CN100584831C - 哒嗪基-哌嗪类及其作为组胺h3受体配体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的哌嗪类。这些化合物表现出对组胺H3受体的高度和选择性亲和力，从而表现出组胺H3受体的拮抗、反激动剂或激动剂活性。作为结果，这些化合物用于治疗与组胺H3受体相关的疾病或障碍。

Description

哒嗪基-哌嗪类及其作为组胺H3受体配体的应用
发明领域
本发明涉及新哌嗪类、这些化合物在药物组合物中的应用、包括这些化合物的药物组合物和使用这些化合物或组合物的治疗方法。本发明的化合物表现出对组胺H3受体的高度和选择性亲和力，从而表现出组胺H3受体的拮抗、反激动剂或激动剂活性。作为结果，这些化合物可用于治疗与组胺H3受体相关的疾病或障碍。
发明背景
已知组胺H3受体的存在已经有几年了且该受体目前对研发新药物具有意义。近来，已经克隆了人组胺H3受体。组胺H3受体是突触前自身受体，它位于中枢神经系统和外周神经系统，皮肤和器官中，诸如肺、肠，可能有脾和胃肠道。近来的证据提示这种H3受体在体外和体内表现出内在的组成活性(即它在没有激动剂存在下具有活性)。起反激动剂活性的化合物可以抑制这种活性。已经证实组胺H3受体可以调节组胺释放，且还可以调节其它神经递质释放，诸如5-羟色胺和乙酰胆碱。由此可以预计组胺H3受体拮抗剂或反激动剂增加大脑中这些神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂导致组胺的生物合成受到抑制且组胺以及其它神经递质诸如5-羟色胺和乙酰胆碱的释放受到抑制。这些发现提示组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可以为神经元活动的重要调节剂。因此，组胺H3受体为用于新疗法的重要靶物。
在先已经披露了与本发明化合物相似的化合物，参照《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1999，42，336；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1992，35，2369；DE 2804096；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996，61，3849；《法国化学协会简报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)1969，319，WO 00/66578；WO 99/21845；和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1968，11(6)，1144-1150。然而，这些参考文献中既未披露，也未提示这些化合物具有组胺H3受体拮抗或激动活性。
几篇公开文献中披露了组胺H3激动剂和拮抗剂的制备和应用。它们中大部分为咪唑衍生物。然而，近来已经描述了某些组胺H3受体的不含咪唑的配体(例如，参见Linney等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2000，43，2362-2370；US 6,316,475；WO 01/66534和WO01/74810)。不过，这些化合物在结构上不同于本发明的化合物。
鉴于本领域中对组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂的关注，与组胺H3受体发生相互作用的新化合物可能是对本领域中高度需要的贡献。本发明对本领域提供了这类贡献，它基于对新的哌嗪类对组胺H3受体的高度和特异性亲合性这一发现。
本发明的化合物因其与组胺H3受体的相互作用而用于治疗广泛的疾病和障碍，其中与组胺H 3受体的相互作用是有益的。因此，例如，这些化合物可以应用于治疗中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统和内分泌系统的疾病。
发明概述
本发明涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物和前体药物：
Figure C20048002189100051
其中R1选自氟、溴、碘、羟基、三氟甲氧基、C2-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C2-6-烷硫基(-SH-C2-6-烷基)、C2-6-烷基亚磺酰基(-SO-C2-6-烷基)、C2-6-烷基磺酰基(-S(＝O)2-C2-6-烷基)、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基和C3-8-环烷基；
本发明还涉及所述化合物在疗法中的应用且特别涉及包括所述化合物的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中涉及治疗方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的一种或多种通式I的化合物。
本发明在另一个实施方案中涉及通式I的化合物在制备药物中的应用。
定义
在本文给出的结构通式和本说明书的上下文中，下列术语具有所示的含义：
本文所用的术语“烷基”表示具有所示碳原子数的饱和支链或直链烃基。因此，本文所用的术语“C1-3-烷基”、“C1-6-烷基”和“C2-6-烷基”表示分别具有1-3个碳原子，1-8个碳原子和2-6个碳原子的饱和支链或直链烃基。典型的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的术语“C2-6-烷氧基”指的是基团-O-C2-6-烷基，其中C2-6-烷基如上述所定义。有代表性的实例为乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
本文所用的术语“C1-6-烷氨基”指的是基团-NH-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基如上述所定义。有代表性的实例为甲氨基、乙氨基、异丙氨基、正-丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。
本文所用的术语“二-C1-6-烷氨基”指的是基团-N(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基如上述所定义。应理解C1-6-烷基可以相同或不同。有代表性的实例为二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二-正-丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等。
本文所用的术语“C3-8-环烷基”表示具有3-8个碳原子的单环碳环基。有代表性的实例为环丙基、环丁基、环戊基等。
本文所用的术语“C2-6-烷基磺酰基”指的是基团-S(＝O)2-C2-6-烷基，其中C2-6-烷基如上述所定义。有代表性的实例为乙基磺酰基、异丙基磺酰基、正-丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基等。
