PT100817A

PT100817A - Tiazepinas susbtituidas com actividade sobre o sistema nervoso central, e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100817A
Application number: PT100817A
Authority: PT
Inventors: William John Smith Iii; David Juergen Wustrow; Lawrence David Wice
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1991-08-27
Filing date: 1992-08-27
Publication date: 1993-09-30
Also published as: WO1993004053A1; US5206233A; MX9204896A; AU2437092A

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COM-FANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores* William John Smith III, Davi d Juergen Wustrrow e Lawrence Davi d Wice, Residentes nos Estados Unidos da América), para "TIAZEFINAS SUBSTITUÍDAS CQM ACTIVIDADE 5QBRE Q SISTEMA NERVQ5Q CENTRAL E PROCESSO PARA A SUA FREPARACaD··.

DESCRICfiQ

Antecedentes da InvencSo A presente invenção refere-se a novas tiazepinas substítuidas úteis como agentes farmacêuticos, aos métodos para a sua preparação, a composiçães farmacêuticas que incorporam esses compostos conjuntamente com um veículo farmacêuticamente aceitável e aos métodos farmacêuticos de tratamento. Os novos compostos da presente invenção sem agentes para o sistema nervoso central. Mais particularmente, os compostos da presente invenção ligam-se ao receptor sigma.

Existem diversos opióides bensomorfano os quais se ligam selectivamente ao receptor sigma e os quais induzem estados de tipo psicótico nos seres humanos (Largent, B.L», et al, Journal of Fharmacoloav and Experimental Therapeu— tics. 2335739-748 (1 936) e Tam, S.W», Proceedinas of the 1

National ftcademv of Sciences. USA 805 6705-6707 (1983)). Além disso, foi já descrito que existem muitos agentes conhecidos anti-psicóticos que interactuam com o receptor sigma (Walker, 11.J., et al, PharmacoloQical Reviews 42:555-402 (1990)). Esses agentes englobam os compostos haloperidol, rimcazol, remoxapri-da e tiospirona (Jain, A.K., et al, International Clinicai Psychopharmacoloav 2:129-133 (1987); Guy, W., et al, Drua

Deveiopment Research. 3:245-252 (1983); Moore, N.C., et al,

American Colleqe of Neuropsychopharmacology. Abstract. p. 149 (1985); Lindstram, L., et al, Psychopharmacoloqy 86:241-245 (1985); Chouinard, G. e Annable, L..Psychopharmacoloav 84:282-284 (1984); e Chouinard, G. e Turner, L., Psychopharmacoloqy Bulletin 22:267-271 (1986)).

Surpreendente e inesperadamente descobriu-se agora uma série tiazepinas substituídas que poderosa ou selectivamente se ligam ao receptor sigma e as quais consequentemente constituem agentes uteis no tratamento de diversas perturbaçftes psicóticas e em particular nos casos de esquizofrenia.

Sumário da Invenção

Consequentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidróxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano; e 0 radical R1 representa um grupo de fórmula

c <ch2>. em que o símbolo m representa um inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6; e correspondentes isómeros ópticosfi ou um seu sal por adição de ácido farmacSuticamente aceitável.

Como ligandos sigmas, os compostos de •7

•fórmula geral I constituem úteis agentes anti-psicóticos para o tratamento de psicoses tais como a esquizofrenia.

Estes compostos também são úteis como agentes anti-depressivos (Ver Rao, T.S. , et al, Neuropharmacoloqy 29(12):1191-1197 (1990) e Rao, T.S., et al, Neuropharmacoloqy 59(12)ί1199-1204 (1990)) e como agentes cerebroprotectores úteis para o tratamento da esquémia cerebral e para o tratamento do enfarte cerebral (ver Pontecorvo, li. J., et al, Brain Ressearch Bulle-tin 26:461-465 (1991) e Lobner, D. e Lipton, P., Neuroseience Letters 117:169-174 (1990)).

Constitui ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar uma composição farmactutica para administração duma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I numa forma de dosagem unitária nos métodos de tratamento referidos antes.

Finalmente, a presente invenção visa também métodos para a preparação de um composto de fórmula geral I.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Nos compostos de fórmula geral I, o termo "alquilo inferior" significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e como exemplo refere-se os grupos meti lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi inferior" representa um grupo 0-alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono tal como definido antes para os grupos "alquilo inferior". D termo "halogéneo" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "metal alcalino" significa um metal do Grupo IA do quadro periódico e como exemplos refere-se o lítio, o sódio, o potássio e semelhantes. 0 termo "metal alcalino-terroso" significa um metal do Grupo IIA do quadro periódico e como exemplos 4

refere-se o cálcio, o bário, o estrôncio, o magnésio e semelhantes.

Como exemplos de sais por adição de ácidos farmacâuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I refere-se os sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como os ácidos clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fosforoso e seus semelhantes e também os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos tais como os ácidas alifáticos mono- e di-carboxí1icos, os ácidos fenil-alcanéicos substituídos, os ácidos hidroxi-alcanóicos, os ácidos alcano-dióicos, os ácidos aromáticos, os ácidos sulfóni-cos, alifáticos e aromáticos, etc. Como exemplos refere-se os sais sulfato, pirossulfato, bissulfato, bissulfito, bissulfeto, nitrato, fosfato, mono--hidrogeno-fosfato, di~hidrogeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato,cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, cloro-benzoato, meti 1-benzoato, dinitro-benzoato, ftalato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, feni1-acetato, citrato, lactato,maleato, tartrato,metano-sulfonato e semelhantes. Consideram-se também abrangidos os sais de amiηα-ácidos tais como os arginatos e semelhantes e os gluconatos e galacturona-tos (Vtr por exemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science fcfe;1-1? (1977)).

