgende werkwijzen: 10 Werkwijze A: Preparatieve omstandigheden (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Kolom: Waters Symmetry CIS, 5 pm, 30 x 150 mm stalen kolom, cat.nr. WAT248000, se-rienr. M12921A01; oplosmiddel A - 0,1% Trifluorazijn-zuur/water; oplosmiddel B - Acetonitril; injectievolume: 15 850 μΐ; tijd 0,0, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 2,0, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 12,0, 0% oplosmiddel A, 100% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 15,0, 0% oplosmiddel A, 100% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 15,1, 100% oplosmiddel A, 0% oplos-20 middel B, debiet 20; tijd 20,0, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20.
Massaspectrumomstandighedén (micromassZO); Capillair (kV): 3,0; Conus (V): 20; Extractor (V): 3,0; RF Lens (V): 0,5; Brontemp. (°C): 120; Desolvatietemp. (°C): 360; De- 25 solvatiegasdebiet (1/h): 450; Conusgasdebiet (1/h): 150; LM-resolutie: 15; HM-resolutie: 15; Ionenenergie: 0,2;
Multiplier: 550.
Splitter; Acurate van LC Packings, 1/10000; Upchurch naaldklepinstelling: 14; Pompdebiet (Waters 515) (ml/min): 30 1.
PDA-instellingen (Waters 996); Start/eindgolflengte (nm) : 200/600; Resolutie: 1,2; Bemonsteringssnelheid: 1;
Kanalen: TIC, 254 nm en 220 nm.
Werkwijze B: Preparatieve omstandigheden (Waters 600
35 & Waters 2767 Sample Manager); Kolom: Waters Xterra PrepMS
CiB-kolom, 5 pm, 30 x 150 mm stalen kolom, cat.nr. 186001120, serienr. T22881T 09; oplosmiddel A - 0,1% Trif- 32 luorazijnzuur/water; oplosmiddel B - Acetonitril; injec-tievolume: 1050 μΐ; tijd 0,0, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 2,0, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 12,0, 0% oplosmiddel A, 5 100% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 14,0, 0% oplosmiddel A, 100% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 14,1, 100% oplos middel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 19,1, 100% oplosmiddel A, 0% oplosmiddel B, debiet 20.
Massaspectrumomstandigheden (micromassZO); Capillair 10 (kV): 3,0; Conus (V): 20; Extractor (V): 3,0; RF Lens (V): 0,5; Brontemp.°C): 120; Desolvatietemp.°C): 360; Desolva- tiegasdebiet (1/h): 450; Conusgasdebiet (1/h): 150; LM- resolutie: 15; HM-resolutie: 15; Ionenenergie: 0,2; Multiplier: 550.
15 Splitter; Acurate van LC Packings, 1/10000; Upchurch naaldklepinstelling: 14; Pompdebiet (Waters 515) (ml/min.): 1.
PDA-instellingen (Waters 996); Start/eindgolflengte (nm) : 200/600; Resolutie: 1,2; Bemonsteringssnelheid: 1; 20 Kanalen: TIC, 254 nm en 220 nm.
Werkwijze C: Preparatieve omstandigheden (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Kolom: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 30 x 150 mm stalen kolom, cat.nr. WAT248000, se-rienr. M12921A01; oplosmiddel A - 0,1% Trifluorazijn- 25 zuur/water; oplosmiddel B - Acetonitril; injectievolume: 850 μΐ; tijd 0,0, 90% oplosmiddel A, 10% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 10,0, 0% oplosmiddel A, 100% oplosmiddel B, debiet 20; tijd 12,0, 0% oplosmiddel A, 100% oplosmiddel B, debiet 20.
30 Massaspectrumomstandigheden (micromassZO) ; Capillair (kV): 3,0; Conus (V): 20; Extractor (V): 3,0; RF Lens (V): 0,5; Brontemp.°C): 120; Desolvatietemp. (°C): 360; Desol- vatiegasdebiet (1/h): 450; Conusgasdebiet (1/h): 150; LM- resolutie: 15; HM-resolutie: 15; Ionenenergie: 0,2; Multi-35 plier: 550.
33
Splitter; Acurate van LC Packings, 1/10000; Upchurch naaldklepinstelling: 14; Pompdebiet (Waters 515) (ml/min.): 1.
PDA-instellingen (Waters 996); Start/eindgolflengte 5 (nm): 200/600; Resolutie: 1,2; Bemonsteringssnelheid: 1;
Kanalen: TIC, 254 nm en 220 nm.
De volgende tussenproducten kunnen worden bereid door middel van de getoonde werkwijzen:
Tussenproduct 1 10 1- (2,3-Dichloorbenzyl)pyrrolidine
NaHB(OAc)3 (15,1 g, 0,0714 mmol) werd onder intensief roeren in porties toegevoegd aan een oplossing van 2,3-dichloorbenzaldehyde (10 g, 0,057 mmol) en pyrrolidine (5,97 ml, 0,0714 mmol) in CH2CI2 (200 ml). Het reactiemeng-15 sel werd overnacht intensief geroerd. Vervolgens werd 5 N NaOH (50 ml) toegevoegd, en de lagen werden gescheiden. Het product werd uit de waterlaag geëxtraheerd met CH2CI2 (2x 50 ml). De samengevoegde extracten werden gewassen met 5 N NaOH (50 ml) , water, pekel, gedroogd met watervrij 20 Na2S04, en ingedampt. Het residu werd onder vacuüm gedes
tilleerd wat de titelverbinding (10,5 g, 90%) opleverde als een kleurloze vloeistof (bp 80-84°C/0,5 mm Hg). LC/MS-data: 229, 9, 230, 9, 231, 9 (M+H) (berekend voor C11H13CI2N
230, 14). 1H-NMR-data (DMSO-ds) : 6 7,52 (dd, 1H, Jl= 1,5 Hz, 25 Jl= 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, Jl= 1,5 Hz, Jl= 7,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 3,70 (s, 2H) , 2,46-2,52 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 4H).
Voorbeeld 1 30 3-[2,3-Dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-1- hydroxy-JV, JV-dimethylcyclobutaancarboxamide
Een oplossing van 1,3 M s-BuLi in cyclohexaan (3,7 ml, 4,8 mmol) werd in 5 min toegevoegd aan een oplossing van tussenproduct 1, 1-(2,3-dichloorbenzyl)pyrrolidine, 35 (1,0 g, 4,4 mmol) en TMEDA (0,73 ml, 4,8 mmol) in absolute THF (10 ml) onder een stroom argon bij -90 tot -100°C. Het reactiemengsel werd 30 min geroerd bij -85 tot -90°C. Ver- 34 volgens werd druppelsgewijs in 2 min een oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (250 mg, 2,2 mmol), (J. Org.
Chem. 1988, 53, 3841 en J. Org. Chem. 1996, 61, 2174) in THF (2 ml) toegevoegd bij -100°C. Het mengsel werd vervol-5 gens 30 min verwarmd tot 0°C en drooggedampt. Het residu werd opgelost in DM F (10 ml) , waarna dimethylami-ne·hydrochloride (410 mg, 5,0 mmol) werd toegevoegd. Vervolgens werd BOP (1,3 g, 3,0 mmol) in porties toegevoegd, onder koeling in een ijsbad. Het reactiemengsel werd 16 h 10 geroerd bij kamertemperatuur. De verdwijning van het uit-gangshydroxyzuur werd gevolgd met behulp van LC/MS. Het reactiemengsel werd drooggedampt onder 1 mm Hg. Water (10 ml) , EtiO (15 ml) , en een verzadigde oplossing van K2CO3 (5 ml) werden toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de 15 waterlaag werd onderworpen aan extractie met Et20 (2x 20 ml). De samengevoegde organische lagen werden gedroogd met Na2S04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (30 ml silicaatgel 63/100 pm, CHCl3/MeOH 100:0 -> 90:10). De productbevattende fracties werden sa-20 mengevoegd, geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (0,30 g, 37%). LC/MS-data: 371,0, 372,0, 373,0 (M+H) (berekend voor C18H24CI2N2O2 371,31); aH-NMR-data (DMS0-d6) : δ 7,57 (d, 1H, ArH, J= 8,0
Hz), 7,43 (d, 1H, ArH, J= 8,0 Hz), 5,59 (s, 1H, OH), 3,71 25 (s, 2H, CH2Ar) , 2,88-2, 97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H NMe), 2,82 (s, 3H, NMe), 2,67-2,78 (m, 1H) , 2,50-2,57 (m, 6H+DMS0) , 1,67-1,77 (m, 4H). Het HCl-zout werd gemaakt met behulp van HC1 en ether. Een flesje van 8 ml met schroef dop werd gevuld met 3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-1- 30 ylmethyl)fenyl]-3-hydroxy-N, N- dimethylcyclobutaancarboxamide (60 mg, 0,161 mmol) en 0,5 ml MeOH. Vervolgens werd 0,2 ml 2 M HC1 in ether toegevoegd, ingedampt en gedroogd wat olie opleverde, die werd heropgelost in 1 ml DCM, ingedampt en gedroogd wat 62 mg 35 witte hygroscopische vaste stof opleverde aan HCl-zout.
LCMS (M+H): 371,1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,57 (br. s, 1H), 7,80 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 35 4,57 (d, J= 5,64 Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 3H), 2, 90-2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H) , 2,69- 2,75 (m, 1H), 2,03-2,07 (m, 2H), 1,80-1, 94 (m, 2H) .
5 Tussenproduct 2 3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-N,N-dimethylcyclobut-2-een-l-carboxamide·trifluoracetaat
Een oplossing van 3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl) fenyl]-3-hydroxy-N,N- 10 dimethylcyclobutaancarboxamide (250 mg, 0,673 ramol) en TFA (1,04 ml, 13,5 mmol) in 5 ml DCE werd 6 h gerefluxt onder argon, waarna nog een hoeveelheid TFA (1,04 ml, 13,5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 20 h werd gerefluxt. Het mengsel werd drooggedampt. Volgens LCMS-data bevatte het 15 reactiemengsel tot 70% van de titelverbinding (353, 354, 355 (M+H) (berekend voor C18H22CI2N2O 353,29)). Het mengsel werd zonder verder zuivering voor de volgende stap gebruikt.
20 Voorbeeld 2 trans-3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl )fenyl]-N, N- dimethylcyclobutaancarboxamidehydrochloride
Aan een oplossing van tussenproduct 2, 3-[2,3- 25 dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-N,N- dimethylcyclobut-2-een-l-carboxamide·trifluoracetaat, (0,673 mmol) in 5 ml ethanol werd chloort-ris (trifenylfosfine)rhodium(I) (63 mg, 0,0673 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 h gehydrogeneerd (40 psi H2, 30 50°C) ; de reactie werd gevolgd met behulp van LCMS. Het mengsel werd drooggedampt, waarna 5 ml 1 N HC1 werd toegevoegd aan het residu en de oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x 5 ml), de organische lagen werden weggedaan. 10 N NaOH (1 ml) werd toegevoegd aan de waterlaag en 35 de waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 5 ml) . De organische lagen werden gedroogd en ingedampt onder vacuüm. Het residu werd gezuiverd door middel 36 van chromatograf ie (Si02 63/100 pm, 10 g, CHCl3/hexaan 80:20 -> 100:0, CHCl3/MeOH 100:0 -> 90:10). Fracties met het product werden ingedampt. Het residu werd opgelost in 2 ml ether en 0,1 ml 4N HCl/dioxaan werd toegevoegd onder 5 roeren. Het mengsel werd ingedampt; het residu werd ge droogd onder vacuüm wat de titelverbinding opleverde (74 mg, 28 %) als een witte vaste stof. LCMS-data: 355, 356, en 357 (M+H}+ (berekend voor Ci8H24C12N20 355,31). 1H-NMR- data (CD30D) : 6 7,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 10 8,1 Hz), 4,62 (s, 2H) , 3,88-3, 98 (m, 1H) , 3,54-3, 63 (m, 2H) , 3,35-3,45 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 2H+MeOH), 2,99 (s, 6H), 2,71-2,79 (m, 2H) , 2,42-2,52 (m, 2H) , 2,16-2,27 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H).
15 Voorbeeld 3 3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-3-fluor-N,N-dimethylcyclobutaancarboxamide·hydrochloride
Een flesje van 8 ml met schroefdop, uitgerust met een magnetische roerstaaf en septumdop, werd gevuld met Deoxo-20 Fluor (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol) en 3 ml watervrije DCM onder stikstof. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot -75°C en werd een oplossing van Voorbeeld 1, 3-[2,3-dichloor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-3-hydroxy-N,N-dimethylcyclobutaancarboxamide, (130 mg, 0,350 mmol) in 2 25 ml watervrije DCM toegevoegd. Het mengsel werd 1 h geroerd bij 75°C, vervolgens bemonsterd voor LCMS, waarbij 60 % omzetting bleek. Vervolgens werd weer Deoxo-Fluor (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol) toegevoegd, 10 minuten geroerd bij -75°C, verwarmd tot 0eC en gestopt met verzadigde 30 Na2CC>3 (2 ml) . LCMS toonde volledige omzetting. Vervolgens werd 1 ml 2 N NaOH toegevoegd en werd de DCM-laag afgescheiden, gedroogd over Na2SC>4, en ingedampt. De ruwe olie werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie (van DCM 99%, NH4OH 1 % naar DCM 98%, MeOH 1%, NH4OH 1%, Rf= 35 0,51 in DCM 99%, NH4OH 1%) wat 117 mg (90%) het product op leverde als kleurloze olie. Dit materiaal werd opgelost in 0,5 ml MeOH, waarna 0,3 ml 2 M HCl in ether werd toege- 37 voegd, ingedampt en gedroogd wat een olie opleverde, die werd heropgelost in 1 ml DCM, ingedampt en gedroogd, wat de titelverbinding opleverde (118 mg) als een wit hygro-scopisch vast HCl-zout. LCMS (M+H): 373,3; 1H-NMR (300 MHz, 5 DMSO-de) : δ 10,27 (br. s, 1H) , 7,81 (d, J= 7,71 Hz, 1H) , 7,65 (dd, Jx= 8,1 Hz, J2= 2,07 Hz, 1H) , 4,59 (d, J= 5,64 Hz, 2H), 3,62-3,71 (m, 6H) , 3,45-3,50 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,85-2,88 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H) .
10
Tussenproduct 3 4-Broom-l-(broommethyl)-2-chloorbenzeen 4-Broom-2-chloor-l-methylbenzeen (CAS 89794-02-5, 30
g, 0,15 mol) en N-broomsuccinimide (26 g, 0,15 mol) werden 15 gemengd in CCI4 (300 ml). Azobis(2-methylpropionitril) (—0,3 g) werd in porties toegevoegd onder intensief roeren en refluxen. Het mengsel werd 30 min gerefluxt en afge-koeld. Het precipitaat werd afgefiltreerd en weggedaan. Het filtraat werd ingedampt. Het residu werd gedestilleerd 20 bij 1 mm Hg, bp 75°C, wat de titelverbinding opleverde (28 g, 65%). 1H-NMR-data (CDCI3) : δ 7,57 (d, J= 1,9 Hz, 1H
ArH) , 7,39 (dd, 1H, Jx= 1,9 Hz, J2= 8,1 Hz, ArH) , 7,31 (d, 1H, J= 1,9 Hz, ArH), 4,53 (s, 2H, ArCH2) .
25 Tussenproduct 4 (ZR)-1-(4-broom-2-chloorbenzyl)-2-methylpyrrolidine
Tussenproduct 3, 4-broom-1-(broommethyl)-2- chloorbenzeen, (15,4 g, 55 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van (2R)-2-methylpyrrolidine·HBr (9,0 g, 55 mmol), 30 kaliumcarbonaat (18 g, 130 mmol), en 150 ml dimethylforma-mide onder ijskoeling. Het mengsel werd bij kamertemperatuur gezet, en het roeren werd overnacht voortgezet. Het mengsel werd ingedampt. Water (400 ml) werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 5 M NaHSO* om de pH op -2 te 35 brengen. De organische laag werd afgescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met Et20 (2x 200 ml) . De organische lagen werden weggedaan. De waterfractie werd met K2C03 op 38 een pH van -12 gebracht en onderworpen aan extractie met Et20 (2x 300 ml) . De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd over watervrij Na2S04 (100 g) , en ingedampt in vacuo. Het residu werd gedestilleerd bij 1 mm Hg, bp 5 95°C wat de titelverbinding opleverde (12,25 g, 79%).
LC/MS-data: 289, 9 en 287,9 (M)+ (berekend voor Ci2Hi5BrClN
288,6). 1H-NMR-data (DMSO-d6) : δ 7,66 (d, 1H, J= 1,9 Hz, Ar-H); 7,52 (dd, 1H, Jl= 1,9 Hz, h= 8,0 Hz, Ar-H), 7,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz, Ar-H), 3,91 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 2,28 10 (d, 2H, J= 8,5 Hz); 2,78-2,85 (m, 1H); 2,42-2,49 (m, 1H) ; 2,11 (dd, 1H, Ji= 8,8 Hz, J2= 17,6 Hz); 1,87-1,97 (m, 1H) ; 1,57-1, 67 (m, 2H); 1,27-1,39 (m, 1H); 1,08 (d, 3H, J= 5,9 Hz) .
15 Tussenproduct 5
Pyrrolidine·Hydrochloride 4 N HCl/dioxaan (70,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van pyrrolidine (20 g, 0,28 mol) in dioxaan (20 ml) . Het reactiemengsel werd ingedampt. Het residu werd 20 herkristalliseerd uit Et20, afgescheiden door middel van filtratie, gewassen met ether, en gedroogd wat de titel-verbinding opleverde (28,5 g, 96%) als witte kristallen. 1H-NMR-data (DMSO-d6): δ 9,40 (br. s, 2H, NH+); 3,00-3,13 (m, 4H); 1, 77-1, 85 (m, 4H) .
25
Voorbeeld 4 1-(3-Chloor-4-{[(2R)-2-methylpyrrolidine-l-yl]methyl}fenyl)-3-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)cyclobutanol
Een oplossing van 2,7 M n-BuLi in heptaan (3,6 ml, 30 9, 6 mmol) werd in 5 min toegevoegd aan een oplossing van tussenproduct 4, (2R)-1-(4-broom-2-chloorbenzyl)-2- methylpyrroüdine, (2,52 g, 8,8 mmol) in absolute THF (20 ml) onder een stroom argon bij -78 tot -80°C. Het reactiemengsel werd 15 min geroerd bij -78 tot -80°C. Vervolgens 35 werd druppelsgewijs in 5 min een oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (500 mg, 4,4 mmol) in absolute THF (4 ml) toegevoegd bij -80°C. Het mengsel werd 1 h ver- 39 warmd tot 0°C en drooggedampt. Het residu werd opgelost in DMF (10 ml). Tussenproduct 5, pyrrolidine·HC1 (520 mg, 4,8 mmol) werd toegevoegd. Vervolgens werd BOP (2,2 g, 4,8 mmol) in porties toegevoegd onder koeling in een ijsbad 5 gedurende 16 h bij kamertemperatuur. De verdwijning van het uitgangshydroxyzuur werd gevolgd met behulp van LC/MS. Het reactiemengsel werd drooggedampt onder 1 mm Hg. Water (100 ml), EtOAc (50 ml), en een verzadigde oplossing van K2CO3 (to pH 10) werden toegevoegd. De lagen werden ge-10 scheiden, en de waterlaag werd geëxtraheerd met EtOAc (2x 50 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gewassen met water (50 ml), pekel, gedroogd met Na2S04, en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van chromato-grafie (60 ml silicaatgel 63/100 ym, hexaan/CHCl3 20:80 -> 15 0:100, vervolgens ΟΗΟΙβ/ΜβΟΗ 100:0 -> 90:10). De productbe- vattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd wat de titelverbinding (1,03 g, 63%) opleverde. LC/MS-data: 377,2 en 379, 2 (M)+ (berekend voor C21H29CIN2O2 376, 93). 1H-NMR-data (DMSO-d6) : δ 7,51 (s, 1H, Ar-H); 7,42-20 7,49 (m, 2H, Ar-H), 5,75 (s, 1H, OH); 3,96 (d, 1H, J= 13,7
Hz), 3,25-3,35 (m, ?H+H20) ; 2,78-2,90 (m, 2H); 2,53-2,60 (m, 2H); 2,43-2,52 (m, 7H+DMSO); 2,06-2,16 (m, 1H); 1,88-1,97 (m, 1H); 1,80-1,87 (m, 2H); 1,72-1,79 (m, 2H); 1,57- 1,67 (m, 2H) ; 1,29-1,40 (m, 1H) ; 1,11 (d, 3H, J= 5,8 Hz, 25 CH3) .
Tussenproduct 6 (2R)—1—{2—chloor—4—[3-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl)cyclobut-l-een-l-yl]benzyl}-2-30 methylpyrrolidine·trifluoracetaat
Een oplossing van Voorbeeld 4, 1-(3-Chloor-4-{[(2R)- 2-methylpyrrolidine-l-yl]methyl}fenyl)-3-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl) cyclobutanol (400 mg, 1,06 mmol) en TFA (1,64 ml, 21,2 mmol) in 4 ml DCE werd 6 h gerefluxt onder argon 35 waarna nog een hoeveelheid TFA (1,64 ml, 21,2 mmol) werd toegevoegd en het mengsel 24 h werd gerefluxt. Het mengsel werd drooggedampt. Volgens LCMS-data bevatte het reactie- 40 mengsel tot 80% van de titelverbinding (359, 360, 361 (M+H) (berekend voor C2iH2-?C1N20 358, 92)). Het resulterende mengsel werd zonder verdere zuivering gebruikt voor de volgende stap.
5
Voorbeeld 5 (2R)-l-{2-Chloor-4-[trans-3-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl)cyclobutyl]benzyl}-2-methylpyrrolidine·hydrochloride 10 Aan een oplossing van tussenproduct 6, (2R)—1—{2— chloor-4-[3-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)cyclobut-l-een-1-yl]benzyl)-2-methylpyrrolidinetrifluoracetaat (1,06 mmol) in 5 ml ethanol werd chloortris(trifenylfosfine)rhodium(I) (100 mg, 0,106 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 3 h ge-15 hydrogeneerd (40 psi H2, bij 50°C) . De reactie werd gevolgd met behulp van LCMS. Het mengsel werd drooggedampt, vervolgens werd 5 ml 1 N HC1 toegevoegd aan het residu en de oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x 5 ml), de organische lagen werden weggedaan. 10 N NaOH (1 ml) werd 20 toegevoegd aan de waterlaag en de waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x 5 ml) . De organische lagen werden gedroogd en ingedampt in vacuo. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (Si02 63/100 μιη, 10 g, CHCl3/hexaan 80:20 -> 100:0, CHCl3/MeOH 100:0 -> 25 90:10). De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd opgelost in 2 ml ether en 0,1 ml 4N HCl/dioxaan werd toegevoegd onder roeren. Het oplosmiddel werd afgedampt; het residu werd onder vacuüm gedroogd wat het HCl-zout ople-30 verde van de titelverbinding (80 mg, 20%) als een donkergele amorfe vaste stof. LCMS-data: 361 en 363 (M+H)+ (berekend voor C2iH29C1N20 360,93). ^-NMR-data (CD3OD) : δ (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 4,31 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 3,63-3,77 35 (m, 2H) , 3,34-3,52 (m, 7H) , 2,64-2,75 (m, 2H) , 2,33-2,49 (m, 3H), 1,72-2,20 (m, 7H), 1,51 (d, 3H, J= 6,3 Hz).
