CN105143210A - 新的三唑酮衍生物或其盐以及含有其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物。该三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐能有效地激活GPR119，并因而有效地应用于预防或治疗糖尿病。

Description

新的三唑酮衍生物或其盐以及含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物。
背景技术
糖尿病分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。大约95％的患者患有Ⅱ型糖尿病。为了治疗糖尿病和/或其并发症，已经使用过多种药剂，例如，刺激胰岛素分泌的药剂(如磺酰脲衍生物、美各里替尼(meglitinide)衍生物等)、改善胰岛素抗性的药剂(如双胍衍生物、噻唑烷二酮衍生物等)、抑制碳水化合物消化的药剂(如α-葡糖苷酶抑制剂等)、肠促胰岛素(如GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等)(CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development，2009，12)。然而，本领域公知的是，最为普遍使用的刺激胰岛素分泌的药剂引发诸如低血糖、体重增加等副作用。此外，据报道，双胍衍生物表现出诸如乳酸性酸中毒等副作用，噻唑烷二酮衍生物表现出诸如肝脏毒性、心脏衰竭等副作用(D.D.Searsetal.，ProcNatlAcadSciUSA2009；106：18745-18750)。
同时，也被称为GPR119的G蛋白偶联受体主要在胰岛和在胃肠道中表达。GPR119激活通过直接作用于胰岛β细胞介导了胰岛素分泌，并刺激了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在肠道L细胞中的分泌，从而改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)(LinaM.L.etal.，Diabetes2009；58：1058-1066)。因此，可以预期，激活GPR119的药剂增强了葡萄糖稳态(glucosehomeostasis)，从而能够用作治疗糖尿病以及抑制食物摄入和体重增加的潜在药剂。事实上，有各种各样的报道称，GPR119激动剂在各种肥胖动物模型中表现出消脂与减肥(MatiasI.etal.，BrJPharmacol2007；152(2)：676-690，HansenH.S.etal.，BiochemicalPharmacology78(2009)553-560，HiroyukiO.etal.，Lifesciences92(2013)167-173)。
通过GPR119激活刺激胰岛素分泌，能够避免潜在的低血糖，因为它通过刺激环磷酸腺苷(cAMP)在β细胞中的形成而使葡萄糖依赖性胰岛素分泌成为可能。经由连续GPR119激活的GLP-1分泌和cAMP激活增加了改善自胰岛素生成的胰岛β细胞质量(isletbetacellmass)，从而可以治疗胰岛素依赖型糖尿病(Ansarullahetal.，Plosone2013；8(1)：1-11，GaoJ.etal.，TransplantInternational2011EuropeanSocietyforOrganTransplantation24(2011)1124-1134)。因此，可以预期，GPR119激动剂可以长期连续地用作治疗糖尿病的药剂，同时使常规降血糖药或抗糖尿病药的副作用(例如：低血糖、体重增加)最小化。
发明内容
技术问题
本发明的发明人发现，三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐显著激活GPR119，从而对于预防或治疗糖尿病有效。
因此，本发明提供了所述三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了通过GPR119激活而具有降血糖活性的三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个方面，提供了制备三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
根据本发明的又一个方面，提供了预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
有益效果
本发明的化合物、即三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐有效地激活GPR119。因此，三唑酮衍生物或其药学上可接受的盐可有效地应用于预防或治疗糖尿病。
具体实施方式
本文所使用的术语“烷基”是指直链或支链脂族烃基团。例如，C1～C6烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链脂族烃，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。
术语“烷氧基”是指用烷基取代羟基的氢原子而形成的基团。例如，C1～C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和异戊氧基。
术语“芳基”是指从具有离域π电子云的芳香环衍生的官能团。例如，“芳基”包括C6～C12烃环，如苯基、萘基和联苯基。
术语“杂芳基”是指具有选自氮(N)原子、氧(O)原子和硫(S)原子的1-3个杂原子的5-12元芳族基团，包括5或6元单环杂芳基团、以及通过使5或6元单环杂芳基团与苯或吡啶稠合而形成的双环杂芳基团。例如，单环杂芳基包括噻唑，吡唑、噁唑、咪唑、吡咯、呋喃、噻吩、异噻唑、异噁唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、三嗪、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。并且，双环杂芳基包括苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、吲哚、吲哚啉、喹啉、异喹啉、喹唑啉、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、噁唑并吡啶(oxazolopyridine)等。优选的是，“杂芳基”可以是5或6元杂芳基团，如吡啶、嘧啶、噁二唑等。
术语“杂环”是指具有选自氮(N)原子、氧(O)原子和硫(S)原子的一个或多个、优选为1-4个相同或不同杂原子、但不具有芳环的3或12元单环或多环。例如，“杂环”包括吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃、四氢嘧啶-2(1H)-酮、咪唑烷-2-酮等。优选的是，“杂环”可以是5或6元单环，如吡咯烷、吗啉、哌嗪、四氢呋喃、哌啶等。
本发明提供了式1化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
其中，
R1为氢；任选地被选自羟基、卤素、任选地被C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、氰基、任选地被一个或多个的C1～C6烷基取代的3-12元杂环、-NR6R7和中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C2～C6烯基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者任选地被选自C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基羰基氨基和C1～C6烷基磺酰基中的一个或多个取代基取代的3-12元杂环基，
R2为氢或C1～C6烷基，
R3为C1～C6烷基；或为由R2环化而形成的3-12元杂环基，其中，所述杂环基可以任选地被选自由下列物质所中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； -NR12R13；5-12元杂芳基；以及3-12元杂环(其中，杂芳基或杂环部分可以任选地被一个或多个C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)，
R4和R5彼此独立地为氢；羟基；卤素基团；氰基；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或者单-或二-C1～C6烷基氨基，
X和P彼此独立地为N或CR14，
Y为CR14或N，
R6和R7彼此独立地为氢；任选地被选自羟基、C1～C6烷氧基和C3～C6环烷基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者C1～C6烷基磺酰基，
R8为羟基、C1～C6烷氧基、氨基、或者3-12元杂环基，
R9为C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R10为任选地被选自卤素、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C2～C8烯基；C3～C6环烷基；任选地被选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基以及C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的6-12元芳基；5-12元杂芳基；或者3-12元杂环基(其中，杂芳基或杂环基可以任选地被选自C1～C6烷基、硝基、羟基和桥氧基(oxo)中的一个或多个的取代基取代)，
R11为氢、C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R12为C1～C6烷基磺酰基；C3～C6环烷基磺酰基；二-C1～C6烷基氨基磺酰基；任选地被C1～C6烷基取代的5-12元杂芳基；或者3-12元杂环基，
R13为C1～C6烷基，
R14为氢；卤素基团；氰基；硝基；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或者单-或二-C1～C6烷基氨基。
在本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，R1可以为氢；可任选地被选自羟基、C1～C6烷氧基、氰基、任选地被C1～C6烷基取代的3-12元优选5-6元杂环、-NR6R7和中的一个或多个的取代基取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基羰基；或者3-12元、优选5-6元杂环基。
在-NR6R7中，R6和R7可以彼此独立地为氢；C1～C6烷基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者C1～C6烷基磺酰基，
在中，R8可以为C1～C6烷氧基；氨基；或者3-12元、优选5-6元杂环基，
在本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，R2和R3可以彼此环化而形成3-12元、优选5-6元杂环基，其中，所述杂环基可以任选地被选自下述取代基中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；-NR12R13；以及5-12元、优选为5-6元杂芳基(其中，杂芳基部分可以任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
优选地是，R2和R3可以彼此环化而形成哌嗪基或哌啶基。
更为优选地是，R2和R3可以彼此环化而形成哌嗪基或哌啶基，并且所述哌嗪基或所述哌啶基任选地被选自下述基团中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； -NR12R13；以及选自嘧啶基、吡啶基或1,2,4-噁二唑基中的5-12元杂芳基(其中，杂芳基部分可以任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
在中，R9可以为C1～C6烷基。
在中，R10可以为C1～C6烷基或C2～C6烯基，并且R11可以为C1～C6烷基。
在-NR12R13中，R12可以为C1～C6烷基磺酰基或者任选地被C1～C6烷基取代的5-12元、优选5-6元杂芳基，并且R13可以为C1～C6烷基。
在本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，R4和R5可以彼此独立地为氢；卤素基团；氰基；或者任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基。
在本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，X和P可以彼此独立地为N或CR14；并且R14可以为氢或卤素基团。
在本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以为CR14；并且R14可以为氢或卤素基团。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢；任选地被选自由羟基、C1～C6烷氧基、氰基、任选地被C1～C6烷基取代的3-12元优选为5-6元杂环、-NR6R7和中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基羰基；或者3-12元、优选5-6元杂环基。
R2和R3彼此环化而形成3-12元、优选5-6元杂环基，其中，所述杂环基可以任选地被选自下述基团中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；-NR12R13；以及5-12元、优选5-6元杂芳基(其中，杂芳基部分可以任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
R4和R5彼此独立地为氢；羟基；卤素基团；氰基；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基，
X和P彼此独立地为N或CR14，
Y为CR14，
R6和R7彼此独立地为氢；C1～C6烷基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者C1～C6烷基磺酰基，
R8为C1～C6烷氧基、氨基、或者3-12元优选为5-6元杂环基，
R9为C1～C6烷基，
R10为C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R11为C1～C6烷基，
R12为C1～C6烷基磺酰基、或者任选地被C1～C6烷基取代的5-12元优选5-6元杂芳基，
R13为C1～C6烷基，
R14为氢或卤素基团。
在本发明的另一个实施方案中，R2和R3彼此环化而形成哌嗪基或哌啶基。
在本发明的又一个实施方案中，R2和R3彼此环化而形成哌嗪基或哌啶基，并且
所述哌嗪基或所述哌啶基任选地被选自下述基团中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； -NR12R13；以及选自嘧啶基、吡啶基或1,2,4-噁二唑基中的5-12元杂芳基(其中，杂芳基部分可以任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
式1化合物或其药学上可接受的盐可以具有含不对称碳原子的取代基，并因而为外消旋混合物(RS)的形式，或为诸如(R)异构体或(S)异构体的光学异构体的形式。式1化合物或其药学上可接受的盐包括外消旋混合物(RS)、以及诸如(R)异构体或(S)异构体的光学异构体两者。
本发明的式1化合物可以为药学上可接受的盐的形式。所述盐可以为酸加成盐的形式，其包括例如，源自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；以及源自有机酸的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、邻乙酰水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸或三氟乙酸。而且，所述盐还包括例如，源自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钙、叔丁醇钾、乙醇钠、三乙胺、氨、胍、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、吗啉或二环己基胺的盐。
式1化合物的药学上可接受的盐的形式可依照常规方法由具有碱性胺和/或羧酸基团的式1化合物制备。通常，所述盐可以通过在合适的溶剂或两种或以上溶剂的混合物中，使游离酸/碱形式的式1化合物与化学计量或过量的成盐无机物、无机盐、有机酸或有机盐反应来制备。
本发明的式1化合物或其药学上可接受的盐可以按照下列示例性方法来制备。在一个实施方案中，本发明提供了制备式1a化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式2化合物与式3化合物反应：
<式1a>
<式2>
<式3>
其中，
Z1为卤素或O-三氟甲基磺酰基，
Z2为羟基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
R31为氢；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； 或者-NR12R13，
R32为5-12元杂芳基或3-12元杂环(其中，杂芳基或杂环部分可以任选地被一个或多个C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)，并且
R1、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13和P与上述定义相同。
式2化合物与式3化合物之间的反应可以按照铃木反应(Suzukireaction)进行。反应可利用钯催化剂来进行。钯催化剂包括(例如)醋酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦基)钯(Pd(PPh3)4)或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf)2)。在进行反应时，除了钯催化剂之外，还可以向其中加入配体和碱。配体包括(例如)(S)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)或三(邻甲基苯基)磷(P(O-Tol)3)。碱包括无机碱，例如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、氢氧化钠(NaOH)、磷酸钾(K3PO4)、叔丁醇钠(tert-BuONa)或叔丁醇钾(tert-BuOK)。反应可以在诸如苯或甲苯的非极性有机溶剂中进行，或者在诸如二氧己环、四氢呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中进行。反应也可以在50℃-150℃、优选在80℃-110℃的温度范围内进行。其他反应条件，包括(例如)反应时间，可以由常规的铃木反应的反应条件来决定(BarbaraCzakoandLaszloKurti，STRATEGICAPPLICATIONSofNAMEDREACTIONSinORGANICSYNTHESIS，2005)。
式2化合物可以按照以下反应图式1或2来制备。
<反应图式1>
在反应图式1中，Hal为卤素；tBu为叔丁基；并且R5、R31、R32、Z2和P与上述定义相同。
式4化合物和式5化合物为市售品。式4化合物和式5化合物的偶联反应可以在碱和溶剂的存在下进行。碱包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。溶剂包括有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二氧己环、四氢呋喃等。而且，反应可以在室温至100℃的温度范围内进行。
式6化合物可以通过脱保护反应转化为式7化合物。脱保护可以按照常规方法进行(TheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wuts，Protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)，3rdED(第三版)，1999)。例如，脱保护可以在室温下、在诸如二氯甲烷、二氧己环或乙酸乙酯的有机溶剂中，使用三氟乙酸或盐酸溶液来来进行。
式7化合物可以与市售的R32-卤化物(即式8化合物)偶联而得到式9化合物。偶联反应可在常规无机碱和常规有机溶剂的存在下进行。
式9化合物可通过硼酯化而转化为式2化合物。硼酯化的反应可利用硼酯化试剂和钯催化剂进行。硼酯化剂包括(例如)四羟基二硼，频哪醇二硼烷(pinacoldiborane)等。钯催化剂包括例如三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf)2)或醋酸钯(Pd(OAc)2)。在进行反应时，除了钯催化剂之外，还可以向其中加入配体和碱。配体包括例如2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)。碱包括无机碱，例如乙酸钾或叔丁醇钾。反应可以在80℃至110℃的温度范围内、在诸如二氧己环或N,N-二甲基甲酰胺的极性溶剂中进行。
式2化合物可以按照以下反应图式2来制备。
<反应图式2>
在反应图式2中，Hal为卤素；tBu为叔丁基；并且R5、R31、R32、Z2和P与上述定义相同。
式5’化合物和式8化合物为市售品。式5’化合物和式8化合物的偶联反应可以按照与反应图式1中的式7化合物和式8化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式10化合物的脱保护可以按照与反应图式1中的式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式11化合物可以与市售的式4化合物偶联而得到式9化合物。偶联反应可以按照与反应图式1中的式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式9化合物可通过硼酯化而转化为式2化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中的硼酯化相同的方法来进行。
式3化合物可以按照以下反应图式3来制备。
<反应图式3>
在反应图式3中，Hal为卤素；tBu为叔丁基；并且R1、R4和Z1与上述定义相同。
式12化合物可以被甲酰化而得到式13化合物。甲酰化可以使用(例如)原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯按照原酸酯反应来进行。甲酰化反应可以在80-150℃的温度范围内、在诸如甲醇或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
式13化合物可以与式14化合物环化而得到式15化合物。环化可以在50-150℃的温度范围内、在诸如甲醇或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中利用甲醇钠或氢氧化钾来进行。
式15化合物可以与市售的式16化合物反应而得到式3化合物。反应可以按照N-烷基化反应在常规无机碱的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备式1b化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式17化合物与式3化合物反应：
<式1b>
<式17>
<式3>
其中，
Z1为卤素或O-三氟甲基磺酰基，
Z2为羟基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
R1、R4、R5、R12、R13和P与上述定义相同。
式17化合物与式3化合物之间的反应可以按照铃木反应进行。反应可利用钯催化剂来进行。其他反应条件、包括(例如)反应时间可以由常规的铃木反应的反应条件来决定(BarbaraCzakoandLaszloKurti，STRATEGICAPPLICATIONSofNAMEDREACTIONSinORGANICSYNTHESIS(指定反应在有机合成中的策略性应用)，2005)。
式17化合物可以按照以下反应图式4来制备。
<反应图式4>
在反应图式4中，Hal为卤素；tBu为叔丁基；并且R5、R12、R13、Z2和P与上述定义相同。
式18化合物和式4化合物为市售品。式18化合物和式4化合物的偶联反应可以按照与反应图式1中式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式19化合物可以与市售的式20化合物反应而得到式21化合物。反应可以按照N-烷基化反应在常规无机碱的存在下进行。
式21化合物的脱保护可以按照与反应图式1中式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式22化合物可以与市售的式23化合物偶联而得到式24化合物。式22化合物和式23化合物的偶联反应可以按照与反应图式1中的式7化合物和式8化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式24化合物可通过硼酯化而转化为式17化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中硼酯化相同的方法来进行。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备式1c化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使式25化合物与式3化合物反应：
<式1c>
<式17>
<式3>
其中，
Z1为卤素或O-三氟甲基磺酰基，
Z2为羟基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
R32为5-12元杂芳基或3-12元杂环(其中，杂芳基或杂环部分可以任选地被一个或多个C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)，并且
R1、R4、R5和P与上述定义相同。
式25化合物与式3化合物之间的反应可以按照铃木反应进行。反应可利用钯催化剂来进行。其他反应条件、包括(例如)反应时间可以由常规的铃木反应的反应条件来决定(BarbaraCzakoandLaszloKurti，STRATEGICAPPLICATIONSofNAMEDREACTIONSinORGANICSYNTHESIS，2005)。
式25化合物可以按照以下反应图式5或6来制备，在式5化合物中，R32为(例如)3-异丙基-1,2,4-噁二唑。
<反应图式5>
在反应图式5中，Hal为卤素；且R5、R32、Z2和P与上述定义相同。
式26化合物和式27化合物为市售品。式26化合物可以与式27化合物环化而得到式28化合物。环化可以在50-150℃的温度范围内、在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中利用甲醇钠或氢化钠来进行。