Os sais por adição de ácidos dos referidos compostos básicos são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar o sal por um processo convencional,A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma de sal com uma base e isolando a base livre por um processo convencional. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas salinas por algumas das suas propriedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas para todos os efeitos os sais são equivalentes às suas respectivas formas de base livre para os abjectivos da presente invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas tal como podem xsx 5

es-íistir em formas salvatadas incluindo as formais hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes ès formas não solvatadas e consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção.

Alguns compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricas (centros ópticos); os racematos tal como os enanti ómeros individuais consideram-se emglobados no âmbito da presente invenção.

Um composto preferencial de fórmula geral I é aquele em que o radical R representa hidrogénio, alcoxi inferior, ou halogéneosi o radical R2 representa hidrogénio, alquila inferior, -(CH2)-R3 em que o radical FP representa um grupo de fórmula ε o símbolo n representa um inteiro 3, 4 ou 5,

O -(0¾ )„_r C - R3 em que o radical R3 e o símbolo n possuem as significações definidas antes ou representa um grupo

_ C em que o símbolo m representa um inteiro 4, 5 ou 6.

De acordo com outro aspecto preferencial ewiste um composto de fórmula geral I em que o radical R representa hidrogénio, 4-metoxi ou 4-cloro; 6

o radical R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, -(Cy>4-R3 em que o radical R3 representa um grupo de fórmula

ou

O -CCH2)5 -C--R3 em que o radical R3 possui as signif icaçftes definidas antes ou representa um grupo de configuração

Considera-se particularmente valiosos os compostos seguintes:

Cloridrato de hexa-hidro-7- <4metoxi- fenil)-4-metil-l, 4-tiazepina; h ex a-h i dr o-7- < 4-met α:< i -f en i 1 -4-et i 1 - i , 4-1 i az ep i na; clori drato de he;<a-hidro-7- (4-metoxi feni1)-4- -isopropil-i, 4-ti azepina; cloridrato de hexa-hidro-7- (4-metoxi feni1) -4- "cyclopenti1-1,4-tiazepina; cloridrato de hexa-hidro-7-(4-cloro fenil )-4-metil-l ,4-ti azepina; h e:·: a-h i d r 0-7—F en i 1 -4-met i 1 -1,4-t i az ep i - na; hexa-hidro-7-feni1-4-isapropi1-1,4-

tiazepina; 1.4- tiazepina; 1.4- tiazepina; tiazepina; hexa-hidro-7- (4-metoxi~feni 1 ) -4-propil-hexa~hi dro-7- (4-cl oro-f eni 1) -4-propi1 -hexa-hidro-7-(4-cloro—feni1)-4-eti1~1,4- hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-4-C4-(piridinil) butil3-1,4-tiazepina; dicloridrato de i-(3-piridinil)-7-(4-metoxi-feni1)-4-tetra-hi dra-1,4tiazepin-4(2H>-i1)-1-butanona; cloridrato de hexa-hidro-7-(feni1>-4-C4-(4-piridinil)butil3-1,4-tiazepina; hexa-hidro-7-(feni1)-4-C4-(3-piridinil>- butil3-1,4-tiazepina; hexa-hidro-7-(4-cloro-feni1)-4-E4-(4-piridinil)-butil3-1,4-tiazepina; 2,3,4,5-tetra-hi drο-7-feni1-4-C4-(4-piridinil>-butil3-1,4-tiazepina; hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-1,4- tiazepina; e 7-feni1-2,3,4,5-tetra-hidro-l,4-tiazepi na; e seus correspondentes isómeros ópticos; ou dum seu sal por adição de ácido farmaCêuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula geral I constituem valiosos ligandos sigma.

Os testes utilizados indicam que os compostos de fórmula geral I possuem actividade de ligação sigma e por esse motivo são úteis para o tratamento de psicoses tais como a esquisofrenia, sendo úteis também em estadas tais como a depressão, a esquémia cerebral e o enfarte cerebral. Os dados representados no quadro mostram a inibição da ligação de 3-PPP((+)-t sH3-3-C3-hidroxi-feni13-N-(1-propi1> piperidina (um ligando sigma) proporeionada pelos compostos representativos de fórmula geral I, de acordo com o método de Largent, E.L., et . » Journal of Fharmacolpgy and Experimental Therapeutics 8

23Bi739-74B (19Β6). Além disso, submeteram-se os compostos de •fórmula geral I a testes para determinação da sua capacidade para inibirem a actividade locomotora dos murganhos de acordo com o ensaio descrito por McLean, J.R., et al,, Pharmacoloqy. Biochemistrv and Behavior 8s97-99 (1978); e também para detei— mi nação da sua capacidade para inibirem as contracçífes do íleo de cabaias estimuladas electricamente, de acordo com o método de Campbell, B.8. , et al, Journal o-f Meuroscience 9; 3380-3384 (1989) e Bass, P. , et al , Journal o-f Pharmacolqqv and Experimental Therapeutics 18òs183-198 (1973). Esses testes constituem melhor evidfncia da actividade anti-psicótica dos compostos de fórmula geral I.

