NO138336B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzofuranderivater - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzofuranderivater.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av polyvinylestere resp.

vinylester-blandingspolymerisater.

Det har allerede lenge vært kjent å innelede polymerisasjonen av vinylestere ved hjelp av radikaliske aktivatorer, f. eks. peroksyder som dibenzoylperoksyd, videre azoforbindelser som azodiisobutyronitril eller ved bestråling. Teknisk anvender man for aktiveringen av polymerisasjonen av vinylestere ved blokk-, oppløsnings- og per-lepolymerisasjonen dibenzoylperoksydet, diacetylperoksydet etc, for aktiviseringen av emulsj onspolymerisasj onen vannopplø-selige perforbindelser som kaliumpersulfat, ammoniumpersulfat eller hydrogen peroksyd.

Polymerisasjonen av vinylestere med peroksyder, idet mengder på 0,1—3 % (be-regnet på det monomere) er teknisk vanlig, forløper riktignok meget glatt, men har imidlertid på den annen side også forskjellige ulemper. Således er peroksydet som dibenzoylperoksyd deltagende i kjedeoverfør-ingsreaksjoner hvorved polymerisasjonens forløp influeres spesielt med hensyn på målet, å syntetisere godt reproduserbare og mest mulig enhetlige produkter.

Uheldig er videre at peroksydrester ut-virker seg av og til negativt på stoffene, som tilsettes til polyvinylharpiksen for for-arbeidingen.

Azodiisobutyronitril viser mindre ten-dens til å delta i kjedeoverføringsreaksjo-ner, men finner imidlertid ved mange tek-niske polymer isas joner f. eks. blokkpolyme-risasjon av vinylacetat med målet å oppnå høy omsetning, knapt anvendelse, da de fremkomne harpikser ofte har en gul mis-fargning.

Såvel for dibenzoylperoksydet som for azodiisobutyronitril er det felles at ved deres anvendelse må en viss temperatur - terskel (ca. ved 40° C) overskrides. I mange tilfeller er imidlertid polymerisasjonen med lave temperaturer spesielt ønskelig, da det ved lave temperaturer oppstår mindre forgrenede polymerisater: Se Melville: P. Bosworth, C. R. Masson, H. W. Melville and F. W. Peaker, J. Polymer Science 9, 565

(1952) og G.M. Burnett, M. H. George og

H. W. Melville, J. Polymer Science 16, 31

(1955). Mindre forgrenede polyvinylestere,

spesielt polyvinylaeetater er teknisk blant annet av den grunn av spesiell betydning, da det av dem kan fåes polyvinylalkoholer med en høy molekylvekt. Ved overføringen av normale, dvs. altså forgrenet polyvinylacetat i polyvinylalkohol atskiller i de fles-te tilfeller polyvinylalkoholens polymerisa-sjonsgrad seg fra utgangspolyvinylaceta-tets ved at polyvinylalkoholens polymerisa-sjonsgrad er betraktelig lavere. Grunnen ligger i polyvinylacetatets forgrening. Jo dypere vinylacetatets polymerisasjonstem-peratur er, jo mindre forgrenet er det dan-nede polymerisat, og desto mindre er av-bygningen ved overføringen av polyvinyl-acetatet i polyvinylalkohol.

Det foreligger en hel rekke muligheter også ved værelsetemperatur og lavere temperaturer å komme til teknisk brukbare omsetninger, men det opptrer da også mange ulemper, eller det innføres uønske-de grupper i polymerisatet. Ved aktivering med redox-systemer som kaliumpersulfat-natriumbisulfit, hydrogenperoksyd-ronga-lit, hydrogenperoksyd-jernioner innføres eventuelt fremmedgrupper i polymerisatet, f. eks. innføres ved anvendelsen av natri-umbisulfit HSOs-grupper i den polymere, hvorover antagelig overføringsreaksjoner forløper. Ved medvirkning av tungmetall-ioner som kan opptre med forskjellig ver-dighet som jernioner, opptrer lett misfarg-ning av polymerisatet ved den senere for-arbeiding. Likeledes fører klorholdige peroksyder som tillater polymerisasjonen ved lave temperaturer, dvs. ved 0° C og lavere, f. eks. bis-trikloracetylperqksyd, på grunn av dets klorinnhold bare til misfargede harpikser.