式28化合物的脱保护可以按照与反应图式1中式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式29化合物可以与市售的式4化合物偶联而得到式30化合物。偶联反应可以按照与反应图式1中式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式30化合物可通过硼酯化而转化为式25化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中硼酯化相同的方法来进行。
式25化合物可以按照以下反应图式6来制备，在式5化合物中，R32为(例如)3-异丙基-1,2,4-噁二唑。
<反应图式6>
在反应图式6中，Hal为卤素；并且R5、R32、Z2和P与上述定义相同。
式31化合物为市售品。式31化合物可通过羟胺并入(hydroxylamineincorporation)而转化为式32化合物。羟胺嵌入的反应可以按照常规方法来进行(Pace,Paola、Francesco,M.EmiliaDi、Gardelli,Cristina、Harper,Steven、Muraglia,Ester、Nizi,Emanuela，JournalofMedicinalChemistry，50，2225-2239，2007)。
式32化合物可以环化而得到式33化合物。环化可以在50-150℃的温度范围内、在诸如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中、利用N-乙基-N,N-二异丙基胺(DIPEA)或三乙胺来进行。
式33化合物的脱保护可以按照与反应图式1中式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式34化合物可以与市售的式4化合物偶联而得到式35化合物。偶联反应可以按照与反应图式1中式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式35化合物可通过硼酯化而转化为式25化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中硼酯化相同的方法来进行。
式25化合物可以按照以下反应图式7来制备，在式5化合物中，R32为(例如)5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑。
<反应图式7>
在反应图式7中，Hal为卤素；并且R5、R32、Z2和P与上述定义相同。
式31化合物为市售品。式31化合物可通过叠氮化合物加成(azideaddition)而转化为式36化合物。叠氮化合物加成的反应可以在100-150℃的温度范围内、在诸如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中、利用叠氮化钠来进行。
式36化合物可以与无水三氟乙酸反应而得到式37化合物。式36化合物与无水三氟乙酸之间的反应可以按照常规方法来进行(PradipK.Sasmal,RashmiTalwar、J.Swetha,D.Balasubrahmanyam、B.Venkatesham,KhajiAbdulRawoof、B.NeelimaDevi,VikramP.Jadhav、SanjoyK.Khan,PriyaMohan、D.SrinivasaReddy,VijayKumarNyavanandi，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,21,4913-4918,2011)。
式37化合物的脱保护可以按照与反应图式1中式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式38化合物可以与市售的式4化合物偶联而得到式39化合物。偶联反应可以按照与反应图式1中式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式39化合物可通过硼酯化而转化为式25化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中硼酯化相同的方法来进行。
式2化合物可以按照以下反应图式8来制备，在式2化合物中，R32为(例如)5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑。
<反应图式8>
在反应图式8中，Hal为卤素；tBu为叔丁基；并且R5、R31、R32、Z2和P与上述定义相同。
式5’化合物可以与卤化氰偶联而得到式40化合物。偶联反应可以在常规无机碱和常规有机溶剂的存在下进行。
式40化合物可通过叠氮化合物加成而转化为式41化合物。叠氮化合物加成的反应可以按照与反应图式7中式31化合物的叠氮化合物加成相同的方法来进行。
式41化合物可以与无水三氟乙酸反应而得到式42化合物。式41化合物与无水三氟乙酸之间的反应可以按照与反应图式7中式36化合物与无水三氟乙酸之间的反应相同的方法来进行。
式42化合物的脱保护可以按照与反应图式1中式6化合物的脱保护相同的方法来进行。
式43化合物可以与市售的式4化合物偶联而得到式44化合物。偶联反应可以按照与反应图式1中式4化合物和式5化合物的偶联反应相同的方法来进行。
式44化合物可通过硼酯化而转化为式2化合物。硼酯化的反应可以按照与反应图式1中硼酯化相同的方法来进行。
在上述方法中，以下式3a化合物为有效于制备本发明的化合物的新化合物。因此，本发明还提供了式3a化合物。
<式3a>
其中，R1’为可任选地被选自羟基、C1～C3烷氧基、5-6元杂环、C1～C3二烷基氨基和羟基羰基中的一个或以上取代基取代的C1～C6烷基；C1～C3烷基羰基；或者5-6元杂环基，
R4’和Z1’彼此独立地为卤素基团。
在式3a化合物中，R1’可以为任选地被选自羟基、甲氧基、吡咯烷基、吗啉基、二乙基氨基和羟基羰基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；甲基羰基；或者四氢呋喃基。在式3a化合物中，R4’可以是氟基。而且，在式3a化合物中，Z1’可以是溴基。
式3a的优选化合物的例子包括：
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-羧酸乙酯；
(R)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；和
4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
本发明提供了预防或治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的药物组合物可以含有药学上可接受的载体，如稀释剂、崩解剂、增甜剂、润滑剂或增味剂。所述药物组合物可按照常规方法配制为口服剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或糖浆剂；或肠胃外剂型如注射剂。所述剂型可为各种形式，例如用于单剂量给药或用于多剂量给药的剂型。
本发明的组合物可口服或肠胃外给药，包括经静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药。优选的是，本发明的组合物可口服。因此，本发明的组合物可配制为各种形式，如片剂、胶囊剂、水溶液或悬浮剂。作为口服的片剂时，通常使用载体如乳糖、玉米淀粉以及诸如硬脂酸镁的润滑剂。作为口服的胶囊剂时，乳糖和/或干玉米淀粉可用作稀释剂。当需要作为口服的含水悬浮剂时，所述活性成分可与乳化剂和/或悬浮剂联用。如需要，可使用某些增甜剂和/或增味剂剂。对于经肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常要制备所述活性成分的无菌溶液，所述溶液的pH值应恰当地调整和缓冲。对于经静脉内给药，应控制溶质的总浓度以赋予该制剂等渗压。本发明的组合物可为含有药学上可接受的载体的水溶液形式，例如pH值7.4的盐水。所述溶液可通过局部推注(bolusinjection)引入至患者肌肉内的血流中。
式1化合物或其药学上可接受的盐可以范围为每天约10mg/kg至约500mg/kg的治疗有效量施用于患者。当然，该剂量可根据患者年龄、体重、敏感性、症状或化合物的活性而变化。
本发明还提供了在有需要的哺乳动物、包括人类中预防或治疗糖尿病的方法，包括向这样的哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。
下文所提供的实施例和实验例仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。
对下列制备例和实施例中制备的化合物的分析按如下方式进行：使用布鲁克(Bruker)400MHz分光计进行核磁共振(NMR)光谱分析，并且以ppm分析其化学位移。在硅胶(Merck，70-230目)上进行柱层析法(W.C.Still，J.Org.Chem.，1978(43)，2923-2925)。在下列制备例和实施例中使用的缩写如下：“甲基”缩写为“Me”；“乙基”缩写为“Et”；“苯基”缩写为“Ph”；“叔丁氧羰基”缩写为“BOC”。每一实例中的起始材料都是根据文献合成的或者从Sigma-Aldrich获得的已知化合物。
制备例1.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤1：(E)-2-(乙氧基亚甲基)肼基羧酸乙酯
将肼基甲酸乙酯(200.0g)的原甲酸三乙酯(1.0L)溶液在110℃下搅拌12小时。使该溶液冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到292g白色固体形式的标题化合物(收率：95.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s,1H),6.53(s,1H),4.18(q,2H),4.13(q,2H),1.36(t,3H),1.31(t,3H)
步骤2：4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向步骤1所制备的(E)-2-(乙氧基亚甲基)肼基羧酸乙酯(292.0g)的甲醇(1.0L)溶液中加入4-溴-2-氟苯胺(200.0g)。使反应混合物在110℃下回流3天，然后冷却至室温。向反应混合物中加入NaOMe的甲醇溶液(25％)，然后在110℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)。用氯化铵水溶液洗涤此混合物，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到423.2g白色固体形式的标题化合物(收率：90.1％)。
1H-NMR(MeOD)δ7.97(s,1H),7.62(t,1H),7.55-7.53(m,2H)
步骤3：4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入氢氧化钾(435.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入碘甲烷(0.48mL)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到728.0g白色固体形式的标题化合物(收率：69.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(s,1H),7.62(t,1H),7.44-7.42(m,2H),3.54(s,3H)
制备例2.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(3.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(120.0mL)溶液中加入氢氧化钾(1.3g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入1-溴丙烷(1.08mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到3.41g白色固体形式的标题化合物(收率：98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.64(t,1H),7.45-7.42(m,2H),3.82(t,2H),1.86-1.79(m,2H),0.98(t,3H)
制备例3.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氢氧化钾(43.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入2-溴丙烷(72.8μL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到76.7mg白色固体形式的标题化合物(收率：66.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.64(t,1H),7.45-7.42(m,2H),2.21-2.17(m,1H),0.97(d,6H)
制备例4.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入氢氧化钾(870.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入2-溴乙基甲基醚(1.46mL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到1.74g白色固体形式的标题化合物(收率：71.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(t,1H),7.46-7.44(m,2H),4.07(t,2H),3.81(t,2H),3.49(s,3H)
制备例5.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(200.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入NaH(62.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入2-氯-N,N-二乙基乙胺盐酸盐(160.0mg)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到107.0mg无色油形式的标题化合物(收率：38.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.61(m,2H),7.44-7.41(m,2H),3.93(t,2H),2.85(t,2H),2.60(q,4H),1.03(t,6H)
制备例6.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入碳酸钾(536.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入1,2-环氧基-2-甲基丙(345.0μL)。将反应混合物在45℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到245.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：38.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(t,1H),7.46-7.44(m,2H),3.91(s,2H),3.30(s,1H),1.30(s,6H)
制备例7.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入氢氧化钾(217.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入1-溴-2-甲基丙烷(215.0μL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到597.0mg黄色固体形式的标题化合物(收率：98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(s,1H),7.62(t,1H),7.44-7.39(m,2H),3.65(d,2H),2.21-2.17(m,1H),0.97(d,6H)
制备例8.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入氢氧化钾(217.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入溴化新戊烷(249.0μL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到629.5mg黄色固体形式的标题化合物(收率：99.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.91(s,1H),6.79(t,1H),6.72-6.66(m,2H),2.79(s,2H),0.18(s,9H)
制备例9.2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(200.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(353.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入溴乙酸甲酯(121.0μL)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到250.8mg白色固体形式的标题化合物(收率：98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(s,1H),7.63(t,1H),7.47-7.45(m,2H),4.66(s,2H),3.80(s,3H)
制备例10.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入NaH(155.2mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(396.0mg)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(20.0mL)和盐水(20.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(20.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到618.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：89.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.65(t,1H),7.50-7.42(m,2H),4.01(t,2H),2.85(t,2H),2.60(s,4H),1.79(s,4H)
制备例11.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(310.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(865.0mg)。将反应混合物在70℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到788.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：54.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,2H),3.99(t,2H),3.68(s,4H),2.76(t,2H),2.54(s,4H)
制备例12.2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(310.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入2-溴乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到813.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：47.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,2H),4.04(t,2H),3.55-3.30(m,3H),1.51(s,9H),1.13(d,6H)
制备例13.2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.8g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(644.1mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向其中加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.7g)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到2.2g白色固体形式的标题化合物(收率：51.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,2H),5.04(s,1H),3.99(t,2H),3.60-3.50(m,2H),1.42(s,9H)
制备例14.2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙氰
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入碳酸钾(1.07g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入氯乙氰(220.8μL)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到414.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：72.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.58(t,1H),7.49-7.44(m,2H),4.80(s,2H)
制备例15.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(930.0g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入三苯甲基氯(5.67g)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到3.88g白色固体形式的标题化合物(收率：40.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.51(t,1H),7.38-7.28(m,17H)
制备例16.N-{2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}甲基磺酰胺
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(930.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入N-(2-溴乙基)甲基磺酰胺(7.8g)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到3.7g白色固体形式的标题化合物(收率：50.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,2H),6.99(s,1H),3.42(t,2H),2.95(s,3H),2.86(m,2H)
制备例17.(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(757.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(1.9g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到1.9g黄色油形式的标题化合物(收率：61.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.63(t,1H),7.50-7.40(m,2H),5.00-4.90(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-3.90(m,2H),2.42-2.28(m,2H)
制备例18.(R)-3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡咯烷-羧酸叔丁酯
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.5g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(765.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入(S)-3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到1.8g黄色油形式的标题化合物(收率：44.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.61(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.92-4.87(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.67-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.47(s,9H)
制备例19.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入NaH(200.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入2-溴甲基甲基醚(620.0mg)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(20.0mL)和盐水(20.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(20.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到530.6mg黄色油形式的标题化合物(收率：37.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.61(t,1H),7.50-7.40(m,2H),5.22(s,2H),3.49(s,3H)
制备例20.4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-羧酸乙酯