Os métodos de ensaio indicados anterior— mente consideram-se aqui incorporados por referencia. Os dados indicados no quadro mostram a actividade de compostos representativos de fórmula geral I. 9 ϊ

Ον Ο

Oa CD St Ό

1I I III I I I Iι II I I I IιIι I I

1 =c 3 O ►«** o 1 Ζ3ΖΓ 3 <T> cf CD CD 1— ΙΛ »—* Cf CD CD l—’ i—*♦ x Cf O O O X Cf O EU EU »-*♦ —S XJ -5 Eu a> t-** —í Γ*4 1 ι—« r-'» —Ϊ l-'· r»4 ι 1—' »-»· CD =r 1 CL· O Cc cd =r 1 O. Ό t-*· »—*· —5 X5 “í x? >-·* t—· —í ►—'* O- - £o W- CU μ-»· o_ - cu =1 —s -Cn Cf t-' Cf 3 —s P. cf CU o 1 O > o £U O 1 o 1 Cf 1—> 1 cf —J O- - o_ —j t—'* O. 1 Co CD -pN CD 1 £u CD -'""N ISI M 4^ CD =r cf =X 4b. CD 3" 1 Ό CD W. CD 1 XJ CD O Μ* X a» X 3 Μ* X I—1 =9 EU Nt EU CD 3 EU o S» I CD 1 cf EU 1 —Ϊ =r XJ =T O 3" o H-»· H->. t— X >—<· —h “í 3 Ο- >*· Q. CD Q_ ε» ~í “ti ~s =3 O o CD O H* 1 3 < •—» —J ~-4 f t 1—> 1 1 * ÇN. -Cn I -PN 1 1 t -O 1 Ό O 3 1 3 *“» CD CD CD O o cf cf cf Ό —s O I-»· O W· O X í—' X 1—' —4» t-*· i μ-i. 1 CD t—1. ·*+» »—* 3 CD CD ·>» 1-** 3 -£n 3 -C». »—« h-'» 1 1—»* 1 1—» h—* 1 -O 1 | 1 4*· 4*. I I Ι Ο 3 »—< CD cn η ζχ α> σ ·—' ι—ι mor» cn Ο ι—’ * «3 ο cr ~ 3 »-**ο *ο =t et· Eu* to Ο Ο — *“ί :*r EU £Χ Ό Ο- £u £u 3 Ο CD Ο. f-Hιη ο =3 cf »-**

HJ* Os CT 3»—' C CD Ό ι—' O £ue So O O. O-sa CD O-CO CU

=» I • «Γ+ I S ί2,!o I

I I I

Actividade biológica dos compostos de Fórmula geral I

Ki

Os 04 I—*

CT* =3C 1= CP Cl- X -C*. *σ

i ^c: h— CD “ X -Ck. pj

I I c-t- rr i—'· »—*· £k> S^_ M —*

CD O *CJ I ►—«» ">J =1 I 04

I *o N3 cn

Actividade biológica dos compostos de Fórmula geral I 11

Ê possível preparar um composto de •fórmula geral Ia

Ia alquilo inferior, nitro, trifluoro-ótpicos ou um seu aceitável, fazendo

em que o radical R representa hidrogénio, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, meti lo ou ciano e correspondentes isómeros sal por adição de ácidos farmac@uticamente reagir um composto de fórmula geral II 0

NH em que o radical R possui as significações definidas antes, com um reagente hidreto tal como, por exemplo, o hidreto de alumínio e semelhantes, num solvente tal como, por exemplo, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0eC e 23C, durante um período de tempo variável aproximadamente entre 30 minutos e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral Ia. De preferfncia efectua-se a reacçâo com hidreto de alumínio numa mistura de éter dietí1ico/tetra-hidrofurano a uma temperatura próxima de 25"C durante cerca de 12 horas. É possível preparar um composto de 12 fórmula geral Ib

R

NH S

Ib alquilo inferior, nitro, trifluoro-ópticos ou um seu aceitável, fazendo

em que o radical R representa hidrogénio, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, meti lo ou ciano e correspondentes isómeros sal por adição de ácido farmacfuticamente reagir um composto de fórmula geral III 0

R

NH

S

III em que o redical R possui as significaçbes definidas antes, com um reagente hidreto tal como, por exemplo, o hidrsto de alumínio e lítio e semelhantes, num solvente, tal como, por exemplo, o éter dietílico e semelhantes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 2SC durante um período de tempo variável aproximadamente entre 30 minutos e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral Ib. De preferfncia efectua-se a reacção com hidreto de alumínio e lítio em éter dietílico a uma temperatura próxima de 25"C durante cerca de 12 horas. έ possível preparar um composto de 13

•fórmula geral Ic

NH

Ic em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoKi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano e o radical R2* representa alquilo inferior ou um grupo de fórmula

C em que o símbolo m representa um inteira 2,3,4,5 ou 6 e correspondentes isómeros ópticos ou um seu sal por adição de ácido farmacSuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula geral Ia

R

NH

Ia

em que o radical R possui as significaçftes definidas antes, com um composto de fórmula geral IV 14

Ό-Ρ?Λ em que o radical R2* possui as significações definidas antes, em presença de ciana-boro-hidreto de sódio e semelhantes e utilizando um ácido tal como, por exemplo, o ácido acético, a uma temperatura próxima de 25°C durante cerca de 30 minutos a 12 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral Ic. De preferfncia efectua-se a reacção com ciano-boro-hidreto de sódio e ácido acético a uma temperatura próxima de 25 "C durante cerca de 2 horas. é possível preparar um composto de fórmula geral Id 2b