Spesielt uheldig er også de bivirknin-ger som går ut fra peroksydrester i polyme-risatene ved blandingen av polyvinylester-blandingspolymerisatene ved f. eks. standolje, f. eks. ifølge tysk patent nr. 548 151. Nettopp i linoljeindustrien foregår for ti-den en interessant utvikling: forskjellige aluminiumkomplekser får her interesse fordi deres standolje kan fåes ved meget lavere temperatur. (Allerede ved 120° C overfor tidiiigere 285—295°C) enn ved de vanlige omdannelsesfremgangsmåter av linolje til standardolje. Derfor er det ikke overraskende når man befatter seg intenst med syntesen av aluminiumkomplekser for tørrende oljer. Det henvises her til Paint Manufacture (1958) 28 (4) 112, (6) 169, (8) 243, (10) 303. De angjeldende produkter fåes ved reaksjon av aluminiumalkoholater med høyere fettsyrer. Derved danner det seg antagelig derivater med chelat-karak-ter av følgende struktur:

hvori R betyr et fettsyreradikal og Rx er en alkylgruppe.

Fordelen ved disse produkter ligger i deres gode harpiksforenlighet og i deres fortrinnlige oppløselighetsegenskaper.

Ved blandingen av polyvinylestere, spesielt polyvinylacetat med de ovennevnte produkter, ville et restperoksydinnhold virke således at egenskapene av den gode harpiksforenlighet og de gode oppløselig-hetsegenskaper igjen ville bli dårligere.

Dette var grunnen sammen med øn-

sket etter et polymerisat med en dannel-sestemperatur på ca. 0° som foranlediget til foreliggende undersøkelse over polymerisasjonen av vinylestere i nærvær av egnede aluminiumforbindelser.

Det er nu blitt funnet at under inn-virkningen av kombinasjonen av minst et aluminiumtrialkyl og av en meget liten mengde av minst et orgainsk peroksyd og resp. eller av et organisk hydroperoksyd, forløper polymerisasjonen av vinylestere spesielt vinylacetat overordentlig gunstig, selv ved overholdelse av lave temperaturer, og at det derved fåes polymerisater som på grunn av den til deres fremstilling nødven-dige meget lille peroksydmengde innehol-der overordentlig små mengder restperok-syder således at en sammenblanding f. eks. med linoljestandolje ikke støter på noen vanskeligheter.

Egnede aluminiumtrialkyler er slike hvis like eller forskjellige alkylgrupper har 1—12 karbonatomer. Spesielt brukbare er slike med 1—5 C-atomer, f. eks. aluminiumtrietyl, aluminiumtriisobutyl etc. De anvendes i mengder på 0,1—5 %, referert til den monomere, foretrukket i mengder på 0,2—1 %.

Som peroksyder er det egnet alkyl-, keton-aldehyd- og spesielt acylperoksyder

som dilauroylperoksyd, diacetylperoksyd

eller dibenzoylperoksyd. Anvendbare er og-så alkylhydroperoksyder som tertiært bu-tylhydroperoksyd. Peroksydene eller hydro-peroksydene anvendes allerede for å unngå de i begynnelsen nevnte ulemper minst mulige mengder, ca. 0,005—0,05 %, referert til den monomere.

Spesielt egnede katalysatorsystemer består f. eks. av en kombinasjon av aluminiumtriisobutyl med tertiært butylhydrok-syperoksyd eller diacetylperoksyd eller dibenzoylperoksyd eller av en kombinasjon av aluminiumtrietyl med diacetylperoksyd eller dibenzoylperoksyd.

Disse katalysatorkombinasjoners virk-somhet er i enhever henseende overraskende og kunne ikke forutsees. Det var ikke å vente at polymerisasjonen overhodet ble utløst etterat man 1 kombinasjonen vinylester/aluminiumtrialkyl har for seg et komponentpar som skulle forbruke seg i en Grignardreaksjon.

