JP2002544275A - 化合物および治療方法 - Google Patents

化合物および治療方法

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JP2002544275A JP2000618273A JP2000618273A JP2002544275A JP 2002544275 A JP2002544275 A JP 2002544275A JP 2000618273 A JP2000618273 A JP 2000618273A JP 2000618273 A JP2000618273 A JP 2000618273A JP 2002544275 A JP2002544275 A JP 2002544275A
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ロドニー・ダブリュー・リッカーズ
ジェフリー・ディ・スミス
キアラン・カーク
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ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インドロ［３，２−ｊ］フェナンチリジン化合物およびアピコンプレキサン起源のもののごとき寄生虫病を含めたヒトおよび動物の癌および他の疾患の治療におけるその使用、該化合物を含有する組成物およびそれを用いた治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、一般に、インドロ［３，２−ｊ］フェナンチリジン環系を含有する
化合物に関する。特に、本発明はヒトおよび動物の癌および他の病気、特に、ア
ピコンプレキサン（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎ）起源のもののごとき寄生虫病の
治療で有用な化合物、該化合物を含有する組成物およびそれを用いる治療方法に
関する。
【０００２】 背景技術 過去５０年を超える医療および科学社会によってなされたかなりの進歩にもか
かわらず、多数の潜在的に致命的および消耗性の哺乳動物、特にヒトの病気は効
果的かつ適切な予防、治療または治癒によって未だ克服されていない。そのよう
な病気の２つの例は癌およびマラリアである。 マラリアは世界人口のほぼ５％を冒すと見積もられている病気であり、アフリ
カにおいて全ての入院許可の２５ないし５０％を占め、毎年１００ないし２００
万の子供の死亡の原因である。
【０００３】 該病気は、当該病気をある宿主からもう１つの宿主に伝達する蚊種の雌に噛ま
れることを介して、アピコンプレキサン寄生虫、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、特にＰ
． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍまたはＰ．ｖｉｖａｘの血流への進入によって引き起
こされる。該寄生虫は宿主の肝臓および赤血球細胞を侵し、悪寒、さむけ、発熱
および多量発汗のよく認識された兆候においてその存在を現す。もし治療されず
に放置されると、該病気は発作の規則的な再発を介して慢性的にそれ自身を発現
する。繰り返された攻撃の結果、貧血および肝臓および脾臓の拡張が発症する。
非常に幼少のものまたは老齢のものにおいては、該病気は致死的である。
【０００４】 クロロキンはヒトのマラリア病の治療および予防のための標準的な抗−マラリ
ア剤となり、世界で最も広く使用される薬物の１つとなっている。しかしながら
、興味深いことには、該寄生虫は該薬物に対して抵抗性を示すようになり、Ｐ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍは、今日、クロロキンでほとんど治療をできず、Ｐ．
ｖｉｖａｘの多くの株もまた抵抗性である。キニンはしばしばＰｌａｓｍｏｄｉ
ｕｍのクロロキン抵抗性株に対して用いられるが、ほとんど許容されず、コンプ
ライアンスが低い（White，N.J.（1992）,J. Antimicrob. Chemother.30，571−
85；Krishna,S.（1997），Br．Med．J.,315,730−32）。メフロキンのごとき他
の薬物は望ましくない副作用を生じる。 従って、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍに対して効果的な新しい抗−マラリア薬物に対
する要望が存在する。
【０００５】 長い間、医療および科学社会による精力的な研究の対象であったもう１つの病
気は癌である。正常な細胞の増殖、発生および死滅は、未だ十分に理解されない
メカニズムによってほとんどが調節される。外的または遺伝的要因いずれかによ
りこれらの調節制御が止むかまたは機能が悪化すると、異常な細胞が正常な細胞
よりも大きな速度で増殖する。悪性腫瘍は身体全体に転移し、他の組織および器
官を侵す。癌の原因は依然として不完全にしか理解されておらず、過去数十年間
にわたる癌疾患の検出および治療の進歩にもかかわらず、新しい抗癌剤の開発に
対し、継続的な要求が依然として存在する。
【０００６】 発明の開示 本発明者らは、今回、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍおよび癌細胞に対して生活性を有
し、マラリアのごとき寄生虫病または癌疾患を含めた哺乳動物病に対して新しい
治療を提供できるシアノバクテリアのある種のＣａｌｏｔｈｒｉｘ株の抽出物か
らの特異的化合物を最初に単離した。断じて本発明を限定する意図なくして、こ
れらの化合物の生化学的作用の１つの態様がＤＮＡ転写または複製の阻害を含む
ことが見出され、従って、本発明は他の疾患または感染に対する治療および／ま
たは予防方法も提供することができる。 従って、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】 ［式中、Ｒは水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ
アルキルから選択され； ｍおよびｎは独立して０、１、２から選択され； 各Ｙおよび各Ｚは独立してハロ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＸ２（式中、各Ｘは独立してＨまたはアルキル）、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ２ＮＸ２（式中、各Ｘは独立してＨまたはアルキル）、ニトリル、ホ
ルミル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキルから選択され； ａ、ｂ、ｃおよびｄは独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ
、アルキルから選択され；あるいは、 ａおよびｂは一緒になって、および／またはｃおよびｄは一緒になって、独立
して、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、イミン基（Ｃ＝Ｎ−Ｒ１、ここにＲ１はアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノＮＲ２Ｒ３）、またはアルケン基（Ｃ
＝ＣＲ２Ｒ３、ここにＲ２およびＲ３は独立して水素またはアルキル）を形成す
る] の化合物またはその塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供する。 式Ｉの化合物はそのＮ−オキシドの形態で、または遊離（非酸化）塩基として
存在することができる。本明細書中で用いるごとく、用語「アルキル」はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキ
シル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、２
，３−ジメチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを含めた直鎖、分岐鎖または環状の十分に飽和した１−６個の炭
素原子の炭化水素残基を示す。特に好ましいアルキルは、メチル、エチル、ｎ−
およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃおよびｔ−ブチルである。所望により、該
アルキル基は、１以上のハロ、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、アルコキシ、ア