N—R

R S

Id

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-meti lo ou ciano e o radical R ** representa um grupo alquilo inferior e correspondentes isómeros ópticos ou um seu sal por adiçSo de ácido f armacèíuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula geral V 0 N-C-R2b

R —' S 15

V

em que os radicais R e R26 possuem as significaçtfes definidas antes, com um reagente hidreto tal como, por exemplo, o hidreto de alumínio e semelhantes num solvente tal como, por exemplo, o éter dietílico, o tetra-hidrofurano e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 23C durante um período de tempo variável aproximadamente entre 30 minutos e 12 horas, para proporcionar um composto de fórmula geral Id. De preferencia efectua-se a reacção com hidreto de alumínio numa mistura de éter dietí1ico/tetra-hidrofurano a uma temperatura próxima de 25°C durante cerca de 8 horas. á possível preparar um composto de fórmula geral Ie

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano e o radical R1* representa um grupo de fórmula

N-R 2c ou

2c em que o radical R2e representa alquilo inferior, -(CHZ)-RS em que o radical R3 representa um grupo de fórmula 16

e o símbolo π representa um inteiro 1,2,3,4 ou 5? ou

C -<CH2 ^-C-R, em que o radical R3 e o símbolo n possuem signi-ficaçbes definidas antes e correspondentes isómeros ópticos ou um seu sal por adição de ácido farmacêuticamente aceitável, fazendo reagir alternativamente um composto de fórmula geral Ia ou um composto de fórmula geral Ib

com um composto de fórmula geral VI. R2c-Hal em que o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo e o radical R2c possui as significaçães definidas antes, em presen- 17

ça de uma base tal bicarbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo, o bicarbonato de potássio e semelhantes, num solvente tal como, por exemplo, o acetonitrilo e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 25°C e a temperatura de refluxo do solvente, durante um período de tempo variável entre 1 hora e 24 horas aproximadamente, para proporcionar um composto de fórmula geral Ie.

De preferência efectua-se a reacçSto com bicarbonato de potássio em acetonitrilo à temperatura de refluxo durante cerca de 24 horas. É possível preparar um composto de fórmula geral II em que o radical R possui as significaçbes definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral VII.

em que o radical R4 representa um grupo alquilo inferior e o radical R possui as significaç&es definidas antes, com clori-drato de 2-amino-etano-tiol, na presença de uma base tal como, por exemplo, um hidróxido ou um carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso e semelhantes, por exemplo, o hidróxido de sódio num solvente tal como, por exemplo, o metanol e semelhantes, a uma temperatura compreendida aproxima-damente entre 0" C e &OC durante um período de tempo variável entre 1 hora e 5 dias aproximadamente, para proporcionar um composto de fórmula geral II. De preferência efectua-se a

1B

reacçêto com hidróxido de sódio em metanol a uma temperatura próxima de 6020 durante cerca de 5 dias. É possível preparar um composto de fórmula geral III em que o radical R possui as signi-ficações definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral II em que o redical R possui as significações definidas antes, com cloreto de sulfúrilo num solvente tal como, por exemplo, o dicloro-metano e semelhantes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -5eC e 230 durante um período de tempo variável entre 1 e 8 horas aproximadamente, para proporcionar um composto de fórmula geral III. De prefertncia efectua-se a reacção em dicloro-metano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -5°C e 230 durante cerca de 8 horas.

é possível preparar um composto de fórmula geral V em que os radicais R e R20 possuem as significações definidas antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral Ia com um composto de fórmula geral VIII 0 0 :: - 0 - c - R2b

Ra

VIII em que o radical R2b possui as significações definidas antes, em presença de uma base tal como, por exemplo, trietil-amina e semelhantes, num solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofu-rano e semelhantes, para proporcionar um composto de fórmula geral V» De preferencia a reacçSto efectua-se em tetra-hidrofu-rano. □s compostos de fórmula geral IV, de fórmula geral VI, de fórmula geral VII e de fórmula geral VIII sSo compostos conhecidos ou é possível prepará-los por métodos conhecidos na especialidade.

Além disso, no caso de um composto de 19

•fórmula geral I se encontrar sob a forma de uma mistura racémi-ca, é possível proceder à sua resolução nos enantiómeros individuais. Em consequência, constituindo outro aspecto da presente invenção, é possível efectuar a resolução de um composto de fórmula geral (+)I para proporcionar os seus enantiómeros individuais recorrendo-se à metodologia convencional tal como, por exemplo, à utilização de ácidos ópticamente activos. Deste modo, é possível separar os sais diastereoméri-cos resultantes por cristalização e depois proceder à sua conversão recorrendo à metodologia convencional de modo a proporcionar os enantiómeros individuais <+)I ou (-)I ópticamente activos.

Os compostos da presente invenção podem ser preparadas e administrados segundo uma ampla variedade ds formas de dosagem oral e parentérica. É evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem seguintes podem incorporar o componente activo tanto sob a forma de um composto de fórmula geral I ou sob a forma de um correspondente sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula geral I.