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(125.0mL)溶液中加入碳酸钾(8.8g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入氯甲酸乙酯(3.6mL)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到4.2g黄色油形式的标题化合物(收率：65.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.64(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.24(q,2H),1.30(t,3H)
制备例21.3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2,2-二甲基丙氰
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(500.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)溶液中加入NaH(536.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入环丙氰(245.0μL)。将反应混合物在45℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到185.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：29.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(t,1H),7.46-7.44(m,2H),3.45(s,2H),1.46(s,6H)
制备例22.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-吗啉甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入吗啉(14.4μL)和甲醛水溶液(37％，330.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩，得到78.2mg白色固体形式的标题化合物(收率：81.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.64(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.75(s,2H),3.73(s,4H),2.77(s,4H)
制备例23.(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(70.0mL)溶液中加入碳酸钾(2.1g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.3mL)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(40.0mL)和盐水(40.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(40.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到539.7mg黄色油形式的标题化合物(收率：18.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s,1H),7.65(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.15-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,2H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)
制备例24.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-氧代-2(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氢氧化钠(150.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入2-溴-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(90.0mg)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到30.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：40.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s,1H),7.65(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.05(s,2H),3.09(s,4H),1.83(s,4H)
制备例25：4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(2.0g)按照与制备例1的步骤2相同的方法进行制备，用4-溴-2,5-二氟苯胺(5.0g)代替4-溴-2-氟苯胺。向所得中间产物的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氢氧化钠(80.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入碘甲烷(200.0mg)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到47.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：32.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),2.74(s,3H)
制备例26：4-(4-溴-3-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(2.3g)按照与制备例1的步骤2相同的方法进行制备，用4-溴-3-氟苯胺(5.0g)代替4-溴-2-氟苯胺。向所得中间产物的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氢氧化钠(80.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入2-溴丙烷(72.8μL)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到29.7mg白色固体形式的标题化合物(收率：22.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d,1H),7.64(s,1H),7.56(d,1H),7.50(s,1H),4.00-3.90(m,1H),1.27(s,6H)
制备例27：4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(2.4g)按照与制备例1的步骤2相同的方法进行制备，用4-溴苯胺(5.0g)代替4-溴-2-氟苯胺。向所得中间产物的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入NaH(80.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入碘化钾(200.0mg)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到320.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：35.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),3.54(s,3H)
制备例28.N-{2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}乙酰胺
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(930.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入N-(2-溴乙基)乙酰胺(6.5g)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到3.7g白色固体形式的标题化合物(收率：50.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(s,1H),7.65(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,2H),3.66(t,2H),3.42(t,2H),1.84(s,3H)
制备例29：4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(35.7mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用2-溴乙基甲基醚(50.0mg)代替碘甲烷(收率：44.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.07(t,2H),3.81(t,2H),3.49(s,3H)
制备例30：(R)-4-(4-溴苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(40.2mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(50.0mg)代替碘甲烷(收率：49.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),5.00-4.90(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-3.90(m,2H),2.42-2.28(m,2H)
制备例31.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(18.3mg)和甲醛水溶液(37％，330.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩，得到40.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：40.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.64(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.79(s,2H),2.82(s,4H),2.48(s,4H),2.29(s,3H)
制备例32.(R)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入NaH(757.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(1.9g)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到1.9g黄色油形式的标题化合物(收率：61.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(s,1H),7.63(t,1H),7.50-7.40(m,2H),5.00-4.90(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-3.90(m,2H),2.42-2.28(m,2H)
制备例33.4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向制备例1的步骤2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入吡咯烷(13.6μL)和甲醛水溶液(37％，330.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩，得到50.7mg白色固体形式的标题化合物(收率：53.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.64(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.86(s,2H),2.84(s,4H),1.79(s,4H)
制备例34：4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(30.2mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用碘乙烷(50.0mg)代替碘甲烷(收率：48.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.13(q,2H),1.31(t,3H)
制备例35：4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(28.7mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用2-溴甲基甲基醚(50.0mg)代替碘甲烷(收率：42.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),5.22(s,2H),3.49(s,3H)
制备例36：(S)-4-(4-溴苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(30.7mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(50.0mg)代替碘甲烷(收率：45.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),5.00-4.90(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-3.90(m,2H),2.42-2.28(m,2H)
制备例37.(S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡咯烷-羧酸叔丁酯
白色固体形式的标题化合物(27.8mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用(R)-3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg)代替碘甲烷(收率：30.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.92-4.87(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.67-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.47(s,9H)
制备例38.2-[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺
白色固体形式的标题化合物(37.8mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用2-溴乙酰胺(50.0mg)代替碘甲烷(收率：42.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),7.21(s,2H),4.50(s,2H)
制备例39.4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
白色固体形式的标题化合物(357.2mg)按照与制备例27相同的方法进行制备，用2-碘丙烷(425.0mg)代替碘甲烷(收率：60.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(s,1H),7.60(dd,2H),7.48(dd,2H),4.58-4.52(m,1H),1.42(d,6H)
实施例1.(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-2-氯嘧啶(7.7g)的N,N-二甲基甲酰胺(250.0mL)溶液中加入碳酸铯(19.5g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入(S)-4-N-BOC-2-甲基哌嗪(8.0g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(100.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到5.3g白色固体形式的标题化合物(收率：37.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s,2H),4.80(s,1H),4.39(d,1H),4.15-4.11(m,2H),3.17(t,1H),3.17-2.90(m,2H),1.49(s,9H),1.18(d,3H)
步骤2：(S)-3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤1所制备的(S)-4-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3g)的1,4-二氧己环(165.0mL)溶液中加入乙酸钾(4.4g)、双(戊酰)二硼(4.1g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(423.3mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(406.6mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘(celitepad)过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到4.8g白色固体形式的标题化合物(收率：80.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(s,2H),4.98(s,1H),4.56(d,1H),4.23-3.80(m,2H),3.18(t,1H),3.15-2.80(m,2H),1.49(s,9H),1.32(s,12H)1.19(d,3H)
步骤3：(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤2所制备的(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(82.6mg)、制备例1所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮以及四(三苯基膦基)钯(0)(17.6mg)的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到21.5mg白色固体形式的标题化合物(收率：16.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,2H),7.75(t,1H),7.68(s,1H),7.42-7.31(m,2H),4.95(s,1H),4.54(d,1H),4.30-3.85(m,2H),3.56(s,3H),3.25(t,1H),3.20-2.82(m,2H),1.50(s,9H),1.24(d,3H)
实施例2.(S)-4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，使用制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53.8mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：20.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,2H),7.78(t,1H),7.68(s,1H),7.42-7.30(m,2H),4.95(s,1H),4.54(d,1H),4.30-3.90(m,2H),3.84(t,2H),3.25(t,1H),3.20-2.85(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.49(s,9H),1.24(s,3H),1.00(t,3H)
实施例3：(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，使用制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(45.3mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：34.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,2H),7.78(t,1H),7.68(s,1H),7.42-7.30(m,2H),4.95(s,1H),4.62-4.48(m,2H),4.28-3.85(m,2H),3.25(t,1H),3.20-2.85(m,2H),1.50(s,9H),1.44(d,6H),1.23(d,3H)
实施例4.(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，使用制备例4所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(40.6mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：16.9％
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,2H),7.79(t,1H),7.70(s,1H),7.42-7.31(m,2H),4.95(s,1H),4.54(d,1H),4.28-3.90(m,2H),4.08(t,2H),3.77(t,2H),3.41(s,3H),3.26(t,1H),3.20-2.85(m,2H),1.50(s,9H),1.24(d,3H)
实施例5.(S)-4-(3-氰基-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间产物(4.0g)按照与实施例1的步骤1和步骤2相同的方法制备，使用5-溴-2-氯烟腈(10.0g)代替5-溴-2-氯嘧啶。标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，分别使用该中间产物和制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(67.4mg)来代替(S)-3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：42.1％
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(s,1H),7.96(s,1H),7.84(t,1H),7.71(s,1H),7.46-7.32(m,2H),4.75(s,1H),4.21(d,1H),4.13-3.88(m,2H),3.85(t,2H),3.45(t,1H),3.32-2.97(m,2H),1.85(q,2H),1.50(s,9H),1.33(d,3H),1.00(t,3H)
实施例6.(S)-4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
中间产物(2.4g)按照与实施例1的步骤1和步骤2相同的方法制备，使用5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(3.1g)代替5-溴-2-氯嘧啶。标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，分别使用该中间产物和制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(35.8mg)来代替(S)-3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：89.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.74(s,1H),8.08(s,1H),7.89(t,1H),7.73(s,1H),7.54-7.42(m,2H),3.85(t,2H),3.81-3.62(m,3H),3.55-3.40(m,1H),3.26-3.00(m,3H),1.86(q,2H),1.49(s,9H),1.00(t,3H),0.99(d,3H)
实施例7.(S)-4-(4-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(850.0mg)按照与实施例1的步骤1和步骤2相同的方法制备，使用(S)-5-乙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(1.0g)代替(S)-4-N-BOC-2-甲基哌嗪。标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，使用该中间产物代替(S)-3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并使用制备例1中制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63.0mg)。
收率：17.1％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,2H),8.21(s,2H),7.75(t,1H),7.55(s,1H),7.60-7.30(m,2H),5.04(s,1H),4.73-4.55(m,3H),3.56(s,3H),3.41(t,1H),3.31(d,1H),3.15(t,1H),2.49(q,2H),1.27(d,3H),1.21(t,3H)
实施例8.(S)-4-(2-氟-4-(2-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(760.0mg)按照与实施例1的步骤1和步骤2相同的方法制备，使用(S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(1.0g)代替(S)-4-N-BOC-2-甲基哌嗪。标题化合物按照与实施例1的步骤3相同的方法制备，使用该中间产物代替(S)-3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并使用制备例1中制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(63.0mg)。
收率：28.8％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,2H),8.42(s,1H),7.76(t,1H),7.72-7.58(m,2H),7.50-7.30(m,2H),6.66(d,1H),5.01(s,1H),4.62(d,1H),4.36-4.20(m,2H),3.70-3.45(m,5H),3.30-3.15(m,1H),1.29(d,3H)