シル、ニトロ、カルボン酸、またはカルボン酸エステル基、例えば、ハロメチル
基（例えばＣＦ３、ＣＢｒ３）、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル）、ベンジル、アミノアルキルおよびアルコキシアルキ
ルによって置換されていてもよい。
【０００９】 用語「アシル」とは、Ｒ’が前記定義のアルキルである式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基
の群をいうことを意図する。 「アシルオキシ」および「アルコキシ」は、一緒に、酸素原子によって連結さ
れた場合のアシルおよびアルキル基をいう。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００１０】 適当なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ，プロポキシ（ｎ−およびイソ−）
、ブトキシ（ｎ−、ｓｅｃ−およびｔ−）を含む。適当なカルボキシアルキル基
はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシプロピ
ルを含む。適当なカルボアルコキシアルキルは、カルボメトキシメチル、カルボ
エトキシメチル、カルボプロポキシメチル、カルボブトキシメチル、カルボメト
キシエチル、カルボエトキシエチル、カルボプロポキシエチル、カルボブトキシ
エチル、カルボメトキシプロピル、カルボエトキシプロピル、カルボプロポキシ
プロピル、カルボブトキシプロピル、カルボメトキシブチル、カルボエトキシブ
チル、カルボプロポキシブチル、カルボブトキシブチルを含む。適当なアシルオ
キシはＣ（Ｏ）メチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）プロピル、Ｃ（Ｏ）ブチルを
含む。適当なＣＯ２アルキルはＣＯ２メチル、ＣＯ２エチル、ＣＯ２プロピル、
ＣＯ２ブチルを含む。適当なアミドはＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ
、ＣＯＮＨＰｒ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＥｔ２、ＣＯＮＰｒ２を含む。適当なア
ミノ基は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ＮＰ
ｒ２を含む。
【００１１】 用語「塩、誘導体もしくはプロドラッグ」とは、いずれかの医薬上許容される
塩、エステル、溶媒和物、水和物、あるいは受容者への投与に際して、本明細書
中に記載する化合物を（直接的にまたは間接的に）供することができるいずれか
の他の化合物をいう。しかしながら、医薬上許容されない塩もまた本発明の範囲
内に入ることが認識されるであろう。というのは、これらが医薬上許容される塩
の調製で有用であり得るからである。塩およびプロドラッグおよび誘導体の調製
は、当該分野で知られて方法によって行うことができる。
【００１２】 適当な医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、ス
ルファミン酸のごとき医薬上許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸
、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、
クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェ
ニル酢酸、メチンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリ
チル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリ
ン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、ア
スコルビン酸および吉草酸のごとき医薬上許容される有機酸の塩を含む。
【００１３】 塩基塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムのごとき医
薬上許容されるカチオンとで形成されたものを含む。また、塩基性窒素−含有基
は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオ
ダイドのごとき低級アルキルハライド；ジメチルおよびジエチルスルフェートの
ようなジアルキルスルフォート等のような剤で第四級化することができる。
【００１４】 本発明の化合物は遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）いずれかとし
ての結晶形態とすることができ、双方の形態は本発明の範囲内にあることを意図
する。溶媒和の方法は、一般に当該分野で知られている。 式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲および
精神内にある。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用いて、生体内で
本発明の化合物に転換される誘導体を含む。そのような誘導体は同業者が容易に
想起することができ、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転換される
化合物を含む。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物のいくつかの具体例および誘導体は不斉中心を有することが
でき、従って、１を超える立体異性体の形態で存在できることが認識されよう。
本発明は、個々にこれらの形態の各々、およびラセミ体を含めたその混合物まで
拡張される。該異性体はクロマトグラフィー方法によって、または分割剤を用い
て便宜に分離することができる。
【００１６】 １つの具体例において、好ましい化合物はｎおよび／またはｍが０、１または
２、より好ましくは０または１のものである。もう１つの具体例において、ｎお
よびｍは同一であり、すなわち、双方が０、または双方が１または双方が２であ
る。 もう１つの具体例において，好ましい化合物はａおよびｂが一緒になってまた
はｃおよびｄが一緒になってカルボニル基を形成するものである。特に好ましい
具体例は、ａおよびｂが一緒になって、およびｃおよびｄが一緒になって双方が
カルボニル基のものである。 特に好ましい化合物は（ＩＢ）およびそのＮ−オキシド（ＩＡ）である。
【００１７】
【化５】
【００１８】 式（Ｉ）の化合物は、通常の合成操作を天然に誘導されるＩＡおよびＩＢに適
用することによって得ることができるのは認識されよう。 キノリン基およびそのＮ−オキシドは標準的な化学的方法によって容易に相互
変換することができ、それは２つのうちの他のものまたは混合物から取り出すこ
とができるのも認識されよう。
【００１９】 Ｒがアルキルまたはアシルである場合、これはインドロ−窒素の標準的なＮ−
アルキル化またはＮ−アシル化によって達成することができ、例えば、＞Ｎ−Ｍ
ｅ、＞Ｎ−エチルまたは＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を与えることも理解されよう。 キノノイドカルボニル基の一方または双方は、有機合成化学の分野で通常使用
されるもののごとき、還元または求核付加操作に付すことができる。かくして、
１つの酸化レベルによるいずれかのカルボニル基の（例えば、水素化物試薬での
）還元により＞ＣＨ−ＯＨが得られ：あるいは、キノンそれ自体が１つの酸化レ
ベルによって還元される場合、四環構造のヒドロキノールが得られる。得られた
ＯＨ基のいずれかまたは双方は、さらに、当該分野で知られたアルキル化および
アシル化方法を用いてアルキル化またはアシル化して、例えば、＞Ｃ−ＯＭｅ；
＞Ｃ−ＯＥｔ；＞Ｃ−ＯＡｃを得ることができる。 前記＞ＣＨ−ＯＨ基のさらなる還元により、カルボニル基が＞ＣＨ２基によっ
て置き換えられた非置換中央環を得ることができる。
【００２０】 また、カルボニル基の各々は、独立して、適当な求核試薬での求核付加条件に
付してイミン、オキシムまたはアルケンを形成することができる。かくして、第
一級アミン、Ｈ２Ｎ−Ｒ１（Ｒ１＝アルキル、好ましくは、メチル、エチルまた
はプロピル）、ヒドロキシルアミン、Ｈ２Ｎ−ＯＨ、またはヒドラジンＨ２ＮＮ
Ｒ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはアルキル、好ましくは、メチル
