DE2347196A1 - Neue benzofuranderivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue benzofuranderivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
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Description
DipL-lng, P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DipL-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
« FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C0611I
7014 GH. ESCHENHEIMER STHASSE 3Θ
Br. 122
Wa/Sch
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Avenue Pierre 1er de SerMe 39
P-75 Paris 8e
Prankreich
Neue Benzofuranderivate, diese enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung.
409813/1184
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzofuranderivate und auf diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzofurander
ivate.
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate sind Verbindungen
der allgemeinen Formel:
R1
worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit
etwa 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe; R.. und Rp, die gleich sind, jeweils ein v/o sser stoff atom
oder eine geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-3 Kohlenstoffatomen; Am eine Diinethylamino-, Diäthylamino-, Di—npropylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, N-Mcthylpiperazin-,
N-Äthyl-piperazin-, IT-n-Propyl-piperazin-,
M-Phenyl-piperazin-, Methyl-n-butylamino-, Äthyl-n-butylamino-,
Methylamino-, Äthylamino-·, n-Propylamino-, Isopropylamino-
oder n-Butylaminogruppe und η eine ganze Zahl
von etwa 3 "bis einschließlich 6 "bedeuten;
und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen.
Die Verbindungen der Formel 1 können hergestellt werden, indem man - vorzugsweise in einem inerten organischen liedium,
wie z.B. Dimethylformamid - ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines in geeigneter Weise substituierten
Benzofuranderivats der allgemeinen Formel:
409813/1184
- OH
worin R,
haben,
haben,
und R2 dieselben Bedeutungen wie in Formel I
mit einem Dibromalkan der allgemeinen "Formel:
Br-(CH2)n-Br
III
worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
kondensiert, um eine durch Bromalkoxy substituierte Verbindung der allgemeinen Formel:
-0~(CH2)n-Br
IT
worin R1
haben,
haben,
und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I
zu erhalten, und anschließend die Verbindung der Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel:
H-Am
worin Am die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
kondensiert — und zwar vorteilhafterweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol - , um das erwünschte Benzofuranderivat der Formel I zu erhalten, welches man
409813/1184
ORIGINAL INSPECTED
gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umsetzen kann, um
das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz
zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin η die Zahl 3 ist und Am dasselbe wie oben, mit Ausnahme der sekundären Aminogruppen,
bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Fatriumsalz, eines
in geeigneter Weise substituierten Benzofuranderivats der allgemeinen
Formel:
-OH
worin R, R1 und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I
haben,
vorzugsweise in einem inerten organischen Medium, wie z.B. Benzol oder Dichloräthan, mit einem Alkylaminoderivat
der allgemeinen Formel:
Z-(CH2)3-Am VI
worin Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe und Am
eine Dimethylamine^, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, N-Methy1-piperaζin-, N-Äthylpiperazin-,
N-n-Propyl-piperazin-, N-Phenyl-piperazin-,
Methyl-n-butylamino- oder Äthyl-n-butylaminogruppe bedeuten,
oder mit einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert, um die erwünschte Verbindung der Formel I zu erhalten, die man
dann gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umsetzen kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz des
Benzofuranderivats der Formel I zu erhalten.
409813/1184
Die Verbindungen der Formel II, worin R., und Rp Wasserstoff
"bedeuten, sind entweder "bekannte Verbindungen, die in der
Britischen Patentschrift Nr. 836 272 beschrieben worden sind, oder sie können nach den in der genannten Patentschrift beschriebenen
Verfahren aus den entsprechenden 2-substituierten
Benzofuranen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R1 und R^ jeweils eine
geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, können hergestellt werden, indem man ein 2,6-Dialkylanisol
der allgemeinen Formel:
OCH.
VII
worin R^ und Rp die obengenannte Bedeutung haben,
durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mit einem 3-Carboxy-benzofuransäurechlorid
der allgemeinen Formel:
VIII
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
kondensiert, um das entsprechende 3-Anisoyl-benzofuran der
allgemeinen Formel:
09813/1184
-OCH.
IX
ORIGiNAL INSPECTED
1:347196
worin R, R^ und Rp die vorgenannte Bedeutung haben,
zu erhalten. Die Verbindungen der Formel IX werden dann mit PyridinhydroChlorid entmethyliert, um die entsprechende Verbindung
der Formel II zu ergeben.
Die Anisole der Formel VII, worin R.. und Rp Methyl oder Äthyl
bedeuten, sind bereits bekannt; sie wurden von Baldwin und Robinson in "J.Chem.Soc." 1264 (1934) bzw. von N.I. Shrukin,
L.A. Erivanskaya und V.V. An. Vestnik in "Moskov Univ., Ser.
Mat., Mekh., Astron., Pia. i. Khinu", J[2, No. 5, 125 (1957)
veröffentlicht. Das Anisol, worin R.. und R2 n-Propyl bedeuten,
kann durch das Verfahren hergestellt v/erden, das in der vorgenannten Literaturstelle in "J.Chem.Soc." beschrieben worden
ist.
Die Verbindungen der Formel VIII können durch bekannte
Verfahren aus den entsprechenden Benzofuransäuren synthetisiert
-werden, die nach dem von R. Royer, E. Bisagni und C. Hudry
in "Bull.Soc.Chim.Pr.",-933 (1961) beschriebenen Verfahren hergestellt
werden können.
Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und eignen sich besonders zur Behandlung von Angina pectoris.
Anti-Angina-Präparate auf der Basis von Benzoyl-substituierten Benzofuranen werden bereits seit einer Reihe von Jahren
erprobt, und es wurden dabei zwei sehr erfolgreiche AntiAngina-Präparate entwiekelt, nämlich
a) 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran,
das lange Zeit als Mittel gegen Angina pectoris verwendet wurde und unter verschiedenen Markennamen erhältlich ist,
wovon "Amplivix" am weitesten verbreitet ist, und
'Ί>
0 9813/1184
SG
b) 2-n-Butyl-3-(3,5-di3od-4-y5-N-di&thylaminoäthoxy-ljenzoyl)-benzofuraii,
das sich in vieler Hinsicht Amplivix gegenüber als überlegenes Anti-Angina-Mittel erwiesen hat und das
bereits seit längerer Zeit in beträchtlichem Umfang klinisch verwendet wird und unter dem Markennamen "Cordarone"
erhältlich ist.
Diese zwei Verbindungen wurden aufgrund ihrer hervorragenden Wirksamkeit auf dem Gebiet der Angina pectoris, verglichen
mit den anderen Verbindungen der entsprechenden Reihen, zu welchen sie gehören, für die klinische Verwendung ausgewählt.
Die Reihe der Verbindungen, zu der Amplivix gehört, wird in der Britischen Patentschrift Ur. 836 272 der Anmelderin beschrieben,
und die Reihe der Verbindungen, zu der Cordaron gehört, in der Britischen Patentschrift Nr. 995 367 der Anmelderin.