Katalysatorsystemets overraskende virkning fremgår av følgende sammenlig-ningsforsøk: setter man til vinylacetat av værelsestemperatur 0,4 % aluminiumtrietyl, så fastslår man en temperaturøkning av blandingen, og det innsetter en viss polymerisasjon( inntil 30% omsetning). Tilsetter man nu 0,015 % diacetylperoksyd eller dibenzoylperoksyd til den ovenfor nevnte blanding, så fastslår man en meget kraftig temperaturøkning av blandingen, idet det inntrer en rask polymer isas jon (se fig. 1). Setter man under de samme betin-gelser til den samme vinylacetatmengde den samme mengde diacetylperoksyd, men under utelatelse av aluminiumtrietyil, så fastslår man overhodet ingen temperatur-økning av blandingen.

Utfører man det samme forsøk i ste-denfor ved værelsetemperatur ved f. eks. 60° C, så viser det seg at de tilsatte små mengder diacetylperoksyd eller dibenzoylperoksyd ikke bevirker noen temperatur-økning, og ingen inntredelse av noen polymerisasjon, riktignok inntrer imidlertid denne overordentlig hurtig og utpreget når det først tilsettes aluminiumtrietyl og deretter diacetylperoksyd (se fig. 2). Også ut-gående fra lavere temperaturer f. eks. — 5° C får man et analogt forløp av temperatur-kurvene.

Som vinylester egner det seg for frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen spesielt vinylacetat, videre vinylpropionat, vinylbutyrat, vinylstearat etc. alene eller i blanding med hverandre.

Reaksjonstemperaturens valg retter seg etter det valgte katalysatorsystem etter den valgte monomere eller de monomere blandingene, og retter seg videre deretter etter hvilke molekylstørrelser som tilstre-bes. Vanligvis vil man med de ovenfor nevnte katalysator kombinasjoner arbeide i området fra — 10° C til + 30° C. Man kan imidlertid også arbeide ved lavere eller høyere temperaturer, eventuelt under trykk.

Ved en meget hensiktsmessig arbeids-måte gåes det frem således at man ved meget lave temperaturer, f. eks. — 50° C setter katalysatorkombinasjonen til den monomere, og deretter ved langsomt å la temperaturen øke regulerer polymerisa-sjonshastigheten.

Polymerisasjonen kan gjennomføres kontinuerlig eller porsjonsvis. Nærværet av inerte gasser er ønskelig, meget små mengder oksygen kan imidlertid påskynde polymerisasjonen.

Polymerisasjonen kan gjennomføres på forskjellig måte, f. eks. idet man har en liten mengde av den monomere dvs. 5— 10 % av den samlede mengde av monomere i polymerisasjonskaret, og tilsetter i til-svarende mengde aluminiumtrialkyl såvel som peroksyd eller hydroperoksyd. Så snart blandingen er begynt hvilket sees av øk-ningen av viskositet, doserer man i kontinuerlig forløp ytterlegere monomere aluminiumtrialkyl og mindre mengder peroksyd eller hydroperoksyd. Polyvinylesteren fremstilt på denne måte er et godt ut-gangsmåteriale for fremstillingen av polyvinylalkoholer og polyvinylacetaler.

En annen polymerisasjonsmetode består i at man till den samlede monomere setter den samlede mengde aluminium tri-alkyl og peroksydet eller hydroperoksydet

på en gang. Man kan i dette tilfelle arbeide

(tilnærmet) isotermt, idet man sørger for

god varmebortførsel, hvis man ikke ville unngå en temperaturøkning, kan man også polymerisere under utilstrekkelig varme-bortføring. Den økende temperatur bevirker en hurtigere polymerisasjon.

Det er også mulig å tilsette katalysa-toren litt etter litt, hvilket kari' være for-delaktig ved arbeider ved høyere tempe-' raturer (f. eks. over 20°).