、エチルまたはプロピル）の求核付加により、各々、イミン、オキシムまたはヒ
ドラジンが得られる。カルボニル基と適当なリンイリドとのウィテッヒ反応によ
り、対応する置換されたアルケン、例えば、Ｃ＝ＣＨ２への接近が提供される。
グリニャール試薬、例えば、ＭｅＭｇＢＲまたはＥｔＭｇＢｒ用いる適当な条件
下でのカルボニル基のいずれかまたは双方の処理により、カルボニル基を＞Ｃ（
ＯＨ）アルキル、例えば、＞Ｃ（ＯＨ）Ｍｅまたは＞Ｃ（ＯＨ）Ｅｔで置き換え
る。適当な条件下でのカルボニル基のいずれかまたは双方のアルコリシスはアセ
タール（＞Ｃ（Ｏアルキル）２）、例えば＞Ｃ（ＯＭｅ）２または＞Ｃ（ＯＥｔ
）２への接近を提供する。
【００２１】 １つの形態において、ａおよびｂ、またはｃおよびｄの一方はカルボニルとす
ることができ、他方はイミン、オキシムまたはアルケンである。もう１つの形態
において、双方またはａおよびｂ、およびｃおよびｄはイミンまたはオキシムま
たはアルケンとすることができる。本発明のもう１つの形態において、ａおよび
ｂ、またはｃおよびｄの少なくとも一方、あるいはａおよびｂ、およびｃおよび
ｄの双方は＞Ｃ（ＯＨ）アルキルまたは（＞Ｃ（Ｏアルキル）２）であり、ここ
に、アルキルは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。 ａ、ｂ、ｃおよびｄが独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ
およびアルキルから選択される場合、適当な芳香族化条件により、中央の環が芳
香族であってａまたはｂの一方およびｃまたはｄの一方が脱離された化合物を得
ることができる。また、ヒドロキノールが適当な芳香族化条件によって形成され
る場合、各芳香族ＯＨ基はさらにアルキル化またはアシル化することができるこ
とも認識されよう。また、キノールは、公知の方法、例えば、ＮａＢＨ４のごと
き水素化物試薬での接触還元または処理、あるいはＳｎＣｌ２での処理を用いて
キノンの直接的な還元によって形成することもできる。 これらの十分に芳香族性の化合物は本発明のもう１つの態様を形成する。 従って、第２の態様において、本発明は式ＩＩ：
【００２２】
【化６】
【００２３】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｍおよびｎは本明細書中に記載した通りであって、Ｒ４お
よびＲ５は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキ
ルから選択される］ の化合物またはその塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】 式（ＩＩ）の化合物はそのＮ−オキシド形態にて、または遊離（非酸化）塩基
として存在することができる。 好ましいＲ４およびＲ５は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、アセトキシを含む。
【００２５】 式（ＩＩ）の１つの好ましい具体例において、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一
方はヒドロキシである。もう１つの好ましい形態において、Ｒ４およびＲ５は共
にヒドロキシである。ヒドロキシ基の一方または双方はさらにアルキル化または
アシル化することができる。さらにもう１つの具体例において、Ｒ４またはＲ５ の一方は水素である。本発明のなおさらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５は
共に水素である。
【００２６】 また、末端芳香族６−員環の一方または双方がさらに置換された化合物も本発
明の範囲内にあると考えられる。通常に知られた芳香族置換方法を使用すること
によって、非置換６−員芳香族環の一方または双方は、ハロ（好ましくは、クロ
ロ、ブロモまたはヨード）、アシル、スルホネート、アルキルまたはニトロ基に
よってさらに置換することができる。該ニトロ基は（例えば、ＳｎＣｌ２での処
理によって）還元して芳香族アミノ基を得ることができ、これは本明細書中に記
載したごとく、さらに誘導体化してアルキルアミノまたはアシルアミノ基を得る
ことができる。別法として、芳香族ニトロ基はヒドロキシ基に変換することがで
き、これは本明細書中に記載したごとくにさらに誘導体化してアルコキシまたは
アシルオキシ基を得ることができる。公知の条件下での芳香族アシル基の還元に
よりアルキル置換基を供することができる。（例えば、発煙硫酸での処理によっ
て形成された）スルホン酸基はさらにスルホンアミド（ＳＯ２ＮＸ２）に変換す
ることができる。アルキル基は、当該分野で知られた慣用的な酸化手法を用いて
カルボン酸基まで酸化することができる（例えば、ＭｅからＣＯ２Ｈ）。同一酸
化レベルの置換基（例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、ニトリ
ル）は、当該分野で知られた方法を用いて相互に変換することができる。（例え
ば、水素化物試薬を用いる）カルボン酸およびカルボン酸エステルのごとき基の
還元によりアルデヒドおよびヒドロキシ基を得ることができる。
【００２７】 得られた置換基の芳香族置換および変換の方法は、当該分野で知られており、
March Advanced Organic Chemistry (第３版), Wiley-Interscience およびLaro
ck, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH Publishers に記載さ
れている。
【００２８】 好ましいＹおよびＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、
Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、
ＮＰｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ
、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｐｒ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。 Ｙ基による親電子芳香族置換は８−、または９−または１０−または１１−位
置で起こり得る。Ｚ基による親電子芳香族置換は１−、または２−、または３−
または４−位で起こり得る。
【００２９】 インドロ−およびアミノ−Ｎ原子および遊離ヒドロキシル基のアシル化および
アルキル化は、当該分野で一般に知られているか、またはＭａｒｃｈの第３版（
前掲）に記載されているまたはそこで引用されているもののごときいずれかの慣
用的手法を用いて行うことができる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物をアシル
化するプロセスに適したアシル化剤の例はカルボン酸、酸ハライドおよび酸無水
物である。該反応は、所望により、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
のごときカップリング剤の存在下で、および所望により、４−ジメチルアミノピ
リジンのごとき触媒塩基の存在下で、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド
等のごとき溶媒中にて慣用的方法で行うことができる。反応の生成物は慣用的手
法で単離することができる。式（Ｉ）の化合物をアシル化するプロセスに適した
アシル化剤の例はメチル、エチル、プロピルおよびベンジルクロライド、ブロマ
イドおよびイオダイドのごときアシルハライド；ならびにジメチルおよびジエチ
ルスルフェートのようなジアルキルスルフェートである。
【００３０】 合成操作のいくつかを行うには、ケト、カルボキシル、エステル、アミド、ヒ
ドロキシまたはアミノ基のごとき反応性基を選択的に保護しおよび／または脱保
護することが必要であるのは理解されよう。適当な保護基および保護／脱保護方
法はT.W．Greeneおよびp. WutzによるProtective Groups In Organic Synthesis
,John Wiley ＆ Son（1991）に記載されており、引用してその内容を本明細書の
一部とみなす。また、合成操作がＣＯ２Ｈ、エステル、アミド、−ＯＨまたは−
ＮＨ２基のごとき反応性基を供する場合、これらは適当な保護基によってさらに
誘導体化することができるのも理解されるべきである。そのような保護された誘
導体もまた本発明の範囲内にあると考えられる。