Ein Studium dieser früheren Patentbeschreibungen zeigt, daß es
in jeder dieser Reiben Verbindungen gibt, die einen Benzoylring aufweisen, der in der 3- und 5-Stellung entweder durch ein
Halogen- oder durch ein Wasserstoffatom substituiert ist. Aus
der Tatsache, daß die Verbindung, die von jeder Reihe für die klinische .Verwendung ausgewählt worden ist, jeweils einen
Benzoylring mit 2 Jodsubstituenten aufweist, kann man schließen, daß das Benzofuran nur dann den erforderlichen Wirksamkeitsgrad für die erfolgreiche Verwendung als Anti-Angina-Präparat
aufweist, wenn der Benzoylring derart substituiert ist.
Dieser Rückschluß wird durch neuere Untersuchungen der Anmelderin bestätigt, welche in der Belgischen Patentschrift Nr.
766 392 und der entsprechenden OLS Nr. 21 30 4-80 besehrieben
worden sind.In diesen Patentschriften werden auch Benzofurane mit Anti-Angina-Wirksamkeit beschrieben, die einen substituierten
Benzoylring haben. In diesem Pail sind die Sub st it uent en des Benzoylrings jedoch streng auf Halogene beschränkt, und auch hier
werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, die 2 Jodsubstituenten aufweisen.
109813/1184 ORIGINAL
-3 " 234719G
Es ist eine anerkannte medizinische Regel, daß man - falls
irgend möglich - jodhaltige Präparate am besten vermeidet. Die regelmäßige Verabreichung einer jodhaltigen Substanz kann
zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, insbesondere hinsichtlich der einwandfreien Punktion der Schilddrüse. Außerdem
erschweren derartige Präparate außerordentlich eine genaue Untersuchung der Schilddrüse.
Die Schwierigkeit bestand deshalb darin, geeignete Anti-Angina-Präparate
zu finden, die einen ausreichenden therapeutischen Wirksamkeitsgrad besitzen, um sie klinisch zu verwenden, die
jedoch keine Jodsubstituenten haben.
Aus dem Stande der Technik mußte geschlossen werden, daß man derartige Präparate normalerweise nicht aus Benzofuranen mit
Benzoylringen herstellen kann, da es notwendig schien, die Benzoylgruppe mit 2 Jodsubstituenten zu substituieren, um eine
geeignete Anti-Angina-Wirksainkeit zu erhalten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man, wenn man das Jodatom durch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
ersetzt, Verbindungen erhält, die in pharmakologischer Hinsicht
alle nötigen Eigenschaften besitzen, die sie zu einem hervorragenden Ersatzpräparat für die bereits bestehenden Verbindungen
mit 2 Jodsubstituenten machen. Im Pail von Wasserstoff ist diese Entdeckung genau das Gegenteil von dem, was man nach
den bisherigen Erfahrungen mit den Anti-Angina-Präparaten der "Amplivix"- und "Cordarone"-Reihen normalerweise.erwartet hätte.
Im Pail der niederen Alkylgruppen handelt es sich um eine völlig
neue Konzeption,die durch den Stand der Technik in keiner Weise nahegelegt worden war.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die folgenden:
2-Cyclohexyl-3-(4-y-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran
(Verbindung 1),
GlNAL INSFECTED A O 9 8 1 3 / 1 1 8 4
-9- ^347196
2-Äthyl-3-(3,5-öimethyl-4-Jf-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran
(Verbindung 2) und
2-n-Propyl-3-( 3, S-dimethyl^-Z-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl )-benzofuran
(Verbindung 3)
und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von
diesen, z.B. die Hydrochloride. Diese Salze werden normalerweise
zum Untersuchen der pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen
verwendet.
Da die Verbindungen der in den oben genannten belgischen und deutschen Patentschriften beschriebenen Reihe nicht
nur sehr wirksam sind, sondern auch in chemischer Hinsicht in enger Beziehung zu den erfindungsgemäßen Verbindungen stehen,
wurden Vergleichsversuche mit den oben genannten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und der wichtigsten bevorzugten.
Verbindung der vorgenannten belgischen und deutschen Patentschriften , nämlich 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-tf'-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran,
in Form des entsprechenden Hydrochloride
(Verbindung Z) durchgeführt.
Es wurden die unter den Bezeichnungen A, B, C und D in den
genannten belgischen und deutschen Patentschriften ausführlich beschriebenen Versuchsinethoden verwendet, die hier
kurz erläutert werden sollen:
Versuch A: Die Verbindung wird dem normalen, anästhesierten
Hund intravenös verabreicht und die. Verminderung der Herzfrequenz in Prozent, bezogen auf den Anfangswert der Herzfrequenz, notiert.
Versuch B: Das Verfahren gemäß Versuch A wird wiederholt, jedoch
wird diesmal die Verminderung des Blutdrucks in Prozent, bezogen auf den Anfangsdruck, notiert.
Versuch Q: Die Herzfrequenz eines atropinisierten Hundes wird
durch Verabreichung von Isopfenalin besG^eajtjLgt und
409813/ 1 1 84 0RlGlNAL
— 'O —
die Differenz zwischen der maximal beschleunigten Herzfrequenz und der anfänglichen Herzfrequenz
notiert und in Prozent, bezogen auf die anfängliche Herzfrequenz, ausgedrückt. Diese Prozentzahl kann
als X bezeichnet werden. Wenn die Wirkung des Isoprenalins verschwunden ist, werden dem Tier die zu
untersuchenden Verbindungen sowie nachmals die gleiche Menge Isoprenalin wie zuvor verabreicht. Die Differenz
zwischen der maximal beschleunigten Herzfrequenz und der Herzfrequenz vor der zweiten Verabreichung
von Isoprenalin wird notiert und in Prozent, bezogen auf die letztgenannte Herzfrequenz, ausgedrückt.
Diese Prozentzahl kann rait Y bezeichnet werden.
Danach wird Y von X abgezogen und das Ergebnis als Prozentsatz von X notiert.
Versuch D; Es wird das gleiche Verfahren wie in Versuch G angewendet, um die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindungen
hinsichtlich der Verringerung von durch Adrenalin erhöhtem Blutdruck bei dem atropinisxerten
Hund zu bestimmen.
In der ersten Versuchsreihe wurden intravenöse Injektionen von mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen angewendet, und es
wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 1,2 und ebenso wirksam waren wie die hauptsächliche bevorzugte Verbindung
der oben genannten belgischen und deutschen Patentschriften, d.h. Verbindung Z. Alle vier Verbindungen bewirkten
eine Verminderung der Herzfrequenz von wenigstens 40 $ im Versuch A, eine Verminderung des Blutdrucks, von wenigstens
$ im Versuch B und entsprechende Verminderungen von wenigstens 50 $ in den Versuchen C und D.