本文所用的术语“芳基”用以包括芳族环系，诸如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奥基等。芳基还用以包括上述碳环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例为1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本文所用的术语“杂芳基”用以包括含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳族环系，诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋、咔唑基、吖庚因基、二氮杂
Figure C20048002189100071
基、吖啶基等。杂芳基还用以包括上述杂环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例为2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、茚满基、二氢吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮基等。
本文所用的术语“治疗”指的是为抵抗疾病、障碍或疾患的目的而控制和护理患者。该术语用以包括延缓疾病、障碍或疾患发展，减轻或缓解症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或疾患。所治疗的患者优选哺乳动物，特别是人。
本文所用的术语“有效量”用以指在对患者给药时产生与治疗相关的反应的化合物(就通式I的化合物而言(in casu)用量。所述的量可以根据例如患者性别、年龄、体重和病情的不同而改变。确定在任何特定治疗中的有效量是多少在受过训练的普通临床医师的能力范围之内。
发明详述
在一个实施方案中，R1表示溴或氰基。
本发明的化合物与组胺H3受体发生相互作用且由此认为它们特别可用于治疗各种疾病或疾患，其中组胺H3相互作用是有益的。
本发明在一个方面中提供了通式(I)的化合物在药物组合物中的应用。在本发明的另一个方面中，药物组合物可以包括至少一种通式(I)的化合物作为活性组分和一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂。本发明在另一个方面中提供了这类单位剂型的药物组合物，它包括约0.05mg-约1000mg，例如约0.1mg-约500mg，诸如约0.5mg-约200mg的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了如上述定义的通式(I)的化合物在制备用于治疗抑制H3组胺受体具有有益作用的疾病和障碍的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备具有组胺H3拮抗活性或组胺H3反激动剂活性的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备减体重的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗超重或肥胖的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于抑制食欲或诱导饱满感的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗与超重或肥胖相关的障碍和疾病的药物组合物中的应用，所述与超重或肥胖相关的障碍和疾病诸如血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和各种类型的癌症，诸如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗进食障碍疾患，诸如食欲过盛或暴饮暴食的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗IGT(葡萄糖耐量降低)的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于缓解或预防IGT发展成2型糖尿病的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于缓解或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗刺激H3组胺受体具有有益作用的疾病和障碍的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备具有组胺H3拮抗活性的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗过敏性鼻炎、溃疡或食欲缺乏的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病、发作性睡病、注意力缺陷障碍或失眠或用于调节睡眠的药物组合物中的应用。
本发明在另一个方面中涉及通式(I)的化合物在制备用于治疗气道障碍，诸如哮喘、用于调节胃酸分泌或用于治疗腹泻的药物制剂中的应用。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗与H3组胺受体相关的障碍或疾病的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的如上述定义的通式(I)的化合物或包括这类化合物的药物组合物。
本发明在另一个方面中提供了如上所述的方法，其中如上述定义的通式(I)的化合物的有效量在约0.05mg-约2000mg/天，优选约0.1mg-约1000mg/天且更优选约0.5mg-约500mg/天的范围。
本发明在一个方面中涉及表现出组胺H3受体拮抗活性或反激动剂活性的化合物，且由此它们可以用于治疗广泛的疾患和障碍，其中组胺H3受体阻断是有益的。
本发明在另一个方面中提供了减体重的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的如上述定义的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了治疗超重或肥胖的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了抑制食欲或诱导饱满感的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗与超重或肥胖相关的障碍或疾病的方法，所述的障碍或疾病诸如血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎和各种类型的癌症，例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌或结肠癌，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了预防和/或治疗进食障碍疾患，诸如食欲过盛和暴饮暴食的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗IGT(葡萄糖耐量降低)的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗2型糖尿病的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于延缓或预防IGT发展成2型糖尿病的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于延缓或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的方法，该方法包括对需要的受试者给予有效量的通式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中涉及表现出组胺H3受体激动剂活性的化合物，且由此这些化合物可以用于治疗广泛疾患和疾病，其中组胺H3受体活化具有有益作用。