41
Voorbeeld 6 (2-R) — 1- {2-Chloor—4— [ cis-l-f luor-3- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl)cyclobutyl]benzyl}-2-methylpyrrolidine·HC1
Een oplossing van Voorbeeld 4, 1-(3-chloor-4-{[(2R)- 5 2-methylpyrrolidine-l-yl]methyl}fenyl)-3-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl) cyclobutanol, (250 mg, 0,66 mmol in 2 ml CH2CI2 werd in 5 minuten toegevoegd aan een oplossing van Deoxo-fluor (282 mg, 1,27 mmol) in CH2CI2 (1 ml) onder een stroom argon bij -78 tot -80°C. Het reactiemengsel werd 1 uur ge-10 roerd bij -78 tot -80°C. Het mengsel werd weggezet bij 0°C. Na 2 h werd water (50 ml) toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 10 N NaOH, pH~10. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2x 30 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met 15 pekel, gedroogd met Na2S04, en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (10 ml silicaat-gel 63/100 pm, hexaan/CH2Cl2 20:80 -> 0:100, vervolgens CH2Cl2/i-PrOH 100:0 -> 95:5). De productbevattende fracties werden verzameld en geconcentreerd. Het residu werd opge-20 lost in ether (3 ml) waarna 4 N HCl/dioxaan (0,125 ml) werd toegevoegd, ingedampt en gedroogd in vacuo wat het HCl-zout van de titelverbinding opleverde (158 mg, 57%) als een gele olie. LC/MS-data: 379,2 en 381,2 (M+H)+ (berekend voor C21H28C1FN20 378,92). ^-NMR-data (DMSO-d6) : δ 25 7,68-7,73 (m, 2H, Ar-H); 7,55-7,60 (m, 1H, Ar-H); 4,34 (d, 1H, J= 13,4 Hz), 3, 63-3,75 (m, 2H) ; 3,34-3,53 (m, 7H) ; 2,77-2,92 (m, 4H) ; 2,36-2,46 (m, 1H) ; 2,10-2,19 (m, 1H) ; 1, 96-2,07 (m, 3H) ; 1,87-1,94 (m, 2H) ; 1,72-1,84 (m, 1H) ; 1,52 (d, 3H, J= 6,3 Hz, CH3) .
30
Tussenproduct 7 3-(Morfoline-4-ylcarbonyl)cyclobutanon CDI (8,1 g, 50 mmol) werd in 5 min toegevoegd aan een oplossing van 3-oxo-cyclobutaancarbonzuur (5 g, 44 mmol) 35 onder intensief roeren en koeling met een ijsbad tot 0°C. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 25°C, 1 uur geroerd bij deze temperatuur, afgekoeld tot °C, waarna morfoline 42 (4,5 ml, 50 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot 25°C, 3 h geroerd bij deze temperatuur, en ingedampt in vacuo. Het residu werd onderworpen aan chro-matografie op Si02 (600 ml, 40-63 pm, CC14 -> CHC13 -> 5% 5 i-PrOH) wat verbinding 4 opleverde (6,5 g, 81%) als een kleurloze olie die stolde in de koelkast. LCMS-data: M+ 184,1 en 185,1 (berekend voor C19H13NO4 183,21). 1H-NMR-data (400 MHz) (DMSO-de) : δ 3,54-3,60 (m, 4H) , 3,43-3, 52 (m, 5H), 3,16-3,32 (m, 4H).
10
Voorbeeld 7 [3-Hydroxy-3-(4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-morfoline-4-yl-methanon
Aan een geroerde oplossing van 1-(4-broom-benzyl)-15 pyrrolidine (1,6 g, 6,5 mmol) in THF (20 ml) bij -78°C (aceton/droogijsbad) werd langzaam langs de rand van de kolf een oplossing van n-BuLi (2,6 ml, 6,5 mmol, 2,5 M THF) toegevoegd. Na 15 minuten werd langzaam een tot -78°C voorgekoelde oplossing van tussenproduct 7, 3-(morfoline- 20 4-ylcarbonyl) cyclobutanon, (1,0 g, 5,4 mmol, in 7 ml THF) toegevoegd. Na 30 minuten werd de reactie koud gestopt met 1 N HC1 (20 ml) . Dit mengsel werd verdund met EtOAc en vervolgens werden de lagen gescheiden en de organische laag werd weggedaan. De waterlaag werd basisch gemaakt met 25 IN NaOH en geëxtraheerd met CHCl3/iPrOH (3:1). De organische laag werd gedroogd over MgS04, afgefiltreerd en geconcentreerd wat een gele olie opleverde. Dit materiaal werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom, onder elutie met een gra-30 diënt van 3%, 5%, 10%, 20%, 30% MeOH/CHCl3 met 0,1 % NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (379 mg, 20% opbrengst): Rf= 0,3 (30% Me- 0H/CH2C12) ; LRMS m/z Berekend voor C2oH28N203, 344,4, gevon-35 den, 345 (M+l) APCI; 400 MHz Hl-NMR (CDC13) 6 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 4,58 (brs, 1H), 3,62-3,55 (m, BH), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,87 (dddd, J= 8,3, 43 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 2,77-2,71 (m, 2H) , 2,64-2,59 (m, 2H) , 2,48-2,45 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDC13) δ 173,8, 144,4, 137,8, 129,3, 125,3, 72, 9, 67, 0, 66,9, 60,3, 54,2, 46,0, 42,6, 40,9, 28,1, 23,5.
5
Tussenproduct 8 1-(4-broom-2-fluorbenzyl)pyrrolidine
Een rondbodemkolf van 4 1, uitgerust met een magnetische roerstaaf, werd gevuld met pyrrolidine (363 g, 426 10 ml, 5,1 mol) en acetonitril (2750 ml). Het mengsel werd met een ijsbad gekoeld tot 10°C, waarna vast 4-broom-2-fluorbenzylbromide (MATRIX, Cat.nr. 1707, 375 g, 1,4 mol) werd toegevoegd in 6 porties, waarbij de temperatuur onder de 20°C werd gehouden. Het mengsel werd 4 h geroerd bij 15 KT. Het oplosmiddel werd verwijderd onder vacuüm. Vervolgens werd 2 1 verzadigde aq. Na2C03 en 500 ml water toegevoegd, en het mengsel werd geëxtraheerd met DCM (3x 7 00 ml) . The extract werd gedroogd over Na2S04 en ingedampt. The resulterende lichtgele olie werd gedestilleerd onder 20 vacuüm (~1 mm, bp. 125°C) wat 324,5 g (90 %) van het product opleverde als een kleurloze olie. LCMS (M+H): 258,5.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,19-7,31 (m, 3H), 3;63 (m, 2H) , 2,53 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
25 Tussenproduct 9 3-[3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur
Een 3-halsrondbodemkolf van 2 1, uitgerust met een mechanische roerder, toevoegtrechter, thermometer en stik-30 stofgasinlaat, werd gevuld met tussenproduct 8, l-(4- broom-2-fluorbenzyl)pyrrolidine, (69,86 g, 0,27 mol) en 700 ml watervrij THF. Het systeem werd ontlucht met stikstof en tot -85°C gekoeld met vloeibare stikstof met een (1:1) ether/MeOH-bad. Vervolgens werd via een toevoeg-35 trechter druppelsgewijs n-BuLi (10 M in hexaan, 30 ml, 0,298 mol) toegevoegd bij T<-80°C. Het mengsel werd nog 15 min bij deze temperatuur geroerd, waarna via een toevoeg- 44 trechter druppelsgewijs een oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (2 dagen gedroogd onder vacuüm, 15,4 g, 0,135 mol) in 300 ml watervrij THF werd toegevoegd waarbij de T<-80°C werd gehouden. Het mengsel werd op KT 5 gebracht en ingedampt. Het residu werd gemengd met 500 ml water en gewassen met ether (2x 300 ml). Vervolgens de waterige oplossing werd aangezuurd tot pH 1 met geconc. HC1 en gewassen met ether (2x 300 ml) . Vervolgens werd de waterige oplossing met NaOH op pH 6,5 gebracht en driemaal 10 geco-evaporeerd met iPrOH (300 ml per keer) . Vervolgens werd het mengsel geco-evaporeerd met THF (200 ml) en gedroogd wat een gomachtig residu opleverde met het product met anorganische zouten. LCMS (M+H): 294,4
Dit materiaal werd rechtstreeks gebruikt voor de vol-15 gende stap.
Voorbeeld 8 N-{2-fluor-4-[l-hydroxy-3-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl)cyclobutyllbenzyl}-pyrrolidine 20 Een 3-halsrondbodemkolf van 2 1, uitgerust met een mechanische roerder, toevoegtrechter en stikstofgasinlaat, werd gevuld met tussenproduct 9, 3-[3-fluor-4- (pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (0,135 mol, ruw materiaal 25 van het hierboven beschreven tussenproduct), 500 ml watervrij THF en DIEA (34,8 g, 0,27 mol). Het aanvankelijk onoplosbare mengsel werd 1,5 h geroerd totdat een uniforme suspensie was gevormd. Vervolgens werd 2,4,6-tripropyl- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinaan-2,4,6-trioxide (50% op-30 lossing in EtOAc, 104,5 ml, 0,164 mol) toegevoegd en werd 5 min geroerd. (NOOT: exothermie werd waargenomen, bereikte -45-50°C). Vervolgens werd pyrrolidine (28,2 ml, 24,0 g, 0,337 mol) toegevoegd. (NOOT: meer exothermie werd waargenomen, bereikte -70-80°C). Het mengsel werd 12 h bij 35 KT geroerd en vervolgens ingedampt. Het residu werd gemengd met 500 ml of verzadigde Na2C03 en 200 ml water. Het mengsel werd geëxtraheerd met DCM (5x 300 ml), het extract 45 werd gedroogd over Na2S04, ingedampt en gedroogd wat 33,4 g {71% voor de beide stappen) zuivere titelverbinding opleverde. (LCMS (M+H) : 347,1. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37 (t, J= 7,37 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H), 3,53 5 (t, J= 6,78 Hz, 2H) , 3,44 (t, J= 6,58 Hz, 2H) , 3,03-3,14 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H) , 1,87-2,00 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 4H).
Voorbeeld 9 10 N-{2-fluor-4-[l-fluor-3-(pyrrolidine-1- ylcarbonylcyclobutyl]benzyl}-pyrrolidine·hydrochloride
Een 3-halsrondbodemkolf van 2 1, uitgerust met een magnetische roerstaaf, thermometer, toevoegtrechter en stikstofgasinlaat, werd onder stikstof gevuld met Voor-15 beeld 8, N-{2-fluor-4-[l-hydroxy-3-(pyrrolidine-1- ylcarbonyl)cyclobutyl]benzyl}-pyrrolidine (43,0 g, 0,124 mol) en 1 1 watervrij DCM. Het mengsel werd af gekoeld tot -75°C met een droogijs/acetonbad, waarna druppelsgewijs Deoxo-Fluor (Aldrich, 33,0 g, 27,5 ml, 0,149 mol) werd 20 toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 0°C en 30 min bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens werd de reactie gestopt met 350 ml verzadigd Na2CC>3, en werd het mengsel geëxtraheerd met DCM (3x 300 ml) . Het extract werd gedroogd over Na2S04 en ingedampt. De resulterende ruwe olie 25 werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie (sili-caatgel, ether 60%, hexaan 30%, MeOH 5%, Et3N 5%, Rf= 0,37 in ether 60%, hexaan 30%, MeOH 5%, NH4OH 5%) wat 29,0 g (67%) titelverbinding opleverde. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,39 (t, J= 7,64 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 7,92 Hz, 1H) , 7;14 30 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,40-3,61 (m, 5H) , 2,66-3,00 (m, 4H) , 2,50-2,55 (m, 4H) , 1, 80-2,00 (m, 4H) , 1,75-1,80 (m, 4H).
De vrije base van het product (29,0 g) werd opgelost in 500 ml ether, waarna druppelsgewijs 83 ml 2 M HCl/ether 35 werd toegevoegd, 30 min werd geroerd, afgefiltreerd en gedroogd onder vacuüm, wat 32,5 g hydrochloridezout opleverde (NMR: bevat ongeveer 4,5% cis-isomeer). Vervolgens werd 46 dit materiaal opgelost in 200 ml water, met NaOH op pH 10 gebracht, geëxtraheerd met DCM (3x 300 ml), ingedampt en weer gezuiverd door middel van kolomchromatografie wat 25.0 g product opleverde als vrije base (NMR: bevat onge-5 veer 3,5% cis-isomeer) . Vervolgens werd deze 25 g vrije base omgezet in het HCl-zout zoals hierboven. Het HCl-zout werd herkristalliseerd door het op te lossen in 250 ml
EtOAc/50 ml MeOH bij 60°C, af te koelen tot RT, en 2 h te roeren. Het precipitaat werd door middel van filtratie 10 verzameld en gedroogd wat een eerste hoeveelheid van 8,0 g product opleverde (NMR: bevat ongeveer 3% cis-isomeer). De overgebleven moederloog werd onder vacuüm geconcentreerd tot 100 ml, waarna 100 ml EtOAc werd toegevoegd en 30 min werd geroerd. Het precipitaat werd afgefiltreerd, samenge-15 voegd met de eerste hoeveelheid en 2 dagen onder vacuüm gedroogd, wat 18,86 g HCl-zout opleverde (NMR: bevat ongeveer 3% cis-isomeer). LCMS (M+H): 349,5. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 12,66 (br. s, 1H), 7,97 (t, J= 7,81 Hz, 1H) , 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 10,9 Hz, 1H) , 4,29 (d, J= 20 5,25 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 3H) , 3,45-3,55 (m, 4H), 2,70- 3,05 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,03-2,13 (m, 2H) , 1,90- 2.00 (m, 4H).
Tussenproduct 10 25 1-(4-Broom-2-chloor-5-fluorbenzoyl)pyrrolidine
Aan een geroerde oplossing van 4-broom-2-chloor-5-fluorbenzoëzuur (50 g, 0,25 mol) in 200 ml EtOAc bij 0°C (i js/waterbad) werd triethylamine (237 ml, 0,50 mol) en pyrrolidine (41,2 ml, 0,5 mol) toegevoegd, gevolgd door 30 2,4,6-tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinaan-2,4,6- trioxide (CAS-nr. 68957-94-8) (237 ml, 0,37 mol, 50wt%,
EtOAc) . Na 1 h werd de reactie gestopt met een verzadigde oplossing van NaHC03, en werd geëxtraheerd met EtOAc, en CH2CI2. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd 35 over MgSOi, afgefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering van dit materiaal werd uitgevoerd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een Biotage™ 75 L ko- 47 lom, onder elutie met een gradiënt van 2%-50% EtOAc/hexanen. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd wat de titelverbinding opleverde (52 g, 68% opbrengst) als een witte vaste stof: Rf= 0,23 5 (40% EtOAc/hexanen) ; LRMS m/z Berekend voor CnHi0BrClFNO, 306,6, gevonden, 306, 308, 310 (M+l) APCI; XH-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,53 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 3,54 (apt t, J= 6,6 Hz, 2H) , 3,13 (apt t, J= 6,6 Hz,2H), 1,92-1,83 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDC13) δ 164,5, 158,1 10 (d, Jc-f= 249,5 Hz), 138,2, 134,3, 126,0, 115,5 (d, Jc-F= 25,5 Hz), 110,3 (d, Jc-F= 22,5 Hz), 47,0, 45, 8, 26,0, 24,6.
Tussenproduct 11 1- (4-Broom-2-chloor-5-fluorbenzyl)pyrrolidine 15 Aan tussenproduct 10, 1-(4-broom-2-chloor-5- fluorbenzoyl)pyrrolidine, (48,0 g, 156,5 mmol) in THF (200 ml) bij KT werd langzaam een oplossing van BH3-THF-complex (400 ml, 400 mmol, 1 M THF) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 16 h verwarmd tot 65°C (oliebad) , en 20 vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot KT en werd de reactie langzaam gestopt met MeOH (druppelsgewijze toevoeging) . Het reactiemengsel werd 2 h tot refluxen verhit, afgekoeld tot KT, en geconcentreerd onder verlaagde druk. Dit materiaal werd opgenomen in EtOAc en langzaam verder 25 geblust met 6 N HC1, en vervolgens geneutraliseerd met waterig NaOH (15%). De lagen werden gescheiden en de water-laag werd teruggeëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04, afgefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Zuivering van dit 30 materiaal werd uitgevoerd door middel van flash- kolomchromatografie met behulp van een Biotage™ 75 L kolom, onder elutie met een gradiënt van 5%, 10% MeOH/CH2Cl2. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd wat de titelverbinding opleverde (43 g, 94% 35 opbrengst) als een lichtgele olie: Rf= 0,6 (10% Me- OH/CH2CI2); LRMS m/z Berekend voor CuHi2BrClFN, 292, 6, gevonden, 292 294, 296 (M+l) APCI; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 48 7,51 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 2,59-2,55 (m, 4H) , 1,82-1,79 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 158,3 (d, Jc-f= 247,2 Hz), 139,3, 133,3, 128,9, 117,8 (d, Jc-f= 24,9 Hz), 107,3 (d, JC-f= 22,6 Hz), 56,7, 5 54,4, 23,9.
Voorbeeld 10 3-(S-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide 10 Aan tussenproduct 11, 1-(4-Broom-2-chloor-5- fluorbenzyl)pyrrolidine, (4,0 g, 13,7 mmol) in THF (34 ml) bij -78°C (aceton/droogijsbad) werd een oplossing van n-BuLi (5,5 ml, 13,7 mmol, 2,5 M THF) toegevoegd. Na 15 min werd een voorgekoelde (-78°C) oplossing van 3-15 oxocyclobutaancarbonzuur (0,78 g, 6,8 mmol, in 5 ml THF) toegevoegd via een canule. Het reactiemengsel werd overnacht langzaam op KT gebracht. Na ongeveer 16 h werd iso-butylamine (1,4 ml, 13,7 mmol) toegevoegd, gevolgd door 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatrifosforinaan-2,4,6-20 trioxide (50% oplossing in EtOAc, 6,6 ml, 10,2 mmol). Na 1 h werd het reactiemengsel verdund met EtOAc waarna de reactie werd gestopt met 1 N NaOH. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd teruggeëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04, 25 afgefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Zui vering van dit materiaal werd uitgevoerd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,1% NH40H. De productbevattende fracties werden samengevoegd en gecon-30 centreerd wat de titelverbinding opleverde (400 mg, 15% opbrengst) als een geel schuim: Rf= 0,23 (10% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C20H28CIFN2O2, 382,9, gevonden, 383, 385 (M+H) APCI; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37 (d, J= 7,0
Hz, 1H), 7,20 (d, J= 11,6 Hz, 1H) , 6,25-6,22 (bm, 2H) , 35 3,68 (s, 2H) , 3,09-2,84 (m, 5H) , 2,57 (apt bs, 4H) , 2,46- 2,43 (m, 2H) , 1,79-1,70 (m, 5H) ; 0,88 (d, J= 6,6 Hz, 6H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 177,5, 159, 5 (d, Jc-f= 247,2), 49 138.3, 132,1, 128,2, 117,9 (d, JC.F= 24,7 Hz), 73,2, 56, 5, 54.3, 47,4, 40,1, 34,6, 28,7, 23,8, 20,3.
Voorbeeld 11 5 3-(5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide
Aan 3 ml CH2C12 bij -78°C (aceton/droogijsbad) werd BAST (251 μΐ, 1,4 mmol) toegevoegd, gevolgd door een oplossing van Voorbeeld 10, 3-(5-chloor-2-fluor-4- 10 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide, (350 mg, 0,91 mmol in 2 ml CH2C12) . Na 1 h werd de reactie gestopt met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat en vervolgens verdund met EtOAc. De lagen werden gescheiden en de waterlaag 15 werd teruggeëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04, afgefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Zuivering van dit materiaal werd uitgevoerd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 40 g ISCO^-kolom, onder elutie met 5% 20 MeOH/CH2Cl2. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd, wat de titelverbinding opleverde als mengsel van isomeren (223 mg, 63% opbrengst) als een gele olie: Rf= 0,45 (10% MeOH/CH2Cl2) ; Het mono-HCl-zout werd gemaakt door de titelverbinding op te lossen in EtOAc 25 en een 2 N HCl-ether-oplossing (1,2 eq) toe te voegen. De resulterende vaste stof werd 2 h geroerd en vervolgens afgefiltreerd en gedroogd onder verlaagde druk wat het HCl-zout van de titelverbinding opleverde als een gele vaste stof: LRMS m/z Berekend voor C20H27C1F2N20, 384,9, gevonden, 30 386, 388 (M+H) APCI: 1H-NMR mengsel van isomeren, diagnos tische pieken van de voornaamste isomeer (300 MHz, CD30D): δ 7,62 (dd, J= 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H) , 3,43 (apt pent, J= 7,3
Hz, 1H) , 3,31-3,02 (m) onder MeOH, 3,01-2,77 (m, 6H) , 35 2,24-2,20 (m, 2H) , 2,06-2,00 (m, 2H) , 1,78-1,71 (m, 1H), 0,89 (d, J= 7,0 Hz, 6H).
50
Voorbeeld 12 3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethylamide
n-Butyllithium (2,5M/hexanen, 251 ml, 0,628 mol) werd 5 druppelsgewijs in 30 min toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van 1-(4-broom-2-fluorbenzyl)pyrrolidine (162,0 g, 0,63 mol) in THF (1,8 1). Na 2 h roeren bij -78°C werd een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (35,8g, 0,31 mol) in THF (400 ml) 10 in 25 min via een canule toegevoegd in het reactiemengsel. De resulterende donkeroranje oplossing werd in 16 h langzaam verwarmd tot kamertemperatuur. LC/MS van het mengsel toonde het tussenproductzuur 294,2 (M+H). Ethylamine (2M
in THF, 315 ml, 0,630 mol) en T3P (50%wt in EtOAc, 224 ml, 15 0, 376 mol) werden toegevoegd met 200 ml spoel-THF. Na 1 h roeren bij kamertemperatuur werd verzadigd NaHC03 (1000 ml) toegevoegd, gevolgd door water (-500 ml) . De fasen werden gescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met EtOAc (2x 500 ml). De samengevoegde organische fasen werden gewassen 20 met pekel en gedroogd over MgS04. Concentratie leverde 161,8 g oranje olie op die in 2 porties werd verdeeld en werd gezuiverd door middel van Si02-flash-chromatografie (4”x5,5"-kolommen gepakt met EtOAc). Elke kolom werd gespoeld met 3 1 EtOAc om meteriaal met een hogere Rf te 25 verwijderen en vervolgens werd het merendeel van het gewenst product werd verkregen door middel van elutie met 3 1 25% MeOH/EtOAc. Concentratie van de productbevattende fracties van beide kolommen resulteerde in 48,8 g (49% opbrengst) 3- (3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- 30 hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethylamide als een dikke lichtoranje olie die onder verlaagde druk langzaam uitkristalliseerde als een wasachtige vaste stof: 1H-NMR (CD-Cl3) δ 7,35 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,14 (m, 2H) , 5,67 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H) , 3,66 (d, J= 1,3 Hz, 2H) 3,37-3,30 35 (m 2H), 2, 84-2,70 (m, 3H) , 2,53-2,44 (m, 6H) , 1,83-1,70 (m overlapping water, 4H) , 1,16 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; LRMS m/z Berekend voor CibH25FN202, 320,4, gevonden, 321,3 (M+H) APCI.