Danach wurden Versuche durchgeführt, wobei je eine intravenöse Dosis von nur 5 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht
v/urde. In diesen Versuchen wurde gefunden, daß bei Verabreichung von 5 tag/kg die erfindungsgemäßen Verbindungen 1, 2
ORiGiNAL INSPECTED~ 4098,1.3/1 18 4
und 3 im Versuch A eine Verminderung der Herzfrequenz um 30 $
bewirkten, während die Ergebnisse in den Versuchen B, C und D etwa die gleichen wie bei Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg
waren. Mit der Verbindung Z erhielt man im Versuch A eine Verminderung der Herzfrequenz um 15 #, im Versuch B eine Verminderung
des Blutdrucks um 10 % und in den Versuchen C und D
entsprechende Verminderungen um 35 $. Diese Ergebnisse zeigen,
daß man entgegen allen Erwartungen mit einer intravenös verabreichten Dosis von 5 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen
1, 2 und 3 eine Yfirkung erzielen kann, die sich im Vergleich
mit der Wirkung einer intravenös verabreichten Dosis von 10 mg/kg der Verbindung Z als sehr günstig erweist.
Angina pectoris ist eine der Erkrankungen, die am schwierigsten
zu behandeln sind, hauptsächlich deshalb, da dabei viele psychologische Paktoren eine Rolle spielen. Aus diesem Grunde
ist es sicherlich nicht möglich, ein einziges Präparat zu entwickeln, das in allen Fällen hundertprozentig wirksam ist.
Es ist daher absolut notwendig, daß der Arzt eine Auswahl an Präparaten zur Verfugung hat, aus welcher er das Präparat auswählen
kann, das sich für den" speziellen Fall am besten eignet.
Außerdem kommt es sehr häufig vor, daß es der Arzt aus verschiedenen Gründen für vorteilhaft hält, das Präparat zu
wechseln, um eine spezielle Phase der Krankheit wirksamer zu bekämpfen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten sich
gerade als solche Ersatzpräparate an und liefern dem Arzt aufgrund ihrer außerordentlichen Wirksamkeit die verschiedenartigen
"Waffen", die er benötigt, Uta z.B. dem Angina-peetoris-Patienten
Erleichterung zu verschaffen.
Es wurden auch akute Toxizitätsversuche an Mäusen und Ratten
durchgeführt.
Bei Ratten wurde der LD^Q-Wert für die Verbindungen 2 und 3
im Fall von intragastrischer Verabreichung bei 3000 mg/kg und 3250 mg/kg und im Fall von intraperitonealer Verabreichung
409813/1Ί84
ORfOIWAL INSPECTED
2^47196
für jede Verbindung bei 400 mg/kg ermittelt. Diese Ergebnisse erhielt man nach siebentägiger Beobachtung.
Die Verbindung 1 ergab einen LDp-Q-Wert von 2750 mg/kg bei
intragastrischer Verabreichung und nach 12-tägiger Beobachtung und einen entsprechenden Wert von 240 mg/kg bei intraperitonealer
Verabreichung nach 7-tägiger Beobachtung.
Bei Mäusen betrug der LD^-Wert der Verbindung 2 = 2500 mg/kg
bei intragastrischer Verabreichung nach 7-tägiger Beobachtungsdauer.
Diese verschiedenen Ergebnisse zeigen, daß die Sicherheitsspanne zwischen der Dosis, die zur Erreichung einer optimalen
Wirkung benötigt wird, und der toxischen Dosis sehr groß ist.
Für therapeutische Zwecke v/erden die erfindungsgeraäßen Verbindungen
normalerweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die in Form von Dosierungseinheiten vorliegen
können, welche für die gewünschte Verabreichungsform geeignet sind. So kann die pharmazeutische Zusammensetzung
beispielsweise für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Dragees oder Hart- oder Weich-Gelatinekapseln oder
für die rektale Verabreichung in Form von Suppositorien vorliegen.
Unabhängig von der Form, in der die Zusammensetzung verwendet
wird, umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung normalerweise wenigstens eine der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch
verwendbares Säureadditionssalz von diesen, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, der z.B.
eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfassen kann: Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd und Geschmacksstoffe.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
- - .4098 13/1184
iHSPECTED
Herstellung von 2-lthyl-3-(3>5-dimethyl-4-ff'-di-n--butylamino·-
propoxy-benzoyl)-benzofuran-hydro chlorid
a) Herstellung von 2-Äthyi-3-chlorcarbonyl-benzofuran
In einem 250-ml-Kolben wurden 1 Stunde lang 19 g (0,1 Mol)
2-Äthyl-3-carboxy-benzofuransäure (Schmelzpunkt 1170C) und
100 ml !Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand unter
14 mm Hg destilliert.
Man erhielt 15,1 g 2-A*thyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran (Schmelzpunkt:
34°C), was einer Ausbeute von 72,5 $ entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsprodukte/wurden die nachfolgend
aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt C oder Brechungsindex
aus 2-Methyl~3-carboxy-benzofuransäure:
2-Methyl-3~chlorcarbonyl-benzofuran 55
aus 2-n-Propyl-3-carboxy-benzofuransäure:
2-n-Propyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran 29
aus 2-Isopropyl-3-carboxy-benzofuransäure:
2-Isopropyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran 53
aus 2-n-Butyl-3-carboxy-benzofuransäure:
27 2~n-Butyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran nD 1.5606
aus 2-Cyclohexyl-3-carboxy-benzofuransäure:
2-Cyclohexyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran 68
A09813/1184 ORiGiNAL (NSPECTED
1:347196
"b) Herstellung von 2~Äthyl-3--(3,5--dimethyl-4-methoxy~benzoyl)--benzofuran
In einen 1/2-Liter-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer
ausgestattet war, wurden 31,3 g (0,15 Mol) 2-Äthyl-3-chlorcarbonyl-benzofuran,
20,4 g (0,15 Mol) 2,6-Dimethyl-anisol und 120 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Die Lösung wurde im Eisbad
auf 50C abgekühlt, danach wurden 30 g (0,225 Mol) Alurainiumchlorid
nach und nach unter Rühren zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur zwischen 5 und 10 C blieb.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf Zimmertemperatur
erwärmt, und sie wurde 16 Stunden lang gerührt. Der auf diese Weise gebildete Komplex wurde mit 120 ml
einer 5n Salzsäure aufgelöst. Die organische Phase wurde abdekantiert, mit einer Natriumhydroxydlösung und dann mit V/asser
gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand unter 0,3 mm Hg destilliert.