Para a preparação das composiçífes farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmacêuticamente aceitáveis podem estar no estado sólido ou no estado líquido. As preparaç&es no estado sólido abrangem os pós, os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, as drageias, os supositórios e os grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias as quais desempenham também funçães de diluentes, agentes aromatizantes, agentes solubi1izadores, lubrificantes, agentes ds suspensão, agentes aglutinantes, agentes conservantes, agentes desintegradores dos comprimidos ou pode ser um material para encapsular.

No caso dos pós o veículo é um sólido finamente dividido o qual se encontra misturado com o componente activo finamente dividido.

No caso dos comprimidos o componente . activo está misturado com o veículo o qual possui as necessá- 20

rias propriedades aglutinantes, em proporçfires adequadas e é compactado de modo a conferir—lhe a configuração com as dimen-sães desejadas.

Os pós e os comprimidos contêm preferencial mente desde 5 ou 10% até 70% de composto activo. Como veículos adequados indica-se o carbonato de magnésio, o estea-rato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo "preparação" abrange também a formulação do composto activo com o material de encapsular o qual constitui um veículo que proporciona uma cápsula na qual o componente activo, sózinho ou conjuntamente com outros veículos, fica envolvido por um veículo o qual deste modo está em associação com ele. De modo idêntico consideram-se abrangidos também os losangos e as drageias.Os comprimidos, os pós, as cápsulas, as pílulas, as drageias e os losangos podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para a administração oral.

Para a preparação de supositórios procede-se primeiro à fusão de uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo homogeneamente nessa mistura, sob agitação. Depois verte-se a mistura homogénea fundida em moldes de dimensães convenientes, deixa-se arrefecer e consequentemente solidificar.

As preparaçães no estada líquido emglo-bam as soluçSes, as suspensães e as emulsães, por exemplo, as saluçftes aquosas ou as soluçífes numa mistura de água e de propileno-glicol. As preparaçãss no estado líquido para injec-ção parentérica podem ser formuladas em solução numa mistura aquosa contendo polietileno-glicol.

As soluçães aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores e agentes espessantes adequados, conforme desejado. 21

Αε suspensães aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água conjuntamente com uma substância viscosa tal como as gomas de origem natural ou sintética, as resinas, a meti 1-celulose, a carboxi-meti 1-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Considera-se também abrangidas as preparaçftes no estado sólido que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da sua utilização, em preparaç&es no estada líquido para administração oral. Essas preparaçftes no estado líquida englobam as soluçòes, as suspens&es e as emulsftes Essas preparaçftes podem conter, para além do componente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampftes, edulcorantes de origem artificial e natural, dispersantes, espessantes, solubi1izadores e semelhantes. A preparação farmacêutica apresenta-se preferencialmente sob a forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm unidades adequadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo essas embalagens quantidades discretas de preparação, tais como, os comprimidos, as cápsulas e os pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária também pode ser a própria cápsula, comprimido, drageia ou losango ou pode ser um número adequado de quaisquer dessas formas embaladas. A quantidade de componente activo existente numa preparação que constitui uma dose unitária pode variar ou ser ajustada desde 1 mg até 1000 mg e de preferência desde 10 mg até 100 mg de acordo com a aplicação particular e de acordo com a potência do componente activo. Be desejado a composição também pode conter outros agentes terapêuticos compatíveis.

Na utilização terapêutica como agentes anti-psicóticos, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são administrados segundo uma dosagem inicial compreendida aproximadamente entre 1 mg e 50 mg por kilograma de massa corporal diariamente. É preferível utilizar · -«

uma dose diária compreendida aproximadamente entre 5 mg e 25 mg por kilograma de massa corporal. Contudo as doses podem variar consoante as necessidades do paciente, ou a gravidade do estado que se pretende tratar e ainda de acordo com o composto que se vai utilizar. A determinação de uma dose adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria. De um modo geral inicia-se o tratamento com doses menores as quais são inferiores á dose óptima de composto. Seguidamente vai-se aumentando a dosagem por pequenos acréscimos até se atingir o efeito óptimo face às circunstâncias. Por razftes de conveniência a dose diária total pode ser dividida e administrada em diversas porçífes durante o dia se desejado.

Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os métodos preferenciais para a preparação dos compostos da presente invenção.

Exemplo 1

Cloridrato de hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-1.4-tiazepina Passo (a); Preparação de tetra-hidro-7-(4-metoxi-fenil)-1.4-tiazepina-5-ona

Preparou-se uma mistura de cloridrato de 2-amino-etano-tiol ¢31,0 g, 0,273 mol) e de 140 ml de metanol e arrefeceu-se para a temperatura de 02C e depois tratou-se com hidróxido de sódio pulverizado (12,0 g, 0,475 mol) seguindo-se o tratamento com Trans-4-metoxi-cinamato de metilo (52,4 g, 0,273 mol). Deixou-se a mistura da reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 dias. Depois aque-ceu-se a mistura até à temperatura de 602.C durante 30 minutos e filtrou-se ainda quente. Concentrou-se a solução metanólica até cerca de 1/4 do seu volume inicial e isolou-se o produto por filtração (35 g).