本发明的化合物还可以用于治疗气道障碍(诸如哮喘)、作为抗腹泻药并用于调节胃酸分泌。此外，本发明的化合物可以用于治疗与调节睡眠和失眠相关的疾病且用于治疗发作性睡病和注意力缺陷障碍。
此外，本发明的化合物可以用作中枢神经系统兴奋剂或用作镇静药。
本发明的化合物还可以用于治疗与癫痫相关的疾患。另外，本发明的化合物可以用于治疗运动病和眩晕。此外，它们可以用作下丘脑-垂体分泌的调节剂、用作抗抑郁药、用作脑循环的调节剂且用于治疗过敏性肠综合征。
此外，本发明的化合物可以用于治疗痴呆和阿尔茨海默病。
本发明的化合物还可以用于治疗过敏性鼻炎、溃疡或食欲缺乏。
本发明的化合物还可以用于治疗偏头痛[例如，参见McLeod等，《药理学和实验疗法杂志》(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics)287(1998)，43-50]和用于治疗心肌梗死[参见Mackins等，《有关试验药的专业观点》(Expert Opinion onInvestigational Drugs)9(2000)，2537-2542]。
在本发明的另一个方面中，将使用本发明化合物治疗患者与膳食和/或锻炼结合进行。
在本发明的另一个方面中，将本发明的多种化合物之一/本发明的多种化合物与一种或多种其它活性物质按任意合适的比例联合给药。例如，这类其它活性剂选自减肥药、抗糖尿病药、抗脂质代谢障碍药、抗高血压药、用于治疗因糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症的活性剂和用于治疗因肥胖导致或与肥胖相关的并发症和障碍的活性剂。
因此，在本发明的另一个方面中，可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种减肥药或食欲调节剂联合给药。例如，这类活性剂可以选自下列化合物组成的组：CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂；NPY(神经肽Y)拮抗剂；MC4(黑皮质素4)激动剂；MC3(黑皮质素3)激动剂；阿立新拮抗剂；TNF(肿瘤坏死因子)激动剂；CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂；CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂；urocortin激动剂；β3肾上腺素能激动剂，诸如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140；MSH(促黑激素)激动剂；MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂；CCK(缩胆囊素)激动剂；5-羟色胺重吸收抑制剂，诸如氟西汀、赛乐特或西酞普兰；5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收抑制剂；混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物；5HT(5-羟色胺)激动剂；铃蟾肽激动剂；促生长激素神经肽拮抗剂；生长激素；生长因子，诸如催乳素或胎盘催乳激素；生长激素释放化合物；TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂；UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂；来普汀激动剂；DA激动剂(溴隐亭、doprexin)；脂酶/淀粉酶抑制剂；PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂；RXR(类视色素X受体)调节剂；TRβ激动剂；AGRP(Agouti关联蛋白)抑制剂；阿片类物质拮抗剂(诸如纳曲酮)；exendin-4；GLP-1；和睫状节神经细胞营养因子。
在本发明的一个实施方案中，与本发明的一种或多种化合物联合给药的减肥药为来普汀。
在另一个实施方案中，这类减肥药为右旋苯丙胺或苯丙胺。
在另一个实施方案中，这类减肥药为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，这类减肥药为西布曲明。
在另一个实施方案中，这类减肥药为奥利司他。
在另一个实施方案中，这类减肥药为马吲哚或芬特明。
在另一个实施方案中，这类减肥药为苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。
在本发明的另一个方面中，可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种抗糖尿病药联合给药。相关的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，诸如那些披露在下列文献中的化合物：EP 0 792290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四酰des(B30)人胰岛素；EP 0214 826和EP 0 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如AspB28人胰岛素；Us 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰岛素；EP 0 368187(Aventis)，例如
Figure C20048002189100121
将所有这些文献引入本文作为参考；GLP-1衍生物，诸如那些披露在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的化合物，将该文献引入本文作为参考；以及口服降血糖活性剂。