Man erhielt 3ö',9 g 2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-methoxybenzoyl)-benzofuran
(Schmelzpunkt 175 - 180 C), was einer Ausbeute von 66 ia entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-methoxy-
benzoyl)-benzofuran Schmelzpunkt 860C
2-n-Propyl-3-(3»5-diniethyl-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-n-Butyl-3-(3,5-dimethyl-4-methoxy- Siedepunkt 1800C/
benzoyl)-benzofuran 0,2 mm Hg
2-Äthyl-3-(3,5-diäthyl-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
~ 4098 13/1 ISA
ORIGINAL !NSFECTED
^347196 _ 15 _
2-n-Butyl-3~(3,5-diäthyl-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-Isopropyl-3-(3,5-dimethyl)-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-Cyclohexyl-3-(3,5-dimethyl-4-methoxy- Siedepunkt 1850C/
benzoyl)-benzofuran 0,06 mm Hg
2-n-Propyl-3-(3,5-diäthyl-4-Tnethoxy- ölig - nicht
bensoyl)-benzofuran kristallisiert
2-Äthyl-3-(3,5-di-n~propyl-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-n-Propyl-3-(3j5~di-n-propyl-4-methox3'·- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-n-Butyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-methoxy- ölig - nicht
benzoyl)~benzofuran ■ kristallisiert
c) Herstellung von 2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl--4~hydroxy--benzoyl)-»
benzofuran
In einen 1/2-Liter-Kolben wurden 30,9 g (0,1 Mol) 2-ithyl-3~
(3<5-dimethyl-4-methoxy-benzoyl)-benzofuran und 15Og Pyridinhydrochlorid
gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 220 C erhitzt und dann auf leicht angesäuertes Eis gegossen und
mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
zur Trockene abgedampft.
Man erhielt 24,3 g 2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl- 4-hydroxy-benzoyl)-benzofüran
mit einem Schmelzpunkt von 1480C nach dem Umkristallisieren
aus Petroläther (Siedepunkt: 100 - 1200C), was einer Ausbeute von 82,5 % entspricht.
0-9813/1184- öRiG^L INSPECTED
^347196
Nach dem oben "beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
139
2-n~Prop3>"l~3-(3, 5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)~benzofuran
128
2-Isopropyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
146
2-n-Butyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
139
2-1thyl-3- (3,5-diäthyl-4-hydroxy->benzoyl)-benzofuran
147
2-n-Butyl-3-(3,5-diäthyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
112
2-Cyclohexyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
167
2-n-Propyl-3-(3,5-diäthyl-4-hydroxy-
benzoyl)-benzofuran 100
2-lthyl~3-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxy-
benzoyl)-ben zofuran 107
2-n-Propyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
. 104
2-n-Butyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran
- 77
AL INSPECTED- "' U 0 9 8 1 3 / 1 1 8
d) Herstellung von 2-Äthyl~3~(3«5~dimethyl-4--Vwbrompropoxy- benzoyl)-benzofuran
Eine Suspension von 8,83 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-3~(3f5-diraethyl-4~hydroxy-benzoyl)-benzofuran
und 8,5 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann wurden zu dieser Mischung 30,3 g (0,15 Mol) 1,3-Di-brorapropan gegeben, und es wurde weitere
72 Stunden gerührt. Das Tteaktionsraedium wurde danach mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde
getrocknet und zur Trockene abgedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Säule mit
neutralem Aluminiumoxyd gereinigt.
Man erhielt 8,6 g 2-Äthyl-3-(3,5~dimethyl-4-^-brompropoxybenzoyl)-berizofuran,
was einer Ausbeute von 69 $ entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-(3,5-diäthyl-4-^-brompropoxy-benzoyl)-benzofuran
71
2-lthyl-3-(3,5-di~n-propyl-4~^-brom- ölig - nicht
propoxy-benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-n-Propyl?3~(3,5-di-n-propyl-4~^- ölig - nicht
brompropoxy-benzoyl)-benzofuran kristallisiert
2-n-Butyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-^- ölig - nicht
brompropoxy-benzoyl)-benzofuran kristallisiert
ORiGfNAL 4098 13/1 184
e) Herstellung von 2-Athyl-3-(3,5-dJTOethyl-4-y-di-n~butylamino-propoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
Zu einer Lösung, die 8,6 g (0,02 Mol) 2-A*thyl-3-(3,5-dimethyl-4-V-brompropoxy-benzoyl)-benzofuran,
das man nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten hatte, in 40 ml Benzol enthielt,
wurden 12,9 g (0,1 Mol) Di-n-butylamin·gegeben. Die
Mischung wurde 7 Tage lang bei 4O°C umgesetzt und anschließend
mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum abgedampft, v/obei darauf
geachtet wurde, daß der Überschuß an Amin entfernt wurde. D.er erhaltene ölige Rückstand wurde mit trockenem Äther aufgenommen,
und das Hydrochlorid des erwünschten Produkts wurde durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure
ausgefällt.
Man erhielt 3,8 g 2-Äthyl-3-(3, 5-dimethyl-4-3r-di-n-butylamino~
propoxy-benaoyl)-benzofuran-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 11O0C),
was einer Ausbeute von 38 i<> entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend .
aufgeführten Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-(3,5-dimethyl-4-/-di-n-
butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-
hydrοchlorid 101
2-n-butyl-3-(3,5-diäthyl-4-^-di-n-
propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-
hydrοchlorid 109
2-n-Propyl-3-(3,5-^
propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-
hydroohlorid 113
ORIGINAL !NSPECTED 409813/1184
2-n-Propyl-3- (3,5-di ät hyl-4-y-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran--oxalat
93·
2-lthyl-3- (3,5-di-n-propyl-4-^f-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
132
2-Äthyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-Jf-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
118
2-n-Propyl-3-(3,5-di-n-propyl-4-)f-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
124 -
2-n-Propyl-3- (3,5-di-n-propyl-4--#'-d'i-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
107
2-n-Butyl-3-(3,5-di-n-propyl~4-^-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl
)-benzof urari-oxalat 74
2-n-Butyl~3~(3,5-di-n~propyl-4"-)f-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
78
Herstellung von 2-Äthyl-3-(3, 5~dimethyl-4-y-di~n-propylaminopropoxy~benzoyl)-bengofuran-hydjOchlorid
In einen 250-ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war, wurden 4,41 g (0,015 Mol) 2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran,
6,21 g (0,045 Mol) wasserfreies Kaliumkarbonat, 90 ml 1,2-Dichloräthan und 2 ml V/asser gegeben.
Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann ließ man sie abkühlen. Nun wurden 3,10 g (0,0175 Mol) 1-Cblor-3-din-propylamino-propan
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in ither
ORIGfK(AL INSPECTED
0 9 8 13/1184
H347196
und Wasser aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit
einer Lösung von Chlorwasser stoffsäure in Äther behandelt.
