DE2636725A1

DE2636725A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-phenoxy-2-propanolamin

Info

Publication number: DE2636725A1
Application number: DE19762636725
Authority: DE
Inventors: Massimo Carissimi; Giampaolo Pocciola; Franco Ravenna
Original assignee: Maggioni and C SpA
Current assignee: Maggioni and C SpA
Priority date: 1976-08-14
Filing date: 1976-08-14
Publication date: 1978-02-16

Description

Verfahren zur Herstellung von
Derivaten des 3-Phenoxy-2-propanolamin Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenoxy-2-propanolamin, die mindestens ein Cycloalkyl-radikal als Substituent am Benzolring tragen.
Ahlquist (Am.J.hysiol0, 158, 586 (1948), vermutete 1948, daß zwei verschiedene adrenergene Rezeptortypen an den Zielorganen existieren, die er als Alpha- und Beta-Rezeptoren bezeichnete. Die Erregung der Alpha-Rezeptoren ruft - mit Ausnahme der Darmmuskulatur - eine Kontraktion der entsprechenden glatten Muskeln hervor. Demgegenüber führt die Erregung der Beta-Rezeptoren zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur - während der Herzmuskel angeregt (stimuliert) wird0 Daraus ergibt sich folgendes: Substanzen, die Beta-Rezeptoren blockieren, dämpfen durch Verlangsamung der Herzfrequenz die pulsbeschleunigende Wirkung von Adrenalin (= Epinephrin) und Isoprenalin (= Isoproterenol) und verhindern Arrhythmien, die durch Adrenalin (= Epinephrin), Herzglykoside, wie zoBo Digitalis und elektrische Anregung verursacht werden0 Die Erfindung bezieht sich besonders auf die Herstellungsmethode für eine Reihe von Substanzen, die die Beta-Rezeptoren blockieren und daher die obenerwähnten pharmakologischen Eigenschaften zeigen0 Sie können daher vorteilhaft in der Therapeutik zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie z;BO Extrasystolen und hyperkinetischen Herzsyndromen eingesetzt werden. Sie sind auch äußerst nützlich zur Dämpfung oder Unterdrückung von Krankheitserscheinungen, die ihren Ursprung in den Herzkranzgefäßen haben, von Angina pectoris (= Stenokardie) und zur Verminderung der Symptome bei Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion).
Die allgemeine Formel der Verbindungen, die mit der Methode, auf die sich die Erfindung bezieht, hergestellt werden können, lautet wie folgt: Hierbei ist R ein Cycloalkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der entweder gesättigt ist oder eine Doppelbindung an jeder möglichen Stelle haben kanne R1 ist ein Alkylradikal mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Herstellungsmethode umfaßt im wesentlichen die Reaktion eines Phenolderivats, das folgende Formel besitzt: - wobei R die oben angegebene Bedeutung hat -mit Epichlorhydrin in alkoholischer Lösung, unter Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats, bei einer Temperatur zwischen 200C und 600C, bevorzugt bei etwa 400C, während einer Zeitspanne von 2 bis 12 Stunden, bevorzugt 4 Stunden0 Dabei entstehen Zwischenprodukte, die die formel besitzen, wobei R die gleiche Bedeutung wie oben hat9 Diese Zwischenprodukte werden nicht isoliert, sondern vielmehr direkt im Autoklaven mit geeigneten Aminen bei Temperaturen zwischen 600 und 1200, normalerweise bei 800C, zur Reaktion gebracht. Die Reaktionszeiten betragen 2 bis 8 Stunden, normalerweise 4 Stunden0 Die so erhaltenen Derivate sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Alle Derivate zeigten in hohem Maße die Eigenschaften von Beta-Blockern (Blockierung der Beta-Rezeptoren am Herzen)¢ Sie wurden einem pharmakologischen Vergleich mit den bekanntesten Produkten in der Therapeutik unterworfen. Sie zeigten eine ebensolche Aktivität, speziell im Vergleich mit Propanolol, und eine viel geringere Toxizität, begleitet von einer längeren Wirkungsdauer0 Insbesondere zeigte die Verbindung Nro 1 (2-Cyclohexylderivat) eine der dem Propanolol entsprechende Wirkung am isolierten Froschherzen: Hemmung des Amplitudenanstiegs und des Frequenzanstiegs der Systolen nach der Eingabe von Isoprenalin (= Isoproterenol) Dabei wurde gezeigt, daß im Vergleich mit Propanolol die Aktivität zur Hemmung der durch Isoprenalin verursachten Erschlaffung von isolierten Meerschweinchenluftröhren dreimal geringer ist0 Dies vermindert in hohem Maße die Wahrscheinlichkeit, daß bei behandelten Patienten durch die Blockierung der Beta-Rezeptoren der Luftröhre Asthmaanfälle ausgelöst werden könnten.
Außerdem war nach oraler Verabreichung die Toxizität bei Ratten und Mäusen vergleichsweise geringer als die von Propanolol (siehe Tabelle 2)o Beispiel: 2,5 g (0,11 Mol) Natrium werden allmählich in 200 ml wasserfreies Isopropanol gegeben, Wenn alles Natrium gelöst ist, wird die Lösung 30 Minuten zum Sieden erhitzt.
Danach werden 0,1 Mol des Phenolderivats hinzugegeben und die Mischung weitere 10 Minuten am Sieden erhalten.
Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hat, werden 11,1 g (0,12 Mol) Epichlorhydrin tropfenweise hinzugegeben0 Man hält das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und erhitzt dann 3 Stunden lang auf 4000. Der dabei gebildete Niederschlag wird heiß abfiltriert und auf dem Filter mit heißen Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man einen öligen Rückstand, den man in einen Autoklaven überführt. Man fügt eine Lösung von 8,86 g (0,15 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol hinzu und erhitzt das entstehende Gemisch 4 Stunden lang auf 80O0c Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, das verbleibende öl in Äther gelöst und das Hydrochlorid des Amins mit einem Chlorwasserstoffstrom ausgefällt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und das Isopropanol umkristallisiert.
Die anderen Verbindungen wurden nach der gleichen Methode hergestellt und sind in der Tabelle 1 beschrieben.