口服降血糖活性剂优选包括：咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；氯茴苯酸类；噁二唑烷二酮类；噻二唑烷二酮类；胰岛素致敏物；α-糖苷酶抑制剂；对β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂，例如钾通道开放剂，诸如那些披露在WO 97/26265、WO 99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中的化合物，将这些文献引入本文作为参考；或米格列奈；或钾通道阻滞剂，诸如BTS-67582；那格列奈；高血糖素拮抗剂，诸如那些披露在WO 99/01423和WO 00/39088(NovoNordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的化合物之一，将这两篇文献引入本文作为参考；GLP-1激动剂，诸如那些披露在WO00/42026(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的化合物，将该文献引入本文作为参考；DPP-IV(二肽酶-IV)抑制剂；PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂；参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂；葡萄糖摄取调节剂；GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂；调节脂类代谢的化合物，诸如降脂血剂；减少食物摄取的化合物；PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)；和RXR(类视色素X受体)激动剂，诸如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在本发明的一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物联合给药，诸如NεB29-十四酰des(B 30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、
Figure C20048002189100131
或包括它们中的一种或多种的混合-制剂。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特(glicazide)或格列本脲。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与双胍联合给药，例如二甲双胍。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与氯茴苯酸联合给药，例如瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与噻唑烷二酮胰岛素致敏物联合给药，例如环格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或披露在WO 97/41097、WO 97/41119、WO97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292中的化合物(Dr.Reddy的研究基金会)，将所有这些文献引入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与胰岛素致敏物联合给药，例如：诸如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或披露在WO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192或WO 00/63193中的化合物(Dr.Reddy的研究基金会)或披露在WO 00/23425、WO 00/23415、WO00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190或WO 00/63189中的化合物(Novo Nordisk A/S)，将所有这些文献引入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与α-糖苷酶抑制剂联合给药，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与对β-细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特(glicazide)、BTS-67582或瑞格列奈。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与那格列奈联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与抗高血脂药或抗脂血药联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本发明的一种或多种化合物与抗脂血药联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。
在本发明的另一个方面中，可以将本发明的一种或多种化合物与上述化合物中的一种以上联合给药，例如与下列化合物联用：二甲双胍和磺酰脲，诸如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀等。
此外，可以将本发明的一种或多种化合物与抗高血压药联合给药。抗高血压药的实例为：β-阻滞剂，诸如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米；和α-阻滞剂，诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。还可以参考Remington：《制药科学与实践践》(The Science and Practiceof Pharmacy)，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应理解的是，本发明的化合物与膳食和/或锻炼、上述化合物中的一种或多种和任选一种或多种其它活性物质的任意合适的组合属于本发明的范围。
此外，本发明的某些化合物可以以不同的互变形式存在，因此所述化合物能够形成的任意互变形式包括在本发明范围内。
本发明还包括本发明化合物的药物上可接受的盐。这类盐包括药物上可接受的酸加成的盐、药物上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成的盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的有代表性的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的有代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等。其它药物上可接受的无机酸或有机酸加成的盐的实例包括《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)1977，66，2中所列的药物上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁的盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
作为药物上可接受的酸加成的盐的还有本发明化合物能够形成的水合物。
可以作为化合物合成的直接产物获得酸加成的盐。另一方面，可以通过将游离碱溶于含有合适的酸的适宜溶剂并通过蒸发溶剂来获得，否则就将盐与溶剂分离来分离所述的盐。
可以使用本领域技术人员众所周知的方法使本发明的化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物也应被理解为属于本发明的范围。
本发明还包括本发明化合物的前体药物，它们在给药后和成为活性药理物质前通过代谢过程进行化学转化。一般来说，这类前体药物为本发明化合物的官能衍生物，它们易于在体内被转化成所需的通式(I)的化合物。例如，用于合适的前体药物衍生物选择和制备的常规步骤描述在《前体药物设计》(“Design of Prodrugs”)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