Passo (b)a Preparação de hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-1.4-tiazepina

Arrefeceu-se uma quantidade de hidreto de alumínio e lítio (190 ml de uma solução etérea 1ΙΊ) para a temperatura de CSC e tratou-se com cloreto de alumínio (8,44 g), 63,2 mmol) em 15 ml de éter dietílico. Agitou-se a solução líquida resultante à temperatura de 02C durante 20 minutos e depois adicionou-se uma massa de tetra-hidro-7-(4-metoxi-fenil)-i,4-tiazepin-5-ona (15,0 g, 63,2 mmol) em 150 ml de tetra-hidrofurano. Depois deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 12 horas e a seguir tratou-se com 14,4 ml de água, com 7,2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10¾ e com 36 ml de água. Agitou-se a mistura durante 3 horas e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para proporcionar 8,14 g de óleo límpido. Converteu-se este óleo no sal cloridrato, p.f. 209-2122C.

Exemplo 2

Cloridrato de hexa-hidro-7-(4-metoxi-fenil)-4-meti1-1.4-tiaze-gin A uma quantidade de 30 ml de acetonitrilo adicionou-se hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-1,4-tiazepin (Exemplo 1) (1,00 g, 4,48 mmol), uma solução aquosa de formal-deído (5 ml, 57 mmol), ciano-boro-hidreto de sódio (0,30 g, 4,48 mmol) e 1 ml de ácido acético. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas e depois dilui-se com 40 ml de água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15¾ e extraiu-se com quatro porçães de 150 ml de clorofórmio. Procedeu-se á secagem das camadas orgânicas combinadas e concentrou-se para proporcionar uma quantidade de 0,75 g de um óleo límpida. Converteu-se este óleo na sal cloridrato, p.f. 1772C.

Por um processo análogo ao do Exemplo 2, utilizando os materiais de partida adequados, preparou-se também os correspondentes compostos de fórmula geral I a seguir indicados: 24

Exemplo 3

Hexa-hidro-7-(4-metoxi-fenil)-4-etil-l.4-tiazepinas m/z 251.

Exemplo 4

Cloridrato de hexa-hidro-7-(4-metoxi—f eni1>-4-isopropi1-1.4-tiazepins p.f. 162-16320.

Cloridrato de hexa-hidro-7-(4-metoxi—fenil)-4-ciclopenti1-1,4-tiasepins p.f.- 196-19820 (dec).

Exemplo 6

Cloridrato de hexa-hidro-7-(4-cloro-fenil)-4-meti1-1,4—tiaze-pins p.f. 147-14920 (dec).

Exemplo 7

Hexa-hidro-7-fenil-4~meti1-1,4-tiazepina; m/z 207.

Exemplo 8

Hexa-hidro-7—feni1-4-isopropi1-1„4-tiazepina; m/z 235.

Exemplo 9

Hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni 1 ?-4-prooil-l ,4-tia5epina

Passo (a); Preparação de hexa-hidro-4-propiQnil-7-(4-metoxi- fenil)-l.4-tiazepina

Adiei onou-se hexa-hidro-7-(4-metoxi- feni1)-1,4-tiazepina (Exemplo 1) (1,5 g, 6,72 mmol) a uma quantidade de 25 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção enquanto se adicionava anidrido propiónico (1,32 g, 10,1 mmol) e trietil-amina (1,02 g, 10,1 mmol). Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e procedeu-se à repartição entre ácido clorídrico IN e clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se ainda a mistura de reacção por cromatagrafia sm coluna sobre sílica efectuando a eluição com uma mistura 25

constituída por 98¾ de clorofórmio, 2% de metanol e 0,1¾ de amónia anidra para proporcionar uma quantidade de 1,10 g de um ólçeo viscoso incolor e límpido o qual solidificou em repouso, p.f. 134-1352C.

Passo (b); Preparação de hexa-hidro-7-(4-metoxi-fenil )-4-□ropil-1.4-tiazepina

Arrefeceu-se para a temperatura de 02C uma solução de hidreto de alumínio e lítio (24 ml de uma solução etérea 1M) e tratou—se com cloreto de alumínio (1,08 g, 8,00 mmol) em cerca de 5 ml de éter dietílico anidro. Agitou-se a mistura de reacção límpida durante cerca de 20 minutos à temperatura de 02C antes de lhe se adicionar uma solução de hexa-hidro-4-propionil-7-(4-metoxi-fenil )-i ,4-tiazepina (2,20 g, 7,75 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 8 horas e depois temperou-se adicionando-lhe cuidadosamente uma quantidade de 2ml de água seguindo-se a adição de 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15¾ e finalmente a adição de 5 ml de água à temperatura de 020.

Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas, filtrou-se e concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna sobre sílica efectuan-do a eluição com uma mistura constituída por cerca de 98¾ de clorofórmio, 2¾ de metanol e 0,1¾ de amónia anidra para proporcionar uma quantidade de 1,30 g de um óleo o qual foi convertido no seu sal cloridrato, p.f. 117-1192C.

Por um processo análogo ao do exemplo 9, utilizando os materiais de partida adequados, efectuou-se também a preparação dos correspondentes compostos de fórmula geral I a seguir indicados;

Exemplo 10

Hexa-hidro-7-(4-cloro-feni1)-4-Dropil-l.4-tiazepina: m/z 269. 26

Exemplo 11

Hexa-hidro-7- (4-cl oro~f enil )-4-etil-l.4-tiazepinas m/z 255.