51
Voorbeeld 13 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide 5 Aan voorbeeld 12, 3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l- ylinethyl-fenyl) -3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethylamide, (17 g, 53,1 mmol) in 200 ml DCE bij KT werd TFA (80,7 ml, 1,1 mol) toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel verwarmd tot 80°C (oliebad) . Na 15 h werd het reactie-10 mengsel geconcentreerd tot ongeveer 45 g en gebruikt zonder verder zuivering. Het ruwe TFA-zout van de bovenstaande reactie werd verdund met EtOH (500 ml), in een Parrkolf geplaatst, doorborreld met N2, waarna 10% Pd/koolstof (2,5 g, 14 wt%) werd toegevoegd. Het resulterende reactiemeng-15 sel werd gehydrogeneerd met H2 (45 psi) bij KT. Na 1,5 h werd het reactiemengsel doorborreld met N2, vervolgens gefiltreerd over Celite™ en geconcentreerd onder verlaagde druk. De resulterende olie werd verdund met EtOAc en vervolgens langzaam geblust met een verzadigde oplossing van 20 natriumbicarbonaat. De lagen werden gescheiden en de wa-terlaag werd teruggeëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgSO*}, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Zuivering van dit materiaal werd uitgevoerd door middel van herkristallisatie. 25 Ruwe titelverbinding werd opgenomen in a minimale hoeveelheid warme EtOAc en tot ongeveer 0°C afgekoeld (koelkast). De vaste stof werd afgefiltreerd en gedroogd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (4 g, 24% opbrengst) als een witte vaste stof: Rf= 0,21 (10% Me- 30 OH/CH2CI2) ; LRMS m/z Berekend voor Cxe^sF^O, 304,4, gevonden, 305,3; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,30 (apt t, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 6,92 (dd, 12,0, 1,6 Hz, 1H) , 5,36 (bs, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3, 42-3,26 (m, 3H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 6H), 2,42-2,33 35 (m,2H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,14 (t, J= 7,5 Hz, 3H) ; de structuur werd bevestigd door middel van Rontgenkristallo-grafie en bleek cis te zijn.
52
Voorbeeld 14 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide 5 n-Butyllithium (2,5M/hexanen, 140 ml, 0,350 mol) werd langs de wanden van de reactiekolf in 25 min toegevoegd aan een tot -78 °C gekoelde oplossing van tussenproduct 8, 1-(4-broom-2-fluorbenzyl)pyrrolidine,(90,Og, 0,349 mol) in THF {1 1). Na 2,5 h roeren bij -78°C werd een tot -78°C 10 gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (19,9 -g, 174,5 mmol) in THF (200 ml) in 15 min via een canule toegevoegd in het reactiemengsel. De resulterende donkero-ranje oplossing werd in 16 h langzaam verwarmd tot kamertemperatuur. LC/MS van het mengsel toonde the tussenpro-15 ductzuur 294,2 (M+H). Ethylmethylamine (30 ml, 0,349 mol) en T3P (50% wt in EtOAc, 125 ml, 0,210 mol) werden toegevoegd met 200 ml spoel-THF. Na 1,5 h roeren bij kamertemperatuur werd verzadigde NaHC03 (500 ml) toegevoegd gevolgd door water (500 ml) . De fasen werden gescheiden en de wa-20 terfase werd geëxtraheerd met EtOAc (7 00 ml) . De samengevoegde organische fasen werden gewassen met pekel en gedroogd over MgS04. Concentratie resulteerde in 89,0 g oranje olie die werd gezuiverd door middel van Si02-flash-chromatografie (4"x7"-kolom gepakt met EtOAc). De kolom 25 werd gewassen met 4 1 EtOAc om material met een hogere Rf te verwijderen en vervolgens werd het merendeel cvan het gewenste product verkregen door elutie met 4 1 25% Me- OH/EtOAc. Concentratie van de productbevattende fracties resulteerde in 35,15g (60%) titelverbinding, 3-(3-fluor-4-30 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide als een dikke lichtoranje olie die onder verlaagde druk langzaam uitkristalliseerde als een wasachtige vaste stof: NMR (CDC13) -1:1 mengsel van rotameren, δ 7,35 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 35 7,23- 7,15 (m, 2H) , 5,08 en 4,84 (breed singlet, 1H to
taal), 3,65 (s, 2H), 3,45 en 3,30 (quartetten, J= 7,2 Hz, 2H totaal), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,97 en 2,95 (singlet, 3H
53 totaal), 2,84-2,77 (m, 2H) , 2,57-2,52 (m, 6H) , 1,79-1,72 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 3H).
Tussenproduct 12 5 N-ethyl-3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)- N-methylcyclobut-l-eencarboxamide-trifluoracetaatzout 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide (Voorbeeld 14, 35,15g, 105,1 mmol) werd opgelost in een mengsel van 1,2-10 dichloorethaan (1 1) en trifluorazijnzuur (150 ml) en 16 h gerefluxt. De resulterende donkerbruine oplossing werd afgekoeld en geconcentreerd, wat een bruine olie opleverde (94,46) van ruwe titelverbinding, N-ethyl-3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-N-methylcyclobut-2-15 eencarboxamide-trifluoracetaatzout, met residuale TFA, wat zonder zuivering werd gebruikt in de volgende stap.
Voorbeeld 15 3-(3-Fluor-4-pvrrolidine-l-ylmethyl-fenyl·)-20 cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide
Een hydrogeneringsvat werd gespoeld met ethanol, schoongeblazen met stikstof en gevuld met 50 ml ethanol, 10% palladium op koolstof (10 g) en een oplossing van ruw tussenproduct 12, N-ethyl-3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-1-25 ylmethyl)fenyl)-N-methylcyclobut-2-eencarboxamide- trifluoracetaatzout (182,0 g) in ethanol (1,5 1). Dit mengsel werd vervolgens 1,5 h bij kamertemperatuur geschud onder waterstofgas (~45 psi), gefiltreerd over een 2u-pad diatomeeënaarde die werd nagespoeld met ethanol (500 ml) . 30 Het filtraat werd geconcentreerd wat een oranje olie opleverde die werd opgelost in EtOAc (500 ml) en gewassen met een oplossing van K2C03 (60 g) in water (400 ml) en vervolgens met pekel (200 ml), gedroogd over MgS0< en geconcentreerd wat 66,26 g oranje olie opleverde. Dit materiaal 35 werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie op een 4"x5, S’^silicaatgelkolom (gepakt met CH2CI2), waarbij eerst werd gespoeld met met 2,5 1 CH2C12 en vervolgens werd geë- 54 lueerd met 3 15% MeOH/CH2Cl2. De schone product fracties werden geconcentreerd wat 41,75 g (58%) >95% zuivere ti- telverbinding opleverde. Concentratie van de minder zuivere fracties resulteerde in nog 9,98 g aan -85-90% zuiver 5 material: Rf= 0,17 (20% MeOH/EtOAc); 1H-NMR (CDC13) -1:1 mengsel van rotameren, 07,28-7,24 (m gedeeltelijk versluierd door CHCI3, 1H) , 6,98-6, 94 (m, 1H) , 6, 92-6,88 (m, 1H) , 3,62 (d, J=0,8 Hz, 2H), 3,42-3,14 (overlappende multiplet-ten, 4H) , 2,92 en 2,89 (singletten, 3H totaal), 2,58-2,35 10 (m, 8H) , 1,80-1,70 (m, 4H), 1,14 en 1,08 (tripletten, J= 7,2 Hz, 3H totaal).
Het schonere materiaal (41,75 g, 131,11 mmol) werd opgelost in EtOAc (1 1) waarna in ~1 min 2 N
HCl/diethylether (80 ml, 160 mmol) werd toegevoegd onder 15 intensief roeren. Na 30 min werd het lichtoranje getinte precipitaat verzameld, afgespoeld met EtOAc en gedroogd onder stikstof, wat het bijbehorende HCl-zout opleverde (36,15 g). Dit materiaal werd samengevoegd met andere batches (39,72 g totaal gewicht), en opgelost in een mengsel 20 van MeOH (30 ml) en EtOAc (50 ml) onder licht verwarmen. Vervolgens werd aan het geroerde mengsel druppelsgewijs EtOAc (550 ml) toegevoegd in -15 min. Na nog 15 min roeren bij kamertemperatuur werden de vaste stoffen afgefiltreerd, afgespoeld met 200 ml EtOAc en gedroogd onder 25 stikstof, wat 32,98 g hydrochloridezout van de titelver-
binding opleverde als een witte kristallijne vaste stof: mp 196-1 96,5°C; XH-NMR (CDC13) -1:1 mengsel van rotameren, δ 12,69 (br s, 1H) , 7,79 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,20 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H) , 3,47-3,53 30 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 2H), 2,91 en 2,88 (singletten, 3H
totaal), 2,85-2,79 (m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,06-1, 95 (m, 2H) , 1,14 en 1,07 (tripletten, J= 7,1 Hz, 3H totaal); 13C-NMR (CDCI3) δ (mengsel van rotameren) 173,29, 162,70, 160,24, 150,57, 35 150,49, 133,62, 133,59, 123,99, 123,97, 114,44, 114,30, 113,98, 113,77, 52,62, 49,92, 49,90, 44,07, 42,65, 35,33, 34,25, 33,45, 32,77, 32,40, 23,21, 14,07, 12,44; LRMS m/z 55
Berekend voor C19H27FN2O, 318,4, gevonden, 319,4 (M+H) APCI; Anal. Berekend voor C19H27FN2O· HC1: C 64,30, H 7,95, N 7,89. Gevonden C 64,36, H 8,02, N 7,97.
5 Voorbeeld 16 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pvrroHdin-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide
Een oplossing van Voorbeeld 12, 3-(3-fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-10 cyclobutaancarbonzuurethylamide, (48,7g, 152,0 mmol) in CH2C12 (450 ml) werd in 50 min langs de wanden van de reac-tiekolf toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (42,0 ml, 227,8 mmol) in CH2CI2 (375 ml). Na 2,5 h roeren bij -78°C 15 werd het koelbad verwijderd en werd het mengsel 16 h geroerd bij kamertemperatuur. Onder roeren werd voorzichtig in porties verzadigd aq. NaHC03 toegevoegd totdat alle schuimen ophield. Vervolgens werd vast K2CO3 toegevoegd om te zorgen dat de pH >8 werd. De fasen werden gescheiden en 20 de waterfase werd geëxtraheerd met nog twee porties van. 100 ml CH2CI2. De organische fasen werden gecombineerd, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd wat een donkeroranje-bruine olie (50,2g) opleverde. Dit ruwe materiaal werd geconcentreerd op 100 g silicaatgel en vervolgens gezuiverd 25 door middel van flash-chromatografie op een 4"x6"-silicaatgelkolom, gepakt met EtOAc. De kolom werd geëlu-eerd met elk 3 1 EtOAc en 10% MeOH/EtOAc. De schoonste fracties werden geconcentreerd wat 20,82 g titelverbinding als een oranjegetinte vatse stof die op grond van GC/MS 30 ~94% zuiver bleek te zijn met -6% van de overeenkomstige transisomeer. Herzuivering van deze batch en de minder zuivere fracties werd uitgevoerd door hetzij de Me-OH/EtOAc-kolomchromatografiestap te herhalen of door chro-matografie op een ChiralcelOD-kolom (10 cm x 50 cm) met 35 93:7 heptaan:isopropylalcohol met een debiet van 460 ml/min. Deze opnieuw aan chromatografie onderworpen materialen werden vervolgens getritureerd met 10% ethy- 56 lether/hexanen (~8 ml/gram) , wat 28,21 g (58%) 95+% zuivere titelverbinding opleverde: Rf= 0,23 (20% MeOH/EtOAc); 1H-NMR (CDC13) δ 7,38 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,3
Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H) , 5 3, 66 (s, 2H) , 3,33-3,18 (m, 3H) , 2,92-2,78 (m, 2H) , 2,76- 2.64 (m, 2H) , 2,58-2,48 (m, 4H) , 1,81-1,70 (m, 4H) , 1,13 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Het hydrochloridezout van de titelverbinding werd bereid door toevoeging van 53 ml 2 N HCl/ethylether aan een 10 geroerde oplossing van vrije base in 650 ml EtOAc. Na -2 h roeren werd het witte precipitaat verzameld, gewassen met EtOAc en gedroogd onder een stroom van stikstof: mp 196,5-197,5°C; 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,46- 7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H) , 3,56-3,50 (m, 2H), 3,37 (p, J= 15 8,5 Hz, 1H) , 3,24-3,17 (m, 4H) , 2,86-2,67 (m, 4H) , 2,22- 2,10 (m, 2H) , 2,08-1,95 (m, 2H) , 1,10 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 173,6, 161,3 (d, Jc-f= 248,0 Hz), 147,1 (dd, Jc-f= 24,0, 7,7 Hz), 134,0 (d, Jc-F= 2,3 Hz), 121,9 (dd, Jc-f= 8,3, 2,7 Hz), 116,4 (d, Jc-F= 13,2 Hz), 112,6 20 (dd, Jc-F= 24,1, 8,8 Hz), 96,7 (d, Jc-F= 197,3 Hz), 52,83,49,9 (d, Jc-F= 3,0 Hz), 38,8 (d, Jc-F= 24,8 Hz), 34,8, 32, 9, 23; 3, 15,0; Anal. Berekend voor C18H24F2N20· HC1: C 60,25, H 7,02, N 7,81. Gevonden C 60,15, H 7,32, N 7,60.
25 Tussenproduct 13 1-(4-broom-3,5-difluorbenzyl)pyrrolidine 3,5-Difluorbenzaldehyde (2,0 ml, 18,24 mmol), pyrrolidine (1,8 ml, 21,56 mmol), en natriumtriacetoxyboorhy-dride (5,8g, 27,4 mmol) werden 16 h bij kamertemperatuur 30 geroerd in THF (50 ml) . Verzadigd waterig NaHC03 (30 ml) werd toegevoegd en na 30 min roeren werd EtOAc (50 ml) toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden en gewassen met pekel, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd wat 2.65 g (74%) 1-(3,5-difluorbenzyl)pyrrolidine opleverde 35 als een licht troebele olie: 2H-NMR (CDCI3) δ 6,88-6,83 (m, 1H) , 6, 68-6, 63 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 2,53-2,48 (m, 4H) , 1,.80-1,77 (m, 4H).
57
Tussenproduct 14 3- (2,6-difluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3-hydroxy-N-methylcyclobutaancarboxamide 5 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (1,86 ml, 11,0 mmol) werd toegevoegd aan een tot -78 ÖC gekoelde oplossing van n-butyllithium (2,5 M in hexanen, 4,4 ml, 11,0 mmol) in hexanen (12 ml) en THF (25 ml) . Het resulterende mengsel werd 10 min geroerd en vervolgens werd tussenproduct 13, 10 1- (3,5-difluorbenzyl)pyrrolidine, (2,17 g, 11,0 mmol) in 3 ml THF in 1 min langs de kolf wanden toegevoegd. Na 2,5 h roeren werd een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (0,63g, 5,5 mmol) in THF (10 ml) via een canule toegevoegd in het reactiemengsel. Dit meng-15 sel werd langzaam op kamertemperatuur gebracht en werd 16 h geroerd. Vervolgens werden methylamine (2,OM in THF, 5,5 ml, 11,0 mmol) en T3P (50% wt in EtOAc, 3,9 ml, 6,55 mmol) toegevoegd. Na 2 h roeren werd verzadigd waterig NaHCÜ3 toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd in EtOAc, ge-20 droogd over MgSOi en geconcentreerd wat een lichtbruine olie opleverde. Silicaatgel flash-chromatografie met eerst 3% en vervolgens 15% MeOH/CH2Cl2 resulteerde in 99 mg (5,5%) titelverbinding, 3-(2,6-difluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl) fenyl)-3-hydroxy-N-methylcyclobutaancarboxamide 25 als een wasachtige witte vaste stof: Rf= 0,036 (CH2CI2) ; 1H- NMR (CDCI3) δ 6, 84-6, 78 (m, 2H) , 6,25-6,20 (br m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,01-2,95 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,79 (d, J= 5,0 Hz, 3H) , 2,58-2,54 (m, 2H) , 2,48-2,44 (m, 4H) , 1,77- 1,73 (m, 4H) ; 13C NMR (CDC13) δ 222, 6, 178,5, 161,2 (d, Jc-30 F= 240,5 Hz), 142,2, 111,9 (dd, Jc-F= 25,6, 6,8 Hz), 73,0, 59,7, 54,2, 40,8, 37,0, 26,8, 23,7.
Voorbeeld 17 3-(2,6-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-35 fluor-cyclobutaancarbonzuurmethylamide
Bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (0,070 ml, 0,380 mmol) werd toegevoegd aan een 0°C oplossing van tus- 58 senproduct 14, 3- (2,6-difluor-4-(pyrrolidine-1- ylmethyl)fenyl)-3-hydroxy-N-methylcyclobutaancarboxamide, (0,099 g, 0,305 mmol) in CH2CI2 (2 ml) en het resulterende mengsel werd op kamertemperatuur gebracht en 18 h geroerd.
5 Het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigd waterig NaHCC>3 en geëxtraheerd met CH2CI2 (2x 15 ml), gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat 92 mg of lichtgele olie opleverde: Rf= 0,21 (20% MeOH/EtOAc). Silicaatgelflash- chromatograf ie met EtOAc en vervolgens 5% en 10% Me-10 OH/EtOAc voor elutie resulteerde in 66 mg (67% opbrengst) titelverbinding: LRMS m/z Berekend voor C17H21F3N2O, 326,4, gevonden, 327,4 (M+H), 307,4 (M+H-HF) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 5,42 (br s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,32 (p, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,06-2,78 (m, 7H) , 2,50 {br s, 15 4H) , 1,79 (br s, 4H) .
Tussenproduct 15 3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur 20 n-Butyllithium (2,5M/hexanen, 78 ml, 0,195 mol) werd langs de reactiekolfwand in 5 min toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van 1-(4-broom-2- fluorbenzyl)pyrrolidine (50,0 g, 0,194 mol) in THF (500 ml) . Na 1 h roeren bij -78°C werd een tot -78°C gekoelde 25 oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (11,0 g, 96,4 mmol) in THF (150 ml) in 10 min via een canule toegevoegd in het reactiemengsel. De resulterende donkeroranje oplossing werd langzaam verwarmd tot kamertemperatuur in 16 h. LC/MS van het mengsel toonde de titelverbinding 294,2 30 (M+H) . Dit materiaal werd gebruikt als een ruwe oplossing zonder opwerking, waarbij werd aangenomen dat de concentratie van de titelverbinding -0,12 M bedroeg.
Voorbeeld 18 35 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurmethylamide 59
Een THF-oplossing van ~0,12 M tussenproduct 15, 3— (3— fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (160 ml, 19,3 mmol) werd sa mengevoegd met methylamine (2, OM in THF, 20 ml, 40 mmol) 5 en T3P (50%wt in EtOAc, 13,8 ml, 23,2 mmol) en 20 h bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd basisch gemaakt met verzadigd waterig NaHCCb, waarna EtOAc (50 ml) werd toegevoegd. Da fasen werden gescheiden en de waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde or-10 ganische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat een oranje olie (8,6g) opleverde. Flash-chromatografie op een 2"x4"-silicaatgelkolom die eerst werd gewassen met EtOAc (1 1) en 10% MeOH/EtOAc (500 ml) om verontreinigingen met een hogere Rf te verwij-15 deren, gevolgd door elutie met nog 500 ml 10% MeOH/EtOAc en 500 ml 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 3,14g (53%) titel-verbinding als een dikke oranje olie die langzaam stolde tot een wasachtige vaste stof: Rf= 0,30, 20% MeOH/EtOAc; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,35 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,21-71,3 (m, 20 2H), 5,73 (br s, 1H), 3,66 (d, JH-F= 1,2 Hz, 2H) , 2,86 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,85-2,73 (m, 3H) , 2,55-2,45 (m, 6H) , 1,79-1,60 (m overlappend water, 4H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 177,.5, 161,3 (d, Jc-f= 246,2 Hz), 147,3 (d, Jc-F= 7,1 Hz), 131,6 (d, Jc-f= 4,9 Hz), 124,2 (d, Jc-F= 15,0 Hz), 120,6 <d, 25 Jc-f= 3,3 Hz), 112,3 (d, JC_F= 23,3 Hz), 74,0 (d, JC-F= 1,9 Hz), 54,04, 52,6 (d, Jc-F= 1,5 Hz), 41,2, 32, 9, 26,8, 23,6 ; LRMS m/z Berekend voor C17H23FN2O2, 306,4, gevonden, 307,4 (M+H) APCI.
30 Voorbeeld 19 3- (3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -3-_hy- droxy-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide
Een THF-oplossing van -0,12 M tussenproduct 15, 3— (3— fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3-35 hydroxycyclobutaancarbonzuur (160 ml, 19,3 mmol) werd gecombineerd met dimethylamine (2,0 M in THF, 20 ml, 40 mmol) en T3P (50%wt in EtOAc, 13,8 ml, 23,2 mmol) en 20 h 60 geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd basisch gemaakt met verzadigd waterig NaHCC>3, waarna EtOAc (50 ml) werd toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde 5 organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat een oranje olie (8,6 g) opleverde. Flash-chromatografie op een 2"x4"-silicaatgelkolom die eerst werd gewassen met EtOAc (1 1) en 10% MeOH/EtOAc (500 ml) om verontreinigingen met een hogere Rf te verwjde-10 ren, gevolgd door elutie met nog 500 ml 10% MeOH/EtOAc en 500 ml 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 3,58g (58%) titelver-binding als een dikke oranje olie die langzaam stolde tot een wasachtige vaste stof: Rf= 0,17 (20% MeOH/EtOAc); *Η- NMR (CDC13) δ 7,36 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,23-7,15 (m, 2H) , 15 4,70 (br s, 1H) , 3,66 (s, 2H), 3,21-3,12 (m, 1H) , 3,00 (3, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,84-2,78 (m, 2H) , 2,57-2,43 (m, 6H) , 1,80-1,74 (m overlappend water, 4H) ; 13C-NMR {CDCI3) δ 175,8, 161,3 {d, Jc-F= 246,2 Hz), 147,4 (d, Jc-F= 7,1 Hz), 131,6 (d, Jc-f= 4,5 Hz), 124,3 (d, Jc-F= 15 Hz), 120,7 (d, 20 Jc-F= 3,0 Hz), 112,4 (d, Jc-f= 23,3 Hz), 73,3 (d, Jc-F= 1,1
Hz), 54,03, 52,6 (d, Jc-F= 1,1 Hz), 41,1, 37,4, 36,2, 28,5, 23,6; LRMS m/z Berekend voor CieH2sFN202, 320, 4, gevonden, 321,4(M+H) APCI.
25 Voorbeeld 20 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide
Een THF-oplossing van ruw -0,12 M tussenproduct 15, 3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3-30 hydroxycyclobutaancarbonzuur, (160 ml, 19,3 mmol) werd sa mengevoegd met isobutylamine (3,8 ml, 38,2 mmol) en T3P (50%wt in EtOAc, 13,8 ml, 23,2 mmol) en 20 h geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd basisch gemaakt met verzadigd waterig NaHCX>3, waarna EtOAc (50 ml) werd toege-35 voegd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc. De samengevoegde organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd over MgSO^ en ge- 61 concentreerd, wat een oranje olie opleverde. Flash-chromatografie op een 2"x4"~silicaatgelkolom waarbij eerst werd gewassen met EtOAc (1 1) en 10% MeOH/EtOAc (500 ml) om verontreinigingen met een hogere Rf te verwijderen, ge-5 volgd door elutie met nog 500 ml 10% MeOH/EtOAc en 500 ml 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 4,22 g (63%) of de titelver-binding als een wasachtige, oranje vaste stof: Rf= 0,3 (30% MeOH/EtOAc); 1H-NMR (CDC13) δ 7,34 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,13 (m, 2H) , 5,84 (br s, 1H) , 3,66 (d, Jh-f= 1,3 Hz, 10 2H), 3,11 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,84-2,76 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 6H) , 1,81-1,72 (m, 4H), 0,91-0,87 (d @ 0,90 (J= 6,6
Hz, 6H) overlappende m (1H)); LRMS m/z Berekend voor C20H29FN2O2, 348,5, gevonden, 349,4 (M+H) APCI.