Man erhielt 3,75 g 2-Äthyl-3-(3,5-diraethyl-4-tf'--di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 1580C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, was einer
Ausbeute von 53 i° entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangspro du let e, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt
2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4~#i-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
155
2-Methyl-3- (3,5-dime thyl-4-^'~di-n-bu tylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrοchlorid
147
2-Äthyl-3-(3,5-diraethyl-4-^-diäthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
130
2-Äthyl-5-(3,5-dimethyl - 4-#'-di~n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydroChlorid
110
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-^-piperidinpropoxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
181
2-n~Propyl-3-(3,5-dimethyl-4-)f-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)~benzofuran-hydrochlorid
130
2-n-Propyl-3- (3, 5-dime thyl-4-^--di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
101
2-Isoprop3'l-3-(3, S-y
propoxy--benzoyl)-benzofuran-oxalat 129
propoxy--benzoyl)-benzofuran-oxalat 129
13/1184
■JHt
2-n-Butyl-3-(3,5-dimethyl-4-}f-diäthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
79.
2~n-Butyl-3-(3,5-dimethyl-4-y-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
129
2-n-Butyl-3-(3,5-dimethyl-4-^-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
81
2-lthyl-3~(3,5-diathyl-4~jf-di-n-propylamino- propoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
101
2-n-Butyl-3-(3,5-diäthyl-4-^-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
109
2-n-Butyl-3-(3}5-diäthyl-4-2f-di~n~butylarainopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
118
2~Äthyl-3-(3,5-diäthyl-4-Jf-diTn-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
131
2~n~Butyl~3- (3,5-diäthyl-4-)f-diäthylaniino~
propoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat 126
propoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat 126
2-Cyclohexyl-3-(3»5-dimethyl-4~^di-n--butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
140
aminopropoxy-ben zoyl)-benzofuran-oxalat 142
Herstellmlp: von 2~n»Butyl-'3--(4'-)r--di-'n--butylaminopropoxy-benzpyl)-benzofuran~hydroohlorid
.
In einen 1 -Mter-KoIben, der mit einem mechanischen Rührer
ausgestattet war, wurden 29,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-
■40 98 137 1184
benzoyl)-benzofuran und danach 27,6 g (0,2 Mol) wasserfreies
Kaliumcarbonat und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt,
worauf dann 51 ml (0,5 Mol) 1,3-Dibrompropan. aUf einmal zugegeben
wurden. Es wurde wieder 16 Stunden lang-bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden 600 ml Wasser in das
Reaktionsmediura gegeben. Die organische Phase wurde abdekantiert
und die wässrige Phase mit Ähter extrahiert. Die ätherische Phase wurde dann zu der organischen Phase gegeben, und die
erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wurde schließlich durch Chromatographie an einer Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Man erhielt 27,5 g -2-n-Butyl-3-(4-jT-broiapropoxy-benzoyl)-benzofuran
in Form eines Öls, was einer Ausbeute von 66 i<>
entspricht.
Zu einer Lösung von 9,6 g (0,023 Mol) des so erhaltenen Produkts in 150 ml Benzol wurden 7,6 ml (0,046 Hol) Di-n-butylamin zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann ließ man sie abkühlen. Die sich bildende Ausfällung
wurde entfernt, und die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und sorgfältig abgedampft, um den Überschuß
an Amin zu entfernen. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wurde mit trockenem Äther aufgenommen, und das Ilydrochlorid des
erwünschten Produkts wurde durch Zugabe einer ChIorwasserstoff
säurelösung in Äther zu der ätherischen Lösung ausgefällt.
Man erhielt 5,7 g 2-n-Butyl-3-(4—^-di-n-butylaminopropoxybenzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
(Schmelzpunkt: 1020C), was einer Ausbeute von 50 $ entspricht.
Fach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden-Verbindungen
hergestellt:
??!AL "INSPECTED- 4 0 9 8 13/1184
Verbindung '/-ίΔ7ΐ9Γ Schmelzpunkt" 0C
2-Cyclohexyl-3-(4-vl--dl-n-lDutylatninopropoxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
117
2-n-Butyl-3-(4-^-N-methylbutylaminopropoxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
114 -
2-n-Butyl~3-(4-^~l;T-raethylpiperazinpropoxybenzoyl)-bensofuran-dihydroehlorid
220
2-n-Butyl-3-( 4-^-K-äthylpiperazinpropoxybenzoyl) benzofuran-dihydroChlorid
225
2-n-Butyl-3-(4-^-IT-propylpipcrazinpropoxy-
benzoyl)-ben sofuran-!?i hydro chlorid ' 240
2-n-Butyl-3-(4-^-N-phenylpipcrasinpropoxybenzoyl)-benzofuran-hydroclilorid
148
2-n-Butyl~3-(4-^"-N-ät)iylbutylarainopropoxybenzoyl)-benzofuran~oxalat
70
Herstellung von 2-Äthyl-3-(4-y^-di-n-propylaüiinopropoxy·-
beazoyl)-"benzo.furan~hydro chlorid
In einen 250-ml-Kolben, der mit einem mechanischen Rute er ausgestattet
war, wurden 5,32 g (0,02 Mol) 2-lthyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzofuran,
8,18 g (0,06 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 120 ml 1,2-Mchloräthan und 1 ml Wasser gegeben.
Das Reaktionsmedium wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann
ließ man es abkühlen; danach wurden 3,7 g (0,02 Mol) 1-Chlor-3-di-n-propylarnino-propan
zugegeben und die Reaktionsmischung nochmals 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Äther und
ORlGiWAL iNSPECTCD 409813/118 4-
'!O4719G
Wasser aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend
mit einer Lösung von Chlorwasser stoffsäure in Äther
behandelt.
Man erhielt 6,2 g 2-£thyl-3-(4-^~di~n-propylaminopropoxy-"beii2'.oyl)-'benzofuran-hydrochlorid
mit .oinem Schmelzpunkt von 1060C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, was einer
Ausbeute von 71,15 i° entspricht.
Nach deci oben bei £>· ehr !ebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der ent ίφ rc; oh end en iinsgniignproduTrto, wurden die nachstehend
aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Verjb:! η d u mr B chrn^ sjtuu1rb ^
2-i''icthyl~3-(4~*jf-cli-n~propylairiin.opropoxy-
bcnfioyl)-bcnsofuran-hydrochlorid 95
py3(4/dnp
benaoyl )-beni5of uran-hydrochlorid 101
benaoyl )-beni5of uran-hydrochlorid 101
2-n»Iiut yl -3- (4~;y*'-<3 i~n-propylam inopropo^rybenKoyl)--beri55ofuran-oxalat
107 -
2-n-Butyl-3- (4 -y-di-n-butjO.orainopropoxy-
benzoyl)-ben ζ οfuran-hydrochiorid 103
2-Iiethyl~3-(4-if-di-ii~butylarüinopropoxy"·
benzoyl )~benzofuran-hydrochloa?id 107
2-Äthyl-3-(4-y~di-n-butylaminopropoxy·-
benzoyl)-bensofuran-oxalat 94
2~laopropyl-3-(4-^-di~n-butylaminopropoxy-
benzoyl )-benzof iiran-hydrOcU-orid 67
2-Cy clohexyl-3- (4-.y^-di-2i-propylaPiinoproiDOxy·-
rlin--o;-rnlat 117
4 0 b 8 ι .5 / Ί I. 8 A
JRIGiNAL f,\"SPECTED
Verbindung ·, j λ 7 ι tj ρ Sch to elzpunkt 0G
2~Cyclohexyl-3-(4-^-di~n~butylaminojjropoxybensoyl)-benzofuran~oxalat
117
2-n-Propyl-3- (4-^f-di-n-propylaminopropoxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
116 ~ 121
2~ri-Propyl~3-(4-^'-di-n--butylaminopropox3''-bensoyl)-benzofuran-oyalat
87-90
ben;-,oyl)~ben.".ofuran~o^alat 125 - 126
ben&ofuran-h;vdrochlorid 115 - 117
76
In einen 250~ιη1--Κο1ΐ36η, der mit einem -me ch aiii sohen Rührer ausgeatat-fcet
war, v/urden 6,44 g (0,02 Mol) 2-n-Butyl-3~(3,5-äiiüothyl-4~hyäroxy»beii2oyl)-"benzofuran,
8,18 g (0,06 Hol) wacscrfreies Kaliumcarbonat und 120 ml Methyläthylketon gegeben.