药物组合物
可以将本发明的化合物单独或与药物上可接受的载体或赋形剂一起在单或多剂量中给药。可以使用药物上可接受的载体或稀释剂以及任意其它公知佐剂和赋形剂，按照常规技术配制本发明的药物组合物，所述的常规技术诸如那些披露在Remington的《制药科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的技术。特别可以配制用于经任意合适的途径给药的药物组合物，诸如口服、直肠、鼻部、肺部、局部(包括口含和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。可以理解优选的途径取决于所治疗受试者的一般情况和年龄、所治疗疾病的性质和选择的活性组分。
口服给药用药物组合物包括固体剂型，诸如胶囊、片剂、锭剂、丸剂、糖锭、粉剂和颗粒。如果合适，可以用包衣层制备它们，诸如肠溶衣，或可以按照本领域众所周知的方法将它们配制成可以控释活性组分，诸如缓释或延长释放。
口服给药用液体剂型包括溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。
非肠道给药用药物组合物包括无菌水和非水可注射溶液、分散液、混悬液或乳剂以及在使用前再溶解成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。还应将可注射的贮库制剂理解为属于本发明的范围。
其它合适的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。
典型口服剂量在约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约0.01-约50mg/kg体重/天且更优选约0.05-约10mg/kg体重/天的范围，按照一次或多次剂量给药，诸如1-3次剂量。具体剂量取决于给药频率和方式、所治疗受试者的性别、年龄、体重和一般情况、所治疗疾病的性质和严重程度和所治疗的任意伴随疾病以及本领域技术人员显而易见的其它因素。
便利的是通过本领域技术人员公知的方法将制剂制成单位剂型。每天给药一次或多次，诸如每天1-3次的典型口服给药用单位剂型可以含有0.05-约1000mg，优选约0.1-约500mg且更优选约0.5mg-约200mg的本发明化合物(或如上所述的其盐或其它衍生物)。
就非肠道途径而言，诸如静脉内、鞘内、肌内和相似给药途径，典型剂量约为口服给药所用剂量的一半。本发明的化合物一般作为游离物质或作为其药物上可接受的盐使用。一种实例为带有游离碱官能团的化合物的酸加成的盐。当通式(I)的化合物含有游离碱官能团时，按照常规方式，通过用化学当量(酸-碱当量)的药物上可接受的酸处理通式(I)化合物的游离碱的溶液或混悬液制备这类盐。相关无机酸和有机酸的有代表性的实例如上所述。本发明带有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子，诸如钠或铵离子。
就非肠道给药而言，可以使用本发明的通式(I)的新化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，应将这类水溶液适当缓冲，且液体稀释剂首先用足量盐水或葡萄糖等渗。该水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质均易于通过本领域技术人员公知的标准技术得到。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚类。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂类、脂肪酸类、脂肪酸胺类、聚氧乙烯类或水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域中公知的任意缓释物质，诸如单独或与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或二硬脂酸甘油酯。然后易于以适合于所披露的给药途径的各种剂型的形式给予通过将通式(I)的新化合物与药物上可接受的载体合并形成的药物组合物。便利的是可以通过制药领域公知的方法将制剂制成单位剂型。
可以将本发明适合于口服给药的制剂制成分散单位，诸如胶囊或片剂，它们各自含有预定量的活性组分且可以包括合适的赋形剂。这些制剂可以为粉剂或颗粒形式、作为在水或非水液体中的溶液或混悬液或作为水包油型或油包水型液体乳剂。
如果将固体载体用于口服给药，那么可以将制剂制成片剂，以粉末或颗粒形式放入硬胶囊或它可以为药片或糖锭形式。固体载体的量可以广泛改变，但通常在约25mg-约1g。如果使用液体载体，那么制剂可以为糖浆剂、乳剂、软胶囊或无菌可注射液体，诸如水或非水液体混悬液或溶液形式。
可以通过常规压片技术制备的典型片剂可以含有：
药芯：
本发明的化合物，
例如实施例1-8的化合物(作为游离化合物或其盐)    5.0mg
乳糖Ph.Eur.                                    67.8mg
微晶纤维素(Avicel)                             31.4mg
Figure C20048002189100191
IRP88*                                   1.0mg
硬脂酸镁Ph.Eur.                                适量
包衣层：
羟丙基甲基纤维素                               约9mg
Mywacett 9-40T**                               约0.9mg
*聚克立林钾NF，片剂崩解剂，Rohm和Haas。
**用作薄膜包衣的增塑剂的酰化单酸甘油酯。
如果需要，本发明的药物组合物可以包括通式(I)的化合物与一种或多种其它药物活性物质，例如选自上述的那些物质。
实施例
在实施例中，下列术语具有如下的一般含义：
DIPEA：二异丙基乙胺
DMSO：二甲亚砜
NMR
在Bruker 300MHz和400MHz仪上记录NMR光谱。
LC-MS
在Perkin Elmer仪(API 100)上进行HPLC-MS。所用的柱为X-Terra C18，5μm，50X3mm，且在室温下以1.5ml/分钟进行洗脱，梯度为5-90％乙腈/水+0.01％三氟乙酸，洗脱时间为7.5分钟内。
HPLC
使用安装了Waters 2487双-谱带检测器的Alliance Waters 2695系统进行RP-分析。使用Symmetry C18，3.5um，3.0mmx100mm柱收集UV检测结果。使用由5-90％乙腈、90-0％水和5％的1％三氟乙酸水溶液组成的线性梯度以1.0分钟/分钟的流速在8分钟内进行洗脱。
通用方法(A)
可以通过通用方法(A)制备通式(I)的化合物：
Figure C20048002189100201
(Hal＝卤素，特别是Cl或Br)
将异丙基哌嗪(2.00mmol)、DMSO(1.0ml)、合适的卤代哒嗪(2.00mmol)和碱，诸如DIPEA(0.20ml)的混合物在100℃下搅拌1小时且然后在120℃下搅拌18小时。加入水和碳酸钾并用溶剂，诸如乙酸乙酯(3x20ml)提取该混合物。用盐水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过与酸，诸如1摩尔盐酸水溶液、乙醇和甲苯一起共蒸发可将残余物转化成合适的盐，诸如盐酸盐且然后通过重结晶纯化残余物。