实施例9.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
步骤1：4-(5-溴-3-氰基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-2-氯嘧啶(10.0g)的甲苯(45.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(13.0g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入(S)-4-N-BOC-2-甲基哌嗪(9.2g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(100.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到3.8g黄色油形式的标题化合物(收率：72.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s,1H),7.84(s,1H),4.60(s,1H),4.25-3.80(m,3H),3.38(t,1H),3.26-2.95(m,2H),1.48(s,9H),1.26(d,3H)
步骤2：(S)-5-溴-(2-甲基哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐
向步骤1所制备的4-(5-溴-3-氰基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.8g)的乙酸乙酯(200.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，300.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到2.5g白色固体形式的标题化合物(收率：91.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(s,2H),4.98(s,1H),4.56(d,1H),4.23-3.80(m,2H),3.18(t,1H),3.15-2.80(m,2H),1.32(s,12H)1.19(d,3H)
步骤3：(S)-5-溴-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈
向步骤2所制备的(S)-5-溴-(2-甲基哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐(2.5g)的甲苯(200.0mL)溶液中加入叔丁醇钠(1.3g)、2-氯-5-乙基嘧啶(1.2mL)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(316.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(167.0mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到3.1g黄色固体形式的标题化合物(收率：86.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),8.19(s,2H),7.84(s,1H),4.75(s,1H),4.61(d,1H),4.49(d,1H),4.21(d,1H),3.52(t,1H),3.39(d,1H),3.24(t,1H),2.49(q,2H),1.30(d,3H),1.20(t,3H)
步骤4：(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈
向步骤3所制备的(S)-5-溴-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈(3.1g)的1,4-二环己烷(50.0mL)溶液中加入乙酸钾(2.4g)、双(戊酰)二硼(2.6g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(133.1mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(196.0mg)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到1.9g黄色固体形式的标题化合物(收率：54.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s,1H),8.19(s,2H),8.15(s,1H),4.93(s,1H),4.61(d,1H),4.51(d,1H),4.42(d,1H),3.54(t,1H),3.37(d,1H),3.23(t,1H),2.48(q,2H),1.33(s,12H),1.30(d,3H),1.20(t,3H)
步骤5：(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
向步骤4所制备的(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈(100.0mg)、制备例1所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(62.6mg)以及四(三苯基膦基)钯(13.3mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到46.8mg白色固体形式的标题化合物(收率：40.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.70-7.64(m,3H),4.25-4.39(m,3H),3.97-3.87(m,3H),3.31(s,3H),2.66(q,2H),1.42(d,3H),1.26(t,3H)
实施例10.(S)-5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例5所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：9.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),8.21(s,2H),7.96(s,1H),7.83(t,1H),7.70(s,1H),7.45-7.35(m,2H),4.90(s,1H),4.64(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),3.98(t,2H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.91(t,2H),2.66(q,4H),2.49(q,2H),1.35(d,3H),1.19(t,3H),1.06(t,6H)
实施例11.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例6所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(220.7mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：22.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.82(t,1H),7.76(s,1H),7.46-7.36(m,2H),4.90(s,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),3.93(s,2H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.49(q,2H),1.35(d,3H),1.31(s,6H),1.23(t,3H)
实施例12.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丁基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例7所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(304.4mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：28.9％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.83(t,1H),7.71(s,1H),7.45-7.33(m,2H),4.89(s,1H),4.64(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),3.69(d,2H),3.62(t,1H),3.46(d,1H),3.27(t,1H),2.49(q,2H),2.29-2.16(m,1H),1.35(d,3H),1.21(t,3H),1.00(d,6H)
实施例13.(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例9所制备的2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酸甲酯(118.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：24.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.84(t,1H),7.77(s,1H),7.49-7.34(m,2H),4.90(s,1H),4.68(s,2H),4.64(d,1H),4.53(d,1H),4.38(d,1H),3.82(s,3H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.49(q,2H),1.35(d,3H),1.21(t,3H)
实施例14.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例10所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：57.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),8.21(s,2H),7.96(s,1H),7.84(t,1H),7.71(s,1H),7.44-7.33(m,2H),4.89(s,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),4.03(t,2H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.93(t,2H),2.62(s,4H),2.49(q,2H),1.80(s,4H),1.36(d,3H),1.23(t,3H)
实施例15.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-吗啉乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例11所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(171.1mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：26.1％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.71(s,1H),7.46-7.33(m,2H),4.90(s,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),4.02(t,2H),3.70(s,4H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.28(t,1H),2.78(t,2H),2.56(s,4H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.23(t,3H)
实施例16.(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例13所制备的2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(100.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：31.6％
1H-NMR(CDCl3)δ8.78(s,2H),7.80(t,1H),7.68(d,1H),7.39-7.33(m,2H),4.99(d,2H),3.99-3.96(m,1H),3.86(t,2H),3.31(t,4H),3.00(t,2H),2.71(s,3H),1.97-1.83(m,8H),1.76-1.70(m,2H),0.98(t,3H)
实施例17.(S)-5-(4-(1-(2-氨乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐
向实施例16所制备的(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(50.0mg)的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到38.3mg白色固体形式的标题化合物(收率：91.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.77-7.65(m,3H),4.31-4.39(m,3H),4.20-4.17(m,2H),3.88-3.75(m,3H),3.38(t,2H),2.70(q,2H),1.74(t,3H),1.41(d,3H)
实施例18.(S)-5-(4-(1-(氰甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例14所制备的2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙氰(102.5mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：12.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.86-7.75(m,2H),7.47-7.35(m,2H),4.90(s,1H),4.65(d,1H),4.59(s,2H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例19.(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例12所制备的2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：18.8％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d,1H),8.21(s,2H),7.96(d,1H),7.80(t,1H),7.69(s,1H),7.39(t,2H),4.90(m,1H),4.66(d,1H),4.55(d,1H),4.38(d,1H),4.23(m,2H),3.75(t,1H),3.59(t,1H),3.43(d,2H),3.32-3.22(m,2H),2.50(q,2H),1.52(m,9H),1.36(d,3H),1.21(t,3H),1.15(d,6H)
实施例20.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-(异丙基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈盐酸盐
向实施例19所制备的(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg)的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到40.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：95.9％)。
1H-NMR(MeOD)δ8.78(d,1H),8.55(s,2H),8.37(d,1H),8.17(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.66(d,1H),4.39(m,3H),4.23(t,2H),3.90-3.69(m,3H),3.50(t,2H),3.41(m,1H),2.68(q,2H),1.40(d,3H),1.37(d,6H),1.28(t,3H)
实施例21.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
中间产物(55.0mg)按照与实施例9的步骤5相同的方法进行制备，使用制备例15所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-三苯甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(120.4mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向所得中间产物的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三氟乙酸(30.0μL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化该残留物，得到16.4mg白色固体形式的标题化合物(收率：42.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.48(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.73(s,1H),7.48-7.35(m,2H),4.90(s,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),3.60(t,1H),3.42(d,1H),3.28(t,1H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.23(t,3H)
实施例22.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(甲氧基甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例19所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：46.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.75(s,1H),7.50-7.35(m,2H),5.22(s,2H),4.90(s,1H),4.65(d,1H),4.55(d,1H),4.40-4.36(m,1H),3.59(t,1H),3.49(s,3H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.47(q,2H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例23.(S)-N-(2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)甲基磺酰胺
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例16所制备的N-{2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}甲基磺酰胺(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：54.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d,1H),8.21(s,2H),7.97(d,1H),7.78(t,1H),7.73(d,1H),7.41(t,2H),5.17(t,1H),4.90(m,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),4.09(m,1H),3.63-3.56(m,3H),3.41(dd,1H),3.28(dd,1H),2.98(s,3H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例24.(S)-4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-羧酸乙酯
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例20所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-羧酸乙酯(200.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：14.6％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.75(t,1H),7.48-7.37(m,2H),4.91(s,1H),4.65(d,1H),4.60-4.50(m,3H),4.40(d,1H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.49(q,2H),1.48(t,3H),1.36(d,3H),1.20(t,3H)
实施例25.(S)-5-(4-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例21所制备的3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-2,2-二甲基丙氰(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：20.7％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),8.21(s,2H),7.97(d,1H),7.83(t,1H),7.74(d,1H),7.38(m,2H),4.90(m,1H),4.63(d,1H),4.55(m,1H),4.38(d,1H),4.15(s,2H),3.59(m,1H),3.43(m,1H),3.27(m,1H),2.49(q,2H),1.70(s,6H),1.35(d,3H),1.21(t,3H)
实施例26.(S)-N-(2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)乙酰胺
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例28所制备的N-{2-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}乙酰胺(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：18.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d,1H),8.21(s,2H),7.96(d,1H),7.75(t,1H),7.70(d,1H),7.39(t,2H),4.90(m,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),4.14-4.08(m,4H),3.59(dt,1H),3.41(dd,1H),3.28(dt,1H),2.49(q,2H),2.41(s,6H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例27.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例31所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：39.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.98(s,1H),7.79(t,1H),7.70(s,1H),7.46-7.34(m,2H),4.89(s,1H),4.79(s,2H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),3.59(t,1H),3.41(d,1H),3.27(t,1H),2.82(s,4H),2.64-2.32(m,6H),2.29(s,3H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例28.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例33所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：52.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.98(s,1H),7.84(t,1H),7.74(s,1H),7.48-7.34(m,2H),4.89(s,1H),4.86(s,2H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.38(d,1H),3.59(t,1H),3.41(d,1H),3.27(t,1H),2.84(s,4H),2.49(q,2H),1.79(s,4H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例29.(S)-5-(2,5-二氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例9的步骤5相同的方法制备，使用制备例25所制备的4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(29.1mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：35.8％
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(d,1H),8.21(s,2H),7.98(t,1H),7.76(m,2H),7.28(m,1H),4.93(m,1H),4.64(m,1H),4.55(m,1H),4.42(m,1H),3.62(m,1H),3.56(s,3H),3.40(m,1H),3.27(m,1H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例30.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