【００３１】 もう１つの態様において、本発明は式Ｉおよび（ＩＩ）の化合物、その塩、誘
導体およびプロドラッグならびにその保護された誘導体の製法に関する。 （各々、本明細書中ではカロトリキシンＡおよびＢともいう）化合物ＩＡおよ
びＩＢはＣａｌｏｔｈｒｉｘ株（Schlegelら，J.Appl.Phycol. 10,471−479（19
98））から単離し、その抽出物は実施例に記載されているごとくＨｅＬａ細胞お
よびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍに対する活性につきスクリーニングした。化合物ＩＡ
はマラリア寄生虫Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのクロロキン−抵抗性株（ＦＡＦ６
，ＩＴＧ２株に由来）に対してスクリーニングし、増殖を阻害することが示され
た（図１）。ＩＡおよびクロロキンのＩＣ５０値を表１に掲げる。
【００３２】
【表１】
【００３３】 従って、もう１つの態様において、本発明は予防上または治療上有効量の式（
Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、誘導体もしくは
プロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物においてマラリア
病を予防または治療する方法を提供する。 また、本発明は、マラリア病の予防または治療用の医薬、ならびに当該化合物
を含むそのための剤の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または
その医薬上許容される塩、誘導体、もしくはプロドラッグの使用を提供する。 また、式ＩＡおよびＩＢの化合物を、培養したＨｅＬａ細胞の増殖を阻害する
その効率につき調べた（図２）。ＩＣ５０値を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】 従って、さらにもう１つの態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）
または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、誘導体もしくはプロ
ドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物において癌を治療する
方法を提供する。 また、本発明は、癌の治療用の医薬、ならびに当該化合物を含むそのための剤
の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容され
る塩、誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。 さらに、もう１つの態様において、本発明は阻害有効量の式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを哺
乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物においてＤＮＡ転写を阻害する方法
を提供する。 また、本発明は哺乳動物におけるＤＮＡ転写の阻害用医薬の製造における、式
（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
【００３６】 本発明は、さらに、阻害上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）またはその医薬上
許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と
する、ＤＮＡ転写の阻害が効果的である哺乳動物における病気または疾患の予防
または予防方法に関する。 本発明のもうさらに１つの態様は、ＤＮＡ転写の阻害が効果的である病気また
は疾患の治療または予防用の医薬の製造における、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）
またはその医薬上許容される塩、誘導体もしくはプロドラッグの使用に関する。 ａおよびｂ、およびｃおよび／またはが共にヒドロキシである場合、これらは
不安定な化合物であることが認識されよう。そのような化合物は本発明の治療方
法で用いるのに適しないであろう。
【００３７】 用語「癌」はその最も広い意味で用いられ、良性および悪性白血病、肉腫およ
び癌腫を含む。本発明によって考えられる癌は、単純な（モノクローナル、すな
わち、単一の新形成細胞型よりなるもの）、混合されたもの（ポリクローナル、
すなわち、１を超える新形成細胞型よりなるもの）または複合したもの（すなわ
ち、１を超える新形成細胞型よりなり、かつ１を超える胚層に由来するもの）で
あり得る。本発明によって含まれる単純癌の例は間葉起源の腫瘍（例えば、結合
組織、内皮組織、血液細胞、筋肉細胞の腫瘍）および上皮起源の腫瘍を含む。本
発明によって考えられる特定の癌は、限定されるものではないが、線維肉腫、粘
液肉腫、ユーイング肉腫、顆粒球白血病、基底細胞癌、結腸での結腸癌、胃癌、
乳癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、咽頭癌および種々の皮膚癌を含む。
【００３８】 本明細書中で用いるごとく、用語「哺乳動物」とは、限定されるものではない
が、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ）、実
験室テスト動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ）、愛玩動物（
例えば、ネコ、イヌ）、または捕獲野生動物をいう。好ましい哺乳動物はヒトで
ある。
【００３９】 用語「治療」とは、癌細胞の中断、阻止、その数の減少または病気または疾患
の根絶または治癒を示すものを含むことを意図する。 用語「有効量」とは、所望の投与法に従って投与した場合に、その所望の活性
が疾患の予防、低下した重傷度、阻止または収縮または進行を示すものを含み得
る所望の予防または治療活性を供する化合物の量に関する。投与は、単一投与量
として、あるいは分、時間、日、週、月または年これらの期間のいずれか１つに
わたる継続的な間隔で起こり得る。適当な投与量は、投与につき、体重１ｋｇ当
たり約０．１ｎｇないし体重１ｋｇ当たり１ｇの範囲内にある。投与量は好まし
くは、投与につき、体重１ｋｇ当たり１μｇないし１ｇの範囲にある。より好ま
しくは、投与量は、投与につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇないし１ｇの範囲にある
。適当には、投与量は、投与につき体重１ｋｇ当たり１μｇないし２００ｍｇ、
または投与につき体重１ｋｇ当たり１μｇないし１００ｍｇのごとき、投与につ
き体重１ｋｇ当たり１μｇないし５００μｇの範囲にある。他の適当な投与量は
、投与につき体重１ｋｇ当たり１ｍｇないし１０、２０、５０または１００ｍｇ
、または投与につき体重１ｋｇ当たり１０μｇないし１００ｍｇを含めた、体重
１ｋｇ当たり１ｍｇないし２５０ｍｇの範囲にある。
【００４０】 有効成分は単一用量にて、または一連の用量にて投与することができる。本発
明の化合物が哺乳動物に投与される場合、投与速度は、通常、医師または獣医が
決定することができ、投与量は一般に患者の年齢、体重および応答ならびに対象
の兆候のひどさに応じて変化する。有効成分は単独で投与することが可能である
が、組成物として、好ましくは医薬組成物としてそれを呈するのが好ましい。 かくして、なおさらなる態様において、本発明は医薬上許容される担体、希釈
剤または賦形剤と共に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその塩、誘導体も
しくはプロドラッグを含む組成物に関する。
【００４１】 担体は、組成物の他の成分に適合し、対象に対して有害でないという意味で医
薬上「許容される」ものでなければならない。組成物は、経口、直腸、鼻孔、局
所（バッカルおよび舌下を含む）、腔または非経口（皮下、筋肉内、静脈内およ
び皮内を含む）投与に適したものを含む。組成物は、便宜には、単位投与形態で
提供することができ、製薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製する
ことができる。そのような方法は、有効成分を、１以上の補助成分を構成する単
体と合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕
固体担体またはその双方と均一かつ緊密に合わせ、次いで、要すれば生成物を成