通用方法(B)
可以通过通用方法(B)制备通式(I)的化合物：
Figure C20048002189100202
在0℃-150℃的适宜温度下，在合适的催化剂，诸如三(二亚苄基丙酮)二钯存在下，于适宜溶剂，诸如甲苯中，由合适的单取代的哌嗪和合适的溴哒嗪可制备通式I的化合物。
通用方法(C)
可以通过通用方法(C)制备通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的氯哒嗪类：
Figure C20048002189100211
实施例1
4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]苄腈
Figure C20048002189100212
搅拌4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苄腈(1g，4.64mmol；如美国专利US 4,112,095中所述制备)、异丙基哌嗪(0.654g，5.1mmol)、DIPEA(1.199g，9.27mmo l)和4-(二甲氨基)吡啶(0.057g，0.464mmo l)在DMSO(4ml)中的混悬液并将其加热至100℃反应20小时。在冷却至室温后，用二氯甲烷(25ml)和水(35ml)稀释该混合物并搅拌5分钟。分离有机相，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤并通过添加1N盐酸酸化至pH 2。用水(30ml)提取该混合物并用二氯甲烷(10ml)洗涤水相且在真空中浓缩至得到固体，将其收集并用乙醇洗涤而得到标题化合物，为盐酸盐晶体(1.33g，76％)。
1H NMR(D2O)δ1.30(d，6H)，3.26(宽峰t，2H)，3.45-3.68(m，5H)，4.52(宽峰d，2H)，7.75(d，1H)，7.77(d，2H)，7.87(d，2H)，8.12(d，1H)；
HPLC-MS：m/z 308.2(MH+)；Rt：1.76分钟。
实施例2
3-(4-溴苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪
Figure C20048002189100221
由如美国专利US 4,112,095中所述制备的1-异丙基哌嗪和3-氯-6-(4-溴苯基)哒嗪作为开始，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(D2O)：δ1.30(d，6H)，3.23(宽峰t，2H)，3.47(宽峰t，2H)，3.52-3.67(m，3H)，4.52(宽峰d，2H)，7.64(d，2H)，7.67(d，2H)，7.82(d，1H)，8.15(d，1H)；
HPLC：Rt＝3.49分钟。
实施例3
3-(4-乙磺酰基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪
Figure C20048002189100222
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-氯-6-(4-乙磺酰基苯基)哒嗪作为原料按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.15(t，3H)，1.33(d，6H)，3.17(m，2H)，3.36(q，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.67(t，2H)，4.66(d，2H)，7.71(d，1H)，8.00(d，2H)，8.29(d，1H)，8.33(d，2H)；
HPLC：Rt＝4.73分钟。
实施例4
3-(4-乙亚磺酰基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪
Figure C20048002189100231
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-氯-6-(4-乙亚磺酰基苯基)哒嗪作为原料，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.06(t，3H)，1.32(d，6H)，2.83(m，1H)，3.05-3.24(m，3H)，3.46-3.59(m，3H)，3.68(宽峰t，2H)，4.64(宽峰d，2H)，7.75-7.83(m，3H)，8.26(d，2H)，8.32(d，1H)，11.47(宽峰s，1H)；
HPLC：Rt＝4.10分钟。
实施例5
3-[4-(丁-1-磺酰基)苯基]-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪
Figure C20048002189100232
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-[4-(丁-1-磺酰基)苯基]-6-氯哒嗪作为原料，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ0.84(t，3H)，1.33(d，6H)，1.3-1.4(m，2H)，1.54(m，2H)，3.17(m，2H)，3.37(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.67(宽峰t，2H)，4.66(宽峰d，2H)，7.73(d，1H)，8.03(d，2H)，8.30(d，1H)，8.34(d，2H)，11.41(宽峰s，1H)；
HPLC：Rt＝6.46分钟。
实施例6
3-[4-(丁-1-亚磺酰基)苯基]-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)哒嗪
Figure C20048002189100241
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-[4-(丁-1-亚磺酰基)苯基]-6-氯哒嗪作为原料，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ0.87(t，3H)，1.26-1.50(m，9H)，1.65(m，1H)，2.83(m，1H)，3.02(m，1H)，3.18(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.68(宽峰t，2H)，4.64(宽峰d，2H)，7.74-7.86(m，3H)，8.26(d，2H)，8.32(d，1H)，11.41(宽峰s，1H)；
HPLC：Rt＝5.52分钟。
实施例7
3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-[4-(丙-1-磺酰基)苯基]哒嗪
Figure C20048002189100242
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-氯-6-[4-(丙-1-磺酰基)苯基]哒嗪作为原料，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ0.94(t，3H)，1.33(d，6H)，1.59(m，2H)，3.17(m，2H)，3.35(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.68(宽峰t，2H)，4.67(宽峰d，2H)，7.74(d，1H)，8.02(d，2H)，8.81(d，1H)，8.84(d，2H)，11.44(宽峰s，1H)；