步骤1：4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1-BOC-哌嗪(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)溶液中加入碳酸铯(17.5g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入2-氯-5-乙基嘧啶(3.2mL)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到6.0g无色油形式的标题化合物(收率：76.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s,2H),3.76(s,4H),3.49(s,4H),2.47(q,2H),1.49(s,9H),1.19(t,3H)
步骤2：5-乙基-(2-哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐
向步骤1所制备的4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.0g)的乙酸乙酯(60.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(4.0M，30.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到3.9g白色固体形式的标题化合物(收率：99.0％)。
1H-NMR(MeOD)δ8.18(s,2H),3.76(s,4H),3.49(s,4H),2.47(q,2H),1.19(t,3H)
步骤3：5-溴-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
向步骤2所制备的5-乙基-(2-哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(3.9g)的甲苯(25.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(8.4g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(4.4g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到4.5g白色固体形式的标题化合物(收率：60.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.36(s,1H),8.21(s,2H),7.86(s,1H),3.94(s,4H),3.81(s,4H),2.49(q,2H),1.20(t,3H)
步骤4：2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈
向步骤3所制备的5-溴-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(4.5g)的1,4-二环己烷(50.0mL)溶液中加入乙酸钾(3.6g)、双(戊酰)二硼(4.0g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(201.2mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(296.4mg)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到3.1g白色固体形式的标题化合物(收率：61.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(s,1H),8.21(s,2H),8.16(s,1H),3.93(s,8H),2.49(q,2H),1.33(s,12H),1.20(t,3H)
步骤5：2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
向步骤4所制备的2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈(23.1mg)、制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(21.5mg)以及四(三苯基膦基)钯(0)(3.6mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到10.5mg白色固体形式的标题化合物(收率：39.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.83(t,1H),7.70(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.59-4.53(m,1H),3.97(s,4H),3.93(s,4H),2.50(q,2H),1.44(d,6H),1.21(t,3H)
实施例31.5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例4所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(78.6mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：19.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.97(s,1H),7.84(t,1H),7.72(s,1H),7.45-7.33(m,2H),4.06(t,2H),3.97(s,4H),3.94(s,4H),3.81(t,2H),3.57(q,2H),2.50(q,2H),1.27-1.19(m,6H)
实施例32.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-新戊基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例8所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-新戊基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(78.6mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：23.3％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.84(t,1H),7.71(s,1H),7.44-7.32(m,2H),3.97(s,4H),3.93(s,4H),2.50(q,2H),1.21(t,3H),1.05(s,9H)
实施例33.(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例32所制备的(R)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(78.6mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：27.9％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.80(t,1H),7.70(s,1H),7.46-7.34(m,2H),5.10-4.90(m,1H),4.16-4.02(m,2H),4.02-3.75(m,10H),2.50(q,2H),2.43-2.28(m,2H),1.21(t,3H)
实施例34.(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
中间产物(13.7mg)按照与实施例30的步骤5相同的方法进行制备，使用制备例18所制备的(R)-3-[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡咯烷-羧酸叔丁酯代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向中间产物的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到5.8mg黄色固体形式的标题化合物(收率：55.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.80(t,1H),7.70(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.93-4.89(m,1H),3.97(s,4H),3.94(s,4H),3.81-3.49(m,4H),2.50(q,2H),2.36-2.29(m,2H),1.21(t,3H)
实施例35.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(吗啉甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例22所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-吗啉甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(80.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：82.3％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.21(s,2H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.71(s,1H),7.47-7.35(m,2H),4.90(s,1H),4.75(s,2H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.39(d,1H),3.73(s,4H),3.59(t,1H),3.42(d,1H),3.27(t,1H),2.77(s,4H),2.49(q,2H),1.36(d,3H),1.21(t,3H)
实施例36.(S)-5-(4-(1-(2,3-二羟基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
中间产物(45.5mg)按照与实施例30的步骤5相同的方法进行制备，使用制备例23所制备的(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向中间产物的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(3.0M，2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，用10％氢氧化钠溶液中和至pH8，然后用乙酸乙酯萃取两次。所得萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到39.1mg白色固体形式的标题化合物(收率：90.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.80(t,1H),7.75(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.15-4.04(m,2H),3.97(s,4H),3.94(s,4H),3.74-3.56(m,2H),2.50(q,2H),1.21(t,3H)
实施例37.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例24所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-氧代-2(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(39.1mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：48.8％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.99(s,1H),7.87(t,1H),7.77(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.64(s,2H),3.98(s,4H),3.93(s,4H),3.56-3.49(m,4H),3.48-3.40(m,2H),2.50(q,2H),2.00-1.83(m,2H),1.21(t,3H)
实施例38.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(2-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例26所制备的4-(4-溴-3-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(35.7mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：42.7％
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s,1H),8.21(s,2H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.57(m,1H),7.48(m,2H),4.58(m,1H),3.93(m,8H),2.49(m,2H),1.43(d,6H),1.22(t,3H)
实施例39.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例27所制备的4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：38.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),8.22(s,2H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.67(dd,2H),7.61(dd,2H),3.98(s,4H),3.90(s,4H),3.56(s,3H),2.50(q,2H),1.21(t,3H)
实施例40.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例29所制备的4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：38.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),8.22(s,2H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.08(t,2H),3.98(s,4H),3.91(s,4H),3.77(t,2H),3.41(s,3H),2.50(q,2H),1.21(t,3H)
实施例41.(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例30的步骤5相同的方法制备，使用制备例30所制备的(R)-4-(4-溴苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：47.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),8.22(s,2H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,2H),7.61(dd,2H),5.05-4.95(m,1H),4.18-4.13(m,2H),4.11-4.06(m,2H),4.03(s,4H),3.98(s,4H),2.48(q,2H),2.40-2.34(m,2H),1.21(t,3H)
实施例42.(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
中间产物(50.0mg)按照与实施例30的步骤5相同的方法进行制备，使用制备例37所制备的(S)-3-[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]吡咯烷-羧酸叔丁酯代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向中间产物的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到31.1mg白色固体形式的标题化合物(收率：75.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s,1H),8.22(s,2H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.67(dd,2H),7.61(dd,2H),4.93-4.88(m,1H),3.98(s,4H),3.91(s,4H),3.81-3.75(m,1H),3.73-3.55(m,2H),3.55-3.40(m,1H),2.50(q,2H),2.40-2.22(m,2H),1.21(t,3H)
实施例43.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈盐酸盐
向实施例30所制备的2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈(10.5mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到9.8mg黄色固体形式的标题化合物(收率：95.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.83(t,1H),7.70(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.59-4.53(m,1H),3.97(s,4H),3.93(s,4H),2.50(q,2H),1.44(d,6H),1.21(t,3H)
实施例44.2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈磺酸酯
向实施例30所制备的2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈(10.5mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入甲基磺酸(2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到10.2mg黄色固体形式的标题化合物(收率：100.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,2H),7.98(s,1H),7.83(t,1H),7.70(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.59-4.53(m,1H),3.97(s,4H),3.93(s,4H),2.50(q,2H),1.44(d,6H),1.21(t,3H)
实施例45.5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
步骤1：4-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1-BOC-哌嗪(30.0g)的二氯甲烷(1.0L)与蒸馏水(18.0mL)混合溶剂的溶液冷却至0℃，然后向其中加入溴化氰溶液(3.0M，64.4mL)和碳酸氢钠(27.1g)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)和盐水(500.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(500.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到31.6g白色固体形式的标题化合物(收率：92.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.52(t,4H),3.20(t,4H),1.46(s,9H)
步骤2：(E)-4-(N’-羟基甲脒基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤1所制备的4-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(31.6g)的乙醇(1.0L)溶液中加入三乙胺(23.8mL)和盐酸羟胺(11.8g)。将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩，得到34.8g白色固体形式的标题化合物(收率：95.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.52(t,4H),3.20(t,4H),1.46(s,9H)
步骤3：4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将步骤2所制备的(E)-4-(N’-羟基甲脒基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34.8g)和三乙胺(22.4mL)的甲苯(1.0L)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入异丁酰氯(16.9mL)。使反应混合物在130℃下回流6小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)和盐水(500.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(500.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到17.1g白色固体形式的标题化合物(收率：40.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.36(s,1H),8.21(s,2H),7.86(s,1H),3.94(s,4H),3.81(s,4H),2.49(q,2H),1.20(t,3H)
步骤4：5-异丙基-3-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑
向步骤3所制备的4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17.1g)的乙酸乙酯(200.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(4.0M，150.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(100.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到9.8g白色固体形式的标题化合物(收率：86.7％)。
1H-NMR(MeOD)δ8.18(s,2H),3.76(s,4H),3.49(s,4H),2.47(q,2H),1.19(t,3H)
步骤5：5-溴-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
向步骤4所制备的5-异丙基-3-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(3.1g)的甲苯(25.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(4.4g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(3.5g)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(25.0mL)和盐水(25.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(25.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到5.9g白色固体形式的标题化合物(收率：98.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(s,1H),7.87(s,1H),3.79(t,4H),3.61(t,4H),3.13-3.05(m,1H),1.36(d,6H)
步骤6：2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-yl)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈
向步骤5所制备的5-溴-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈(5.9g)的1,4-二环己烷(50.0mL)溶液中加入乙酸钾(4.6g)、双(戊酰)二硼(5.1g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(259.5mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(382.2mg)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到4.2g白色固体形式的标题化合物(收率：63.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),3.91(t,4H),3.60(t,4H),3.13-3.05(m,1H),1.36(d,6H),1.33(s,12H
步骤7：5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
向步骤6所制备的2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-yl)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈(100.0mg)、制备例1所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(64.2mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(13.9mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到37.4mg白色固体形式的标题化合物(收率：32.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.83(t,1H),7.70(m,1H),7.40(m,2H),3.92(m,4H),3.65(m,4H),3.56(s,3H),3.10(m,1H),1.37(d,6H)
实施例46.5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例45的步骤7相同的方法制备，使用制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(70.8mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：61.8％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.99(d,1H),7.85(t,1H),7.70(m,1H),7.40(m,2H),4.57(m,1H),3.91(m,4H),3.65(m,4H),3.10(m,1H),1.43(d,6H),1.37(d,6H)