Daü Reaktionsi'!iediura \s/urde 1 Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt, dann abgekühlt,und nun wurden 5>87 g (0,02 Mol)
1-Dicethylaiflino-^-tOGyloxv-propan zugegeben. Die Mischung
wurdü 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, ans Lösung sin it t el
abgedampft und der erhaltene Rückstand icit Äther und V/a so er
aufgenommen» Die ätherische Lösung wurde mit V/asser gewaschen,
üb-r v/fi£3Sf.rJ'rt;iem Katriunpulfat getrocknet und mit einer Lösung
von 0\ilox-vi..nr.oTp.toi:£iv.:Y:j::i in Äther behandelt.
0 9 b ι .3 / Ί 1 8 U
34Vi
Man erhielt 2,7 g 2~n-Butyl-3~(3, 5-dimethyl»/i-r~diTaethyloinino·-
propoxy-benzoyl.)—benaofurari-hydrοchlor!d mit eincra Schmelzpunkt
τοπ 125 C nach dem Umkristallisieren pus Äthylacetat.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden. .Ausgangsprodukte, wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
Verbindung S_ chjnel flpunkt O
2-Äthyl~3~ (4-V^dIMe thylar-iinopropoiry-benzoyl)-
b en ζ0f uran-hy dr ο ch 1 or .1 d 153
2-Isopro pyl-3- ( A -4y~diuie thylr;v:i inopi-opoxybcnzoyl)~b2nz-of
ura:j -hydrochl orid 1 !56
2-"ii-Butyl-3--(4-\^~d 1 mv lhyltminopr opo:>:y~
)-benzof uran-- hydro clilor id 120
iSpJ.el· 6
,£^ellurg toi fr^'I^Bi.i^k
bcn r.oyl) ~t>Ti sof uran- 0 ^a.ls_t
bcn r.oyl) ~t>Ti sof uran- 0 ^a.ls_t
a) .Her at eil-'.nr von 2~n--3ut;y1._~_3--(A-5~bro"-:.butoyy--''r;eng:i07/l )-b_e 11 'A :of_ in.- an.
In einen 500-ral-JColben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war, wurden 14,7 g (0,0.5 Hol) 2-n~Butyl-3-(4-hy&ro:':y
bensoyl)-'benzofurrri, 10,/! g (0,075 Hol) v/assorfreies Kaliumcarbonat
und 150 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion α--mischung
wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann v/urden 56,5 g (0,25 Mol) 1 ,4-Ei'br on but an augegeben. Die
Mischung wurde nun 4 Stunden auf den '.-.^rserbad erhitzt, v/orouf
300 ml Viasser augegeben wurden; danach wurde die organische
Phase abdelcantiort,. Die v.visf.rige Pha,c.;e wurde mit /it-hcr gev/c'.ir-ch
und die ätherische Ira-ction vairde zu der- organischen Ph&i.e
gegeben. Die beiden" gesammelten ?h?.;ten vurdeu r.iit V.ri.i:cer ric~
0 9 δ Ί 3 / 1 1 8 k
:3A71
— c. I —
waschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, um den Überschuß an
1,4-I)IbI-OiDlDUtan zu entfernen, und der nun erhaltene Rückstand
wurde iait Methanol gewaschen. (Die Reinigung hätte auch durch
Chromatographieren des Rückstandes an einer trockenen Säule unter Verwendung von Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel vorgenommen
werden können.)
Auf diese \le±se erhielt man 14,4 g 2-n~Butyl~3-(4-S-'brombutoxy~
benr,oyl)~benzofurpn in Form eines Öls, was einer Ausbeute von
67 'f' entspricht.
Knch den oben beochrrieben en Verfahren, jodocb unter Verwendung
des entsprechenden Au^garfir'proc'iuktSj wurde die folgende Verbindung
hergestelltί
2-Athyl—5-("5'f5-ä.ireethyl-'1-.S~broirtbutoxy- ölig - nicht
b en ζ o;y 1) -bensof ur on kr is t al 1 i e ier t
^) Houston ung von g-n-Butyl-o^
ben^oyl) -ben r-.of ircaii-oxe Hat
ben^oyl) -ben r-.of ircaii-oxe Hat
In einem 250-inl-Kolben wurden 4,29 g (0,01 Mol) 2-n-Butyl~3~
(4-^-bronjbutoxy-bennoyl)-lienzofuran, 3,0? g (0,03 Mol) Di~n~
propyloiuin und 60 nl Benzol 48 Stunden lang auf 40 - 500C
erhitzt. Die sich bildende Ausfällung wurde abfiltriert und das L ö su ng sin it t el und . das überschüseige An in wurden abgedampf t.
Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit 1',rGsccr gewaschen, getrocknet und
dann rait einer Lösung von Oxalsäure in Methanol behandelt.
Man erhielt 0,9 g 2-n-Butyl-3~(4-S-di~n-propylaminobutoxybensoyl)-benzofuran-oxalat
mit einem Schmelzpunkt von 1020C nach
dem Unkristall is ie?? en aus Äthylocetat, was einer Ausbeute von
16,5 /'■ entspricht.