T a b e l l e l (siehe Formel auf Seite l)

No. Verbindung der Formel Ausbeute Schmelzpunkt A n a l y s e

C% H% N% Cl%

Ber.+ Gef.+ Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Ger.

1 2-cyclohexyl C18H29NO2.HCl 58% 174°-175° 65.97 66.52 9.22 9.49 4.27 4.21 10.82 10.74

2 2-(1-cyclohexenyl)

C18H27NO2.CHl 35% 158°-160°C 66.33 66.49 8.66 8.58 4.29 4.24 10.88 10.61

3 2-(2-cyclohexenyl)

C18H27NO2.HCl 40 % 126°-128°C 66.33 66.28 8.66 8.79 4.29 4.23 10.88 10.75

Ber.+ = Berechnet / Gef.+ = Gefunden Anmerkung l Für alle Verbindungen R' = -CH (CH3)2 Anmerkung 2 Alle Verbindungen wurden aus Isopropanol umkristallisiert.

Tabelle 2 Akute Toxizität in Milligramm pro Kilogramm und Millimol pro Kilogramm Körpergewicht.

Orale Verabreichung

Verbindung Mäuse Ratten

mm kg mM/kg mg/Kg mM/kg

per os per os

Propanolol . HGI 380+ 1,28 840 2,84

Fid.Lim.P 0.05 (688-1024) (2.33-3.47)

Nr. 1, Tabelle 1

Fid.Lim. P 0.05 860 2,62 1850 5.640

(1468-2331) (4.48-7.11)

+ J.R. Boissier - J.F. Giudicelli et.al. Europ.J.Pharmacol, 15, 151 (1971).

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenoxy-2-propanolamins, die am Benzolring als Substituenten ein Cycloalkylradikal tragen, wobei die besagten Derivate folgende Formel besitzen: worin R einen Cycloalkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der entweder vollständig gesättigt ist oder eine Doppelbindung an jeder möglichen Stelle haben kann, und Rl ein Alkylradikal mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte: Ein Phenolderivat mit der Formel - worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt - wird mit Epichlorhydrin in alkolischer Lösung, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, bei Temperaturen von 200C bis 600C, bevorzugt bei ca. 40 0, umgesetzt, wobei die Umsetzungsdauer 2 bis 12 Stunden, bevorzugt 4 Stunden, beträgt und Zwischenprodukte folgender Formel erhalten werden die direkt mit geeigneten Aminen im Autoklaven bei Temperaturen zwischen etwa 6000 bis 1200C, bevorzugt bei 800G, während einer Zeitspanne von 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 4 Stunden, umgesetzt werden, so daß die in Tabelle 1 aufgeführten Derivate entstehen.