HPLC：Rt＝5.60分钟。
实施例8
3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-[4-(丙-1-亚磺酰基)苯基]哒嗪
Figure C20048002189100251
由1-异丙基哌嗪和根据通用方法(C)制备的3-氯-6-[4-(丙-1-亚磺酰基)苯基]哒嗪作为原料，按照通用方法(A)制备该化合物。分离该化合物，为其盐酸盐。
1H NMR(d6-DMSO)：δ0.98(t，3H)，1.33(d，6H)，1.50(m，1H)，1.70(m，1H)，2.82(m，1H)，2.99(m，1H)，3.18(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.69(宽峰t，2H)，4.65(宽峰d，2H)，7.75-7.85(m，3H)，8.26(d，2H)，8.32(d，1H)，11.47(宽峰s，1H)；
HPLC：Rt＝4.76分钟。
药理学方法
可以通过下列体外结合试验测定所述化合物与组胺H3受体相互作用的能力。
结合试验I
将大鼠的大脑皮层在冰冷的K-Hepes、5mM MgCl2pH 7.1缓冲液中匀化。在两次差速离心后，将最终沉淀重新悬浮于含有1mg/ml杆菌肽的新鲜Hepes缓冲液中。将膜混悬液的等分部分(400μg/ml)在25℃下与30pM[125I]-iodoproxifan(已知的组胺H3受体拮抗剂)和不同浓度的测试化合物一起保温60分钟。通过用冰冷介质稀释终止保温，随后通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Wha tman GF/B滤膜快速过滤。使用Cobra II自动γ计数器对保留在滤膜上的放射性进行计数。滤膜的放射性并非与测试化合物的亲和力直接成正比。通过非线性回归分析来分析结果。
结合试验II
将H3-受体激动剂配体R-α-甲基[3H]组胺(RAMHA)与分离的大鼠皮层细胞膜一起在25℃下保温1小时，随后通过Whatman GF/B滤膜过滤。使用β计数器测定保留在滤膜上的放射性。将雄性Wistar大鼠(150-200g)断头处死并快速解剖出大脑皮层且立即在于冰上冷冻。将组织保存在-80℃下至膜制备为止。在膜制备过程中，始终将组织保持在冰上。使用Ultra-Turrax匀化器将大鼠大脑皮层在10个体积(w/w)冰冷Hepes缓冲液(20mM Hepes，5mM MgCl2 pH 7.1(KOH)+1mg/ml杆菌肽)中匀化30秒。在10分钟内以140g离心匀化物。将上清液转至新试管并以23000g离心30分钟。将沉淀重新悬浮于5-10ml Hepes缓冲液中，匀化并以23000g离心10分钟。将这一短暂的离心步骤重复两次。在最后的离心后，将沉淀重新悬浮于2-4ml Hepes缓冲液中并测定蛋白质浓度。使用Hepes缓冲液将膜稀释至5mg/ml的蛋白质浓度，等分并储存在-80℃下至使用为止。在试管中混合50μl测试化合物、100μl膜(200μg/ml)、300μl Hepes缓冲液和50μlR-α-甲基[3H]组胺(1nM)。将测试化合物溶于DMSO并进一步在H2O中稀释至所需浓度。在Hepes缓冲液+1mg/ml杆菌肽中稀释放射性配体和膜。将该混合物在25℃下保温60分钟。通过添加5ml冰冷0.9％NaCl终止保温，随后通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的WhatmanGF/B滤膜快速过滤。用2x5ml冰冷NaCl洗涤滤膜。向各滤膜上加入3ml闪烁混合物并用Packard Tri-Carbβ计数器测定保留的放射性。
通过使用视窗程序GraphPad Prism，GraphPad software，USA对结合曲线进行非线性回归分析(最少6个点)计算IC50值。
结合试验III
通过PCR克隆人H3受体并将其亚克隆入pcDNA3表达载体。通过将H3-表达载体转染入HEK 293细胞并使用为H3克隆选择的G418产生稳定表达H3受体的细胞。在37℃下和5％CO2中在含有glutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/链霉抗生物素和1mg/ml G 418的DMEM(GIBCO-BRL)中培养人H3-HEK 293克隆。在收集前，用PBS冲洗融合的细胞并与维尔烯(蛋白酶，GIBCO-BRL)一起保温约5分钟。用PBS和DMEM冲洗细胞并将细胞混悬液收集在试管中且在HeraeusSepatech Megafuge 1.0中以1500rpm离心5-10分钟。将沉淀重新悬浮于10-20vol.Hepes缓冲液[20mM Hepes，5mM MgCl2，pH7.1(KOH)]中并使用Ultra-Turrax匀化器匀化10-20秒。以23000g将匀化物离心30分钟。将沉淀重新悬浮于5-10ml Hepes缓冲液中，使用Ultra-Turrax匀化5-10秒并以23000g离心10分钟。在该离心步骤后，将膜沉淀重新悬浮于2-4ml Hepes缓冲液中，使用注射器或特氟隆匀化器匀化并测定蛋白质浓度。将膜在Hepe s缓冲液中稀释至蛋白质浓度为1-5mg/ml，等分并储存在-80℃下至使用为止。
将膜混悬液的等分部分(400μg/ml)在25℃下与30pM[125I]-iodoproxifan(已知对H3受体具有高度亲和力的化合物)和不同浓度的测试化合物一起保温60分钟。通过用冰冷介质稀释终止保温，随后通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/B滤膜快速过滤。使用Cobra II自动γ计数器对保留在滤膜上的放射性进行计数。滤膜的放射性并非与测试化合物的亲和力直接成正比。通过非线性回归分析来分析结果。在测试时，本发明通式(I)的化合物一般表现出对组胺H3受体的高度亲和力。
优选本发明化合物具有通过所述试验中的一种或多种测定的IC50值，该值低于10μM，更优选低于1μM，且更优选低于500nM，诸如低于100nM。
功能试验I
通过体外功能试验，使用来自表达人H3受体的HEK 293细胞的膜测定化合物作为激动剂、反激动剂和/或拮抗剂与组胺H3受体的相互作用的能力。
通过PCR克隆H3受体并将其亚克隆入pcDNA3表达载体。通过将H3-表达载体转染入HEK 293细胞并使用为H3克隆选择的G418产生稳定表达H3受体的细胞。在37℃下和5％CO2中在含有glutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/链霉抗生物素和1mg/ml G 418的DMEM中培养人H3-HEK 293克隆。
用磷酸缓冲盐水(PBS)将表达H3受体的细胞洗涤一次并使用维尔烯(GIBCO-BRL)收集。加入PBS并以188g离心细胞。将细胞沉淀重新悬浮于刺激缓冲液中至浓度为1x106细胞/ml。使用Flash
Figure C20048002189100271