0 9 8]3l TI 8
!fach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Butyl-3-(4-a-piperidinbutoxybenzoyl)-benzofuran-bydrochlorid
· 151
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-<5--di-n-butylaininobutoxy-benzoyl
)-benzofuran-oxalat 77
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-o-di-n-propylaminobutoxy-benzoyl)-benzofuran--oxalat
71
Herstellung von 2-lthyl-5-^--^-di-n-propylaminopentyloxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
a) Herstellung von 2-Äthyl-3-(4-6^-brom-pentylo:?cy-benzoyl)-bensofuran
In einen 500-tnl-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war, wurden 13,3 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzofuran,
10,4 g (0,075 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann
wurden 57,5 g (0,25 Mol) 1,5-Dibrompentan zugegeben. Die
Mischung wurde 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, worauf dann 300 ml Yfesser zugegeben und die organische Phase abdekantiert
wurde. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen und die ätherische Fraktion zu der organischen Phase gegeben. Die zwei
gesammelten Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter ■
Vakuum destilliert, um den Überschuß an 1,5-Dibrompentan zu
entfernen, und der dabei erhaltene Rückstand wurde mit Methanol
■— '" -409813/1184
ORIGINAL INSPECTED
gewaschen. (Die Reinigung hätte auch durch Chromatographieren
des Rückstandes an einer trockenen Säule unter Verwendung von Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel vorgenommen werden können.)
Man erhielt 18,5 g 2-Äthyl-3-(4-6ü-brompentyloxy-benzoyl)~
benzofuran in Form eines Öls, was einer Ausbeute von 90 $ entspricht.
ITach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung
des entsprechenden Ausgangsprodukts, wurde die folgende Verbindung
hergestellt:
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-<i>~brompentyloxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
b) Herstellung von 2~Äthyl-3- (4- cü-di-n-prop^^laTninopentyloxybenzoyl )-benzo.fursn-oxalat
In einem 250-BiI-KoIben wurden 4,15 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-3-(4-OJ-brom-pentyloxy-benzoyl)-benzofuran,
3,03 g (0,03 Mol) Di-npropylamin und 60 ml Benzol 48 Stunden lang auf 40 - 5O0C
erhitzt. Die entstandene Ausfällung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel und der Überschuß an Amin wurden abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und
dann mit einer Lösung von Oxalsäure in Methanol behandelt.
Man erhielt 0,5 g 2-lthyl-3-(4-<UJ"-di-n-propylaminopentyloxybenzoyl)-benzofuran-oxalat
mit einem Schmelzpunkt von 1510C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, was einer Ausbeute
von 8 $ entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
4098 13/118*
Verbindung 2347196 Schmelzpunkt 0C
2-Xthyl-3-(3,5-dimethyl-4-^--di-n-
propylaminopentyloxy-benzoyl)-benzofuran-
oxalat 104
2-Jtthyl-3-(3,5-dimethyl-4-c->-di-n-l3utylaminopentyloxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
73
Herstellung yon 2-Äthyl-3-(4-cJ-di-n-propylaminohexyloxy-"benzoyl) -benzol" urqn-oxala t
a) Herstellung von 2-ÄHhyl-3-(4-t<J-brorahexyloxy-benzoyl)-benzofuran
In einen 500-InI-KoIben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet
war, wurden .13,3 g (0,05 Mol) 2-Äthyl~3-(4-hydroxybenzoyl)-benzofuran,
10,4 g (0,075 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt,
und dann wurden 61 g (0,25 Mol) 1,6-Dibromhexan zugegeben. Die
Mischung wurde 4 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt, wonach dann 300 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abdekantiert
wurde. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewä sehen, und.
die ätherische Fraktion wurde zu der organischen Phase gegeben. Die zwei gesammelten Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, um den Überschuß an 1,6-Dibromhexan
zu entfernen, und der nun erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen. (Die Reinigung hätte auch durch Chromatographieren
des Rückstandes an einer trockenen Säule unter Verwendung von Siliziumoxyd als Adsorptionsmittel vorgenommen werden können.)
Man erhielt 19,6 g 2-Äthyl-3-(4~co-broinhexyloxy-benzoyl)-benzofuran
in Form eines Öls, was einer Ausbeute von 91 $ entspricht.
409813/1184 GRI^iAL INSPECTED
^347196 _ _
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts, wurde die folgende Verbindung
hergestellt:
2-lthyl-3-(3,5-dimethyl-4-cü-bromhexyloxy- ölig - nicht
benzoyl)-benzofuran kristallisiert
b) Herstellung von 2-Xthyl-3-(4-u>~di-n--proT)ylaminohexyloxybenzoyl)--benzofuran-oxalat
In einem 250-ml-Kolben wurden 4,29 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-3-(4-6u-bromhexyloxy-beiizoyl)-benzofuran,
3,03 g (0t03 Mol) Di-n-propylamin und 60 ml Benzol 48 Stunden lang auf 40 - 50 C
erhitzt. Die sich bildende Ausfällung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel und der Aminüberschuß abgedampft. Der erhaltene
Rückstand wurde mit Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit einer
Lösung von Oxalsäure in Methanol behandelt. Man erhielt auf diese Weise 1 g 2-lthyl-3-(4-CJ-di-n-propylaminohexyloxybensoyl)-benzofuran-oxalat
mit. einem Schmelzpunkt von 124°C ! (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat),was einer Ausbeute
von 18 % entspricht.
Fach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-ω-di-n-propylarainohexyloxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
68 '
2-Äthyl-3-(3,5-dimethyl-4-Cu-di-n-butylaminohexyloxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat
73
409813/1184
Herstellung yon 2-n-Butyl-3-(4-y^n-propylaminopropoxy--benzoyl )-benzofuran-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 18,3 g (0,044 Mol) 2-n-Butyl-3-(4-#~-brompropoxy-benzoyl)-benzofuran,
das gemäß Beispiel 3 hergestellt worden war, in 150 ml Äthanol wurden 18,3 ml (0,22 Mol) Propylamin
gegeben. Die Mischung wurde 84 Stunden lang bei Zimmertemperatur
umgesetzt, worauf das Reaktionsmedium zur Trockene eingedampft wurde. Dem erhaltenen öligen Rückstand wurde
Wasser sugegeben, und die entstandene Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
und das Hydrochlorid des erwünschten Produkts wurde durch Behandeln der ätherischen Phase mit einer Lösung von
Chlorwasserst offsäure in Äther gewonnen. Man erhielt 2,5 g
2-n-Butyl-3-(4-^n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran~
hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 119 - 1210C(nach dem
Umkristallisieren aus Äthylacetat)»was einer Ausbeute von 13 $
entspricht.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Vervren dung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
Verbindung Schmelzpunkt 0 O
2~n-Butyl-3-(4-)f-methylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
109 - 111
2-n-Butyl-3-(4-^-äthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
114,5 - 116
2-n-Butyl-3-(4-y-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrοchlorid
137 - 139
2~Äthyl-3-(3,5-dim3thyl-4-^-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid
150
409813/1 18A
ΊJ47i 9G
~^-n-butylaminopropoxy-benzoyl)~benzofiiran-h.ydrochlorid
130
2-rlthyl-3- (3,5-dimethyl-4-^isQpropylam ino-.