实施例47.(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例45的步骤7相同的方法制备，使用制备例17所制备的(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(77.4mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：20.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.81(t,1H),7.71(s,1H),7.44-7.33(m,2H),5.05-4.93(m,1H),4.18-4.06(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.91(s,4H),3.64(s,4H),3.14-3.06(m,1H),2.42-2.34(m,2H),1.37(d,6H)
实施例48.2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-(甲氧基甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例45的步骤7相同的方法制备，使用制备例35所制备的4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(90.4mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：38.7％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.67(dd,2H),7.62(dd,2H),5.22(s,2H),3.88(s,4H),3.66(s,4H),3.49(s,3H),3.14-3.03(m,1H),1.37(d,6H)
制备例49.5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐
中间产物(50.0mg)按照与实施例45的步骤7相同的方法进行制备，使用制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。向中间产物的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(4.0M，10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在烘箱中干燥，得到40.2mg黄色固体形式的标题化合物(收率：75.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.85(t,1H),7.70(s,1H),7.42-7.36(m,2H),3.91(s,4H),3.85(t,2H),3.65(s,4H),3.12-3.08(m,1H),1.84(q,2H),1.37(d,6H),1.01(t,3H)
实施例50.4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤1：3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(8.8mL)被二氯甲烷(30.0mL)稀释而得到的溶液缓慢加入到2-(三氟甲基)哌嗪(6.0g)的二氯甲烷(120.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到7.1g黄色油形式的标题化合物(收率：28.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.30(s,1H),4.48(d,1H),4.27(d,1H),3.71(d,1H),3.38(t,1H),3.26(d,1H),3.24-2.77(m,1H),1.48(s,9H)
步骤2：4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤1所制备的3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.3g)的甲苯(100.0mL)溶液中加入叔丁醇钠(1.9g)、2,5-二溴吡啶(3.1g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(451.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(238.0mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到2.4g黄色油形式的标题化合物(收率：45.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.60(d,1H),6.55(d,1H),5.30(s,1H),4.48(d,1H),4.27(d,1H),3.71(d,1H),3.38(t,1H),3.26(d,1H),3.24-2.77(m,1H),1.48(s,9H)
步骤3：4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤2所制备的4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)的1,4-二环己烷(20.0mL)溶液中加入乙酸钾(714.3mg)、双(戊酰)二硼(677.7mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(69.4mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66.6mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到969.0mg黄色固体形式的标题化合物(收率：87.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s,1H),7.89(d,1H),6.61(d,1H),5.52(s,1H),4.48(d,1H),4.27(d,1H),3.84(d,1H),3.40(t,1H),3.25(d,1H),3.23-2.92(m,1H),1.48(s,9H),1.32(s,12H)
步骤4：4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤3所制备的4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(81.9mg)、制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(53.8mg)以及四(三苯基膦基)钯(0)(10.4mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到32.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：33.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.69(s,1H),7.47-7.34(m,2H),6.74(d,1H),5.45(s,1H),4.52(d,1H),4.35-3.90(m,2H),3.84(t,2H),3.45(t,1H),3.29(d,1H),3.20-2.90(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.49(s,9H),1.00(t,3H)
制备例51.4-(5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(45.3mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：44.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.68(s,1H),7.47-7.33(m,2H),6.74(d,1H),5.45(s,1H),4.62-4.55(m,1H),4.52(d,1H),4.35-3.80(m,2H),3.45(t,1H),3.29(d,1H),3.17-2.85(m,1H),1.49(s,9H),1.44(d,6H)
实施例52.4-(2-氟-4-(6-(2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(650.0mg)按照与实施例50的步骤2和步骤3相同的方法制备，使用3-(三氟甲基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(1.0g)代替3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用该中间产物代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并且使用了制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(40.0mg)。
收率：7.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(s,1H),8.43(s,1H),7.77(t,2H),7.69(s,2H),7.41(t,2H),6.81(d,1H),6.65(d,1H),5.41(bs,1H),4.60(d,1H),4.15(t,1H),3.84(3H),3.67(t,1H),3.48-3.27(m,2H),1.85(q,2H),1.00(t,3H)
实施例53.4-(4-(6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
中间产物(720.0mg)按照与实施例50的步骤2和步骤3相同的方法制备，使用5-乙基-2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶(1.0g)代替3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用该中间产物代替4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并且使用了制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(40.0mg)。
收率：7.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(t,1H),8.22(s,1H),7.76(d,2H),7.69(s,1H),7.41(t,2H),7.17(d,2H),5.50(bs,1H),5.08(d,1H),4.67(d,1H),4.05(t,1H),3.84(t,2H),3.54(m,2H),3.25(t,1H),2.49(q,2H),1.86(q,2H),1.21(t,3H),1.00(t,3H)
实施例54.1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-2-氯嘧啶(10.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(150.0mL)溶液中加入碳酸铯(26.1g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入4-(N-BOC-氨基)哌啶(10.7g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(100.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到5.2g白色固体形式的标题化合物(收率：27.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s,2H),4.80(s,1H),4.39(d,1H),4.15-4.11(m,2H),3.17(t,1H),3.17-2.90(m,2H),1.49(s,9H),1.18(d,3H)
步骤2：1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向步骤1所制备的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.2g)的四氢呋喃(100.0mL)溶液中加入氢化钠(1.4g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中加入碘甲烷(2.7g)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐水(50.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到4.8g白色固体形式的标题化合物(收率：88.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.61(m,2H),7.44-7.41(m,2H),3.93(t,2H),2.85(t,2H),2.60(q,4H),1.03(t,6H)
步骤3：叔丁基甲基(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
向步骤2所制备的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g)的1,4-二环己烷(100.0mL)溶液中加入乙酸钾(1.2g)、双(戊酰)二硼(1.2g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(120.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(110.0mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到1.0g白色固体形式的标题化合物(收率：58.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H),1.32(s,12H)
步骤4：1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向步骤3所制备的叔丁基甲基(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.0g)、制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(720.0mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(140.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，10.0mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到345.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：28.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(s,2H),7.78(t,1H),7.67(s,1H),7.38(t,2H),4.95(d,2H),3.84(t,2H),2.96(t,2H),2.72(s,3H),1.88-1.82(m,4H),1.81-1.76(m,2H),1.48(s,9H),1.00(t,3H)
实施例55.N-(1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙-1-磺酰胺
向实施例54所制备的1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，30.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到48.8mg中间产物。在0℃下，向该中间产物的二氯甲烷(30.0μL)溶液中加入三乙胺(50.0μL)和1-丙磺酰氯(30.0μL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到14.8g白色固体形式的标题化合物(收率：21.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s,2H),7.78(t,1H),7.69(d,1H),7.39-7.33(m,2H),4.99(d,2H),4.02-3.96(m,1H),3.84(t,2H),3.01-2.93(m,4H),2.79(s,3H),1.88-1.74(m,8H),1.09(t,3H),0.99(t,3H)
实施例56.叔丁基乙基(1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
中间产物(500.0mg)按照与实施例54的步骤2和步骤3相同的方法制备，使用实施例54的步骤1所制备的1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)，并且使用碘乙烷(50.0mL)代替碘甲烷。标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用该中间产物代替叔丁基甲基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，并且使用了制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50.0mg)。
收率：16.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(s,2H),7.77(t,1H),7.68(d,1H),7.36(m,2H),4.94(d,2H),3.84(t,2H),3.12(s,2H),2.95(t,2H),1.88-1.80(m,4H),1.70(m,2H),1.54-1.48(m,9H),1.10(t,3H)
实施例57.1-(3-氟-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间产物(5.0g)按照与实施例54的步骤1至3相同的方法制备，使用5-溴-2,3-二氟吡啶(10.0g)代替5-溴-2,3-氯嘧啶。标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用该中间产物代替叔丁基甲基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，并且使用制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50.0mg)。
收率：40.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(d,1H),7.78(t,1H),7.69(d,1H),7.42(m,3H),4.29(d,2H),3.84(t,2H),2.98(t,2H),2.76(s,3H),1.80(m,4H),1.48(s,9H),1.00(t,3H)
实施例58.1-(3-氰基-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间产物(5.0g)按照与实施例54的步骤1-3相同的方法制备，使用5-溴-2,3-二氟吡啶(10.0g)代替5-溴-2,3-氯嘧啶。标题化合物按照与实施例50的步骤4相同的方法制备，使用该中间产物代替叔丁基甲基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯，并且使用了制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50.0mg)。
收率：6.1％
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,1H),7.94(s,1H),7.83(t,1H),7.69(s,1H),7.38(t,2H),4.62-4.56(m,3H),3.10(m,2H),2.76(s,3H),1.82(s,4H),1.49(s,9H),1.44(d,6H)
实施例59.1-(3-氰基-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯
向实施例58所制备的1-(3-氰基-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60.0mg)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(2.0M，30.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到50.0mg中间产物。向该中间产物的二氯甲烷(20.0μL)溶液中加入三乙胺(183.0μL)和异丙烯基氯甲酸酯(18.0μL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(5.0mL)和盐水(5.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(5.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到无色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到26.2g白色固体形式的标题化合物(收率：14.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H),7.96(d,1H),7.84(t,1H),7.70(d,1H),7.39(dt,2H),4.71-4.68(m,2H),4.62(d,2H),4.61-4.54(m,1H),3.13(m,2H),2.86(s,3H),1.98(s,3H),1.87(m,4H),1.44(d,6H)
实施例60.2-(4-((5-乙基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例59相同的方法制备，使用2-氯-5-乙基嘧啶(5.0g)代替异丙烯基氯甲酸酯。
收率：13.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H),8.20(s,2H),7.95(d,1H),7.83(t,1H),7.70(d,1H),7.39(dt,1H),4.95(m,1H),4.68(d,2H),4.59(m,1H),3.23(t,2H),3.03(s,3H),2.48(q,2H),1.96-1.85(m,4H),1.44(d,6H),1.20(t,3H)
实施例61.1-(3-氰基-5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照与实施例58相同的方法制备，使用制备例5所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(145.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：12.4％
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(d,1H),7.94(d,1H),7.83(t,1H),7.70(d,1H),7.37(t,2H),4.61(d,2H),3.95(t,2H),3.11(m,2H),2.87(t,2H),2.76(s,3H),2.61(q,4H),1.82(m,4H),1.48(s,9H),1.04(t,6H)
实施例62.5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
步骤1：4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶羧酸(100.0g)的乙酸乙酯(1.0L)溶液冷却至0℃，然后向其中加入4-甲基基吗啉(52.7mL)和甲酸异丙酯(58.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)和盐水(500.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(500.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。使残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)中，然后向其中加入N-羟基丁酰胺(49.0ml)。将反应混合物在110℃下搅拌7小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)和盐水(500.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(300.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到50.9g白色固体形式的标题化合物(收率：39.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.15-4.09(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.97(t,2H),2.08-2.04(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.47(s,9H),1.33(d,6H)
步骤2：3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
向步骤1所制备的4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.5g)的乙酸乙酯(200.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(4.0M，41.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。所得残留物在烘箱中干燥，得到13.6g白色固体形式的标题化合物(收率：100.0％)。
1H-NMR(MeOD)δ3.72-3.60(m,2H),3.53-3.35(m,2H),3.25-3.10(m,2H),3.10-2.90(m,1H),2.44-2.20(m,2H),2.15-1.90(m,2H),1.31(d,6H)