15 Voorbeeld 21 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl-cyclobutaancarbonzuurmethylamide
Bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (0,29 ml, 1,57 rnmol) werd toegevoegd aan een 0°C oplossing van 20 Voorbeeld 18, 3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethylamide, (0,40 g, 1,31 mmol) in CH2CI2 (8 ml) . Dit mengsel werd langzaam verwarmd tot kamertemperatuur en 18 h geroerd en vervolgens uitgegoten in verzadigd waterig NaHCCb. De organische fase werd 25 afgescheiden, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd wat een oranje olie (0,40 g) opleverde. Flash-chromatografie op een 1,5"x2"-silicaatgelkolom waarbij eerst werd gewassen met elk 200 ml EtOAc, 2% en 5% MeOH/EtOAc om verontreinigingen met een hogere Rf te verwijderen, gevolgd door elu-30 tie met 400 ml 10% MeOH/EtOAc en 200 ml 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 0,244g (61%) van de titelverbinding als een oranje olie: Rf= 0,11 (20% MeOH/EtOAc).
Het HCl-zout van de titelverbinding werd bereid in EtOAc met 1,5 equivalent 2 N HCl/ethylether. De hygrosco-35 pische witte vaste stof werd verzameld en gedroogd onder stikstof: 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7,60 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,45- 7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60-3, 45 (m, 2H) , 3,37 (p, J= 62 8.7 Hz, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H) , 2,87-2, 67 (s @ 2,72 (3H) overlappend met multiplet (4H)), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H}; 13C-NMR (MeOH-d«) δ 175,6, 161,5 (d, JC-f= 248,8 Hz), 147,4 (dd, Jc-F= 24,1, 7,1), 133, 1 (d, Jc-f= 2,6 5 Hz), 121,4 (d, Jc-F- 4,9 Hz), 117,6 (d, Jc-F= 15,8 Hz), 112,4 (dd, Jc-F= 23,3, 8,9 Hz), 96,4 (d, Jc-F= 195,4 Hz),
54,0, 51,0, 38, 3 {d,Jc-F= 25,2 Hz), 32,2, 25, 3, 22,7; LRMS
m/z Berekend voor C17H22F2N2O, 308,4, gevonden, 309,4 (M+H) APCI.
10
Voorbeeld 22 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pvrrolidine-l-ylmethvl-£enyl·)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide
Een oplossing van Voorbeeld 19, 3-(3-fluor-4- 15 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide (0,40 g, 1,25 mmol) in CH2CI2 (4 ml) werd toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (0,28 ml, 1,52 mmol) in CH2C12 (4 ml). Na 1 h werd nog een 20 portie bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (0,050 ml) toegevoegd, waarna de oplossing nog 15 min werd geroerd.. Vervolgens werd verzadigd waterig NaHCC>3 toegevoegd en werd het mengsel 16 h geroerd bij kamertemperatuur. De fasen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd 25 met CH2CI2. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgSC>4 en geconcentreerd, wat 296 mg lichtoranje olie opleverde. Flash-chromatografie op een l,5"xl,5"-silicaatgelkolom waarbij eerst werd gewassen met 200 ml EtOAc om verontreinigingen met een hogere Rf te verwijde-30 ren, gevolgd door elutie met 200 ml 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 0,244g (61%) titelverbinding als een lichtgele olie: Rf= 0,10 (20% MeOH/EtOAc).
Het HCl-zout. van de titelverbinding werd bereid in EtOAc met 1,5 equivalenten 2 N HCl/ethylether, wat een 35 witte vaste stof opleverde: 1H-NMR (MeOH-d*) δ 7,59 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H) , 4,44 (s, 2H), 3,75 (p, J= 8.7 Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H) , 3,22-3,15 (m, 2H), 3,01 63 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H), 2, 84-2,80 (m, 2H), 2,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,21-2,09 (m, 2H) , 2,05-1,90 (m, 2H) ; 13C-NMR (Me-OH-d4) δ 174,2, 161,5 (d, Jc-F= 248,8 Hz), 147,4 (dd, Jc-f= 24,1, 7,5 Hz), 133,1 (d, Jc-F= 3,0 Hz), 121,3 (dd, JC_F= 5 7,9, 3,2 Hz), 117,6 (d, Jc-F= 15,4 Hz), 112,3 (dd, Jc-F= 23,3, 9,0 Hz), 95,9 (dd, JC_F= 197,3, 2,1 Hz) 53,9, 50,7 (d, Jc-f= 3,0 Hz), 38,1 (d, Jc-F= 24,8 Hz), 36, 0, 34,8, 29,8, 22,6; LRMS m/z Berekend voor C18H24F2N2O, 322, 4, ge vonden, 323,4 (M+H) APCI.
10
Voorbeeld 23 3-Fluor-3- (3-f luor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide
Een oplossing van voorbeeld 14, 3-(3-Fluor-4- 15 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide (0,40 g, 1,20 mmol) in CH2CI2 (4 ral) werd toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van bis(2- methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (0,27 ml, 1,46 mmol) 20 in CH2CI2 (4 ml) . Na 1 h werd verzadigd waterig NaHCC>3 (10 ml) toegevoegd en werd het mengsel 16 h geroerd bij kamertemperatuur. De fasen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat 296 25 mg van een lichtoranje olie opleverde. Flash- chromatografie op een 1,5"xl,5"-silicaatgelkolom, waarbij eerst werd gewassen met 200 ml EtOAc om verontreinigingen met een hogere Rf te verwijderen, gevolgd door elutie met elk 200 ml 10% en 20% MeOH/EtOAc resulteerde in 0,242 g 30 (61%) van de titelverbinding als een lichtgele olie: Rf= 0,24 (20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Berekend voor C19H26F2N2O, 336,4, gevonden, 337,4 (M+H), 317,4 (M+H-HF) APCI.
Het HCl-zout van de titelverbinding werd bereid in EtOAc met 1,5 equivalent 2 N HCl/ethylether, wat een 35 lichtgele vaste stof opleverde: 1H-NMR (MeOH-d4) δ -1:1 mengsel van rotameren, 7,58 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,49 (br s, 2H), 64 3,42-3,34 (m, 2H), 3,21 (br s, 2H), 2,98 en 2,90 (singlet-ten, 3H totaal), 2,86-2,74. (m, 4H), 2,23-1,90 (br m, 4H), 1,18 en 1,07 (tripletten, J= 7,1 Hz, 3H totaal); 13C-NMR (MeOH-d4) δ (mengsel van rotameren) 173,87, 173,65, 162,73, 5 160,26, 147,56, 147,49, 147,33, 147,25, 133,11, 133,08, 121,34, 121,31, 121,26, 121,23, 117,74, 117,59, 112,48, 112,39, 112,25, 112,16, 97,12, 96,89, 95,18, 94,93, 53,88, 50,75, 50,72, 44,12, 42,75, 38,55, 38,30, 38,19, 37,94, 33,66, 32,21, 29,97, 29,46, 22,62, 12,86, 11,25; LRMS m/z 10 Berekend voor Ci9H26F2N20, 336, 4, gevonden, 337,4 (M+H) APCI.
Voorbeeld 24 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-methoxy-15 cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide
Natriumhydride (60% wt, 0,040 g, 1,00 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van Voorbeeld 14, 3-(3-Fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide, (0,25 g, 0,748 20 mmol) in THF (5 ml) . Na 15 min roerenwas alle gasvorming gestopt en werd methyljodide (0,06 ml, 0,96 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 16 h geroerd bij kamertemperatuur waarna de reactie werd gestopt met water en werd geëxtraheerd met EtOAc. Het extract werd gewassen met 25 pekel, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat de titel-verbinding opleverde als een lichtgele olie (0,13 g) : Rf= 0,16 (20% MeOH/EtOAc) ; LRMS m/z Berekend voor C20H29FN2O2, 348,5, gevonden, 349,4 (M+H) APCI.
Het HCl-zout van de titelverbinding werd bereid in 30 EtOAc met 1,5 equivalent 2 N HCl/ethylether, wat een witte vaste stof opleverde: 1H-NMR (MeOH-d4) δ ~1:1 mengsel van rotameren, 7,67 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,42 (dt, J= 11,2, 1,9 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,55 (br s, 2H), 3,42-3,18 (multipletten overlappend met MeOH, 35 4H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,94-2,90 (overlappend -OCH3- singlet @ 2,94 en optometrische -NCH3-singletten @ 2,94 en 2,90; 6H totaal), 2, 67-2,54 (m, 4H), 2,18 (br s, 2H), 2,03 65 (br s, 2H), 1,13 en 1,08 (tripletten, J= 7,3 Hz, 3H to taal); 13C-NMR (MeOH-d*) δ (mengsel van rotameren) 173,93, 173,84, 163,09, 160,61, 148,64, 148,57, 133,20, 133,18, 123,02, 117,39, 117,20, 114, 13, 114,08, 113, 91, 133,86, 5 76,72, 76,63, 53,88, 50,80, 50,77, 49,78, 43,97, 42,76, 36,58, 36,24, 33,64, 32,17, 27,87, 27,32, 22,67, 12,87, 11,28; LRMS m/z Berekend voor C20H29FN2O2, 348,5, gevonden, 349,4 (M+H) APCI.
10 Tussenproduct 16 3-(3-fluor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-N-isobutylcyclobut-2-eencarboxamide
Een oplossing van Voorbeeld 20, 3-(3-Fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-15 cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide (3,71g, 10,64 mmol) in trifluorazijnzuur (20 ml) en 1,2-dichloorethaan (120 ml) werd 21 h gerefluxt en geconcentreerd, wat 8,6 g ruw 3—(3— fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-N-isobutylcyclobut- 2-eencarboxamide-trifluoracetaatzout met residuale TFA op-20 leverde als een donkerroodbruine olie. Diagnostische 1H-NMR-signalen: (CDC13) δ 7,48 (t, 7,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, gedeeltelijk versluierd door het CHCl3-signaal, 1H) , 7,09 (dd, J= 10,3, 1,5 Hz, 1H) , 6,38 (d, J=0,8 Hz, 1H) , 4,33 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,68 (d, J= 4,6 Hz, 25 1H), 3,20-3,07 (m, 3h), 2,98 (hr s, 2H) , 2,83 (dd, J= 13,3, 1,7 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 4H) , 0,90 (d, J= 7,1 H, 6H) .
Voorbeeld 25 30 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide
Ruw tussenproduct 16, 3-(3-fluor-4-((pyrrolidine-l- yl) methyl) fenyl)-N-isobutylcyclobut-2-eencarboxamide, hierboven beschreven, werd opgelost in EtOH (100 ml) en in 35 een hydrogeneringskolf gedaan met 10% palladium op koolstof in EtOH (-5 ml). Het mengsel werd 2 h bij kamertemperatuur geschud onder 45 psi waterstof, gefiltreerd door 66 diatomeeënaarde met een EtOH-naspoeling en geconcentreerd, wat een oranje olie opleverde. Deze werd opgelost in EtOAc (150 ml) en gewassen met waterig K2C03 en pekel, gedroogd over MgS04 en geconcentreerd, wat 3,29 g wasachtige oranje 5 vaste stof opleverde. Flash-chromatografie op een 2,5"x4"-silicaatgelkolom onder elutie met 1000 ml EtOAc en 500 ml 10% MeOH/EtOAc resulteerde in 1,90 g (54%) of de titelver-binding als een geelgetinte vaste stof: Rf= 0,26 (20% MeOH/EtOAc) .
10 Het HCl-zout van de titelverbinding werd prepared door toevoegig van -1,2 eq. 2 N HCl/ethylether aan de vrije base in EtOAc-oplossing. De resulterende hygroscopi-sche, glasachtige, lichtoranje vaste stof had: 1H-NMR (Me-0H-d4) δ 7,49 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H) , 4,41 15 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 3H) , 3,21-3,15 (m, 2H) , 3,09 (p, 8,7 Hz, 1H), 2,98 {d, J- 6,6 Hz, 2H) , 2,57-2,50 (sym.
mult., 2H), 2,31 (dq, J= 9,7, 2,5 Hz, 2H) , 2,22-2,10 (m, 2H), 2,05-1,95 (m,2H), 1,75 (hept, J= 6,8 Hz, 1H) , 0,88 (d, J= 6,6 Hz, 6H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 176, 1, 161, 64 (d, Jc_ 20 r= 248,1 Hz), 150,7 (d, Jc-F= 7,9 Hz), 132,8 (d. Jc-f= 3,4
Hz), 123,2 (d, JC-f= 3,0 Hz), 115,7 (d, Jc-f= 5,4 Hz), 113,8 (d, Jc-f= 21,8 Hz), 53,73, 50,9, 50,8, 35,2, 34,9, 32,5, 28,4, 22,6, 19,3; LRMS m/z Berekend voor C20H29FN2O, 332,5, gevonden, 333,5 (M+H) APCI.
25
Voorbeeld 26 3-aza-bicyclo[3.2.2]nonaan-3-yl(3-(3-fluor-4-{pyrrolidine-l-ylmethylfenyl-3-hydroxycyclobutylmethanon A THF-oplossing van ruw tussenproduct 15, 3-(3-fluor-30 4-(pyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (-5,3 mmol, -0,12 M THF) werd samengevoegd met 3-aza-bicyclo[3.2.2]nonaan (l,00g, 7,99 mmol) en T3P (50%wt in EtOAc, 3,8 ml, 6,38 mmol) en 30 min geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd ba-35 sisch gemaakt met verzadigd waterig NaHC03 en vervolgens werd EtOAc (50 ml) toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc. De 67 samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd over MgSO^ en geconcentreerd wat een dikke oranje olie (1,85 g) opleverde. Flash-chromatografie op een 2,,x5"-silicaatgelkolom, waarbij eerst werd gewassen met 5 EtOAc (500 ml) gevolgd door elutie met 500 ml 25% Me- OH/EtOAc, resulteerde in de titelverbinding (0,59 g 28% opbrengst) als een wasachtige gele vaste stof: LRMS m/z
Berekend voor C24H33FN2O2, 400,5, gevonden, 401,1 (M+H) APCI; ^-NMR (CDC13) δ 7,40 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,17 10 (m, 2H) , 3,75 (d, J= 4,6 Hz, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 3,29 (d, J= 3,7 Hz, 2H) , 3,25-3,19 (m, 1H) , 2,84-2,78 (m, 2H) , 2, 62-2,45 (m, 6H) , 2,10-2,08 (m, 1H) , 2,03-2,00 (m, 1H) , 1,93-1,40 (m, 12H).
15 Voorbeeld 27 3-aza-bicyclo[3.2.2]nonaan-3-yl(3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-l-ylmethyl) fenyl) cyclobutypmethanon Een oplossing van voorbeeld 26, 3-aza- bicyclo (3.2.2 ]nonaan-3-yl (3-(3-fluor-4-(pyrrolidine-1-20 ylmethyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutyl)methanon, (0,59 g, 1,48 mmol) in trifluorazi jnzuur (2,5 ml) en 1,2-dichloorethaan (16 ml) werd 20 h gerefluxt en geconcentreerd, wat ruw 3-aza-bicyclo[3.2.2]nonan-3-yl(3-(3-fluor- 4-(pyrrolidine-l-ylmethyl) fenyl)cyclobut-2-enyl)methanon-25 trifluoracetaatzout opleverde als een donkerpaarsbruine olie, met residuaal TFA. Dit materiaal werd opgelost in EtOH (40 ml) en in een hydrogeneringskolf gedaan met 10% palladium op koolstof (93 mg) in EtOH (-3 ml). Het mengsel werd 2 h bij kamertemperatuur geschud onder 48 psi water-30 stof, gefiltreerd over diatomeeënaarde met een EtOH-naspoeling en geconcentreerd, wat een oranje olie opleverde. Deze werd opgelost in EtOAc en gewassen met waterig K2CO3 en pekel, gedroogd over MgSO« en geconcentreerd, wat 0,38 g lichtoranje olie opleverde. Flash-chromatografie op 35 een 2"x3,5"-silicaatgelkolom waarbij werd gewassen met 2% MeOH/EtOAc (500 ml) en vervolgens geëlueerd met elk 500 ml 5% en 10% MeOH/EtOAc resulteerde in 0,256 g (45%) titel- 68 verbinding als een lichtoranje olie: Rf= 0,21 (20% Me- OH/EtOAc).
Het HCl-zout werd bereid door toevoeging van -1,5 eq.
2 N HCl/ethylether aan de vrije base in EtOAc-oplossing.
5 De resulterende witte vaste stof werd verzameld en gedroogd, wat het HCl-zout van de titelverbinding opleverde: 1H-NMR (CDC13) δ 12,68 (br s, 1H) , 7,80 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,19-6,97 (m, 2H) , 4,21 (d, J= 4,2 Hz, 2H) , 3,80-3,56 (m, 4H), 3,55-3,37 (m, 3H) , 3,28 (p, J= 8,9 Hz, 1H) , 2,83 (br 10 s, 2H) , 2,61-2,54 (m, 2H) , 2,47-2,38 (m, 2H) , 2,32-2,12 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 4H) , 1,77-1, 54 (m, 8H) ; 13C-NMR (CD-
Cl3) δ 173,4, 161,5 (d, Jc-F= 248,4 Hz), 150,6 (d, Jc-F= 7,5
Hz), 133,6 (d, Jc-f= 2,3 Hz), 124,0 (d, Jc-F= 3,0 Hz), 114,3 (d, Jc-f= 13,9 Hz), 113,8 (d, Jc-f= 21,8 Hz), 54,3, 52,7, 15 50,3, 50,03, 50,0, 35,2, 33,9, 33,0, 30,4, 30,0, 25,0, 24,7, 23,3; LRMS m/z Berekend voor C24H33FN2O, 384,5, gevonden, 385,5 (M+H) APCI.
Tussenproduct 17 20 3-(3-chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur
Een 2,5 M oplossing van n-BuLi in hexanen (101 ml, 254 mmol) werd in 15 min toegevoegd aan een oplossing van 1-(4-broom-2-chloorbenzyl) pyrrolidine (69,6 g, 254 mmol) 25 in absolute THF (450 ml) onder een stikstof stroom bij -78°C. Het reactiemengsel werd 30 min geroerd bij -78°C. Vervolgens werd druppelsgewijs een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (14,4 g, 126,7 mmol) in absolute THF (150 ml) toegevoegd in 10 min bij 30 -78 °C. Het mengsel werd langzaam tot KT verwarmd en 18 h geroerd en de resulterende oplossing werd gebruikt. LRMS m/z Berekend voor C16H20NCIO3, 309, 8, gevonden, 308, 1 (M-H) APCI.
35 Voorbeeld 28 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethylamide 69
Aan een ruwe oplossing van tussenproduct 17, 3— (3— chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur (~666 ml, ~121,5 mmol) werd 2,0 M methylamine (95 ml, 190 mmol, in THF) en T3P (50 wt% 5 oplossing in EtOAc, 96,6 ml, 152 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 b geroerd bij KT waarna 300 ml 1 N NaOH en 400 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 500 ml) en de samengevoegde organi-10 sche lagen werden gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 751 Biotage™-kolom, onder elutie met gradiënten van 5%, 8%, 10%, 15% Me- OH/CH2CI2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties 15 werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (18,9 g, 48% op brengst). Rf= 0,35 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C17H23CIN2O2, 322,2, gevonden, 323,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,47-7,45 (m, 2H) , 7,33 (dd, 20 J= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 5,94 (br s, 1H) , 5,67 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,85 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,86-2,73 (m, 3H), 2,62-2,56 (m, 4H) , 2,54-2,47 (m, 2H) , 1,84-1,76 (m 4H); 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 177,6, 146,0, 135,5, 134,0, 130,8, 126,3, 123, 6, 74,3, 56,8, 54,3, 41,1, 33,3, 26, 9, 25 23,7.
Voorbeeld 29 en Voorbeeld 30
Trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide en Cis-3-(3-Chloor-4-30 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide TFA (48 ml, 627 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-oplossing (202 ml) van voorbeeld 28, 3-(3-chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-35 cyclobutaancarbonzuurmethylamide, (10g, 31,4 mmol) en het resulterende mengsel werd 18 h verwarmd tot 75°C en geconcentreerd, om zo het TFA-zout van 3-(3-chloor-4- (pyrroli- 70 dine-l-yl)methyl)fenyl)-N-methylcyclobut-2-eencarboxamide te verkrijgen. Dit werd heropgelost in absolute EtOH (130 ml), waarna Wilkinson's katalysator (1,5 g) werd toegevoegd en het reactiemengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd 5 onder 45 psi H2. Na 2 h reageren werd het geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 1 N HC1 (100 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x100 ml) . De waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 1 N NaOH (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2x 500 ml) . De samengevoegde organi-10 sche fasen werden gedroogd over MgSÜ4, en geconcentreerd om het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom onder elutie met een gradiënt van 5%, 10% en 15% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende frac-15 ties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een mengsel van cis- en transisomeren opleverde (4,6g, 48% opbrengst). De isomeren werden gescheiden door middel van preparatieve chromatografie op een Chiralcel OD-kolom (10 cm x 50 cm) bij een debiet of 295 ml/min en 20 met Heptaan/IPA (90/10) als eluent, wat trans- (3,6 g) en cisisomeer (0,52 g) opleverde.
Voorbeeld 29
Trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide: Rf= 0,50 (20% MeOH/CH2Cl2 25 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C17H23CIN2O, 306,8, gevonden, 307,4(M+1) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (br s, 1H) , 3,83 (s, 2H) , 3,76-3,67 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,82 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 2,80-30 2,62 (m, 6H), 2,36-2,26 (m, 2H) , 1,87-1,78 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 146,7, 134,2, 131,3, 176,1 127,5, 125,3, 56,3, 54,3, 54,1, 36,5, 36,3, 32,1, 26,6, 23,6.
Voorbeeld 30
Cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-35 cyclobutaancarbonzuurmethylamide: Rf= 0,50 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor Ci7H23ClN20, 306,8, gevonden, 307,4 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,30 « 71 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 1,2 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J= 7.8, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (br s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,30-3,19 <m, 1H), 2, 94-2,84 (m, 1H) , 2,70 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 2,52- 2,26 <m, 8H), 1,74-1, 66 (m, 4H) .
5
Voorbeeld 31 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuur dimethylamide
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3-(3- 10 chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur (-4,3 ml -0,65 mmol) werd di-methylamine in THF (0,65 ml, 1,29 mmol, 2,0 M THF) en T 3P (50 wt% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd 15 bij KT waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-20 kolomchromatografie met behulp van een 4 0 g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De pro-ductbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (112 mg, 52% opbrengst). Rf= 0, 65 (20% MeOH/CH2Cl2 + 25 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor Ci8H25ClN202, 336,8, ge vonden, 337,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,46 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J= 7.9, 1,7 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,06-2,96 (m, 1H) , 2,92 (s, 6H) , 2,78-2, 68 (m, 2H) , 2,62-2,46 (m, 6H) , 1,76-1,68 30 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR {CDCI3) 6 175,5, 146, 2, 135, 5, 133.9, 130,7, 126,5, 123,7, 72,9, 56,8, 54,3, 40,9, 37,4, 36,1, 28,5, 23,7.