形することによって調製する。
【００４２】 経口投与に適した本発明の組成物は、各々が、所定量の有効成分を含有するカ
プセル剤、カシェ剤または錠剤のごとき別々の単位として；粉末または顆粒とし
て；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油型エマルジョン
または油中水型エマルジョンとして提供することができる。また、有効成分はポ
ーラス、ねり薬またはペーストとして提供することもできる。
【００４３】 錠剤は、所望により１以上のアクセサリー成分と共に圧縮または成形によって
作成することができる。圧縮錠剤は、適当なマシーンにて有効成分を、所望によ
り、バインダー（例えば、不活性希釈剤）、防腐剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリ
コール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のごとき
自由流動形態に圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適当
なマシーンにて、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末か化合物の混合物を成形する
ことによって作成することができる。錠剤は、所望により被覆しまたは刻印を付
すことができ、例えば、種々の割合でヒドロキシルプロピルメチルセルロースを
用いてその中への有効成分の遅延されたまたは制御された放出を供するように処
方して、所望の放出プロフィールを供することができる。錠剤には所望により腸
溶コーティングを施して、胃以外の消化管の部分での放出を供することもできる
。
【００４４】 口への局所投与に適した組成物は、香味付基剤、通常スクロースおよびアカシ
アまたはトラガカントガム中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセ
リン、またはスクロースおよびアカシアガムのごとき不活性ベース中に有効成分
を含むトローチ；および適当な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュを
含む。 直腸投与のための組成物は、例えば、カカオバターを含む適当な基剤を有する
坐薬として供することができる。 膣投与に適した組成物は、有効成分に加えて、当該分野で適当であることが知
られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
フォームまたはスプレイ処方として供することができる。
【００４５】 非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図した受容
者の血液と組成物とを等張とする溶質を含有することができる水性および非水性
等張滅菌注射溶液；懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性
滅菌懸濁液を含む。該組成物は単位−用量または多用量の規模の溶液、例えば、
アンプルおよびバイアル中にて供することができ、滅菌液体担体、例えば、注射
用水を使用直前に添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で供することがで
きる。一時的注射溶液および懸濁液は前記した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤
から調製することができる。
【００４６】 好ましい単位投与組成物は、有効成分の前記した日用量または単位、日亜用量
、またはその適当な画分を含有することができるものである。 前記で特に言及した有効成分に加えて、本発明の組成物は、問題の組成物のタ
イプに対して関係を有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができるのが理
解されるべきである；例えば、経口投与に適したものはバインダー、甘味剤、増
粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または遅延剤
のごときさらなる剤を含むことができる。適当な甘味剤はスクロース、ラクトー
ス、グルコース、アスファルテームまたはサッカリンを含む。適当な崩壊剤は、
コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、
ベントナイト、アルギン酸または寒天を含む。適当な香味剤はペパーミント油、
緑冬油、チェリー、オレンジまたはキイチゴフレーバーを含む。適当なコーティ
ング剤は、アクリル酸、および／またはメタクリル酸、および／またはそれらの
エステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シ
ェラックまたはグルテンを含む。適当な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ビタミン
Ｅ、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムを含む。適当な滑沢剤はステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを
含む。適当な遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ
セリルを含む。
【００４７】 該哺乳動物が非ヒトである場合、本発明による化合物は動物用組成物の形態で
の使用に供することもでき、これは例えば当該分野で慣用的な方法によって調製
することができる。そのような動物組成物の例は： （ａ）経口投与、外用、例えば飲薬（例えば水性または非水性溶液または懸濁
液）；錠剤またはボーラス；食品との混合用の粉末、顆粒またはペレット；舌へ
の適用のためのペースト； （ｂ）例えば、滅菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射
による非経口投与； （ｃ）皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所適用；ま
たは （ｄ）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての膣内投与； に適合するものを含む。
【００４８】 ある具体例において、本発明は、マラリアまたは癌疾患のごとき哺乳動物の病
気の化学療法予防または治療で用いられる公知の化合物よりも優れた利点を供す
る（またはそれに関連する不利を回避する）化合物、剤、使用、方法または組成
物も提供する。そのような利点は増大した治療活性、減少した副作用、非癌細胞
に対する減少した細胞毒性、医薬組成物への処方のための改良された物理的特徴
、より大きな患者コンプライアンス、改良された安定性または当該化合物を得る
ためのより容易に利用できる手段、例えば、より単純なまたはより高い収率のプ
ロセスのうちの１以上を含むことができる。
【００４９】 本発明の化合物は、虫によって引き起こされた、および蚊（例えばAfrican Ri
ver Virus）によって広まったもののごとく他の寄生虫病の治療でも有用であり
得る。 本明細書および先の請求の範囲を通じて、特記しない限り用語「含む」および
「を含む」のごとき変形は、述べられた整数または工程または整数の群を含める
が、いずれかの他の整数または工程または整数の群を排除しないことを意味する
ことが理解されよう。
【００５０】 当業者であれば、本明細書中で記載された発明は具体的に記載されたもの以外
の変形および修飾が可能であることを認識するであろう。本発明はその精神およ
び範囲内にある全てのそのような変形および修飾を含むことが理解されるべきで
ある。また、本発明は個々にまたは集合的に、本明細書中で言及したまたは示し
た工程、特徴、組成物および化合物の全て、ならびに該工程または特徴のいずれ
か２以上のいずれかおよび全ての組合せを含む。
【００５１】 発明の実施の態様 さて、以下の非限定的実施例および図面によって本発明を説明する。これらは
本発明をさらなる理解を助けるために供し、記載された特定の物質、条件および
化合物は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５２】
【実施例】
実施例１ カロトリキシンの生産および単離 ２つの生活性Ｃａｌｏｔｈｒｉｘ株ＣＡＮ９５／２（受託番号ＮＭ９９／０３
４８４）およびＣＡＮ９５／３（Schlegel, I., Doan, N.T., de Chazal, N. M.