cAMP assay(NENTM Life Science Products)测定cAMP蓄积。一般如制造商的所述进行本试验。简单的说，将50μl细胞混悬液加入到还含有25μl 40μM异丙肾上腺素(以便刺激cAMP产生)和25μl测试化合物(单独的激动剂或反激动剂或组合形式的激动剂和拮抗剂)的Flashplate的各孔中。可以按照“激动剂-模式”进行本试验，其中将递增浓度的测试化合物独立地加入到细胞中并测定cAMP。如果cAMP增加，那么所述化合物为反激动剂；如果cAMP不改变，那么化合物为中性拮抗剂，而如果cAMP下降，则化合物为激动剂。还可以按照“拮抗剂-模式”进行本试验，其中加入递增浓度的测试化合物与递增浓度的已知H3激动剂(例如RAMHA)。如果测试化合物为拮抗剂，其递增浓度可以在H3-激动剂的剂量反应曲线中产生向右移位。各孔中的终体积为100μl。将测试化合物溶于DMSO并在H2O中稀释。将该混合物振摇5分钟并使其在室温下稳定25分钟。使用100μl“检测混合物”/孔终止反应。然后用塑料制品密封平板，振摇30分钟，使其稳定过夜且最终在Cobra II自动γtop-计数器中计数放射性。通过使用GraphPad Prism对剂量反应曲线进行非线性回归分析(最少6个点)计算EC50值。通过Schild图分析计算Kb值。
功能试验II
通过称作[35S]GTPγS试验的功能试验测定化合物作为激动剂、反激动剂和/或拮抗剂结合人H3受体并与之相互作用的能力。本试验测定通过催化α-亚单位上的鸟苷5’-二磷酸(GDP)被鸟苷5’-三磷酸(GTP)交换而对G蛋白的活化。GTP-结合的G蛋白分离成两个亚单位GαGTp和Gβγ，它们依次调节细胞内酶和离子通道。GTP被Gα-亚单位(GTPases)快速水解且G蛋白失活并准备新的GTP交换循环。为了研究因G蛋白上的鸟苷酸交换增加而导致的配体诱导的G蛋白偶联受体(GPCR)活化功能，测定一种未水解的GTP类似物[35S]-鸟苷-5’-O-(3-硫代)三磷酸[35S]GTPγS的结合。通过将含有G蛋白偶联受体H3的细胞膜与GDP和[35S]GTPγS一起保温在体外监测该过程。细胞膜获自稳定表达人H3受体的CHO细胞。将该细胞在PBS中洗涤两次，用PBS+1mM EDTA，pH7.4收集并以1000rpm离心5分钟。使用Ultra-Turrax匀化器将细胞沉淀在10ml冰冷Hepes缓冲液(20mM Hepes，10mM EDTA pH7.4(NaOH))中匀化30秒并以20.000rpm离心15分钟。在该离心步骤后，将膜沉淀重新悬浮于10ml冰冷Hepes缓冲液(20mM Hepes，0.1mM EDTA pH 7.4(NaOH))且如上所述匀化。将该步骤重复两次，但不包括最后的匀化步骤，测定蛋白质浓度并将膜稀释至蛋白质浓度为2mg/ml，等分并储存在-80℃下至使用为止。
为了研究反激动剂/拮抗剂的存在和功效，加入H3-受体激动剂配体R-α-甲基组胺(RAMHA)。测定测试化合物阻碍RAMHA作用的能力。当研究激动剂的作用时，不将RAMHA加入到试验介质中。在试验缓冲液(20mM HEPES、120mM NaCl、10mM MgCl2pH 7.4(NaOH))中将测试化合物稀释至不同浓度，随后添加10-8nM RAMHA(仅在检验反激动剂/拮抗剂的情况中)、3μM GDP、2.5μg膜、0.5mg SPA珠和0.1nM[35S]GTPγS并在室温下通过适度振摇保温2小时。以1500rpm将平板离心10分钟且使用Top-计数器测定放射性。通过非线性回归分析结果并测定IC50值。RAMHA和其它H3激动剂刺激[35S]GTPγS与表达H3受体的膜结合。在拮抗剂/反激动剂试验中，将递增量的测试化合物抑制10-8M RAMHA导致的[35S]GTPγS结合增加的能力测定为放射性信号的减少。对拮抗剂测定的IC50值为该化合物将10-8M RAMHA的作用抑制50％的能力。在激动剂试验中，将递增量的测试化合物的能力测定为放射性信号的增加。对激动剂测定的EC50值为该化合物将信号增加由10-5M RAMHA获得的最大信号的50％的能力。
优选本发明的拮抗剂和激动剂具有的IC50/EC50值(如上述试验中的一种或多种测定的)低于10μM，更优选低于1μM且更优选低于500nM，诸如低于100nM。
开放笼方案-饲喂大鼠模型
试验体内开放笼方案-饲喂大鼠模型测定本发明化合物减体重的能力。
约11/2-2个月龄且体重约200-250g的Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠购自Breeding和Research Centre A/S(Denmark)。在到达时，将它们适应几天，此后放入各自的开放塑料笼。每天使它们在其所在笼中习惯于存在的食物(Altromin颗粒状大鼠食物)仅7小时(07.30-14.30，每周7天)。随意饮水。一旦在7-9天后已经可以稳定消耗食物，则将动物备用。
每只动物仅使用一次以避免治疗之间的后遗作用。在试验期间，在该期间开始前30分钟，通过腹膜内或口服给予测试化合物。对一组动物给予不同剂量的测试化合物且对照组动物接受载体。在给药后1、2和3小时时监测食物和水的摄取。
可以快速检测任何副作用(表现为筒样滚动、多毛等)，因为使动物保持在透明塑料笼中以便能够连续监测。

Claims (17)

1.通式I的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure C2004800218910002C1
其中R1独立地选自氟、溴、碘、羟基、三氟甲氧基、C2-6-烷氧基、C1-6-烷基、氨基、C2-6-烷硫基、C2-6-烷基亚磺酰基、C2-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基、氰基、硝基和C3-8-环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示溴或氰基。
3.药物组合物，包括至少一种权利要求1或2的化合物作为活性组分和一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其特征在于它是单位剂量形式，包括0.05mg-1000mg的权利要求1或2的化合物。
5.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗与组胺H 3受体相关的障碍和疾病的药物组合物中的应用。
6.权利要求5的应用，用于制备减体重的药物组合物。
7.权利要求5的应用，用于制备治疗超重或肥胖的药物组合物。
8.权利要求5的应用，用于制备抑制食欲或诱导饱满感的药物组合物。
9.权利要求5的应用，用于制备预防和/或治疗与超重或肥胖相关的障碍和疾病的药物组合物。
10.权利要求5的应用，用于制备预防和/或治疗进食障碍疾患的药物组合物。
11.权利要求5的应用，用于制备预防和/或治疗食欲过盛或暴饮暴食的药物组合物。
12.权利要求5的应用，用于制备治疗葡萄糖耐量降低的药物组合物。
13.权利要求5的应用，用于制备治疗2型糖尿病的药物组合物。
14.权利要求5的应用，用于制备延缓或预防葡萄糖耐量降低发展成2型糖尿病的药物组合物。
15.权利要求5的应用，用于制备延缓或预防非胰岛素依赖性2型糖尿病发展成胰岛素依赖性2型糖尿病的药物组合物。
16.权利要求5的应用，用于制备治疗过敏性鼻炎、溃疡或食欲缺乏的药物组合物。
17.权利要求5的应用，用于制备治疗阿尔茨海默氏病、发作性睡病或注意力缺陷障碍的药物组合物。
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