propoxy-benzoyl^benzof uran-hydro chlorid 193
Is wui"den Tabletten hergestellt, indem die folgenden Beatandteile
nach bekannten phariaazeutisohen Terfahren granuliert und gepreßt wurden;
Bestandteil mg pro tablette
Tablette Tablette
•yon 100 mg von 200 mg
2-Cyclohexyl~3- (4~^"-di-n
propoxy-bensoyl)-benzofuran-oxalat 100,0 200,0
Milchzucker 100,0 125,0
Stärke 77,5 130,5
Polyvinylpyrrolidon 6,0 20,0
Alginsäure 6,0 10,0
Talkum 6,0 10,0
Kolloidales Siliziumoxyd 1,5 1,5
Magnesiumstearat 3»0 3,0
300,0 500,0
ORIGINAL ENSPECTED
409813/1184
Claims (13)
1. Benzofuranderivate der allgemeinen Formel:
worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe
mit etwa 1-4 KoM enstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe;
R.. und Rp, die gleich sind, jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-3 Kohlenstoffatomen; Am eine Dimethylamine-, Diethylamino-,
Di-n-propylamino-, Di-n-tmtylamino-,
Piperidin-, IT-Methyl-piperazin-, li-Äthyl-piperaain-,
N-n-Propyl-piperazin-, IT-Phenyl-piperazin, Methyl~n~
butylamino-, Ithyl-n-butylamino-, Methylamino-, Äthylamino-,
n-Propylamino-, Isopropylamino- oder n-Butylaminogruppe
und η eine ganze Zahl von etwa 3 bis einschließlich 6 bedeuten;
sowie die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze
von diesen.
2. 2-Cyolohexyl-3-(4-^-di-n-'butylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran
und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesem.
3. 2-Äthyl-3-(3,5-diraethyl-4--j^-di-n-butylaminopropoxy-'beniioyl)-benzof
uran und die pharmazeutisch verv.rendbaren Säureadditionssalze
von diesem.
4. 2-n-Propyl-3-(3,5-dimethyl-4-^-di-n-butylaminopropoxybenzoyl)-benzofuran
und die pharmazeutisch verwendbaren
409813/1 18/»
ORIGINAL INSPECTED
Säureadditionssalze von diesem.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als wesentlichen Wirkstoff wenigstens eines der Benzofuranderivate oder deren pharmazeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,
daß sie in Form einer Dosierungseinheit, die sich zur gewünschten Verabreichungsform eignet, vorliegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dosierungseinheit in einer. Form vorliegt, die für
die orale Verabreichung geeignet ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 5-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen Wirkstoff ein Benzofuranderivat
oder pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von
diesem nach Anspruch 2, 3 oder A umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, -daß man ein substituiertes
Bromalkoxy-benzoyl-benzofuran der allgemeinen Formel:
\-O-(CH2)n-Br
IV
worin R eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexjrlgruppe,
R.J und R2, die gleich sind, jeweils ein Wasserßtoffatom
oder eine geradkettige Alkylgruppe mit etwa
ORlGfMAL INSPECTED
409813/1184
Ιί-347196 _ 36 -
1-3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von etwa 3 bis einschließlich 6 bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel:
H-Am V
worin Am eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, N-Methyl-piperazin-,
N-Äthyl-piperazin-, N-n-Propyl-piperazin-, F-Phenylpiperazin-,
Methyl-η-butylamino-, ithyl-n-butylamino-,
!!ethylamino-, Ithylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-
oder n-Butylaminogruppe bedeutet,
kondensiert, um das erwünschte Benzofuranderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer geeigneten
Säure umsetzen kann, um das entsprechende pharmazeutisch
verwendbare Säureadditionssalz zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensierung in einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
. Verfahren zur Herstellung eines Benzof urander iva te nach Anspruch 1, worin η die Zahl 3 ist und Am die bereits genannte
Bedeutung hat, jedoch mit Ausnahme der sekundären Aminogruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallsalz
eines substituierten Benzofuranderivats der allgemeinen. Formel:
II
-R
worin R, R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung
hab en,
4 0 98 13/1 184 ORIGINAL INSPECTED
mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel:
Z-(CH2)3-Am 23 A 71 36 VI
worin Z ein Halogenatom oder eine Toxyloxygruppe und Am eine Dimethylamine-, Biäthylsmino-, Di-^n-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, ϊΤ-Me'thyl-piperazin-,
ΪΓ-Äthyl-piperazin-, H-n-Propyl-piperazin-, ΪΓ-Phenylpiperazin-,
Methyl-n-butylamino- oder Kthyl-n-Tsutylaminogruppe
bedeuten,
oder mit einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert,
um das erwünschte Benzofuranderivat zu erhalten, welches
gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umgesetzt werden
kann, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz zu erhalten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
die Kondensierung in einem inerten organischen Medium durchgeführt wird.
1J. Verfahren nach Anspruch 11 - 12, dadurch gekennzeichnet,
daß als Alkalimetallsalζ das Kalium- oder Hatriumsalz
verwendet wird.
4098 13/!184 ^,^ ,Ν8ΡΕ^εο
- 36 -
1-3 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von etwa 3 bis einschließlich 6 bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel:
H-Am V
worin Am eine Dimethylamino-, Diät hyl amino-, Di-n-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, N-Methyl-piperazin-,
N-Äthyl-piperazin-, K-n-Propyl-piperazin-, F-Phenylpiperazin-,
Methyl-n-butylamino-, A'thyl-n-butylamino-,
Methylamino-, Äthylatnino-, n-Propylamino-, Isopropyl-'
amino- oder n-Butylaminogruppe bedeutet,
kondensiert, um das erwünschte Benzofuranderivat zu erhalten, welches man gegebenenfalls mit einer geeigneten
Säure umsetzen kann, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalz zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensierung in einem inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats nach
Anspruch 1, worin η die Zahl 3 ist und Am die bereits genannte Bedeutung hat, jedoch mit Ausnahme der sekundären
Aminogruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallsalz eines substituierten Benζofuranderivats der
allgemeinen Formel:
-CO-^ X-OH
II
worin R, R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung
haben,
409813/1184
ORiGiMAL INSPECTED
- 37 -
mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel:
Z-(CH2)5-Am ^347136
worin Z ein Halogenatom oder eine Toxyloxygruppe und
Am eine Dimethylamine-, Diäthylomino-, Dirrn-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Piperidin-, N-Methyl-piperazin-,
U-Äthyl-piperazin-, N-n-Propyl-piperäzin-, ff-Phenylpiperazin-,
Methyl-n-butylamino- oder Ithyl-n-tutylarainogruppe
bedeuten,
oder mit einem Säureadditionssalz von diesem kondensiert, " um das erwünschte Benzofuranderivat zu erhalten, welches
gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umgesetzt werden
kann, um das entsprechende pharmazeutisch verwendbare
Säureadditionssalz zu erhalten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensierung in einem inerten organischen Medium
durchgeführt wird.,
13. Verfahren nach Anspruch 11 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalimetallsalz das Kalium- oder Natriumsalz
verwendet wird.
409813/1184 original inspected
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