Voorbeeld 32 35 [3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- hydroxy-cyclobutyl]-piperidine-l-yl-methanon 72
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3-(3- chloor-4-{(pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur, (—4,3 ml ~0,65 mmol) werd piperidine (0,13 ml, 1,29 mmol) en T3P (50 wt% oplossing 5 in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h bij KT geroerd waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen wer-10 den gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% Me-OH/CH2CI2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde 15 druk, wat de titelverbinding opleverde (113 mg, 4 6% opbrengst). Rf- 0, 80 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C21H29C1N202, 37 6, 9, gevonden, 377,1 (M+l) APCI; 400 MHz Hl-NMR {CDC13) δ 7,47 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,9, 1,7 Hz, 1H), 20 3,70 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,02- 2,93 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 6H), 1,78- 1,71 (m, 4H) , 1,63-1,44 (m, 6H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 173, 5, 146,3, 135,4, 133, 9, 130,8, 126,5, 123,7, 72,9, 56,7, 54,3, 46,8, 43,5, 41,0, 28,4, 26, 8, 25,8, 24,7, 25 23,7.
Voorbeeld 33 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide.
30 Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3-(3- chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur, (~4,3 ml ~0,65 mmol) werd N-methylisobutylamine (0,15 ml, 1,29 mmol) en T3P (50 wt% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het 35 resulterende reactiemengsel werd 1 hgeroerd bij KT waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. D? waterlaag werd opnieuw geëxtra- 73 heerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40g I SCO™-kol om, onder elutie met 5% 5 MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (108 mg, 44% opbrengst) . Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C2iH3iClN202, 378,9, gevonden, 379,1 (M+l) 10 APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) 1:1 mengsel van rotameren, δ 7,47-7,45 (m, 1H) , 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,20-3,02 (m, 3H) , 2,92 & 2,90 (2s, 3H totaal), 2,80-2,70 (m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 6H) , 1,95-1,80 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 4H) , 0,76-0,58 (m, 6H) ; 100 MHz 13C-15 NMR (CDCI3) 1:1 mengsel van rotameren, pieklijst δ 176,6, 175,8, 146,4, 135,2, 135,1, 134,0, 130,9, 130,8, 126,4, 123,7, 123, 6, 73,5, 73,3, 57,9, 56,7, 55,6, 54,3, 41,4, 41.0, 36,1, 35,0, 29,0, 28,2, 27,9, 26,9, 23,7, 20,2, 20.1.
20
Voorbeeld 34 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3— (3— 25 chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (~4,3 ml ~0,65 mmol) werd aminomethylcyclopropaan (0,112 ml, 1,29 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd bij KT, waar-30 na 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- 35 kolomchromatografie met behulp van een 40g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcen- m 74 treerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (101 mg, 43% opbrengst). Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C20H27ClN2O2, 362, 9, gevonden, 363,2 (M+l) APCI; 400 MHz ^-NMR (CDCI3) δ 7,44-5 7,38 (m, 2H) , 7,28 (dd, J= 7,9, 2,6 Hz, 1H) , 6,40 (br apt t, J= 5,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,76- 2,68 (m, 3H), 2,57-2,42 (m, 6H), 1,78-1,69 (m, 4H), 0,94- 0,84 (m, 1H), 0, 48-0, 40 (m, 2H) , 0,18-0,12 (m, 2H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) δ 176, 7, 146,1, 135,3, 133,9, 130,8, 10 126, 3, 123,6, 74,0, 56,7, 54,3, 44,9, 41,1, 40,7, 33, 1, 23,7, 10,8, 3,7.
Voorbeeld 35 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-15 hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amide
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3— {3— chloor-4-({pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur, (-4,3 ml -0,65 mmol) werd 20 methyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amine·hydrochloride (200 mg, 1,21 mmol), triethylamine (0,108 ml, 0,78 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd bij KT waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toege-25 voegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgSÜ4 en inge dampt . Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom, 30 onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De pro- ductbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (87 mg, 32% opbrengst). Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C23H33C1N20, 420,9, ge- 35 vonden, 421,3 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) mengsel van rotameren, diagnostische pieken, δ 3, 98-3, 88 (m, 2H) , 75 3,73 (s, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,62-2,54 (m, 6H) , 1,70-1,46 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 2H).
Voorbeeld 36 5 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- hydroxy-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl·- amide
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3-(3-chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-10 hydroxycyclobutaancarbonzuur, (~4,3 ml ~0,65 mmol) werd cyclopropylmethyl-methyl-amine·hydrochloride (61 mg, 0,51 mmol), triethylamine (0,18 ml, 1,29 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd bij RT, waarna 15 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de la gen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 20 met behulp van een 40g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (71 mg, 29% opbrengst) . Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z 25 Berekend voor C21H29CIN2O2, 376, 9, gevonden, 377,2 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) 1:1 mengsel van rotameren, diagnostische pieken, δ 3,75 (s, 2H) , 3,02 & 3,01 (2 sin-gletten, 3H totaal), 2,62-2,54 (m, 6H), 1,82-1,74 (m, 4H); 100 MHz 13C-NMR (CDCI3) 1:1 mengsel van rotameren, piek-30 lijst δ 175,9, 175,7, 146,4, 146,3, 135,2, 134,0, 130,9, 130.8, 126,5, 126,4, 123,7, 73,7, 73,5, 56,7, 54,6, 54,3, 52,4, 41,3, 41,0, 35,5, 34,5, 29,0, 28,5, 23,7, 10,5, 9,5, 3.8, 3,6.
35 Voorbeeld 37 76 [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H-benzo[ f ][1,4]oxazepine-4-yl)-methanon
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3— (3 — 5 chloor-4-{(pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (—4,3 ml ~0,65 mmol) werd 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[f][1,4]oxazepine·hydrochloride (239 mg, 1,29 mmol), triethylamine (0,18 ml, 1,29 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toege-10 voegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd bij KT, waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en inge-15 dampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH40H. De pro-ductbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding ople-20 verde (104mg, 37% opbrengst). Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C25H29CIN2O3, 440,9, gevonden, 441,2 (M+l) APCI; 100 MHz, 13C-NMR (CDCI3) 1:1 mengsel van rotameren, diagnostische pieken, 6175,4, 173,9, 159,5, 159,3, 134,2, 134,1, 131,4, 131,3, 122,0, 25 121,3, 121,0, 74,9, 72,6, 72,2, 56,3, 54,1, 53,9, 49,3, 48,7, 41,2, 41,0, 28,8, 28,5, 23,7, 23,6.
Voorbeeld 38 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-phenyl-3-30 hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide
Aan een oplossing van ruw tussenproduct 17, 3-(3- chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur (~4,3 ml ~0,65 mmol) werd me-35 thyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amine (176 mg, 1,29 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h ge- 77 roerd bij KT, waarna 25 ml 1 N NaOH en 100 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 60 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgS04 en 5 ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom, onder elutie met 5% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding op-10 leverde (127 mg, 46% opbrengst). Rf= 0,30 (15% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH40H) ; LRMS m/z Berekend voor C24H30CIN3O2, 427,9, gevonden, 428,2 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) 2:1 mengsel van rotameren, diagnostische pieken, δ 4,72, 4,53 (s, 2H), 3,72 & 3,70 (s, 2H) , 2,97, 2,93 (s, 3H) , 1,76-15 1,74 (m, 4H); 100 MHz 13C-NMR (CDC13) 2:1 mengsel van rotameren, diagnostische pieken 6 177,6, 175,7, 154,7, 153,6, 146,8, 146,6, 126,5, 126,4, 122,8, 122,7, 73,4, 73,2, 56,7, 56, 6, 54,3, 54,2, 51, 1, 41,4, 40, 9, 35,6, 35,4, 28,9, 28,7, 23,7, 23,6, 18,3, 18,2.
20
Voorbeeld 39 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide TFA (9,9 ml, 128 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-25 oplossing (64 ml) van Voorbeeld 19, 3-(3-fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide, (2,05 g, 6,4 mmol), en het mengsel werd 18 h verwarmd tot 75°C en geconcentreerd, om zo het TFA-zout van tussenproduct 3-(3-fluor-4-30 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobut-2- eencarbonzuurdimethylamide te verkrijgen. Dit werd herop-gelost in absolute EtOH (64 ml), waarna Wilkinson's katalysator (296 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 1 h en 45 min rea-35 geren werd het geconcentreerd en werd het residu heropge-lost in 1 N HC1 (50 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 120 ml). De waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt 78 met 15% aq. NaOH (40 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3x 200 ml) . De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgS04, en geconcentreerd om het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-5 chromatografie met behulp van een 120 g ISCOm-kolom en 4% MeOH/CH2Cl2 met 0,1% NH40H. De productbevattende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (1,0 g, 51% opbrengst). Rf= 0,40 (10% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH40H); LRMS m/z 10 Berekend voor CiBH25FN20, 304,4, gevonden, 305,4 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,10 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J= 1,2, 6,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J- 1,7, 11,2 Hz, 1H) , 3,4 (s, 2H) , 3,48-3,38 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) , 2,58-2,50 (m, 2H) , 2,37-2,30 (m, 4H), 15 2,22-2,12 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 4H); 100 MHz 13C-NMR (CD-Cl3) δ 174,3, 161,2 (d, Jc-r= 245,7 Hz), 147,0, 131,4, 123,4 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, JC-f= 22,5 Hz), 54,0, 52,5, 36,7, 35,8, 35,5, 33,3, 31,6, 23,5.
20 Voorbeeld 40 [3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethy-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon TFA (10,2 ml, 133 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-oplossing (66 ml) van Voorbeeld 8, N-{2-fluor-4-[1-25 hydroxy-3-(pyrrolidine-l-ylcarbonyl)cyclobutyl]benzyl}- pyrrolidine, (2,3 g, 6,7 mmol) en het mengsel werd 18 h verwarmd tot 75°C en geconcentreerd om het TFA-zout van tussenproduct [3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobut-2-enyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon te ver-30 krijgen. Dit werd heropgelost in absolute EtOH (67 ml), waarna Wilkinson's katalysator (308 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 1 h en 45 min reageren werd het reactiemengsel geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 1 N HC1 (50 35 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 120 ml). De wa-terlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 15% aq. NaOH (40 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3x 200 ml). De samenge- 79 voegde organische fasen werden gedroogd over MgS04, en geconcentreerd om zo het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISCO^-kolom en 4% MeOH/CH2Cl2 met 0,1% 5 NH4OH. De productbevattende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbin-ding opleverde (1,1 g, 50% opbrengst). Rf= 0,40 (10% Me- 0H/CH2C12 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C20H27FN2O, 330.4, gevonden, 331,4 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 10 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J= 1,3, 7,9 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J= 1,3, 11,2 Hz, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3,73-3,63 (m, 1H), 3,50 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,31 (t, J= 605 Hz, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H) , 2,77-2,69 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 2H) , 1,97-1,81 (m, 4H), 1,80-1,74 (m, 4H); 15 100 MHZ 13C-NMR (CDC13) δ 173,4, 161,4 (d, Jc-F= 246, 5 Hz), 147.4, 131,6 (d, Jc-f= 4,50 Hz), 122,1, 113,2 (d, JC-F= 22,6
Hz), 112,5, 54,1, 52,7, 46,2, 46,1, 36,1, 34,6, 31,5, 26,3, 24,5, 23,6.
20 Voorbeeld 41 3-(3-Fluor-4-pvrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide TFA (14 ml, 184 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-oplossing (80 ml) van Voorbeeld 20, 3-(3- fluor-4- 25 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuur isobutyl-amide, (3,2 g, 9,2 mmol) en het mengsel werd 18 h verwarmd tot 75°C en geconcentreerd om zo het TFA-zout van tussenproduct 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobut-2-30 eencarbonzuurisobutyl-amide te verkrijgen. Dit werd herop-gelost in absolute EtOH (90 ml), waarna Wilkinson's katalysator (424 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 2 h reageren werd het geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 1 N 35 HCl (60 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 120ml). D waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 15% NaOH (40 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3x 250 ml). De samenge- 80 voegde organische fasen werden gedroogd over MgS04, en geconcentreerd om zo het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISC0™-kolom en 4% en 8% MeOH/CH2Cl2 5 met 0,1 % NH40H. De productbevattende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (885 mg, 26% opbrengst). Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C2oH29FN20, 332, 4, gevonden, 333,5 (M+l) APCI;400 MHz XH-NMR 10 (CDC13) δ 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J=0,8, 8,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 1,2, 16,2 Hz, 1H) , 6,08 (m) 3,72-3,61 (m, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 3,04 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,02-2,82 (m, 1H) , 2, 65-2, 56 (m, 2H) , 2,50-2,43 (m, 4H), 2,32-2,22 (m, 2H) , 1,78-1,66 (m, 5H) , 0,86 (s, 3H) , 0,84 (s, 3H) ; 15 100 MHz 13C-NMR (CDC13) δ 175,5, 161,4 (d, Jc-F= 246, 4 Hz), 147,1, 131, 5,. 123,4 (d, Jc-f= 14,3 Hz), 122,1, 113,1 (d,
Jc-f= 22,5 Hz), 54,1, 52,7, 47,1, 36, 6, 36,3, 32,3, 28,8, 23,6, 20,3.
20 Voorbeeld 42 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) -cyclobutaancarbonzuurethylamide TFA (13 ml, 169 mmol) werd toegevoegd aan een DCE oplossing (71 ml) van Voorbeeld 12, 3-(3-Fluor-4- 25 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethylamide, (2,7g, 8,4 mmol) en het mengsel werd 18 h verwarmd tot 75 °C en geconcentreerd om zo het TFA-zout van tussenproduct 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobut-2-30 eencarbonzuurethylamide te verkrijgen. Dit werd heropge- lost in absolute EtOH (84 ml), waarna Wilkinson's katalysator (390 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60eC werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 2 h reageren werd het geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 1 N 35 HCl (60 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 120 ml) . De waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 15% NaOH (40 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3x 250 ml). De sa- 81 mengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgSOi, en geconcentreerd om zo het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom en 4% en 8% MeOH/CH2Cl2 5 met 0,1 % NH4OH. De productbevattende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (1,0 g, 39% opbrengst). Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C18H25FN20, 304,4, gevonden, 305, 5 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR 10 (CDCI3) δ 7,13 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J= 1,2, 7,9
Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 11,2, 0,8 Hz, 1H) , 6,68 (m, 1H), 3, 64-3,53 (m, 1H) , 3,48 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,94- 2,84 (1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 4H) , 2,22-2,12 (m, 2H), 1, 66-1, 56 (m, 4H) , 1,00 (t, J= 24,5 Hz, 3H) ; 100 15 MHz 13C-NMR (CDC13) δ 175,4, 161,2 (d, JC-F= 2465 Hz), 147,1, 131,4, 123,3 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, Jc-P- 21,8 Hz), 54,0, 36,5, 36, 1, 34,5, 34,2, 32,1, 23, 6, 15,0.
20 Voorbeeld 43 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide TFA (13,5 ml, 175 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-oplossing (87 ml) van Voorbeeld 14, 3-(3-Fluor-4- 25 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide (2,9 g, 8,74 mmol) en het mengsel werd 18 h verwarmd tot 7 5°C en geconcentreerd om zo het TFA-zout van tussenproduct 3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobut-2-30 eencarbonzuurethyl-methyl-amide te verkrijgen. Dit werd heropgelost in absolute EtOH (87 ml), waarna Wilkinson's katalysator (404 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 2 h reageren werd het geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 35 IN HC1 (60 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 120 ml) . De waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 15% NaOH (40 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (3x 250 ml). De sa- 82 mengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgSC>4, en geconcentreerd om zo het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom en 4% en 8% MeOH/CH2Cl2 5 met 0,1 % NH4OH. De productbevattende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (1,4 g, 44% opbrengst). Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C19H27FN2O, 318,4, gevonden, 319,5 (M+l) APCI; 400 MHz 1H- 10 NMR (CDCI3) δ 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J= 1,3, 7,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 1,3, 11,2 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H), 3,33 (q J= 2,9 Hz, 1H) , 3,20-3, 07 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,45- 2,36 (m, 4H) , 2,28-2,18 (m, 2H) , 1,68-1, 58 (m, 4H) , 1,02 15 (q, J= 7,1 Hz, 3H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDC13) 1:1 mengsel van rotameren, δ 174,2, 173,9, 161,2 (d, Jc-f= 246, 5 Hz), 147, 1, 131,4, 123,3 (d, Jc-r= 15,0 Hz), 121,9, 113,1 (d, Jc-r= 21,8 Hz), 54,0, 52,6, 43, 9, 42,6, 36,0, 35,8, 34,1, 33,6, 33, 0, 32, 7, 31,8, 31,6, 23,6, 13, 8, 12, 4.
20
Voorbeeld 44 (3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-piperidine-l-yl-methanon
Een oplossing van Voorbeeld 32, [3-(3-Chloor-4- 25 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]- piperidine-l-yl-methanon, (106 mg, 0,28 mmol) in dichloor-methaan (5 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,1 ml, 0,31 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stik-30 stof. Na 1 h roeren bij -78°C, werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 20 ml) , werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgSC>4 en ge- 35 concentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash- kolomchromatografie met behulp van een 12 g ISC0™-kolom en 83 2% MeOH/CH2Cl2, wat de titelverbinding opleverde (28 mg, 26% opbrengst). Rf= 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C2iH28C1FN20, 378,9, gevonden, 379,4, 359,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,50-7,46 <m, 5 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,28 (dd, J= 1,3, 7,9 Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3, 70-3, 52 (m, 3H) , 3,38-3,32 (m, 2H) , 2,96-2,80 (m, 2H), 2, 78-2,66 (m, 2H) , 2, 64-2,54 (m, 4H) , 1,84-1,74 (m, 4H), 1,68-1, 60 (m, 2H) , 1,58-1,50 (m, 4H) .
10 Voorbeeld 45 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-Fluor-cyclobutaancarbonzuur isobutyl-methyl-amide
Een oplossing van Voorbeeld 33, 3-(3-chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-15 cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide, (102 mg, 0,27 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,06 ml, 0,30 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het 20 reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2C12 (2x 20 ml)werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgSO* en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een 25 residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van f lash-kolomchromatograf ie met behulp van een 12 g ISCO™-kolom en 2% MeOH/CH2Cl2, wat de titelverbinding opleverde (24 mg, 23% opbrengst). Rf= 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C2iH3oClFN20, 380, 9, gevonden, 381,4, 30 361,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) 1:1 mengsel van rotameren, diagnostische pieken, δ 3,74 (s, 2H) , 3,56-3,51 (m, 1H), 3,21 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 3,07 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,62-2,54 (m, 4H) , 2,00-1,88 (m, 1H) , 1,85-1,75 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDC13) 1:1 mengsel van 35 rotameren, δ 173,7, 173,4, 136,8, 134,0, 130,8, 125,8, 125,8, 123,3, 123,2, 57,2, 56,8, 55,5, 54,4, 35,6, 34,2, 31,0, 39,2, 27,6, 26,9, 23,8, 20,2, 20,1.
84
Voorbeeld 46 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide 5 Een oplossing van Voorbeeld 34 3-(3-Chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuur cyclopropylmethyl-amide(92 mg, 0,25 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde 10 oplossing van BAST (0,05 ml, 0,28 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHCC>3 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 20 15 ml)werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgSCU en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 12 g ISCO™-kolom en 2% MeOH/CH2Cl2, wat de titelverbinding ople-20 verde (47mg, 51% opbrengst). Rf= 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C20H26CIFN2O, 364,9, gevonden, 365,4, 345,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 7,48 (dd, J= 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,43 (bs, 1H) , 7,33 (dd, J= 1,3, 7,9 Hz, 1H), 5,69 (bs, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,32-3,22 (m, 25 1H), 3,15-3,10 (2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2, 62-2,52 (m, 4H) , 1,85-1,75 (m,4Hj, 1, 00-0, 88 (m, 1H), 0,54-0,46 (m, 2H) , 0,22-0,15 (m, 2H) ; 100 MHz 13C-NMR (CD-CI3) 1:1 mengsel van rotameren, pieklijst δ 173,6, 142,0, 141,8, 134,0, 130,7, 125,8, 123,3, 56,9, 54,4, 44,8, 38,9, 30 38,6, 33,4, 23,8, 10,9, 3,6.
Voorbeeld 47 en Voorbeeld 48 cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide en trans-3-(3-Fluor-4-35 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurmethylamide 85 TFA (34,7 ml, 450 mmol) werd toegevoegd aan een DCE-oplossing (150 ml) van Voorbeeld 18, 3-(3-Fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuur methylamide, (10 g, 31,4 mmol) en 5 het mengsel werd 18 h verwarmd tot 75°C en geconcentreerd om zo het TFA-zout van tussenproduct 3-(3-fluor-4- (pyrro-lidine-l-yl)methyl)fenyl)-cyclobut-2-
eencarbonzuurmethylamide te verkrijgen. Dit werd heropge-lost in absolute EtOH (79 ml), waarna Wilkinson's kataly-10 sator (1000 mg) werd toegevoegd en het mengsel bij 60°C werd gehydrogeneerd onder 45 psi H2. Na 2 h reageren werd het geconcentreerd en het residu werd heropgelost in 1 N HC1 (100 ml) en tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x 100 ml). De waterlaag werd vervolgens basisch gemaakt met 1 N
15 NaOH (100 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2x 500 ml) . De samengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgSOi, en geconcentreerd om zo het ruwe materiaal te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom en 5%, 10% en 15% Me-20 OH/CH2CI2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een mengsel van cis- en transisomeren opleverde (4,8 g, 74% opbrengst). De isomeren werden gescheiden door middel van preparatieve chromatografie op een Chiralcel 25 OD-kolom (10 cm x 50 cm) bij een debiet of 295 ml/min en met Heptaan/EtOH (95/5) als eluens, wat trans-3-(3-fluor- 4-pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl) - cyclobutaancarbonzuurmethylamide (2,5 g) en cis-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-30 cyclobutaancarbonzuurmethylamide (0,23 g) opleverde.
Voorbeeld 47 cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide: Rf= 0,50 (25% MeOH/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH) ; LRMS m/z Berekend voor C17H23FN2O, 290,4, ge-35 vonden, 2 91,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDC13) δ 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J= 1,3, 8,2 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J= 1,3, 10,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H) , 3,30-3,19 (m, 1H) , 86 2,94-2,84 (m, 1H) , 2,68 (d, J= 4,7 Hz, 3H) , 2,48-2,36 (m,
6H) , 2,34-2,24 (m,2H), 1,72-1,64 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR
(CDC13) δ 175,1, 161,2 (d, JC-F= 245,5 Hz), 146, 4, 146, 2, 131,4, 122,1 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 113,4 (d, Jc-f= 22,8 Hz), 5 54,0, 52,7, 35,7, 35,4, 32,9, 26,4, 23,5.