Man kan også polymerisere i nærvær av egnet oppløsningsmiddel.

Eksempel 1:

a) I et Schlenk's rør som befinner seg i et bad på — 5° C bringer man 100 g vinylacetat overlagret med tørr nitrogen og tilsetter hertil 40 mg diacetylperoksyd såvel som 0,4 g aluminiumtrietyl. Etter 24 timer er vinylacetatet stivnet til en fargeløs po-lymerisatblokk. Den monomere er polymerisert til 81 %. Polymerisatets K-verdi målt 1 prosentig i etylacetat utgjør 96. b) Utfører man forsøket la bare med peroksyd, imidlertid uten aluminiumtrietyl

så får man mindre enn 1 % polymerisat.

Eksempel 2:

a) I en kolbe med kraftig omrører bringer man ved 20° C 1 kg vinylacetat såvel

som 7 g aluminumtriisobutyl. Temperaturen stiger med en gang til 26° C og begynner da etter noen min. igjen å falle. Nå setter man til 0,4 g dibenzoylperoksyd opp-løst i 10 g vinylacetat. Polymerisasjonen begynner med en gang. Temperaturen øker i løpet av 20 min. til 72° C. Etter 30. min. er 45 % av den monomere polymerisert. Opparbeidelsen kan foregå ved hjelp av vanndampdestillering, eventuelt etter på forhånd-tilsetning av 10 g metanol eller etter en annen kjent metode.

Polymerisatet har en K-verdi på 66.

(1 prosentig i etylacetat).

b) Gjennomfører man forsøket 2a) bare med dibenzoylperoksyd (av ovenståen-de mengde) uten aluminiumforbindelse så foregår det ingen temperaturøkning. Det polymeres i det høyeste spor av den monomere. e) Når man i eksempel 2a) arbeider med aluminiumtriisobutyl av den ovenstå-ende msngde, imidlertid uten peroksydtil-setning, så får man etter 30 min. et poly-merisatutbytte på 6 •%.

Eksempel 3: a) I en kolbe utstyrt med en kraftig omrører som befinner seg i et had på 30° C bringer man 1 kg vinylbutyrat overlagret med nitrogen, og tilsetter 2,4 g aluminiumtrietyl. Temperaturen øker til 35° C. Etter 30 min. er den igjen falt til 32° C. Nå tilsetter man ytterligere 2,4 g aluminiumtrietyl såvel som 100 mg diacetylperoksyd. Den inntredende temperaturøkning til 40° C viser at det inntrer en ytterligere polymerisasjon. Etter 10 timer er 61 % av det monomere polymerisert. Polymerisatets K-verdi utgjør 43 (1 prosentig i etylacetat).

b) 1 kg vinylbutyrat med den samme mengde (100 mg) diacetylperoksyd omrørt

i 10 timer ved 35° C ga bare 4 % omsetning.

Eksempel 4: I en kolbe utstyrt med omrører bringer man ved 17° C 200 g vinylacetat overlagret med nitrogen og tilsetter 1 ml alu miniumtrietyl såvel som 100 mg t-butylhy-droperoksyd, og etter 10 min. ytterligere 1 ml aluminiumtrietyl. Blandingen blir sta-dig mere viskos, temperaturen øker da til 70° C. Etter to timer fjerner man fra den harpikslignende masse det ikke polymeri-serte vinylacetat. Polymerisatet opptas i metanol, og denne oppløsning inntørkes da i vakuum ved 50° C. Man får 133 g polymerisat med K-verdi 69.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av polymerisater og blandingspolymerisater av vinylestere, karakterisert ved at man starter polymerisasjonen ved hjelp av en katalysatorkombinasjon av 0,1 til 5 vektprosent aluminiumtrialkyl og 0,005 til 0,05 vektsprosent organisk peroksyd eller hydroperoksyd, referert til den monomeres vekt, og gjennomfører polymerisasjonen ved -r- 50 til + 50° C.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som aluminiumtrialkyl anvendes aluminiumtrietyl.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som aluminiumtrialkyl anvender aluminiumtriisobutyl.