步骤3：5-溴-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤2所制备的3-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(13.6g)的甲苯(250.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(500.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(19.2g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(15.1g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(500.0mL)和盐水(500.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(300.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化该残留物，得到23.3g白色固体形式的标题化合物(收率：89.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H)
步骤4：2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈
向步骤3所制备的5-溴-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈(5.0g)的1,4-二环己烷(50.0mL)溶液中加入乙酸钾(2.9g)、双(戊酰)二硼(3.2g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(161.0mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(237.2mg)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到2.7g白色固体形式的标题化合物(收率：65.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H),1.32(s,12H)
步骤5：5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤4所制备的2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈(50.0mg)、制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(35.4mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(6.9mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，1.0mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到28.3mg白色固体形式的标题化合物(收率：46.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H),7.96(d,1H),7.82(t,1H),7.71(d,1H),7.39(m,2H),4.68(m,2H),4.35(m,1H),3.85(t,2H),3.38(m,2H),3.26(m,1H),3.07(m,1H),2.24(m,2H),2.13(m,2H),1.87(m,2H),1.34(d,6H),1.02(t,3H)
实施例63.5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例62的步骤5相同的方法制备，使用制备例5所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(42.2mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：61.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.56(d,1H),7.96(d,1H),7.81(t,1H),7.70(d,1H),7.39(m,2H),4.48(m,2H),3.95(m,4H),3.36(m,2H),3.27(m,1H),3.07(m,1H),2.88(m,4H),2.22(m,2H),2.10(m,2H),1.34(d,7H),1.03(t,6H)
实施例64.5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例62的步骤5相同的方法制备，使用制备例33所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：55.1％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d,1H),7.96(d,1H),7.82(t,1H),7.72(d,1H),7.39(m,2H),4.86(s,2H),4.48(d,2H),3.37(m,2H),3.26(m,1H),3.09(m,1H),2.85(m,2H),2.25(m,2H),2.13(m,2H),1.80(m,2H),1.34(d,6H)
实施例65.5-(4-(1-乙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例62的步骤5相同的方法制备，使用制备例34所制备的4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：56.3％
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(d,1H),7.98(d,1H),7.74(s,1H),7.68(d,2H),7.59(d,2H),4.50(d,2H),3.94(q,2H),3.35(m,2H),3.25(m,1H),3.08(m,1H),2.25(m,2H),2.11(m,2H),1.34(d,6H)
实施例66.5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈
步骤1：(Z)-4-(N’-羟基甲脒基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-BOC-4-氰基-哌啶(100.0g)的乙醇(450.0mL)溶液中加入三乙胺(70.3mL)和盐酸羟胺(35.0g)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到114.5g白色固体形式的标题化合物(收率：99.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.52(t,4H),3.20(t,4H),1.46(s,9H)
步骤2：4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1所制备的(Z)-4-(N’-羟基甲脒基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114.5g)和三乙胺(66.3mL)的甲苯(300.0mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢向其中加入异丁酰氯(49.8mL)。将反应混合物在130℃下搅拌5小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(100.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到69.0g白色固体形式的标题化合物(收率：31.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.36(s,1H),8.21(s,2H),7.86(s,1H),3.94(s,4H),3.81(s,4H),2.49(q,2H),1.20(t,3H)
步骤3：5-异丙基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐
向步骤2所制备的4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.0g)的乙酸乙酯(30.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(4.0M，70.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。所得残留物在烘箱中干燥，得到6.0g白色固体形式的标题化合物(收率：100.0％)。
1H-NMR(MeOD)δ8.18(s,2H),3.76(s,4H),3.49(s,4H),2.47(q,2H),1.19(t,3H)
步骤4：5-溴-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤3所制备的5-异丙基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(4.3g)的甲苯(20.0mL)与N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(7.7g)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(4.1g)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30.0mL)和盐水(30.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(30.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化该残留物，得到2.8g黄色油形式的标题化合物(收率：40.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H)
步骤5：2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈
向步骤4所制备的5-溴-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈(2.8g)的1,4-二环己烷(60.0mL)溶液中加入乙酸钾(2.2g)、双(戊酰)二硼(2.3g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(128.0mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(185.0mg)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化该残留物，得到1.1g白色固体形式的标题化合物(收率：29.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H),1.32(s,12H)
步骤6：5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤5所制备的2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)烟腈(61.0mg)、制备例2所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(55.0mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(7.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，1.0mL)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到4.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：7.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(d,1H),7.95-7.94(d,1H),7.82-7.80(d,1H),7.71-7.70(d,1H),7.41-7.36(m,2H),4.55-4.51(d,1H),3.86-3.82(m,2H),3.35-3.32(m,2H),3.29-3.19(m,1H),2.19-2.16(t,3H),2.07-2.01(t,2H),1.88-1.84(m,2H),1.41-1.39(d,6H),1.01-0.98(t,3H)
实施例67.5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例5所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(86.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：33.3％
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.44-7.35(m,3H),4.55-4.51(d,2H),3.31-3.21(m,2H),2.95(s,3H),2.88-2.83(m,6H),2.62-2.57(m,6H),2.19-2.01(m,4H),1.23(s,3H),1.06-1.01(m,9H)
实施例68.5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例33所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：41.7％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),7.96(s,1H),7.82(t,1H),7.72(s,1H),7.39(m,2H),4.86(s,2H),4.48(d,2H),3.37(m,2H),3.26(m,1H),3.09(m,1H),2.85(m,2H),2.25(m,2H),2.13(m,2H),1.80(m,2H),1.34(d,6H)
实施例69.2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例29所制备的4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(95.1mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：30.7％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,2H),7.59(dd,2H),4.51(d,2H),4.09(t,2H),3.77(t,2H),3.41(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.23-3.19(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.40(d,6H)
实施例70.(R)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例30所制备的(R)-4-(4-溴苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(98.9mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：35.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,2H),7.59(dd,2H),5.05-4.95(m,1H),4.51(d,2H),4.18-3.92(m,4H),3.34-3.11(m,4H),2.38-2.34(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.40(d,6H)
实施例71.(S)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例36所制备的(S)-4-(4-溴苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(98.9mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：34.2％
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,2H),7.59(dd,2H),5.08-4.95(m,1H),4.51(d,2H),4.18-3.91(m,4H),3.35-3.08(m,4H),2.39-2.34(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.40(d,6H)
实施例72.2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
标题化合物按照与实施例66的步骤6相同的方法制备，使用制备例38所制备的2-[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙酰胺(50.0mg)代替4-(4-溴-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：60.5％
1H-NMR(DMSO)δ8.83(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.90(d,2H),7.82(d,2H),4.50(s,2H),4.40-4.32(m,2H),3.40-3.10(m,4H),2.20-2.00(m,2H),1.90-1.70(m,2H),1.31(d,6H)
实施例73.5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
步骤1：4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-BOC-4-氰基-哌啶(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(90.0mL)溶液中加入叠氮化钠(5.0g)和氯化铵(4.1g)。将反应混合物在110℃下搅拌3天，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入二氯甲烷(200.0mL)和盐酸水溶液(1N，200.0mL)。将所分离的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸铵干燥，然后在减压下浓缩，得到4.6g白色固体形式的标题化合物(收率：76.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.30-4.15(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.19-2.06(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.49(s,9H)
步骤2：4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将步骤1所制备的4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg)的乙腈(40.0mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢向其中加入无水三氟乙酸(446.0μL)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(70.0mL)和碳酸氢钠水溶液(70.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化该残留物，得到347.0mg黄色油形式的标题化合物(收率：51.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.15-4.11(m,2H),3.18-3.14(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.47(s,9H)
步骤3：2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑
将步骤2所制备的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(347.0mg)的盐酸水溶液(4.0M，3.0mL)的溶液在室温下搅拌1小时。用1N氢氧化钠溶液将反应混合物中和至pH8，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到83.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：35.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.47-4.41(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.24-3.16(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.08-1.96(m,2H)
步骤4：5-溴-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤3所制备的2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(83.0mg)的甲苯(1.2mL)与N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(104.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(82.0mg)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和盐水(10.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到16.4mg绿色固体形式的标题化合物(收率：40.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(d,1H),7.87(d,1H),4.39-4.33(m,2H),3.36-3.25(m,3H),2.29-2.24(m,2H),2.14-2.03(m,2H)
步骤5：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-烟腈
向步骤4所制备的5-溴-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈(2.0g)的1,4-二环己烷(50.0mL)溶液中加入乙酸钾(1.5g)、双(戊酰)二硼(1.6g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(83.0mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(122.0mg)。将反应混合物在110℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化该残留物，得到1.2g白色固体形式的标题化合物(收率：53.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s,1H),7.85(s,1H),4.36(t,1H),4.32(t,1H),3.32-3.19(m,3H),3.11-3.04(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.33(d,6H),1.32(s,12H)
步骤6：5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
向步骤5所制备的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-烟腈(30.0mg)、制备例39所制备的4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(18.9mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(3.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌26小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到3.5mg白色固体形式的标题化合物(收率：10.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(d,1H),8.00(d,1H),7.73(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.60-4.56(m,1H),4.50-4.45(m,2H),3.38-3.31(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.15-2.12(m,2H),1.43(d,6H)
实施例74.5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例73的步骤6相同的方法制备，使用制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20.1mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：16.0％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.57-4.49(m,2H),3.40-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H),1.44(d,6H)
实施例75.(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例73的步骤6相同的方法制备，使用制备例17所制备的(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20.1mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：11.6％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.57-4.49(m,2H),3.40-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H),1.44(d,6H)
实施例76.5-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例73的步骤6相同的方法制备，使用制备例4所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(21.2mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：7.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.88-7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.53-4.49(m,2H),4.08(t,2H),3.77(t,2H),3.42(s,3H),3.42-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H)