& Smith, G. D., J. Appl. Phycol. 10 471-479 (1998))はAustralian Capital
Territoryで収集した。それらを窒素固定条件下で光合成独立栄養的に増殖させ
た。 特別の例において、大容量の冷溶媒を用い、または好ましくはソックスレー条
件を用いて、（ＣＡＮ９５／２からの）凍結乾燥細胞（２．６ｇ）を酢酸エチル
で抽出した。溶媒の蒸発によりワインレッド残渣が得られ、これをヘキサンで抽
出してクロロフィルおよび脂質を除去した。何回かに分けたアセトンでの残渣の
抽出により、可溶性のカロトリキシンＢ（１２ｍｇ）が優先的に除去され、カロ
トリキシンＡ（４７ｍｇ）がアモルファス状のワインレッド粉末として得られた
。アセトン抽出物質の真空昇華（１８０°／１０−２ｍｍＨｇ）によりカロトリ
キシンＢが得られた。カロトリキシンＡはＢＭＳＯからワインレッド針状物を形
成した。 分解２８０℃λｍａｘ(EtOHまたはEtOH + HCl)292, 362およびnm(ε19000, 4260
, 3100), λｍａｘ(EtOH + NaOH)291, 310(sh), 357および484 nm (ε 14900, 1
2100, 7820, 9680, 2050); HREIMS m/z 314.0695, 298.0747, 270.0790, 242.08
41および214.0658 (C19H１０N2O3, C19H10N2O2, C18H10N2O, C17H10N2およびC16 H8N は各々、m/z 314.0691, 298.0742, 270.0793, 242.084., 214.0657を要する
)。カロトリキシンはλｍａｘ(EtOHまたはEtOH + HCl) 283, 352および405 nm (
ε15000,2900,1710),λｍａｘ(EtOH + NaOH) 290,330, (sh) および469nm (ε12
500, 8080, 1520); EIMS m/z 298.0744 (C19H10N2O2 はm/z 298.0742を要する)
270, 242および214を示した。 カロトリキシンＡおよびＢについてのＮＭＲデータを以下に表３に示す。
【００５３】
【表３】
【表４】 表 ３（続き） ａ １Ｈについては５００または６００ＭＨｚおよび１３Ｃについては１２５．
７５または１５０．８７ＭＨｚにおいて、溶媒を参照して、Ｄ６−ＤＭＳＯ中の
溶液で記録したスペクトル。ｂ 直接的ＡＴＰ１３Ｃ観察データから得られ、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣから帰
属決定ｃ 間接的１Ｈ観察データ（ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣ）から得られ帰属決定ｄ ｂブロード、ｄダブレット、ｍマルチプレット、ｓシングレツト、ｔトリプレ
ットｅ 帰属決定は相互交換可能 Ｎ．ｃ 関連性は観察されず、よって同定されず
【００５４】 実施例２ Ｎ−メチルカロトリキシンＡの調製 カロトリキシンＡ（０．３ｍｇ）を、ストッパー付のバイアル中で無水炭酸カ
リウム（２．５ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．２ｍｌ）と共に室温にて2日間
攪拌した。常法により仕上げ処理してＮ−メチルカロトリキシンＡを得た；HREI
MS m/z 328.0847および312.0901 (C20H12N2O3およびC20H12N2O2は、各々、328.0
848および312.0898を要する)。
【００５５】 実施例３ クロロキン−抵抗性マラリア寄生虫 クラリア寄生虫Plasmodium falciparumのクロロキン−抵抗性株(FAF6, ITG2
株に由来(Biggs, B.A., Gooze, L., Wycherley, K., Wollish, W., Southwell,
B., Leech, J.H., and Brown, G. V(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 9
171-9174, 1991)を用いた。寄生虫は修飾を施して(Cranmer, S. L., Magowan, C
., Lian J., Coppel, R. L., およびCooke, B. M. (1997) Trans. Roy. Soc. Tr
op, Med. Hyg. 91, 363-365)標準的な培地中で培養した。 (Trager, W., および
Jensen, J. B. (1976). Science 193 673-675)。アッセイの出発において、寄生
虫血症は２％であり、ヘマトクリットも２％であった。９６−ウェルプレートに
て、阻害剤の存在下で寄生虫を４８時間インキュベートした。 ４８時間の最後において寄生虫−誘導乳酸デヒドロキナーゼ活性をイン・ビト
ロでの寄生虫生存率の尺度として用いた。(Makler, M. T., Ries, J. M., Willi
ms, J.A., Bancroft, J. E., Piper, R.C., Gibbins, B.L., およびHinrichs, D
.J. (1993). Am. J. Trop. Med. Hyg. 48, 793-741)。 結果を図１に示す。
【００５６】 実施例４ Ｈｅｌａ細胞についてのアッセイ方法 指数関数的に増殖するＨｅＬａ細胞をトリシン処理し、遠心し、新鮮な培地（
ＲＰＭＩ １６４０，２０％ＦＣＳ，２ｍＭグルタミン）に懸濁した。４日間の
指数関数的増殖を可能とすることが従前に示された接種密度にて、細胞懸濁液（
１００μＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに分けた。Ｃａｌｏｔｈｒ
ｉｘ細胞抽出物または精製した活性化合物をジメチルスルホキシド中で調製し、
完全培地中に系列的に希釈し、次いで、四連にて細胞懸濁液に添加した（１００
μＬ）。３７℃にて細胞を抽出物と共に継続的に４日間インキュベートした。Ｍ
ＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−
テトラゾリウムブロマイド］アッセイを用いて細胞毒性を測定した。ＭＴＴ（５
０μＬ，２ｍｇＭＬ−１）をマイクロタイタープレートの全てのウエルに分け、
３７℃にて４日間インキュベートした。プレートを倒立させて培地を捨て、ホル
マザン結晶を２５μＬ緩衝液（０．１Ｍ ０．１Ｍ ＮａＣｌ Ｍグリシン，ｐ
Ｈ１０．５）を含む１００μＬ ＤＭＳＯに可溶化させた。プレートを３０秒間
ゆり動かし、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｐｌｕｓ ＭＫＩＩ Ｅ
ＬＩＳＡプレートリーダーを用い、５４０ｍＭにて吸光度を直ちに測定した。 結果を図２に示す。 カロトリキシンＡおよびＢについての比較結果を図３に示す。
【００５７】 実施例５ カロトリキシンＡによるＤＮＡ複製の阻害 細胞増殖阻害アッセイ マイクロタイタープレートアッセイによって、化合物の阻害効果を定量的に測
定した。非光合成細菌および菌類では、細胞増殖は、波長６３０ｎｍにて細胞濁
度としてプレートリーダーで測定した。光合成生物では、４０５ｎｍの波長を用
いた。マウス骨髄腫細胞培養では、生きた細胞におけるミトコンドリアデヒドロ
ゲナーゼによる（Boehringer Mannheimから購入した）テトラゾリウム塩ＷＳＴ
−１の切断に基づいて比色アッセイを細胞生存率の定量で用いた（Ｌｉｕら、１
９９５）。肝細胞に対するカロトリキシンの効果の不存在は、細胞の完全性につ
き肉眼により判断した。生活性化合物の殺菌または静菌効果の観察については、
エルレンマイヤーフラスコ中でグルコース最小培地で増殖させたＢａｃｉｌｌｕ
ｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ（３０ｍＬ）の培養の濁度および生細胞数を化合物の添加
後に種々の時点で測定した。 ＤＮＡ、ＲＮＡおよび蛋白質合成のイン・ビボアッセイ ＤＮＡ、ＲＮＡおよび蛋白質の生合成は、各々、基質［３Ｈ］チミジン（最終
濃度０．４μＣｉ ｍＬ―１）、［３Ｈ］ウラシル（０．１μＣｉ ｍＬ−１）
および［１４Ｃ］ロイシン（０．０２５μＣｉ ｍＬ−１）を用い、トリクロロ
酢酸（ＴＣＡ）−不溶生画分に取り込まれた放射能から見積もった。該ロイシン
同位体はＡｍｅｒｓｈａｍから購入し、他方、該チミジンおよびウラシル同位体
はＩＣＮから購入した。
【００５８】 そのようなアッセイでは、通常のテスト生物は、それ自体のチミンを合成でき
ないＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ突然変異体である。しかしながら、カロ
トリキシンＡはＧ−細菌を殺すことができないのでＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔ
ｉｌｉｓのｔｈｙＡ−を用いた（株１６８，ｔｒｐ Ｃ２ ｔｈｙＡ ｔｈｙＢ
；Ｇｅｒｒｙ Ｗａｋｅ博士から贈られた）。それを通気しつつ３７℃にてＬＢ
培地中で一晩増殖させ、トリプトファン（５０μｇ ｍＬ−１）およびチミン（