Exemplo 12

HeKa-hidra-7-(4-metoKi-fenil)-4-E4-(4-piridinil)-butil3-1,4— tiazgpina A uma quantidade de 25 ml de acetonitri-lo adicionou-se 1-(4-piridini1>-4-cloro-butano ¢2,00 g, 11,B mmol), hexa-hidro-7-(4-metaxi-fenil)-i,4-tiazepina (exemplo 1) (2,63 g, 11,B mmol) e bicarbonato de potássio anidro (2,65 g, 47,2 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacçSo ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 24 horas» Depois filtrou-se a mistura de reacção, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica efectuando a eluiçSo com uma mistura constituída aproximadamen-te por 98% de clorofórmio, 2% de metanol e 0,1% de amónia anidra para proporcionar uma quantidade de 1,58 g do produto desejado; m/z 356.

Por um processo análogo ao do exemplo 12, utilizando os materiais de partida adequados, efectuou-se também a preparação dos correspondentes compostos de fórmula geral I a seguir indicados:

Exemplo 13

Dicloridrato de 1-(3-piridini1)-7-(4-metoxi-feni1)-4-(tetra-hidro-1.4-tiazepin-4(2H)-il)-l-butanona: p.f. 211-2122C.

Exemplo 14

Cloridrato de hexa-hidro-7-(feni1)-4-C^~(4-piridini1)butil3-1«4-tiazepina: p.f. 139-1402C.

Exemplo 15

Hexa-hidro7-(fenil)~4-C4-(5-Diridinil)butil3-1,4-tiazeoina; m/z 326. 27

Exemplo 16

Hexa-hidro-7- (4-cl oro-f eni 1 )-4-E4- (4-Piridini 1) buti 13-1.4-tiazeaina; p.f. 139-1402C.

Exemplo 17 7-fenil-2.5.4.5-tetra-hidro-i.4-tiazepina

Passo (a); Preparação de 5.4-di-hidro-7-feni 1-1.4-tiazepina-5(2H)-ona

Com uma quantidade de tetra-hidro-7-feni 1-1,4-tiazepina~5(2H)-ona (6,23 g, 30,1 mmol) preparou-se uma massa em 150 ml de dicloro-metano. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de -52C e adicionou-se-lhe cloreto de sulfurilo (31,0 ml de uma solução 1ΙΊ em dicloro-metano). Agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura de -52C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 8 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem sob uma corrente de azoto e com o resíduo preparou-se uma massa em 50 ml de dicloro-metano e agitou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e depois concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar uma quantidade de 4,13 g de um sólido branco, p.f. 148-150fiC.

Passo (b)s Preparação de 7-fenil-2.5.4.5-tetra-hidro-l.4-tiazepina

Adicionou-se uma quantidade de 3,4-di-hidro-7—Fenil-l,4-tiazepin-5(2H)-ona (3,30 g, 16,2 mmol) a 50 ml de éter dietílico absoluto. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 02C e adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (16,7 ml de uma solução etérea 1M). A seguir agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura ambiente e temperou-se por adição de uma quantidade de 2,5 ml de água seguindo-se a adição de 5 ml de uma solução aquosa de . hidróxido de sódio a 10%. Procedeu-se à filtração dos sólidos e 28

Claims

à lavagem com etanol absoluto. Combinou-se os filtrados e concentrou-se sob pressão reduzida e a seguir submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia sobre sílica efectuando a eluição com uma mistura 10 s 1 constituída por dicloro-metano s metanol para proporcionar uma quantidade de 1,63 g de produto com aspecto de um óleo límpido. Exemplo 18 2.5.4.5-tetra-hidro-7~fenil~4-C4~(4-Diridinil)butil3-1.4-tiazepina Fez-se reagir uma quantidade de l-(4-piridil)-4-cloro-butano com o composto 7-feni1-2,3,4,5-tetra-hidro-1,4-tiazepina (Exemplo 17) utilizando o procedimento do exemplo 12 para proporcionar o produto desejado após cromato-grafia em coluna; m/z 324. REIVINDICAÇÕES - li. - Composto de fórmula geral I

R R* caracterizado pelo facto de o radical R representar hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano; e o radical R1 representar um grupo de fórmula geral

em que o radical R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, --(CHz)n-R3, em que o radical R 3 representa

N e o símbolo n representa o inteiro i, 2, 3, 4 ou 5; 0 II “«CH* >n_fC-R3 em que o radical R3 e o símbolo n possuem as significaçftes definidas antes ou

em que o símbolo m representa o inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6; e correspondentes isómeros ópticos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 30

2fi. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo -facto de o radical R representar hidrogénio, alcoKi inferior ou halogé- neoji o radical R2 representar hidrogénio, alquilo inferior, “ ÍCHg >n-R3 em que o radical R3 representa o símbolo n representa o inteiro 3, 4 ou 5, 0 II -(CH2í,.rC-R! em que o radical R3 e o símbolo n possuem as significações definidas antes ou _ C (CHa)e em que o símbolo m representa o inteiro 4, 5 ou 6. - 3ã. - Composto de acordo com a reivindicsçÕ° 2, caracterizado pelo facto de o radical R representar hidrogénio, 4-meto>ii ou 4-cloro; o radical R2 representar hidrogénio, alquilo inferior, -ÍCft >4-R3 em que o radical R3 representa 31

χ OU \ N O II -(CH2)3-C-RS, em que o radical F? possui as significaçftes definidas antes ou O II