Voorbeeld 48 trans-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarboonzuurmethylamide: Rf= 0,50 (25% Me- OH/CH2CI2 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Berekend voor C17H23FN2O, 10 290,4, gevonden, 291,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H-NMR (CDCI3) δ 7,16 {t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,85-6,74 (m, 2H) , 4,03 (br s, 1H) , 3,62-3,50 (m, 1H), 3,55 (s, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 2,68- 2,40 (m, 7H} , 2,24-2,13 (m, 2H) , 1,70-1,62 (m, 4H) ; 100 MHz 13C-NMR (CDC13) δ 176,7, 161,2 (d, Jc-F= 245, 5 Hz), 15 147,7, 147, 6, 131,8, 122,1 (d, Jc-F= 15,0 Hz), 113,2 (d, Jc- f— 22,8 Hz), 53,7, 52,3, 50,0, 35,6, 32,0, 26,4, 23,3.
Voorbeeld 49 3-{3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-20 cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amide
Een oplossing van Voorbeeld 35, 3-(3-Chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-25 amide (70 mg, 0,17 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,034 ml, 0,18 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 30 verzadigd aq. NaHCC>3 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 20 ml) werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze 35 werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 12g ISC0*"-kolom en 2% MeOH/CH2Cl2, wat 87 een mengsel van cis/trans-isomeren van de titelverbinding opleverde (40 mg, 57% opbrengst).
Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C23H32C1FN202/ 422,9, gevonden, 423,4 (M+l) & 403, 4 (M+l- 5 HF) .
Voorbeeld 50 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuur cyclopropylmethyl-methyl-amide 10 Een oplossing van Voorbeeld 36, 3-(3-chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl-amide. (75 mg, 0,20 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd af gekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C 15 gekoelde oplossing van BAST (0,074 ml, 0,4 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78 °C werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2C12 20 (2x 20 ml)werden de samengevoegde organische extracten ge droogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 12g ISC0™-kolom en 2% MeOH/CH2Cl2, wat een mengsel van 25 cis/transisomeren van de titelverbinding opleverde (75 mg, 99% opbrengst). Rf= 0,60 (15% MeOH/CH2Cl2) / LRMS m/z Berekend voor C2iH28ClFN20, 378,9, gevonden, 379, 4 (M+l) & 359,4 (M+l-HF).
30 Voorbeeld 51 [3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepine-4-yl)-methanon
Een oplossing van Voorbeeld 37, [3-(3-chloor-4- 35 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]- (2,3-dihydro-5H-benzo[f](1,4]oxazepine-4-yl)-methanon, (82 mg, 0,19 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd af gekoeld tot 88 -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,069 ml, 0,37 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq.
5 NaHC03 (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 20 ml) werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgSCu en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door 10 middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 12 g ISCO™-kolora en 2% MeOH/CH2Cl2, wat een mengsel van cis/transisomeren van de titelverbinding opleverde (80 mg, 99% opbrengst). Rf= 0,65 (15% MeOH/CH2Cl2) ,' LRMS m/z Berekend voor C25H28CIFN2O2, 442,9, gevonden, 443, 9 (M+l) & 15 423, 9 (M+l-HF) .
Voorbeeld 52 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-20 ylmethyl)-amide
Een oplossing van Voorbeeld 38, 3-(3-Chloor-4- pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide (116 mg, 0,27 mmol) in dichloormethaan (5 25 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,1 ml, 0,54 mmol) in dichloormethaan (5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHCCb (15 ml) en 15 min geroerd. De lagen 30 werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2C12 (2x 20 ml) werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie 35 met behulp van een 12 g ISCO™-kolom en 2% MeOH/CH2Cl2, wat de titelverbinding opleverde (88 mg, 76% opbrengst).
89
Rf= 0,45 (15% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C24H29CIFN3O, 429, 96, gevonden, 430,4 (M+H) APCI; representatieve 1H-NMR-pieken: (CDCI3) δ 4,70 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H), 1,78 (s, 4H).
5
Tussenproduct 18a 4-Broom-2,6-difluorbenzaldehyde n-BuLi (2,7 M oplossing in heptaan, 134 ml, 0,36 mol) werd druppelsgewijs bij -75°C toegevoegd aan een oplossing 10 van (i-Pr)2NH (51 ml, 0,36 mol) in THF (300 ml) en het mengsel werd 5 min geroerd bij dezelfde temperatuur. 1-Broom-3,5-difluorbenzeen (CAS 461-91-1) (70 g, 0,36 mol) in THF (100 ml) werd toegevoegd aan het mengsel bij -80°C, en het mengsel werd 2 h geroerd bij dezelfde temperatuur. 15 DM F (28 ml, 0,36 mol) werd toegevoegd aan het mengsel bij -8 0°C, en het mengsel werd 15 min geroerd bij dezelfde temperatuur. Een oplossing van AcOH in Et20 (1:1, 100 ml) werd toegevoegd om de pH op ~4-5 te brengen bij -80°C, en het reactiemengsel werd 15 min geroerd bij KT. Water (500 20 ml) werd toegevoegd, en de lagen werden gescheiden. De wa-terlaag werd geëxtraheerd met Et20 (300 ml) . De samengevoegde organische fasen werden gewassen met water, pekel, gedroogd met watervrij Na2S04 (100 g) , ingedampt en her-kristalliseerd uit hexaan, wat de titelverbinding oplever-25 de (53,5 g, 67%, 0,24 mol) als witte kristallen. GC/MS- data: 219 en 221 (M-H)+; 220 en 222 (M)+ (berekend voor C7H3BrF20 221). ^-NMR-data (DMSO-d6) : δ 10,15 (s, 1H, CHO) , 7,71-7,65 (m, 2H, Ar-H) .
30 Tussenproduct 18 1-(4-Broom-2,6-difluorbenzyl)pyrrolidine Pyrrolidine (25 ml, 0,30 mol) en natriumtriacetoxy-boorhydride (64 g, 0,30 mol) werden in porties toegevoegd aan een geroerde oplossing van tussenproduct 18a, 4-Broom-35 2,6-difluorbenzaldehyde, (53,5 g, 0,24 mol) in dichloorme- thaan (500 ml) op een ijsbad. Het reactiemengsel werd 12 h intensief geroerd bij KT. Water (400 ml) w'erd toegevoegd 90 gevolgd door toevoeging van 5M aq. NaHSC>4 om de pH op ~2 te brengen. De organische laag werd afgescheiden. De water-laag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2x 200 ml) . De organische lagen werden weggedaan. De waterfractie werd met K2CO3 5 op pH ~10 gebracht, en geëxtraheerd met CHCI3 (2x 300 ml). Het organische extract werd gewassen met pekel, gedroogd over watervrij Na2S04 (100 g) en ingedampt in vacuo, wat de titelverbinding opleverde (52,5 g, 79%, 0,19 mol). LC/MS- data: 275,9 en 277,9 (M+H)+ (berekend voorCnHi2BrF2N, 10 276,13). Hi-NMR-data (DMS0-d6) : 7,40-7,48 (m, 2H, Ar-H), 3,66 (s, 2H, Ar-CH2) , 2,38-2, 46 (m, 4H pyrrolidine (CH2)2N), 1,61-1,71 (rti, 4H, CH2CH2CH2CH2) .
Voorbeeld 53 15 [3-(3,5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon
Een 2,5 M oplossing van n-BuLi in hexanen (4,34 ml, 10,9 mmol) werd in 15 min toegevoegd aan een oplossing van 20 tussenproduct 18, 1-(4-broom-2,6-difluor-benzyl)- pyrrolidine, (3,0 g, 10,9 mmol) in absolute THF (20 ml) onder een stroom van stikstof bij -78°C. Het reactiemeng-sel werd 30 min geroerd bij -78°C. Vervolgens werd druppelsgewijs een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-25 oxocyclobutaancarbonzuur (0,62 g, 5,43 mmol) in absolute THF (6 ml) toegevoegd bij -78°C. Het mengsel werd langzaam verwarmd tot KT en 18 h geroerd. Pyrrolidine (0,674 ml, 8,15 mmol) en T3P (3,8 ml, 5,97 mmol, 50% oplossing in EtOAc) werden toegevoegd. Na 30 min roeren werd de reactie 30 gestopt met 1 N NaOH (25 ml) en het reactiemengsel geëxtraheerd met CH2CI2 (3x 100 ml), wat 2,8g ruw product opleverde. Dit werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 120 g ISCO™-kolom en 5% en 8% MeOH/CH2Cl2 met 0,2% NH4OH, wat de titelverbin-35 ding opleverde (520 mg, 26% opbrengst). Rf= 0,75 (20% Me-OH/CH2CI2 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Berekend voor C20H26F2N2O2, 364,2, gevonden, 3.65,4 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,03 91 (ddd, J= 8,7, 3,7, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3, 47-3, 40 (m, 4H) , 3,13-3,06 (m, 1H) , 2,80- 2,73 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90- 1,83 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 4H) .
5
Voorbeeld 54 [3-(3, 5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-Fluor-cyclobutyl]-pyrrolidine-1-yl-methanon
Een oplossing van Voorbeeld 53, [3-(3,5-Difluor-4- 10 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]- pyrrolidine-l-yl-methanon, (250 mg, 0,68 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd af gekoeld tot -78 °C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,25 ml, 1,37 mmol) in dichloormethaan (5 ml) 15 onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactie-mengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHCC>3 (20 ml) en 15 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 50 ml) werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgS04 en 20 geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 12 g ISCO^-kolom en 2% Μβ0Η/0Η2012, wat de titelverbinding opleverde (130 mg, 52% opbrengst). Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Bere- 25 kend voor C2oH25F3N20, 366,2, gevonden, 367,4 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDCI3) δ 6,94 (ddd, J= 7,9, 4,6, 2,5 Hz, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,51-3,25 (m, 5H) , 2,84-2,59 (m, 4H) , 2,47 (br s, 4H) , 1,93-1, 84 (m, 2H) , 1, 83-1,75 (m,2H), 1, 69-1,54 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 171,2, 161,9 (dd, Jc-f= 248,7, 9,0 30 Hz), 144,4-143, 9 (multiplet) , 113,7-113,4 (multiplet) , 107,8 (dd, Jc-f= 27,8, 8,7 Hz), 96,7 (d, Jc-F= 196,1 Hz), 53,4, 46, 3, 46, 1, 38,4 (d, JC.F= 24,8 Hz), 31,2, 26, 2, 24,4, 23,6.
35 Voorbeeld 20 - Alternatieve bereiding 3- (3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide 92
Een 2,5 M oplossing van n-BuLi in hexanen (155 ml, 388 mmol) werd in 30 min toegevoegd aan een oplossing van 1-(4-broom-2-fluor-benzyl)-pyrrolidine (100 g, 388 mmol) in THF (600 ml) in een 2 L rondbodemkolf onder een stroom 5 stikstof bij -78°C. Het reactiemengsel werd 60 min geroerd bij -78°C Vervolgens werd een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (22 g, 194 mmol) in THF (264 ml) toegevoegd via een canule onder stikstof en bij -78°C. Het mengsel werd langzaam verwarmd tot KT en 18 h 10 geroerd. Isobutylamine (38,5 ml 388 mmol) en T3P (148 ml, 233 mmol, 50 wt% oplossing in EtOAc) werden toegevoegd. Het mengsel werd 60 min geroerd waarna de reactie werd gestopt met 1 N NaOH (800 ml) en het mengsel werd verdund met nog 800 ml EtOAc. De lagen werden gescheiden en de wa-15 ter fase werd geëxtraheerd met EtOAc (2x 1 1) om zo het ruwe product te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 75L Bio-tage™-kolom onder elutie met 100% EtOAc, gevolgd door 25%, 30%, en 40% 20 MeOH/EtOAc. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een se-mivaste stof opleverde die werd getritureerd in Et20 en afgefiltreerd, wat de titelverbinding opleverde als een witte vaste stof (43 g, 61 % opbrengst).
25
Voorbeeld 55 3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethvl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide
Een slurrie van Voorbeeld 20, 3-(3-fluor-4- 30 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide, (32,0 g, 91,8 mmol) in watervrij THF (1,2 1) werd afgekoeld tot -78°C en toegevoegd via een canule in een 2 1 rondbodemkolf met een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (33,8 ml, 35 183,5mrnol) in watervrij THF (500 ml) onder stikstof. Het resulterende reactiemengsel werd langzaam verwarmd tot KT en 18 uur geroerd waarbij het helder werd. Het reactie- 93 mengsel werd uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (1 1) en verdund met 1,5 1 EtOAc en 30 min geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met EtOAc (2x 1 1) werden de samengevoegde organische extrac-5 ten gedroogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde (35g) . Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 75L BiotageTH-kolom en CH2CI2, 5% en 10%MeOH/CH2Cl2, wat een cis/transmengsel van de titelver-10 binding opleverde (32 g, 91 % opbrengst).
Cis/transisomeren werden gescheiden met behulp van een Chiralpak™-AS-kolom (10 cm x 50 cm) en 90/10 Heptaan/IPA met 0,2% diethylamine als eluens en met een debiet van 450 ml/min, wat de titelverbinding opleverde (27 g, 85% op- 15 brengst) : Rf= 0,25 (10% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C2oH25F2N20, 350,2, gevonden, 351,4 (M+H) & 331,4 (M+H-HF) APCI; ^-NMR {CDCI3) δ 7,35 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 5,96 (br s, IR), 3,63 (s, 2H) , 3,27 (p, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,05 (t, J= 20 6, 4 Hz, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H) , 2,72-2,61 (m, 2H) , 2,49 (br s, 4H) , 1,80-1, 67 (m, 5H) , 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 6H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 173,9, 161,1, (d, Jc-F= 246, 5 Hz), 143,0 (dd, Jc-f= 24,1, 7,1 Hz), 131,5 (d, J= 4,5 Hz), 125,9 (d, Jc-f= 14,3 Hz), 120,3 (dd, Jc-F= 7,5, 3,0 Hz), 111,9 (dd, Jc. 25 F= 24,0, 9,0 Hz), 97,2 (d, Jc-f= 193,9 Hz), 54,1, 52,7, 47,22,38, 8 (d, JC.F= 25,6 Hz), 33,24, 28,7, 23, 6, 20,3.
Voorbeeld 9 (Alternatieve bereiding) [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-30 cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon Voorbeeld 56 [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon
Een oplossing van Voorbeeld 8, [3-(3-Fluor-4- 35 pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutyl]- pyrrolidine-l-yl-methanon, (1,2 g, 3,5 mmol) in dichloor-methaan (10 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs' 94 toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing van BAST (0,96 ml, 5,2 mmol) in dichloormethaan (7,5 ml) onder stikstof. Na 1 h roeren bij -78°C werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (50 ml) en 15 min ge-5 roerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de waterfase met CH2CI2 (2x 75 ml)werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-10 kolomchromatografie met behulp van een 220 g ISC0™-kolom en 20% MeOH/EtOAc,wat een mengsel van cis/transisomeren van de titelverbinding opleverde (660 mg, 54% opbrengst). Dit werd gezuiverd door middel van chromatografie op een Chiralcel™ OJ-kolom (2,1 cm x 25 cm) met 95/5 Heptaan/EtOH 15 met 0,1 % DEA als eluens met een debiet van 20 ml/min, wat 370 mg Voorbeeld 9 en 45 mg Voorbeeld 56 opleverde.
Voorbeeld 56 [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon: Rf= 0,30 (20% Me- 20 OH/EtOAc) ; LRMS m/z Berekend voor C20H26F2N2O, 348,2, gevonden, 349,4 (M+H) & 329,4 (M+H-HF) APCI; XH-NMR (CDC13) δ 7,43 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H) , 3,46 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,32 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,04-2,93 (m, 2H) , 2,79-2, 65 (m, 25 3H) , 2,55 (br s, 4H) , 1,95-1,88 (m, 2H) , 1,86-1,80 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 171,2, 161,26 (d, JC.F= 247,2 Hz), 143, 1-142,8 (multiplet) , 131,8 (d, Jc-F= 4,5 Hz), 126,06, 120, 4, 112,2 (dd, JC_F= 24,1, 6,8 Hz), 91,6 (d, Jc-f= 159,3 Hz), 54,19,52,61,46,2, 38,5, 38,3, 30 28,2 (d, Jc_r= 13,5 Hz), 26, 2, 24,4, 23,7.
Tussenproduct 19 (4-Broom-2-chloor-fenyl)-pyrrolidine-l-yl-methanon 4-Broom-2-choor-benzoëzuur (30 g, 127,4 mmol) werd in 35 een 3 1 rondbodemkolf gebracht en 1,5 1 EtOAc werd hieraan toegevoegd. Vervolgens werden triethylamine (25,8g, 255 mmol), pyrrolidine (18 g, 255 mmol), en T3P (48,6 g, 152,9 95 mmol, 50 wt % in EtOAc) toegevoegd. Na 1 h werd de reactie gestopt met 200 ml 1 N NaOH en werd 10 min geroerd. De la gen werden gescheiden en na nog 2 extracties van de waterfase met EtOAc (2x 500 ml) werden de samengevoegde organi-5 sche extracten gedroogd over MgSO- en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een viskeuze olie opleverde. Flash-chromatografie met behulp van een 330 g ISCO“-kolom en 50%, 80% EtOAc/Hexanen leverde the titelverbinding op als een lichtgeel gekleurde vis-10 keuze olie (35,4g, 96% opbrengst). Rf= 0,25 (50%
EtOAc/hexanen), LRMS m/z Berekend voor CnHnBrClNO, 288, 6, gevonden, 289, 9 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,56 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 1,7, 8,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 3,63 (b apt t, J= 6,6 Hz, 2H) , 3,17 (B apt t, 15 J= 6,6 Hz, 2H) , 2,00-1,84 (m, 4H) . 13C-NMR (CDC13) δ 166,0, 136,6, 132,6, 131,3, 130,7, 128,9, 123,3, 48,0, 45,8, 26,1, 24,7.
Tussenproduct 20 20 1-(4-broom-2-chloorbenzyl) pyrrolidine
Aan een droge THF-oplossing (120 ml) van 4-Broom-2-chloor-fenyl)-pyrrolidine-l-yl-methanon (35,3 g, 122,3 mmol) werd druppelsgewijs 1,0 M BH3/THF (367 ml, 376 mmol) toegevoegd onder stikstof en het resulterende reactiemeng-25 sel werd 21 bij KT geroerd. De reactie werd gestopt met 120 ml MeOH en het mengsel werd 18 verwarmd tot 80°C. Het werd vervolgens afgekoeld tot KT en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residu opleverde dat werd gezuiverd door middel van flash-chromatografie met behulp van 30 een 330 g ISC0™-kolom en 50 % EtOAc/hexanen, wat de titel-verbinding opleverde als een kleurloze viskeuze olie (24,4 g, 74% opbrengst). Rf= 0,25 (60% EtOAc/Hexanen) , LRMS m/z
Berekend voor CnHi3BrClN, 274, 6, gevonden, 27 6,0 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,47 (br S, 1H) , 7,38-7,33 (m, 2H) ,
35 3,66 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 4H) , 1,80-1,76 (m, 4H) ; 13C-NMR
(CDC13) δ 136, 4, 134,8, 132,0, 131,9, 130,0, 120,7, 56, 6, 54,4, 23,8.
96
Tussenproduct 17 3-(3-chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3-hydroxycyclobutaancarbonzuur 5 Een 2,5 M oplossing van n-BuLi in hexanen (60 ml, 150 mmol) werd in 15 min toegevoegd aan een oplossing van tussenproduct 20, 1- (4-broom-2-chloorbenzyl)pyrrolidine (41,2 g, 150 mmol) in THF (350 ml) onder een stroom stikstof bij -78°C. Het reactiemengsel werd 30 min geroerd bij -78°C. 10 Vervolgens werd druppelsgewijs in 10 min een tot -78°C gekoelde oplossing van 3-oxocyclobutaancarbonzuur (8,6 g, 75 mmol) in THF (100 ml) toegevoegd bij -78°C. Het mengsel werd langzaam verwarmd tot KT en 18 h geroerd en de resulterende oplossing werd gebruik als tussenproduct.
15
Voorbeeld 57 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy-cyclobutaancarbonzuur ethylamide
Aan een ruwe oplossing van tussenproduct 17, 3-(3- 20 chloor-4-((pyrrolidine-l-yl)methyl)fenyl)-3- hydroxycyclobutaancarbonzuur, (-30 ml, -34,5 mmol) werd 2,0 M ethylamine in THF (34,5 ml, 69 mmol) en T3P (50% oplossing in EtOAc, 33 ml, 51,8 mmol) toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel werd 1 h geroerd bij KT, waarna 300 25 ml 1 N NaOH en 400 ml EtOAc werden toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (2x 500 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gedroogd over MgSOi en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met 30 behulp van een 75M Biotage“-kolom, onder elutie met een gradiënt van 5%, 8%, 10%, 15% MeOH/CH2Cl2 met 0,25% NH4OH. De productbevattende fracties werden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat de titelverbinding opleverde (4,0 g, 35% opbrengst). Rf= 0,40 (15% MeOH/CH2Cl2 35 + 0,2% NH4OH), LRMS m/z Berekend voor C18H25CIN2O2, 336, 9, gevonden, 337,4 (M+H) APCI; :H-NMR (CDC13) δ 7,54 (dd, J= 8,3, 2,7 Hz, 1H) , 7, 49-7,45 (m, 1H) , 7,33 (d, J= 7,9 Hz, 97 1H); 6, 52-6,35 (br m, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3,29-3,22 (m, 2H), 2,81-2,60 (m, 7H) , 2,48 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 1,83 {br s, 4H) , 1,11 (dt, J= 7,3, 2,9 Hz, 3H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 176,7, 147,0, 134,2, 133,3, 131,4, 126,5, 123,8, 73,8, 5 73, 9, 56, 1, 54,1, 41,2, 35,0, 33, 0, 23, 6, 14,9.
Voorbeeld 58 3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-vhenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide 10 Een oplossing van Voorbeeld 57, 3-(3-Chloor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurethylamide, (52,2 g, 155 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd afgekoeld tot -78°C en druppelsgewijs toegevoegd aan een tot -78°C gekoelde oplossing 15 van BAST (43 ml, 233 mmol) in dichloormethaan (150 ml) onder stikstof. Dit werd langzaam verwarmd tot KT en 18 h geroerd, waarna het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigd aq. NaHC03 (1 1) en 15 min werd geroerd. De lagen werden gescheiden en na nog twee extracties van de water-20 fase met CH2CI2 (2x 1 1) werden de samengevoegde organische extracten gedroogd over MgS04 en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 75L Biotage™-kolom en 5%, 10%, 20% Me-
25 OH/EtOAc, wat mengsel van cis/transisomeren van de titel-verbinding opleverde. Dit werd verder gezuiverd door middel van chromatografie met behulp van een Chiralcel™ OD-kolom (10 cm x 50 cm) met 93/7 Heptaan/IPA als eluens met een debiet van 435 ml/min, wat de titelverbinding oplever-30 de (31,7g, 60% opbrengst): Rf= 0,30, (15% MeOH/EtOAc), LRMS
m/z Berekend voor C13H24CIFN2O, 338,9, gevonden, 339,4 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,42 9s, 1H), 7,32 (dd, J= 7,1, 1,5 Hz, 1H), 5,76 (br s, 1H) , 3,71 is, 2H), 3, 32-3,20 (m, 3H) , 2,92-2,77 (m, 2H) , 2,73-2,62 35 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,12 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 173,7, 141,8 (d, Jc-F= 23,3 Hz), 137,0, 134,0, 130,7, 125,8 (d, Jc-F= 9,0 Hz), 123,2 98 (d, Jc-F= 7,5 Hz), 97,2 (d, Jc-F= 194,6 Hz), 56,9, 54,4, 38,7 <d, Jc-F= 24,8 Hz), 34,8, 33,4, 23,8, 15, 1. De structuur werd bevestigd door middel van Röntgenkristallografie en bleek (IS,3R) -N-ethyl-3-fluor-3-(3-Fluor-4-(((S)-2-5 methylpyrrolidine-1- yl)methyl)fenyl)cyclobutaancarboxamide te zijn.