２０μｇ ｍＬ−１）を補足した新鮮なグルコース最小培地（ＧＭＭ）で１／５
希釈し、次いで、通気しつつ３７℃にて一晩インキュベートした。一晩培養を新
鮮なＧＭＭで１／１９希釈し、通気しつつ３７℃にて４時間インキュベートし、
次いで、さらに新鮮なＧＭＭ培地を添加し、通気しつつ３７℃にてさらに２時間
インキュベーションを継続した（次いで、培養は中期−指数関数的増殖期となる
、Ａ６００はほぼ０．５）。指数関数的に増殖する培地（４ｍＬ）に同位体溶液
（０．５ｍＬ）、カロトリキシンＡ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、通気しつつ混
合物を３７℃にてインキュベートした。０、１０、２０、３０分の後に試料（１
ｍＬ）を採取し、試験管中の０．５ｍＬの２０％ＴＣＡ溶液に添加し、次いで、
３０分間氷上に置いた。酸−不溶性含有物をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊
維フィルター（ポアサイズ１．２μｍ）上に収集し、各々１ｍＭがチミジン、ウ
ラシルおよびロイシンを含有する５％ＴＣＡ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、続いて
、無水エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した。該フィルターにＰａ
ｃｋａｒｄ Ｓｔａｒｃｉｎｔシンチベーション流体（６ｍＬ）を添加し、Ｂｅ
ｃｋｍａｎ ＬＳ６５００シンチベーションカウンターで放射能を計測した。
【００５９】 イン・ビトロ転写アッセイ 転写アッセイではＲｉｂｏｐｒｏｂｅイン・ビトロ「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉ
ｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、Ｅ．ｃｏｌｉ ＲＮＡポリ
メラーゼはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍから購入した。［３Ｈ］Ｕ
ＴＰ（比活性４５Ｃｉミリモル−１）はＡｍｅｒｓｈａｍから購入した。反応混
合物は転写最適化×５緩衝液（４μｌ）、Ｄ ＴＴ（１０ｍＭ）ゲノムＤＮＡ（
前記）、ＲＮａｓｅ阻害剤（２０Ｕ）、Ｅ．ｃｏｌｉＲＮＡポリメラーゼ（前記
）、各々０．６６ｍＭのｒＡＴＰ、ｒＧＴＰおよびｒＣＴＰ、１２μＭ ｒＵＴ
Ｐおよび０．０５μＣｉの［３Ｈ］ＵＴＰを含有した。ゲノムＤＮＡは、Ｗｉｚ
ａｒｄ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｐｒｏ
ｍｅｇａ）によってＥ．ｃｏｌｉ株ＤＧ１７（Sevastopoulosら，Proc Nat Aca
d．Sci USA 74, 3485-891977）から精製した。ＤＮＡ鋳型の純度および濃度は
、アガロースゲル電気泳動によってチェックし、日立Ｕ−１１００分光光度計を
用いて定量的に測定した。阻害測定では、ｒＮＴＰの添加に先立ってカロトリキ
シンＡをポリメラーゼおよびＤＮＡと共にインキュベートした。最終反応混合物
（２０μＬ）を３７℃にて２０分間インキュベートした。
【００６０】 放射性標識ｒＵＴＰの取込みはＴＣＡ沈殿の後に測定した。インキュベーショ
ンの最後に、反応混合物の試料（１５μＬ）を採取し、１００μＬのキャリア核
酸ｔＲＮＡ（１μｇ μＬ−１， Ｓｉｇｍａ）および０．５ｍＬの氷冷ＴＣＡ
溶液（５％ｗ／ｖ）を添加することによって反応を停止させた。沈殿物を予め湿
らせたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターディスク上に収集した。該
フィルターを５％ＴＣＡ（２０ｍＬ）で２回洗浄して取り込まれていないｒＵＴ
Ｐ同位体を除去し、続いてアセトン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、風乾し、シ
ンチレーション流体（Ｓｔａｒｓｃｉｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ，６ｍＬ）を含有す
るバイアル中に入れた。Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ６５００シンチレーションカウン
ターを用いて活性を測定した。合計カウントの見積もりでは、反応混合物の第２
アリコット（２μＬ）をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ａガラス繊維フィルターディス
ク上にスポットし、乾燥し、放射能を測定した。合計カウントおよびＴＣＡ沈殿
カウントを用いて放射性標識ｒＵＴＰのパーセント取込みを計算した。
【００６１】 イン・ビトロ転写アッセイ 固定濃度のカロトリキシンＡ（１００μＭ）によるＲＮＡ合成のパーセント阻
害は、ある範囲のＤＮＡ濃度にわたって比較的一定であった（図５）。対照アッ
セイで測定した飽和曲線を横切るある範囲の反応速度をカバーするようにＤＮＡ
濃度を選択した（図５Ａ）。これらのアッセイにおいて、ポリメラーゼの量を一
定に保った（反応当たり０．５ユニット）。これは、当該化合物が主としてＤＮ
Ａ鋳型に対して作用しないが、酵素に対して作用することを示唆する。 全細胞レベルの化合物の実験のために、突然変異体株Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ
１６８を選択した。なぜならば、カトロリキシンＡのＩＣ５０はｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍまたはＨｅＬａ細胞についてのものよりも２オーダー大きかったが、Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓはそれにもかかわらず便宜には低い濃度の化合物によって阻
害されたからである。さらに、突然変異体の使用は外部チミン／チミジンの取込
みの実験を促進し、これは野生型株によってＤＮＡには容易には取り込まれない
。 結果を図４ないし６に示す。
【００６２】 実施例６ 式（Ｉ）および（ＩＩ）のさらなる化合物を表ＡおよびＢに示す。
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【表１１】
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】
【００７２】
【表１４】
【００７３】
【表１５】
【００７４】
【表１６】
【００７５】
【表１７】
【００７６】
【表１８】
【００７７】
【表１９】
【００７８】
【表２０】
【００７９】
【表２１】
【００８０】
【表２２】
【００８１】
【表２３】
【００８２】
【表２４】
【００８３】
【表２５】
【００８４】
【表２６】
【００８５】
【表２７】
【００８６】
【表２８】
【００８７】 微生物の寄託 Ｃａｌｏｔｈｒｉｘ株ＣＡＮ９５／２は１９９９年５月２１日に１ Ｓｕａｋ
ｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｐｙｍｂｌｅ，Ｎ．Ｓ．Ｗ．２０７３，オーストラリア
のＡｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＡＧＡＬ）に寄託し、ＡＧＡＬ受託番号ＮＭ９９／０３
４８４が与えられた。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はマラリア寄生虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
の増殖に対するカロトリキシンＡの用量−関連効果をグラフで示す。
【図２】 図２は細胞の増殖に対するカロトリキシンＡの用量−関連効果をグラ
フで示す。
【図３】 図３はマラリア寄生虫Ｐ.ｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＨｅＬａ細胞
の培養に対するカロトリキシンＡ（ ）およびＢ（○）についての用量応答曲線
をグラフで示す。
【図４】 図４は、対照と比較した、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびＢａｃｉｌｌｕｓ
ｓｕｂｔｉｌｉｓ１６８の蛋白質画分への放射性標識［３Ｈ］チミジン、［３Ｈ
］ウラシルおよび［１４Ｃ］ロイシンの取込みに対するカロトリキシンＡ（○）
（１６マイクロモラー）の効果を示す。
【図５】 図５は（Ａ）ＢＭＳＯを添加した（○）対照アッセイおよび（Ｂ）１
００μＭカロトリキシンＡでの阻害アッセイにおける、ＤＮＡ鋳型濃度およびイ
ン・ビトロＲＮＡ合成の速度の間の関係を示す。各反応は０．５ＵのE. coli
ＲＮＡポリメラーゼを含有し、該速度は［３Ｈ］ＵＴＰのＲＮＡ分子への取込み
をいう。カロトリキシンはＢＭＳＯに溶解させた。
【図６】 図６はＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ１６８の培養に対するカロトリキシンＡ