-(CH^-C-R3 -4a. - Composto de acorda com a reivindicação 3, seleccionado entre o grupo constituído pors cloridrato de hexa-hidro-7-(4-metoxi-fenil)-4-metil-i,4-tiazepina; hexa-hidro-7- (4-metoxi-f eni 1) -4-eti 1-1,4-tiasepina; h ex a-h i dr 0-7-(4-met ox i- hexa-hidro-7-(4-metoxi-hexa-hidro-7-<4-cloro- cloridrato de fenil)-4-isopropil-i,4-tiazepinag cloridrato de fenil )-4-ciclopentil-.l ,4-tiazepinaj cloridrato de f enil )-4-metil-l, 4-ti azepina,; hexa-hidro-7-feni1-4-meti1-1,4-tia2epi-na; hexa-hidro-7-feni1-4-isopropi1-1,4-tiazepina; hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1)-4-propi1- 32

i ,4-tiazepinas 1,4-tiazepina; tiazepina; hexa-hidro-7-(4-cloro-feni1>-4-propi1-hexa-hi dra-7- C4-cl oro-feni 1 > -4-eti1-1 , 4— hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1) -4-C4-(4- piridinil)butil3-1,4-tiazepina§ dicloridrato de l-(3-piridinil>~7-(4~ metoxi-feni1) -4- (tetra-hidro-1,4-tiazepin-4 (2H) -i 1> -i-butanona; cloridrato d® hexa-hidro-7-(feni1)-4-14-(4-piridini 1 )-butil 3-1,4—tiazepina; hexa-hidro-7-<f eni1)-4-E4-(3-piridini1>- butil3-1,4-tiazepinaj! hexa-hidro-7-(4-cloro—f eni1>-4-C4-(4— piridinil)butil3-l,4--ti azepi na § 2,3,4,5-tetra-hidro-7-fenil-4-C4-(4-piridinil)butil3-1,4-tiazepina; hexa-hidro-7-(4-metoxi-feni1>-l,4- tiazepina; e 7—f eni1-2,3,4,5-tetr a-hi dr o-1,4-t i az e- pina. - 5ã. - Composição farmacfutica para administração como agente anti-psicótico ou como agente anti-depressivo caracterizada pelo -facto de incorporar uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmacêutica-mente aceitável. - 6â. " Composição farmac@utica parai administração como agente para o tratamento da isquémia cerebral ou do enfarte cerebral caracterizada pelo facto de incorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com 33

a reivindicação 1 em mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável» - 7ã. - Processo para a preparação de um composto de -fórmula geral Ia NH S R Ia em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidro>íi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metila ou ciano, e correspondentes isómeros; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II 0 NH R S II em que o radical R possui as significaçftes definidas antes com um reagente hidreto num solvente para proporcionar um composta de fórmula geral Ia e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ia num correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se também for desejado, se converter o correspondente sal por . adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de 34

•fórmula geral Ia por meios convencionais. - Sã. - Processo para a preparação de um composto de -fórmula geral Ib

Ib em que o radical R representa hidrogénio, alquilo in-ferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo, ou ciano; e correspondentes isómeros ópticos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracteri-zado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral III

NH III em que o radical R possui as significaçftes definidas antes com um reagente hidreto num solvente para proporcionar um composto de fórmula geral Ib e, se desejado, se converter o composto de fórmula geral Ib no correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se também for desejado, se converter o correspondente sal por • adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de 35

> fórmula geral Ib por meios convencionais. 9ã. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral Ic

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alco:<i inferior, hidro:-:i, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano e o radical R2,1 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula

C

em que o símbolo m representa o inteiro 2, 3, 4, 5 ou 65 e correspondentes isómeros ópticos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ia

lá 36

em que o radical R possui as significaçães definidas antes com um composto de fórmula geral IV O = R2* IV em que o radical R2· possui as significaçães definidas antes, em presença de ciano-boro-hidreto de sódio e de um ácido para proporcionar um composto de fórmula geral Ic, e, se desejado, se converter o composto de fórmula geral Ic num correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, ss também for desejado, se converter o correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável num, composto de fórmula geral Ic por meios convencionais. - 10*. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral Id

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alco;<i inferior, hidroKi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano, e o radical R2,5 representa um grupo alquilo inferior; e correspondentes isómeros ópticos; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral V 37

V em que os radicais R e R26 possuem as significações definidas antes, com um reagente hidreto num solvente para proporcionar um composto de fórmula geral Id e, se desejado, se converter o composto de fórmula geral Id num correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meio convencionais e, se também desejado, se converter o correspondente sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável num composto de fórmula geral Id por meios convencionais. - 1lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral Ie

em que o radical R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoKi inferior, hidroKi, halogéneo, amino, nitro, trifluoro-metilo ou ciano; e o radical Rle representa um grupo de fórmula geral 38

39 t R

Ia R

Ib com um CDrisposl a de f órmui a geral VI R^-Hal VI Sm qus cs símbolo Hal representa um átomo ds halogéneo © o radical Rs= pussui as significações definidas antes, em presença ds uma fo&se e ds um solvente para proporcionar um composto de fórmula geral I® s, se desejado, se converter o composto d® fórmula geral Is num correspondente sal por adição ds ácido farmaceuticament® aceitável por meios convencionai s e, se também for desejado, se converter o correspondente sal por adição de árido farmáceu«:icamentn aceitável num composto de fórmula: geral Te por meios convencionais. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado sm 27 de Agosto de 1991, sob o NS= d*í série 750,667. Lisboas 27 ds Agosto de 1992 D 1631:7111 rs: 1" rrro~-

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