Tussenproduct 21 trans-3-[4-(chloormethyl)-3-Fluorfenyl]-N-ethyl-3-10 fluorcyclobutaancarboxamide
Ethylchloorformaat (0,505 ml, 5,28 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van Voorbeeld 16, 3-Fluor-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurethylamide (1,7 g, 5,28 mmol) in DCE 15 (50 ml) Na 1 h roeren bij KT werd de reactie gestopt met verzadigd aq. NaHCÜ3 (150 ml) en geëxtraheerd met CH2CI2 (3x 100 ml), wat een residuale olie opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 120 g ISCOw-patroon en 35% en 40% 20 EtOAc/hexanen, wat het tussenproduct 3-(4-chloormethyl-3-fluor-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide opleverde (1,1 g, 75% opbrengst).
Rf= 0,50, (EtOAc/hexanen), LRMS m/z Berekend voor Ci4H16C1F2N0, 287,7, gevonden, 288,3 (M+H) APCI; 1H-NMR (CD- 25 Cl3) δ 7,30 (t, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,18 {d, 1H) , 7,12 (dd, J= 10,8, 1,2 Hz, 1H) , 6,85 (br s, 1H) , 4,49 (s, 2H), 3,35- 3,26 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,68- 2,52 (m, 2H), 1,03 (t, J= 10,9 Hz, 3H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 173,9, 160,2 (d, Jc-F= 241,2 Hz), 145,2 (dd, Jc-F= 24,0, 7,8 30 Hz), 131,1, 124,5, 120,9, 112,4, (dd, Jc-r= 23,3, 9,4 Hz), 96,2 (d, JC_F= 196,0 Hz), 60,6, 38,8, 34,7, 32,8, 14,8.
Voorbeeld 59 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((S)-2-methyl-pyrrolidine-l-35 ylmethyl}-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide
Aan tussenproduct 21, trans-3-[4-(chloormethyl)-3-fluorfenyl)-N-ethyl-3-fluorcyclobutaancarboxamide, (0,482 99 g, 1,67 mmol) in DCE (16 ml) werd triethylamine (0,69 ml, 5,01 mmol) en 2-S-methylpyrrolidine·hydrobromide (0,56 g, 3.35 mmol) toegevoegd. Dit mengsel werd 3 h verwarmd tot 50°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot KT en de reac- 5 tie werd gestopt met verzadigd aq. NaHC03 (200 ml), waarna werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3x 200 ml) , wat 600 mg ruw materiaal opleverde. Dit werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met behulp van een 40 g ISCO™-kolom en 5% en 10% MeOH/EtOAc, wat de titelverbinding op-10 leverde (400 mg, 71% opbrengst). Rf= 0,50 (15% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Berekend voor C19H26F2N2O, 336,4, gevonden, 337,2 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,29 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 10,8 Hz, 1H) , 6,46 (br s, 1H) , 3,86 (d, J= 13,3 Hz, 1H) , 3,29-3,15 (m, 4H), 2,86- 15 2,71 {m, 3H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 1H) , 2,06 (q, J= 8,9 Hz, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,67-1,40 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 1H) , 1, 09-1,03 (m, 6H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 173,9, 161,2 (d, Jc-F= 246,5 Hz), 142,8 (dd, Jc-F= 24,0, 7,5 Hz), 131,7 {d, Jc-f= 4,5 Hz), 126,0 (d, Jc-F= 15,0 Hz), 20 120,2 (dd, Jc-r= 7,5, 3,0 Hz), 111,8 (dd, 1C-F= 24,0, 9,0
Hz) 97,1 (d, 1c-f= 193,9 Hz), 59, 4, 54,0, 50,2, 38, 6 (dd,
Jc-F= 24,9, 6,4 Hz), 34,7, 33,1, 32,9, 21,7, 19, 3, 14,9.
Voorbeeld 60 25 3-Fluor-3-[3-fluor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l- ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide
Aan tussenproduct 21, trans-3-[4-(chloormethyl)-3-fluorfenyl]-N-ethyl-3-fluorcyclobutaancarboxamide, (0,48 g, 1,67 mmol) in DCE (16 ml) werd triethylamine (0,69 ml, 30 5,01 mmol) en 2-R-methylpyrrolidine'hydrobromide (0,56 g, 3.35 mmol toegevoegd). Dit mengsel werd 3 h verwarmd tot 50°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot KT en de reactie werd gestopt met verzadigd aq. NaHC03 (200 ml), waarna werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3x 200 ml), wat 610 mg ruw 35 materiaal opleverde. Dit werd gezuiverd door middel van f lash-kolomchromatograf ie met behulp van een 40 g ISCO®1-kolom en 5% en 10% MeOH/EtOAc, wat de titelverbinding op- 100 leverde (406 mg, 72% opbrengst): Rf= 0,50 (15% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Berekend voor C19H26F2N2O, 336, 4, gevonden, 337,2 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,29 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J= 10,8, 1,3 Hz, 1H) , 6,49 5 (br t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,48-3,15 (m, 4H) , 2,86-2,71 (m, 3H) , 2,65-2,54 (m, 2H) , 2,36-2,27 (m, 1H), 2,05 (q, J= 8,7 Hz, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,67- 1,40 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 1H) , 1,10-1,00 (m, 6H) ; 13C-NMR (CDCI3) δ 173,9, 161,2 (d, Jc-F= 246,5 Hz), 142,8 (dd, Jc-F= 10 23, 3, 7,5 Hz), 131,7 (d, Jc-f= 4,5 Hz), 126,0 (d, Jc-F= 15,0
Hz), 120,2 (dd, Jc-f= 7,5, 3,0 Hz ), 111,8 (dd, Jc-F= 24,0, 9,0 Hz) 97,1 (d, Jc-f= 194,6 Hz), 59,4, 54,0, 50,2, 38,6 (dd, Jc-F= 25,6, 6,4 Hz), 34,7, 33,0, 32,9, 21,7, 19,3, 14,9.
15
Voorbeeld 61 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide
Aan een geroerde oplossing van BAST (0,072g, 0,327 20 mmol) bij -78°C in droge CH2CI2 (2 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van Voorbeeld 31, 3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl)-3-hydroxy- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide, (0,1 g, 0,296 mmol) in droge CH2CI2 (5 ml) toegevoegd. Na 1 h werd de reactie ge-25 stopt met sat. aq. NaHCOj (10 ml) en werd het mengsel verdund met CH2CI2. De lagen werden gescheiden en de waterfase werd nogmaals geëxtraheerd met CH2CI2 (25 ml) en de samengevoegde organische fasen werden gedroogd over MgSOi en geconcentreerd onder verlaagde druk, wat een residuale olie 30 opleverde. Deze werd gezuiverd door middel van flash- chromatografie met behulp van een 10 g ISCO™-kolom en 2,5% MeOH/CH2Cl2, wat de titelverbinding opleverde (56 mg, 56 % opbrengst). Rf= 0,30, (10% MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Berekend voor C18H24CIFN20, 338,9, gevonden, 339, 4 (M+H), 319,4 (M+H- 35 HF) APCI; 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (d, J=,7,9 Hz, 1H) , 7,39 (br s, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,72 (s, 2H) , 3, 68-3,57 (m, 1H), 2,97 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 2,96-2,66 (m, 4H) , 2,60-2,52 101 (m, 4H) , 1,82-1,74 (m, 4H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 173,3, 141,8 (d, JC-f= 23,5 Hz), 137,0, 134,0, 130,7, 125,8 (d, Jc-f= 8,3 Hz), 123,2 (d, Jc-f= 8,0 Hz), 97,5 (d, Jc-F= 194,0 Hz), 56,9, 54,4, 38,6, 38,4 36,9, 35,8, 30,1 23,8.
5 Wanneer cis- en transisomeren mogelijk zijn voor een uitvoeringsvorm van de verbinding met de formule I volgens de uitvinding, vallen zowel cis- als transisomeren binnen de strekking van de uitvinding. Rotameren zijn mogelijk voor een uitvoeringsvorm van de verbinding met de formule 10 I volgens de uitvinding en vallen binnen de strekking van de uitvinding.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren zijn onder meer chirale synthese vanuit een geschikte optisch actieve voorloper of 15 resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met behulp van bijvoorbeeld chirale hoge-druk-vloeistofchromatografie (HPLC).
Anderzijds kan men het racemaat of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actie-20 ve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarbij de verbinding met de formule I een' zure of basische groep bevat, een zuur of een base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door middel van chromatografie 25 en/of fractionele kristallisatie, en één of beide dia-steroeisomeren kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige zuivere enantiomeren volgens werkwijzen die de vakman bekend zijn.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale 30 voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantimeer-verrijkte vorm met behulp van chromatografie, typischer-wijs HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, typischerwijs heptaan of hexaan, met daarin 0 tot 50% v/v isopropanol, typischer-35 wijs 2% tot 20%, en met daarin 0 tot 50% v/v van een alky-lamine, typischerwijs 0,1% diethylamne. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
102
Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van conventionele technieken die de vakman bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" door E. L. Eliel (Wiley, New York; 1994).
5 Het preparaat van de onderhavige uitvinding kan op conventionele wijze worden geformuleerd met gebruikmaking van één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers. Het preparaat kan worden geformuleerd voor orale, buccale, in-tranasale, parenterale (bijv. intraveneus, intramusculair, 10 intraperitoneaal, of subcutaan of via een implantaat) nasale, vaginale, sublinguale, rectale of topicale toediening, of in een vorm die geschikt is voor toediening via inhalatie of insufflatie.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 15 met de formule I kunnen worden bereid door middel van één of meer van drie werkwijzen: (i) door de verbinding met de formule I te laten reageren met het gewenste zuur of base; (ii) door een zuur- of baselabiele beschemende groep te verwijderen van de verbinding met de formule I of door 20 ringopening van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, met behulp van het gewenste zuur of base; of (iii) door het ene zout van de verbinding met de formule I om te zetten in een ander zout door reactie met een geschikt zuur of base of door middel van 25 een geschikte ionenwisselingskolom.
Alle drie reacties worden typischerwijs uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan precipiteren en kan worden verzameld door middel van filtratie of kan worden gewonnen door middel van afdamping van het oplosmiddel. De 30 mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
Ook vallend binnen de strekking van de uitvinding zijn metabolieten van verbindingen met de formule I, dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toe-35 diening van het geneesmiddel. Enige voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding zijn: (i) wanneer de ver binding met de formule (I) een methylgroep bevat, een hy- 103 droxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH2OH); (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH); (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een tertiaire aminogroep be-5 vat, een secundaire aminoderivaat daarvan (-NRaRb -> -NHRa of -NHRb) ; (iv) wanneer de verbinding met de formule {I) een secundaire aminogroep bevat, een primaire derivaat daarvan (-NHRa -> -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met de formule (I) een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat 10 daarvan (-CONRcRd -> -COOH).
Isotoopgelabelde verbindingen met de formule I van de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door de in de voorafgaande Schema's en/of in de Voorbeelden en Bereidingen beschreven werkwijzen uit te voeren 15 met vervanging van een niet-isotoopgelabeld reagens door een beschikbaar isotoopgelabeld reagens.
Voor orale toediening kan het farmaceutische preparaat de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsules die zijn bereid volgens conventionele werkwijzen met far-20 maceutisch aanvaardbare excipiënten zoals bindmiddelen zoals voorgegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose; vulmiddelen zoals lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat; smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk of silicaat, desinte-25 greermiddelen zoals aardappelzetmeel of natriumzetmeelgly-colaat; of bevochtingingsmiddelen zoals natriumlaurylsul-faat. De tabletten kunnen worden voorzien van een deklaag volgens in het vakgebied bekende werkwijzen. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van 30 bijvoorbeeld oplossingen, siropen of suspensies, of kunnen worden verschaft als een droog product dat voorafgaand aan gebruik wordt aangemaakt met water of ander geschikte vehikels. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen worden bereid volgens conventionele werkwijzen met farmaceutisch 35 aanvaardbare additieven zoals suspenderingsmiddelen zoals sorbitolsiroop, methylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten; emulgatoren zoals lecithine of acacia, niet- 104 waterige vehikels zoals amandelolie, olie-esters of ethylalcohol; en conserveringsmiddelen zoals methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur.
Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm 5 hebben van op conventionele wijze geformuleerde tabletten of zuigtabletten.
Het preparaat van de uitvinding kan worden geformuleerd voor parenterale toediening door middel van injectie, waaronder het gebruik van conventionele katheterisa-10 tietechnieken of infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden verschaft in eenheidsdoseringsvormen, bijvoorbeeld in ampullen of in multidosiscontainers, met een toegevoegd conserveringsmiddel. Het preparaat kan de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olieach-15 tige of waterige vehikels, en kan formuleringsmiddelen bevatten zoals suspenderingsmiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen. Anderzijds kunnen de actieve ingredient (en) in een preparaat een poedervorm hebben voor recon-stitutie met een geschikt vehikel, bijvoorbeeld steriel 20 pyrogeenvrij water, voorafgaand aan gebruik. De term ’’actieve ingrediënt" heeft zoals hier gebruikt betrekking op een verbinding met de formule I, een histamine-Hi-antagonist, of een neurotransmitteropnameblokkeerder.
Het preparaat van de uitvinding kan ook worden gefor-25 muleerd in een rectaal preparaat zoals bijvoorbeeld zetpillen of retentieclysma's, met bijvoorbeeld conventionele zetpilgrondstoffen zoals cacaoboter of andere glyceriden. Een preparaat voor vaginale toediening is bij voorkeur een zetpil die, naast de actieve ingrediënt(en), excipiënten 30 zoals cacaoboter of een zetpilwas kan bevatten. Een preparaat voor nasale of sublinguale toediening wordt ook bereid met in het vakgebied bekende standaardexcipiënten.
Voor intranasale toediening of toediening door middel van inhalatie kan het preparaat handigerwijs worden toege-35 diend in de vorm van een solutie of suspensie vanuit een pompspraycontainer die door de patiënt wordt ingedrukt of als een aerosolspray vanuit een onder druk staande houder 105 of vernevelaar, met gebruikmaking van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorflu-ormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxide of ander geschikt gas. In het geval van een onder druk staande ae-5 rosol, kan de doseringseenheid worden bepaald door een klep te verschaffen waarmee een vastgestelde hoeveelheid kan worden verschaft. De onder druk staande container of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve ingrediënt(en) bevatten. Capsules of patronen, gemaakt van 10 bijvoorbeeld gelatine, voor gebruik in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd met een poedermengsel van één of meer actieve ingrediënten en een geschikte poe-derbasis zoals lactose of zetmeel. De actieve ingredient (en) in het preparaat kunnen in grootte uiteenlopen van 15 nanodeeltjes tot microdeeltjes.
Een voorbeelddosis van het preparaat van de uitvinding dat een verbinding met de formule I bevat voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven genoemde 20 aandoeningen bedraagt ongeveer 0,01 tot ongeveer 1000 mg van de verbinding met de formule I per eenheidsdosis die bijvoorbeeld 1 tot 3 keer per dag zou kunnen worden toegediend .
Een voorbeelddosis van het preparaat van de uitvin-25 ding dat een verbinding met de formule I bevat en een his-tamine-Hi-antagonist of een neurotransmitterheropnameblok-keerder, voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen bedraagt ongeveer 0,01 tot 30 ongeveer 500 mg van de verbinding met de formule I en ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 500 mg van de histamine-Hi-antagonist of een neurotransmitterheropnameblokkeerder per eenheidsdosis die bijvoorbeeld 1 tot 3 keer per dag zou kunnen worden toegediend.
35 Aerosolformuleringen voor de behandeling van de hier boven genoemde aandoeningenin de gemiddelde volwassen mens zijn bij voorkeur zodanig ontworpen dat elke afgemeten do- 106 sis of "puf" aerosol ongeveer 20 pg tot ongeveer 1000 pg van de verbinding met de formule I bevat. De overall-dagelijkse dosis met een aerosol zal liggen tussen ongeveer 100 pg en ongeveer 10 mg. Toediening kan meermaal 5 daags plaatsvinden, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, waarbij elke keer bijvoorbeeld 1, 2 of 3 dosis worden toegediend. Aerosolformuleringen die een verbinding met de formule I en een histamine-Hi-antagonist of een neurotransmit-terheronameblokkeerder bevatten zijn bij voorkeur zodanig 10 ontworpen dat elke afgemeten dosis of "puf" aerosol ongeveer 100 pg tot ongeveer 10000 pg van de verbinding met de formule I bevat en ongeveer 100 pg tot ongeveer 30000 pg van de histamine-H1-antagonist of een neurotransmitterher-opnameblokkeerder. Toediening kan meermaal daags plaats-15 vinden, bijvoorbeeld 1, 3, 4 of 8 maal, waarbij elke keer bijvoorbeeld 1, 2 of 3 dosis worden toegediend. Het preparaat van de uitvinding dat een verbinding met de formule I en een histamine-Hi-antagonist of een neurotransmitterher-opnameblokkeerder bevat kan eventueel ook een farmaceu-20 tisch aanvaardbare drager bevatten en kan zowel in enkele als meervoudige doseringen worden toegediend in een verscheidenheid van doseringsvormen, zoals tabletten, capsules, zuigtabletten, troches, harde zuurtjes, poeders, sprays, waterige suspensie, injecteerbare oplossingen, 25 elixers, siropen, en dergelijke. De farmaceutisch aanvaardbare dragers zijn onder meer vaste verdunningsmidde-len of vulmiddelen, steriele waterige media en verscheidene niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Orale farmaceutisch formuleringen kunnen eventueel worden gezoet 30 en/of van smaak voorzien door middel van verscheidene middelen van het type dat gewoonlijk voor dergelijke doeleinden wordt gebruikt. In het algemeen is de verbinding met de formule I in dergelijke doseringsvormen aanwezig in concentratieniveaus tussen ongeveer 0,1% en ongeveer 99,9% 35 op gewichtsbasis van het totale preparaat, i.e. in hoe veelheden die voldoende zijn om de gewenste eenheidsdosis te verschaffen, en de histamine-Hi-antagonist of de neuro- 1032713 107 transmitterheropnameblokkeerder is in dergelijke dose-ringsvormen aanwezig in concentratieniveuas tussen ongeveer 0,1% en ongeveer 99,9% op gewichtsbasis van het totale preparaat, i.e. in hoeveelheden die voldoende zijn om 5 de gewenste eenheidsdosis te verschaffen.
De verbinding met de formule I en de histamine-Hi-antagonist kunnen gezamenlijk of afzonderlijk worden toegediend. Wanneer zij afzonderlijk worden toegediend kunnen de verbinding met de formule I en de histamine-Hi-10 antagonist in elke volgorde worden toegediend, op voorwaarde dat na toediening van de eerste van de twee actieve ingrediënten de tweede actieve ingrediënt binnen 24 uur of minder, bij voorkeur 12 uur of minder, wordt toegediend.
De verbinding met de formule I en de neurotransmit-15 terheropnameblokkeerder kunnen gezamenlijk of afzonderlijk worden toegediend. Wanneer zij afzonderlijk worden toegediend kunnen de verbinding met de formule I en de neuro-transmitterheropnameblokkeerder in elke volgorde worden toegediend, op voorwaarde dat na toediening van de eerste 20 van de twee actieve ingrediënten de tweede actieve ingrediënt binnen 24 uur of minder, bij voorkeur 12 uur of minder, wordt toegediend.
Een voorkeursdosisverhouding van verbinding met de formule I ten opzichte van de histamine-Hi-antagonist of 25 ten opzichte van de neurotransmitterheropnameblokkeerder, voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven genoemde aandoeningen ligt tussen ongeveer 0,001 tot ongeveer 1000, bij voorkeur van ongeveer 0,01 tot ongeveer 30 100.
Het preparaat kan homogeen zijn, waarbij met homogeen wordt bedoeld dat de actieve ingrediënt(en) gelijkmatig zijn verdeeld over het preparaat, zodat het preparaat eenvoudig kan worden onderverdeeld in gelijkwaardige een-35 heidsdoseringsvormen zoals tabletten, pillen, en capsules. Dit vaste preparaat wordt vervolgens onderverdeeld in een-heidsdoseringsvormen van het hierin beschreven type, die 108 van ongeveer 0,1 tot ongeveer 1000 mg van de actieve ingrediënt (en) bevatten. Typische eenheidsdoseringsvormen bevatten van ongeveer 1 tot ongeveer 300 mg, bijvoorbeeld ongeveer 1, 2, 5 10, 25, 50 of 100 mg, van de actieve in-5 grediënt(en). De tabletten of pillen van het nieuwe preparaat kunnen worden voorzien van een deklaag of anderszins worden bereid om een doseringsvorm te verschaffen die het voordeel biedt van een verlengde werkingsduur. Het tablet of de pil kan bijvoorbeeld een binnenste doseringsdeel en 10 een buitenste doseringsdeel omvatten, waarbij deze laatste de vorm heeft van een omhulsel om de eerste. De twee bestanddelen kunnen van elkaar zijn gescheiden door middel van een enterische laag die dient om desintegratie in de maag tegen te gaan en het binnenste bestanddeel mogelijk 15 maakt intact het duodenum te bereiken of een vertraagde afgifte te vertonen. Verscheidene materialen kunnen worden gebruikt voor dergelijke enterische lagen of deklagen, waaronder een aantal polymere zuren en mengsels van poly-mere zuren met materialen zoals schellak, cetylalcohol en 20 celluloseacetaat.
De dosering van de actieve ingrediënt(en) in het preparaat en de werkwijzen van de onderhavige uitvinding kan worden gevarieerd; het is echter noodzakelijk dat de hoeveelheid aan actieve ingrediënt(en) in een dergelijk pre-25 paraat zodanig is dat een geschikte doseringsvorm wordt verkregen. De gekozen dosering is afhankelijk van het gewenste therapeutische effect, van de toedieningsroute, de toegediende verbindingen, de duur van de behandeling, en andere factoren. Alle hierin genoemde doseringsbereiken en 30 doseringsniveaus heeft betrekking op elke in het farmaceutische preparaat van de onderhavige uitvinding aanwezige actieve ingrediënt, evenals die welke worden gebruikt in de werkwijzen van de onderhavige uitvinding. In het algemeen worden doseringsniveaus tussen ongeveer 0,01 en onge-35 veer 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag toegediend aan mensen en andere zoogdieren. Een voorkeursdoseringsbereik in mensen is ongeveer 0,1 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamSge- 109 wicht/dag, wat kan worden toegediend als één enkele dosis of onderverdeeld in meerdere doses. Een voorkeursdose-ringsbereik in zoogdieren anders dan mensen is ongeveer 0,1 tot ongeveer 10,0 mg/kg lichaamsgewicht/dag, wat kan 5 worden toegediend als één enkele dosis of onderverdeeld in meerdere doses. Een meer de voorkeur genietend doserings-bereik in zoogdieren anders dan mensen is ongeveer 0,1 tot ongeveer 5,0 mg/kg lichaamsgewicht/dag, wat kan worden toegediend als één enkele dosis of onderverdeeld in meer-10 dere doses.