についての用量応答曲線を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月３日（２００１．１２．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 Ｒがアルキルまたはアシルである場合、これはインドロ−窒素の標準的なＮ−
アルキル化またはＮ−アシル化によって達成することができ、例えば、＞Ｎ−Ｍ
ｅ、＞Ｎ−エチルまたは＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を与えることも理解されよう。 キノノイドカルボニル基の一方または双方は、有機合成化学の分野で通常使用
されるもののごとき、還元または求核付加操作に付すことができる。かくして、
１つの酸化レベルによるいずれかのカルボニル基の（例えば、水素化物試薬での
）還元により＞ＣＨ−ＯＨが得られ：あるいは、キノンそれ自体が１つの酸化レ
ベルによって還元される場合、四環構造のヒドロキノールが得られる。得られた
ＯＨ基のいずれかまたは双方は、さらに、当該分野で知られたアルキル化および
アシル化方法を用いてアルキル化またはアシル化して、例えば、＞ＣＨ−ＯＭｅ
；＞ＣＨ−ＯＥｔ；＞ＣＨ−ＯＡｃを得ることができる。 前記＞ＣＨ−ＯＨ基のさらなる還元により、カルボニル基が＞ＣＨ２基によっ
て置き換えられた非置換中央環を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キアラン・カーク オーストラリア2602オーストラリアン・キ ャピタル・テリトリー、オコナー、ハード マン・ストリート18番 Ｆターム(参考） 4C065 AA19 BB04 CC09 DD02 HH01 HH09 JJ01 KK01 LL04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA04 NA05 ZB38

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ
    アルキルから選択され； ｍおよびｎは独立して０、１、２から選択され； 各Ｙおよび各Ｚは独立してハロ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
    アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
    ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＸ２（式中、各Ｘは独立してＨまたはアルキル）、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ２ＮＸ２（式中、各Ｘは独立してＨまたはアルキル）、ニトリル、ホ
    ルミル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキルから選択され； ａ、ｂ、ｃおよびｄは独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ
    、アルキルから選択され；あるいは、 ａおよびｂは一緒になって、および／またはｃおよびｄは一緒になって、独立
    して、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、イミン基（Ｃ＝Ｎ−Ｒ１、ここにＲ１はアルキ
    ル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノＮＲ２Ｒ３）、またはアルケン基（Ｃ
    ＝ＣＲ２Ｒ３、ここにＲ２およびＲ３は独立して水素またはアルキル）を形成し
    、 ここに、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドまたは非酸化塩基としてである] の化合物またはその塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒは水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ
    アルキルから選択され； ｍおよびｎは独立して０、１、２から選択され； 各Ｙおよび各Ｚは独立してハロ、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
    アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、ＣＯ２Ｈ、
    ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＸ２（式中、各Ｘは独立してＨまたはアルキルから選択
    され）、スルフェート、ニトリル、ホルミル、カルボキシアルキル、カルボアル
    コキシアルキルから選択され；および Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまた
    はアルキルから選択され、 式（II）の化合物はＮ−オキシドまたは非酸化塩基としてである] の化合物またはその塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
  3. 【請求項３】 Ｒが水素、メチル、エチルまたはアシルよりなる群から選択
    される請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが０または１である請求項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが０または１である請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａおよびｂまたはｃおよびｄのうち少なくとも一方が一緒に
    なってカルボニル基、イミン基またはアルケン基を形成する請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ａおよびｂまたはｃおよびｄのうち少なくとも一方が一緒に
    なってカルボニル基を形成する請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｃ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、
    Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｐｒ、ＣＯ
    ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選
    択される請求項１または２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｃ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、
    Ｃ（Ｏ）Ｐｒ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨＰｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｐｒ、ＣＯ
    ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３よりなる群から選
    択される請求項１または２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 該化合物が： 【化３】 またはそのＮ−オキシドである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１およびＲ２が独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキ
    シ、プロポキシ、ブトキシのごときアルコキシ、またはアセトキシのごときアシ
    ルオキシから選択される請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１およびＲ２が共にヒドロキシである請求項９記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に請求項
    １または２記載の化合物を含む組成物。
  14. 【請求項１４】 予防上または治療上有効量の請求項１または２記載の化合
    物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物においてマ
    ラリア病を予防または治療する方法。
  15. 【請求項１５】 治療上有効量の請求項１または２記載の化合物をそれを必
    要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物において癌を治療する方
    法。
  16. 【請求項１６】 マラリア病の予防または治療用医薬の製造における請求項
    １または２記載の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 癌の予防または治療用医薬の製造における請求項１または
    ２記載の化合物の使用。
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