Het farmaceutische preparaat dat de verbinding met de formule I en de histtamine-Hi-antagonist of de neurotrans-mitterheropnameblokkeerder bevat kan worden toegediend in doseringen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid 15 van de verbinding met de formule I en van de tweede actieve ingrediënt in enkele of onderverdeelde doses.
Het specifieke therapeutische effectieve doseringsni-veau voor een bepaalde patiënt zal afhangen van verscheidene factoren waaronder de te behandelen stoornis en de 20 ernst van de stoornis; de activiteit van de gebruikte verbinding; het gebruikte preparaat; de leeftijd. Enige variatie in dosering zal noodzakelijkerwijs geschieden afhankelijk van de toestand van het te behandelen individu. De voor de toediening verantwoordelijke persoon zal, in elk 25 geval, de geschikte dosis voor het betreffende individu bepalen.
De in de onderhavige beschrijving en de bijgevoegde conclusies genoemde doseringshoeveelheden kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt voor een gemiddeld menselijk indivi-30 du met een gewicht van ongeveer 65 kg tot ongeveer 70 kg. de vakkundige arts zal eenvoudig in staat zijn eventuele variatie vast te stellen in de doseringshoeveelheid die benodigd is voor een individu wiens gewicht buiten de het bereik van ongeveer 65 tot ongeveer 70 kg valt, op basis 35 van de medische geschiedenis van de patiënt. De farmaceutische combinaties kunnen worden toegediend in een regime 110 van tot 6 maal daags, bij voorkeur 1 tot 3 maal daags, zoals 2 maal daags of eenmaal daags.
Bepaling van biologische activiteit 5 De in vitro affiniteit van de verbindingen van de on derhavige uitvinding ten opzichte van ratten- of humane histamine-H3-receptoren kan worden bepaald volgens de navolgende werkwijze. Ingevroren frontale rattenhersenen of ingevroren humane post-mortem frontale hersenen wordt ge-10 homogeniseerd in 20 volumes koude 50 mM Tris-HCl met 2 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 4°C). Het homogenisaat wordt vervolgens 10 minuten gecentrifugeerd bij 45000 g. Het supernatant wordt afgeschonken en de membraanpellet wordt met behulp van een Polytron geresuspendeerd in koude 50 mM Tris-15 HC1 met 2 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 4°C) en opnieuw gecentrifugeerd. De uiteindelijke pellet wordt geresuspendeerd in 50 mM Tris-HCl met 2 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 25°C) in een concentratie van 12 mg/ml. Verdunningen van verbindingen worden gemaakt in 10% DMSO/50 mM Tris-buffer (pH 7,4) 20 (met 10 x de eindconcentratie, zodat de uiteindelijke DMSO-concentratie 1% bedraagt). Incubaties worden geïnitieerd door de toevoeging van membranen (200 microliter) aan 96-puts-V-bodem-polypropyleenplaten met 25 μΐ geneesmid-delverdunningen en 25 μΐ radioligand (1 nM eindconcentra-25 tie 3H-N-methyl-histamine) . Na 1 h incubatie worden de as-saymonsters snel gefiltreerd over Whatman GF/B-filters en gespoeld met ijskoude 50 mM Tris-buffer (pH 7,4) met behulp van een Skatron-celoogster. De radioactiviteit wordt gekwantificeerd met behulp van een BetaPlate- 30 scintillatieteller. Het precentage remming van specifieke binding kan vervolgens worden berekend.
Een vakman zou de bovenstaande werkwijze kunnen aanpassen voor andere assays.
35
Ill _Tabel 1. Ratten-histamine-H3-receptorbinding_ _Voorbeeld nr.__rH3 Kj (nM)_ _9__18,9_ _11__24,1_ _13__10,1_ _15__44,1_ _16__20,7_ _23__28,8_ _46__10,9_ _50__32,1_ _55__10,1_ _59_ 21,4_ 1032713

Claims (17)

  1. 5 -CONCLUSIES-
  2. 1. Verbinding met de formule I: R7 10 ps \ O [ /.s-.7v N-R8 R2-N '—I—' R® \, Λ
  3. 15 R of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin: R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de 20 groep bestaande uit waterstof; (Ci-C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen; (Ci-C4) alkylgroep eventueel gesubstitueerd met een 25 substituent gekozen uit de groep bestaande uit OH, één tot vier (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (Ci-C4) dialkylamino, (C6-Ci4)aryl eventueel gesubstitueerd met een halogeen en eventueel gesubstitueerd met (C6-Cio)aryloxy eventueel gesubstitueerd met één tot twee 30 halogenen, en 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesub stitueerd met een (Cö-Cio) arylgroep en eventueel gesubstitueerd met één tot drie (C1-C4) alkylgroepen; (C3-C7) cycloalkyl; (C6-Ci4) aryl; 35 - {C0-C3) alkyl-O-(C1-C3) alkyl eventueel gesubstitueerd met (C1-C3) a 1 ky 1 ; - (Ci-C3) alkyl-C (=0)0- (C1-C3) alkyl; 1032713 3-8-ledige heterocycloalkyl eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C4)alkylcarbonylgroepen; (Cö-Cio) arylsulfonyl eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2) alkyl; 5 5-10-ledige heteroaryl; en (C6-Ci4) aryl-(C0-C4) alkyleen-O-(C0-C4) alkyl, waarbij elke (C0-C4) alkyl en elke (C0-C4) alkyleen eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl; of waarin R1 en R2, tezamen met de stikstof waaraan ze zijn 10 gehecht, eventueel een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige verzadigde of onverzadigde alifatische ring vormen, waarbij één van de koolstofatomen in deze alifatische ring eventueel is vervangen door 0, S, NR3, of CO, en waarin deze ring eventueel is gefuseerd aan een (C6-C10) aryleen en eventueel op 15 een ringkoolstofatoom is gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit; -OH, 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met één of meer halogenen en eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2)alkyl, 20 (C1-C4) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2) alkoxy en eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C4) dialkylaminocarbonyl, en één of twee {Ci-C4)alkyl eventueel onafhankelijk van elkaar gesubstitueerd met (C1-C2) alkoxy; 25 waarin R3 staat voor waterstof; (Ci-Ce) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen; 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met 30 een substituent gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, (C1-C4) alkyl, (Ci-C2) alkoxy, (C6-C10) aryl, {C1-C4)alkylaminocarbonyl, en cyano; (C1-C4)alkylgroep eventueel gesubstitueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-35 C2)alkoxycarbonyl, 5-10-ledige heteroaryl eventueel gesubstitueerd met één of meer (C1-C2) alkyl, één tot vier (C1-C4) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, en (C6-C14) aryl; (C6-Cio)aryl eventueel gesubstitueerd met één of twee (Ci-C2) alkyl; (C1-C4) alkylcarbonyl; of (Ce-Ci4) aryl-(C0-C4) alkyleen-O-(C0-C4) alkyl, waarbij 5 elke (C0-C4) alkyl en elke (C0-C4) alkyleen eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl; R4 onafhankelijk is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, halogeen, nitril, — S02 (Ci_C4) , S02NH(C1-C4) , en -C(=0)NH (C1-C4) ; 10. staat voor 0, 1, 2, 3, of 4; R5 staat voor OH, -O(C1-C3)alkyl, halogeen of waterstof; R6 staat voor waterstof, (C1-C4)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl-(C0-C4) alkyl;
  4. 15 R7 staat voor waterstof, (Ci-Cs)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl- (Co~ C4)alkyl, waarbij elke (C0-C4) eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (C1-C4) alkyl en; R8 staat voor waterstof, (Ci~C8)alkyl eventueel gesubstitu-20 eerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl-(Co- C4) alkyl; of waarin R7 en R8, tezamen met de stikstof waaraan ze zijn gehecht, eventueel een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige hete rocyclische ring vormen, waarbij deze heterocyclische 25 ring eventueel is gesubstitueerd met één of twee {Ci- C4)alkyl; en waarin één van de koolstofatomen van deze heterocyclische ring die door ten minste twee atomen is gescheiden van de stikstof in deze heterocylische ring eventueel is vervangen door O, S, NR9, of C=0, 30 waarbij R9 staat voor waterstof, (Ci~C8)alkyl eventu eel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of {C3-C7) cycloalkyl-(C0-C4) alkyl, en waarin elke (Co~C4) alkyl eventueel is gesubstitueerd met één tot vier (Ci~ C4) alkyl. 35
  5. 2. Verbinding met de formule 1, volgens conclusie 1, waarin R7 en R8, tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht, een 4-, 5-, 6-, of 7-ledige heterocyclische ring vormen, waarbij deze heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd met één of twee (C1-C4) alkyl; en waarin één van de koolstofatomen van deze heterocyclische ring, 5 die door ten minste twee atomen is gescheiden van de stikstof in deze heterocylische ring, eventueel is vervangen door 0, S, NR1 2, of C=0, waarbij R2 staat voor waterstof, (Ci-C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 4 halogenen, of (C3-C7) cycloalkyl-(C0-C4) alkyl, en waarin elke (Co~
  6. 10 C4)alkyl eventueel is gesubstitueerd met één tot vier {Ci~ C4) alkyl.
  7. 3. Verbinding met de formule I, volgens conclusie 2, waarin R7 en R8, tezamen met het stikstofatoom waaraan ze 15 zijn gehecht, een 5-, of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen.
  8. 4. Verbinding met de formule I, volgens conclusie 3, waarin de verzadigde heterocyclische ring een pyrrolidi- 20 nylgroep is.
  9. 5. Verbinding met de formule I, volgens conclusie 2, waarin R1 staat voor waterstof; R4 en R5 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of F; R6 staat voor waterstof 25 of (Ci-C6) alkyl.
  10. 6. Verbinding met de formule I, volgens conclusie 1, waarin R5 staat voor H of F.
  11. 7. Verbinding met de formule 1, volgens conclusie 2, waarin R5 staat voor H of F. Cis-cyclobutylisomeer of trans-cyclobutylisomeer met de formule I, volgens conclusie 1. 35 2 Cis-cyclobutylisomeer of trans-cyclobutylisomeer met de formule I, volgens‘conclusie 2. Λ
  12. 10. Verbinding met de formule I, volgens conclusie 1, waarbij de verbinding is gekozen uit de groep bestaande uit: 5 cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; cis-[3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-1-yl-methanon; cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-10 cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; cis-3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 15 cis-3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; cis-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-20 cyclobutaancarbonzuurisobutylamide; cis-(3-Aza-bicyclo[3.2.2]nona-3-yl)-[3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl) cyclobutyl]-methanon; trans-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-25 cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; trans-[3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; trans-3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 30 trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- cyclobutaancarbonzuurmethylamide; trans-3-{3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; trans-{3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-35 ylmethyl)-fenyl]-cyclobutyl)-pyrrolidine-l-yl-methanon; trans-3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-feny1)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; * trans-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; trans-3-(3-Fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobutylamide; en 5 trans-{3-Aza-bicyclo[3.2.2]nona-3-yl)-[3-(3-fluor-4- pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-methanon. cis- [3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-10 fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; cis- [3- (3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-piperidine-1-yl-methanon; cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide; 15 cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide; cis-[3—(3 r5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-fluor-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; cis-3-{2,6-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-2 0 fluor-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; cis-3-(5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 25 cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amide; cis-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 30 cis-{3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l- ylmethyl)-fenyl]-3-fluor-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-1-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl-amide; 35 cis-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl- fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; cis-3-Fluor-3-[3-fluor-4-((S)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; cis-[3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]- (2,3-dihydro-5H-benzo[f][1,4]oxazepine-5 4-yl)-methanon; cis-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; cis-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; 10 cis-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide; cis-3-Fluor-3-[3-fluor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 15 cis-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl- fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; cis-[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; cis-[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-20 fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; cis-3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-fluorcyclobutaancarbonzuurdimethylamide; trans-[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 25 trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- fluor-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; trans-[3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-piperidine-l-yl-methanon; trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-30 fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-methyl-amide; trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-amide; trans-[3-(3,5-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 35 trans-3-(2,6-Difluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)- 3-fluor-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; trans-3-(5-Chloor-2-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurethylamide; 5 trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3- fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amide; trans-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethy1-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurmethylamide; 10 trans-{3-[3-Chloor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-l- ylmethyl)-fenyl]-3-fluor-cyclobutyl}-pyrrolidine-l-yl-methanon; trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurcyclopropylmethyl-methyl-amide; 15 trans-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl- fenyl)-cyclobutaancarbonzuurdimethylamide; trans-3-Fluor-3-[3-fluor-4-((S)-2-methyl-pyrrolidine-1-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; trans-[3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-20 fluor-cyclobutyl]-(2,3-dihydro-5H-benzo[f][l,4]oxazepine- 4-yl)-methanon; trans-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethy1-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethylamide; trans-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-1-ylmethyl-25 fenyl)-cyclobutaancarbonzuurethyl-methyl-amide; trans-3-(3-Chloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluor-cyclobutaancarbonzuurmethyl-(3-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amide; trans-3-Fluor-3-[3-fluor-4-((R)-2-methyl-pyrrolidine-30 1-ylmethyl)-fenyl]-cyclobutaancarbonzuurethylamide; trans-3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutaancarbonzuurisobutyl-amide; trans-[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; 35 trans-[3-Fluor-3-(3-fluor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl- fenyl)-cyclobutyl]-pyrrolidine-l-yl-methanon; en trans-3-(2,3-Dichloor-4-pyrrolidine-l-ylmethyl-fenyl)-3-fluorcyclobutaancarbonzuurdimethylamide.
  13. 11. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of 5 aandoening die kan worden behandeld door antagonisatie van histamine-3-receptoren, omvattende het aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft toedienen van een verbinding met de formule I volgens conclusie 1. 10
  14. 12. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit de groep bestaande uit depressie, stemmingsstoornissen, schizofrenie, angststoornissen, cognitieve stoornissen, ziekte van Alzheimer, aandachtste- 15 kortstoornis, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, psychotische stoornissen, slaapstoornissen, overgewicht, duizeligheid, epilepsie, reisziekte, ademhalingsziekten, allergie, allergiegeïnduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, neuscongestie, allergische congestie, con-20 gestie, hypotensie, cardiovasculaire ziekte, ziekten van het maagdarmkanaal, hypo- en hypermotiliteit en zuuruit-scheiding van het maagdarmkanaal, omvattende het aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft toedienen van een verbinding met de formule I volgens con-25 clusie 1.
  15. 13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de stoornis of aandoening is gekozen uit de groep bestaande uit angststoornissen, aandachtstekortstoornis met hyperactivi- 30 teit, aandachtstekortstoornis, ademhalingsziekten, overgewicht, cognitieve stoornissen, en psychotische stoornissen .
  16. 14. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de stoor-35 nis of aandoening een ademhalingsziekte is, gekozen uit de groep bestaande uit shocklong (ARDS, adult respiratory distress syndrome), acute respiratory distress syndrome, ψ bronchitis, chronische bronchitis, chronisch obstructieve longziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis en chronische sinusitis.
  17. 15. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens formule I volgens conclusie 1, omvattende de stap van het laten reageren van een verbinding met de formule 10 = O 4 met een organometaalreagens afgeleid van een verbinding met de formule 2, 15 r7 <R\ 20 2 gevolgd door de rechtstreekse amidevorming ter verkrijging van een verbinding van de formule I te verkrijgen. -o-o-o- 1032713
NL1032713A 2005-10-27 2006-10-20 Histamine-3-receptorantagonisten. NL1032713C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73099605P 2005-10-27 2005-10-27
US73099605 2005-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1032713A1 NL1032713A1 (nl) 2007-05-01
NL1032713C2 true NL1032713C2 (nl) 2007-10-09

Family

ID=37776539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1032713A NL1032713C2 (nl) 2005-10-27 2006-10-20 Histamine-3-receptorantagonisten.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8158673B2 (nl)
EP (1) EP1951660B1 (nl)
JP (2) JP4319245B2 (nl)
KR (1) KR101025358B1 (nl)
CN (1) CN101296898B (nl)
AP (1) AP2403A (nl)
AR (1) AR056879A1 (nl)
AU (1) AU2006307645B2 (nl)
BR (1) BRPI0617797A2 (nl)
CA (1) CA2621323C (nl)
CR (1) CR9910A (nl)
CU (1) CU23806B7 (nl)
DK (1) DK1951660T3 (nl)
DO (1) DOP2006000239A (nl)
EA (1) EA013602B1 (nl)
EC (1) ECSP088373A (nl)
ES (1) ES2444370T3 (nl)
GE (1) GEP20104937B (nl)
GT (1) GT200600471A (nl)
HK (1) HK1124831A1 (nl)
HN (1) HN2006036385A (nl)
HR (1) HRP20140061T1 (nl)
IL (1) IL189866A (nl)
MA (1) MA29888B1 (nl)
MY (1) MY145001A (nl)
NI (1) NI200800132A (nl)
NL (1) NL1032713C2 (nl)
NO (1) NO20082264L (nl)
NZ (1) NZ566488A (nl)
PE (1) PE20070720A1 (nl)
PL (1) PL1951660T3 (nl)
PT (1) PT1951660E (nl)
RS (2) RS20080173A (nl)
SI (1) SI1951660T1 (nl)
TN (1) TNSN08150A1 (nl)
TW (1) TWI318206B (nl)
UA (1) UA88719C2 (nl)
UY (1) UY29882A1 (nl)
WO (1) WO2007049123A1 (nl)
ZA (1) ZA200803130B (nl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
SI2124933T1 (sl) 2007-01-22 2012-12-31 Pfizer Products Inc. Tosilatna sol terapevtske spojine in farmacevtski sestavi tega
WO2008108445A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
PT2195293E (pt) 2007-08-22 2014-01-21 Astrazeneca Ab Derivados da ciclopropilamida
WO2009071988A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Pfizer Inc. Tosylate salt of trans-n-isobutyl-3-fluoro-3- [3-flu0r0-4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -phenyl] cyclobut anecarboxamide
WO2009135842A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Evotec Neurosciences Gmbh Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
RU2012136148A (ru) 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CA2893256A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
ES2742078T3 (es) 2013-10-04 2020-02-13 Pfizer Piridonas bicíclicas novedosas como moduladores de gamma-secretasa
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
ES2759277T3 (es) 2014-04-01 2020-05-08 Pfizer Cromeno y 1,1a,2,7b-tetrahidrociclopropa[c]cromeno piridopiracinadionionas como moduladores de gamma-secretasa
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
KR102061952B1 (ko) 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 이미다조피리다진 화합물
EP3253755B1 (en) 2015-02-03 2020-08-26 Pfizer Inc Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones
KR102426986B1 (ko) 2015-06-17 2022-07-28 화이자 인코포레이티드 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
KR102148587B1 (ko) 2016-02-23 2020-08-26 화이자 인코포레이티드 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 화합물
EP3872078A1 (en) 2016-07-01 2021-09-01 Pfizer Inc. 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for use in the treament of depression, anxiety or panic disorders
WO2018163030A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
US11312713B2 (en) 2017-03-10 2022-04-26 Pfizer Inc. Imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as LRRK2 inhibitors
EP3634978A1 (en) 2017-06-07 2020-04-15 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
MX2019015371A (es) 2017-06-22 2020-07-20 Pfizer Derivados de dihidro-pirrolo-piridina.
CA3073062A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
CA3094366A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559140B2 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
WO2002076925A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
JP2004131497A (ja) * 2002-09-18 2004-04-30 Satoshi Shuto シスシクロプロパン誘導体
AU2004259263B2 (en) * 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
CN1902177A (zh) * 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
WO2005080361A1 (en) 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators
JP4777974B2 (ja) * 2004-04-01 2011-09-21 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体作用物質、製剤および治療的使用
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
JP2008543923A (ja) 2005-06-22 2008-12-04 ファイザー・プロダクツ・インク ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
SI2124933T1 (sl) * 2007-01-22 2012-12-31 Pfizer Products Inc. Tosilatna sol terapevtske spojine in farmacevtski sestavi tega

Also Published As

Publication number Publication date
US20120220568A1 (en) 2012-08-30
AP2008004401A0 (en) 2008-04-30
JP2009161554A (ja) 2009-07-23
BRPI0617797A2 (pt) 2011-08-09
MY145001A (en) 2011-12-15
RS20080173A (en) 2009-07-15
JP5064427B2 (ja) 2012-10-31
GT200600471A (es) 2007-06-08
EA200800946A1 (ru) 2008-10-30
DOP2006000239A (es) 2007-04-30
IL189866A0 (en) 2008-11-03
UY29882A1 (es) 2007-05-31
MA29888B1 (fr) 2008-10-03
GEP20104937B (en) 2010-03-25
ZA200803130B (en) 2009-01-28
ECSP088373A (es) 2008-05-30
PT1951660E (pt) 2014-02-10
AU2006307645B2 (en) 2012-02-16
US8389743B2 (en) 2013-03-05
NZ566488A (en) 2011-07-29
WO2007049123A1 (en) 2007-05-03
HK1124831A1 (en) 2009-07-24
US20080096955A1 (en) 2008-04-24
AU2006307645A1 (en) 2007-05-03
TW200800886A (en) 2008-01-01
KR20080054413A (ko) 2008-06-17
ES2444370T3 (es) 2014-02-24
JP2009513619A (ja) 2009-04-02
IL189866A (en) 2012-06-28
EA013602B1 (ru) 2010-06-30
AR056879A1 (es) 2007-10-31
PE20070720A1 (es) 2007-08-11
NI200800132A (es) 2010-02-15
RS53153B (en) 2014-06-30
EP1951660B1 (en) 2013-12-11
DK1951660T3 (da) 2014-01-27
CN101296898B (zh) 2013-07-24
HRP20140061T1 (hr) 2014-02-14
TWI318206B (en) 2009-12-11
JP4319245B2 (ja) 2009-08-26
CR9910A (es) 2008-05-16
CU23806B7 (es) 2012-04-15
UA88719C2 (ru) 2009-11-10
HN2006036385A (es) 2009-10-30
CA2621323A1 (en) 2007-05-03
AP2403A (en) 2012-05-04
NL1032713A1 (nl) 2007-05-01
CN101296898A (zh) 2008-10-29
SI1951660T1 (sl) 2014-02-28
PL1951660T3 (pl) 2014-04-30
US8158673B2 (en) 2012-04-17
TNSN08150A1 (fr) 2009-10-30
NO20082264L (no) 2008-07-22
CA2621323C (en) 2010-08-24
CU20080069A7 (es) 2009-12-17
KR101025358B1 (ko) 2011-03-28
EP1951660A1 (en) 2008-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1032713C2 (nl) Histamine-3-receptorantagonisten.
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
NL1028968C2 (nl) 3- of 4-monogesubstitueerde fenol- en thiofenolderivaten die als H3-liganden bruikbaar zijn.
WO2007069053A1 (en) Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
JP4853965B2 (ja) アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用
WO2007088450A2 (en) Chromane antagonist of the h-3 receptor
US20050171181A1 (en) Histamine-3 receptor modulators
WO2007088462A1 (en) Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
JP2008505100A (ja) ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル複素環アミン
MXPA06015267A (es) Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.
KR101326557B1 (ko) 카나비노이드 수용체〔ｃｂｉ〕길항제로서의 벤즈아미드 유도체
WO2005068447A1 (en) Piperazine derivatives which exhibit activity as serotonin and noradrenaline re-upatke inhibitors
EP2200982A1 (en) Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
MXPA06008665A (en) Histamine-3 receptor modulators
JP2012517411A (ja) Ｎ−［（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキス−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体類、これらの製造およびこれらの治療使用
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
JP2013249257A (ja) グリシントランスポーター阻害物質

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070606

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100501