实施例77.5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
步骤1：4-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1-BOC-哌嗪(10.0g)和碳酸氢钠(9.0g)的二氯甲烷(100.0mL)与水(6.0mL)混合溶剂的溶液冷却至0℃，然后向其中加入溴化氰(6.8g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(100.0mL)和盐水(100.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入二氯甲烷(10.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物，得到5.0g白色固体形式的标题化合物(收率：44.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.53-3.50(m,4H),3.21-3.18(m,4H),1.46(s,9H)
步骤2：4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤1所制备的4-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(500.0mL)溶液中加入叠氮化钠(4.6g)和氯化铵(3.8g)。将反应混合物在110℃下搅拌17小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和盐酸水溶液(1N，50.0mL)。将所分离的有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸铵干燥，然后在减压下浓缩，得到4.6g白色固体形式的标题化合物(收率：76.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ13.5(brs,1H),3.70-3.50(m,8H),1.50(s,9H)
步骤3：4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将步骤2所制备的4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500.0mg)的乙腈(50.0mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢向其中加入无水三氟乙酸(416.6μL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(50.0mL)和碳酸氢钠水溶液(70.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(50.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到432.4mg黄色油形式的标题化合物(收率：68.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.70-3.68(m,4H),3.61-3.57(m,4H),1.48(s,9H)
步骤4：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑盐酸盐
将步骤3所制备的4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(432.4mg)的盐酸水溶液(4.0M，4.0mL)的溶液在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩，得到346.6mg白色固体形式的标题化合物(收率：100.0％)。
1H-NMR(MeOD)δ3.74-3.71(m,4H),3.40-3.37(m,4H)
步骤5：5-溴-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
向步骤4所制备的2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑盐酸盐(346.6mg)的甲苯(4.5mL)与N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)混合溶剂的溶液中加入碳酸钾(556.8mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入5-溴-2-氯烟腈(437.9mg)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(20.0mL)和盐水(20.0mL)，然后分离有机层。向水层中加入乙酸乙酯(20.0mL)，然后分离有机层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化该残留物，得到250.0mg黄色固体形式的标题化合物(收率：30.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(d,1H),7.90(d,1H),3.82-3.81(m,4H),3.78-3.77(m,4H)
步骤6：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-烟腈
向步骤5所制备的5-溴-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈(250.0mg)的1,4-二环己烷(25.0mL)溶液中加入乙酸钾(182.6mg)、双(戊酰)二硼(204.7mg)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(10.5mg)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15.2mg)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化该残留物，得到150.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：53.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),8.20(s,1H),3.95-3.92(m,4H),3.78-3.75(m,4H),1.34-1.26(m,12H)
步骤7：5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
向步骤6所制备的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)-烟腈(30.0mg)、制备例39所制备的4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(18.9mg)、以及四(三苯基膦基)钯(0)(3.5mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌26小时，然后通过硅藻土盘过滤。滤液在减压下浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色油状残留物。用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化该残留物，得到4.0mg白色固体形式的标题化合物(收率：11.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(d,1H),8.00(d,1H),7.73(s,1H),7.69(dd,2H),7.60(dd,2H),4.60-4.56(m,1H),4.50-4.45(m,2H),3.38-3.31(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.15-2.12(m,2H),1.43(d,6H)
实施例78.5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例77的步骤7相同的方法制备，使用制备例3所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20.1mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：12.9％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.57-4.49(m,2H),3.40-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H),1.44(d,6H)
实施例79.(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例77的步骤7相同的方法制备，使用制备例17所制备的(S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(20.8mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：7.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.70(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.57-4.49(m,2H),3.40-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H),1.44(d,6H)
实施例80.5-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈
标题化合物按照与实施例77的步骤7相同的方法制备，使用制备例4所制备的4-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(21.2mg)代替4-(4-溴苯基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。
收率：10.5％
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(d,1H),7.98(d,1H),7.88-7.83(m,1H),7.73(s,1H),7.42-7.36(m,2H),4.53-4.49(m,2H),4.08(t,2H),3.77(t,2H),3.42(s,3H),3.42-3.33(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.14-2.11(m,2H)
实验例1.cAMP积累测定
将32μL测定培养基(添加有99％GlutaMaxTM、1％透析型FBS、1mM非必需氨基酸、25mMHEPES、100U/ml盘尼西林和100μg/ml链霉素的DMEM)加入到384黑孔板的各个孔中，然后每个孔接种1×104个GPR119CRE-blaCHO-K1细胞(Invitrogen)。将多西霉素(Doxycycline)以1μg/ml的浓度溶解于测定培养基中。将所得溶液(4μl)加入到各个孔中，然后在37℃的5％CO2恒温器(incubator)中培养20-24小时。用测定培养基稀释各个测试化合物，以制备浓度范围分别在1μM至3pM内的10个试样。将各个试样(8μl)加入到各个孔中，然后在37℃的5％CO2恒温器中培养5小时。在对照组的情况下，利用将二甲基亚砜(DMSO)在测定培养基中稀释为1％而制得的溶液对该孔进行处理。将底物混合物(8μl)加入到各个孔中，然后在室温下、置于黑暗中2小时。底物混合物含有下列物质：6μl1mM的LiveBLAzerTM-FRETB/G(CCF4-AM)底物、60μl溶液B、904μl溶液C和30μl溶液D。
利用荧光酶标仪(fluorescencemicroplatereader，SpectraFluorPlus.TECAN)确定蓝色通道的400nm/465nm(激发/发射)波长条件下的荧光强度，以及绿色通道的400nm/535nm(激发/发射)波长条件下的荧光强度。各个孔的净活性(netactivity)通过各个波长下的非刺激(即无处理)对照组或刺激(即测试化合物处理)组的值减去无细胞对照组的平均值来进行计算。MBX-2982(Metabolex)用作对照药。响应比(responseratio)通过用对照药或测试化合物的净信号比(465nm/535nm)除以无处理对照组的净信号比(465nm/535nm)来进行计算。相对比(R.R)通过用测试化合物的最大活性[E最大值(倍)](即与背景相比的活性％)除以对照药(MBX-2982)的最大活性[E最大值(倍)]来进行计算[E最大值(％RR)＝(测试化合物的E最大值/MBX-2982的E最大值)×100]。EC50(半数最大有效浓度)利用统计分析软件“Prism5.0(GraphPad)”基于根据测试化合物的浓度获得的值来进行计算。结果示于下列表1和2中。
表1
E最大值(％RR) E最大值(倍) EC50(nM)
实施例1 123.9 2.9 59.0
实施例2 101.6 3.3 31.9
实施例3 113.4 3.4 62.0
实施例4 108.0 3.5 54.9
实施例5 109.1 2.7 4.0
实施例7 111.5 2.5 26.0
实施例8 113.4 2.5 5.0
实施例9 118.2 2.8 3.0
实施例10 104.5 2.6 8.0
实施例11 102.1 2.9 5.0
实施例12 103.8 2.6 1.0
实施例13 102.0 2.9 114.0
实施例14 125.1 3.3 14.8
实施例15 124.5 3.5 5.0
实施例16 116.8 3.3 7.2
实施例17 115.1 3.2 8.2
实施例18 104.6 2.9 17.0
实施例19 113.0 3.5 5.4
实施例20 109.6 3.1 5.6
实施例21 102.0 2.9 2.0
实施例22 119.3 3.2 10.2
实施例23 111.7 3.4 7.9
实施例24 124.6 3.6 4.5
实施例25 116.0 3.3 2.6
实施例26 112.5 3.4 20.0
实施例27 149.4 4.0 3.1
实施例28 145.6 3.9 4.0
实施例29 110.1 3.1 1.5
实施例30 130.9 3.8 1.5
实施例31 148.7 3.4 10.0
实施例33 125.7 4.0 4.4
实施例34 113.8 3.2 8.4
实施例35 129.7 3.7 4.8
实施例36 118.1 4.3 13.2
实施例37 110.0 3.1 3.2
实施例39 133.6 3.9 3.8
实施例40 112.1 3.1 9.0
表2
E最大值(％RR) E最大值(倍) EC50(nM)
实施例41 113.4 3.1 5.0
实施例42 109.3 3.0 21.0
实施例43 130.9 3.8 1.5
实施例44 130.9 3.8 1.5
实施例45 144.7 4.2 7.3
实施例46 133.3 3.9 4.2
实施例47 141.6 3.2 12.0
实施例48 109.1 3.0 16.0
实施例49 144.7 4.2 7.3
实施例58 105.4 2.6 16.0
实施例59 100.8 2.5 31.0
实施例62 122.7 3.5 1.3
实施例64 130.8 3.8 2.6
实施例65 123.8 3.6 2.4
实施例66 122.1 3.1 2.5
实施例68 130.8 3.8 2.6
实施例69 126.7 3.7 16.0
实施例70 120.0 3.5 36.0
实施例71 127.3 3.8 9.8
实施例73 101.3 2.9 8.2
实施例74 104.2 3.0 5.6
实施例76 101.8 2.9 19.6
实验例2.口服葡萄糖耐量测试(OGTT)
本发明化合物的口服葡萄糖耐量测试按照AndrikopoulosS,BlairAR,DelucaN,FamBC,ProiettoJ,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2008,Vol295,E1323-1332中公开的方法进行。简言之，让8-9周龄、体重为20g至25g的雄性C57BL/6小鼠(OrientBio公司，韩国)适应环境(温度：20±2℃，湿度：40-60％，光/暗周期：12小时)一周。适应期间，小鼠无限制给饲。测试前，除了提供自由饮水之外，使小鼠断食18小时。在测量了小鼠的体重和血糖水平之后，划分出测试组，以便具有类似的血糖水平。使小鼠口服测试化合物和稀释剂(0.5％的MC1500溶液(Sigma))的混合物。给药30分钟后，再以每10g体重0.1m的量使小鼠口服20％葡萄肉溶液。在葡萄糖溶液的给药后的0(正在葡萄糖溶液的给药之间)、15、30、60、90和120分钟，采取尾静脉的血液样本，用血糖仪(bloodglucosetestmeter，GlucoDr.AGM-3000,AllMedicus公司)测量其血糖水平。用相应的血糖值标绘出各个测试化合物的即时血糖水平图，然后确定曲线下面积(AUC葡糖糖)。由下列公式计算血糖的抑制率(％)。结果示于下列表3中。
血糖的抑制率(％)＝[(阴性对照组的AUC葡萄糖–测试组的AUC葡萄糖)/阴性对照组的AUC葡萄糖]×100
表3
血糖抑制率(％)
实施例1 22.3
实施例5 21.9
实施例10 23.8
实施例14 18.6
实施例15 21.7
实施例17 18.2
实施例33 20.9
实施例34 25.1
实施例37 16.5
实施例40 17.2
实施例41 18.8
实施例43 25.2
实施例44 27.0
实施例47 32.7
实施例50 15.6
实施例61 18.0
实施例63 27.7
实施例69 25.8
实施例70 25.2
实施例71 20.4
实施例72 16.5
如表1-3所示，本发明的化合物激活GPR119，因而能够有效应用于治疗GPR119介导的疾病，例如糖尿病。

Claims (15)

1.式1化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢；任选地被选自羟基、卤素、任选地被C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、氰基、任选地被一个或多个C1～C6烷基取代的3-12元杂环、-NR6R7和中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C2～C6烯基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者任选地被选自C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基羰基、C1～C6烷基羰基氨基和C1～C6烷基磺酰基中的一个或多个取代基取代的3-12元杂环基，
R2为氢或C1～C6烷基，
R3为C1～C6烷基；或为由R2环化而形成的3-12元杂环基，其中，所述杂环基可以任选地被选自下述基团中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； -NR12R13；5-12元杂芳基；以及3-12元杂环(其中，所述杂芳基或杂环部分可以任选地被一个或多个C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)，
R4和R5彼此独立地为氢；羟基；卤素基团；氰基；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或者单-或二-C1～C6烷基氨基，
X和P彼此独立地为N或CR14，
Y为CR14或N，
R6和R7彼此独立地为氢；任选地被选自羟基、C1～C6烷氧基和C3～C6环烷基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者C1～C6烷基磺酰基，
R8为羟基、C1～C6烷氧基、氨基、或者3-12元杂环基，
R9为C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R10为任选地被选自卤素、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C2～C8烯基；C3～C6环烷基；任选地被选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基以及C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的6-12元芳基；5-12元杂芳基；或者3-12元杂环基(其中，所述杂芳基或所述杂环基可以任选地被选自C1～C6烷基、硝基、羟基和桥氧基中的一个或多个取代基取代)，
R11为氢、C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R12为C1～C6烷基磺酰基；C3～C6环烷基磺酰基；二-C1～C6烷基氨基磺酰基；任选地被C1～C6烷基取代的5-12元杂芳基；或者3-12元杂环基，
R13为C1～C6烷基，
R14为氢；卤素基团；氰基；硝基；任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；或者单-或二-C1～C6烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢；任选地被选自羟基、C1～C6烷氧基、氰基、任选地被C1～C6烷基取代的3-12元杂环、-NR6R7和中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C1～C6烷氧基羰基；或者3-12元杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R6和R7彼此独立地为氢；C1～C6烷基；C1～C6烷基羰基；C1～C6烷氧基羰基；或者C1～C6烷基磺酰基，以及
R8为C1～C6烷氧基、氨基、或者3-12元杂环基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3彼此环化而形成3-12元杂环基，其中，所述杂环基任选地被选自下述取代基中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基；-NR12R13；以及5-12元杂芳基(其中，所述杂芳基部分可任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3彼此环化而形成哌嗪基或哌啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述哌嗪基或所述哌啶基任选地被选自下述取代基中的一个或多个取代基取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基； -NR12R13；以及选自嘧啶基、吡啶基或1,2,4-噁二唑基的5-12元杂芳基(其中，所述杂芳基部分任选地被C1～C6烷基取代，所述C1～C6烷基任选地被一个或多个卤素取代)。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R9为C1～C6烷基,
R10为C1～C6烷基或C2～C6烯基，
R11为C1～C6烷基。
R12为C1～C6烷基磺酰基或者任选地被C1～C6烷基取代的5-12元杂芳基，以及
R13为C1～C6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5彼此独立地为氢；卤素基团；氰基；或者任选地被一个或多个卤素取代的C1～C6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和P彼此独立地为N或CR14；并且R14为氢或卤素基团。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y为CR14；并且R14为氢或卤素基团。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：
(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(5-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(3-氰基-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(S)-4-(4-(2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-4-(2-氟-4-(2-(2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丁基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-吗啉乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-5-(4-(1-(2-氨乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐；
(S)-5-(4-(1-(氰甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(2-(异丙基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈盐酸盐；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(甲氧基甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-N-(2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)甲基磺酰胺；
(S)-4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-羧酸乙酯；
(S)-5-(4-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-N-(2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-5-(2,5-二氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-新戊基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-(吗啉甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-5-(4-(1-(2,3-二羟基丙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(2-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(R)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈盐酸盐；
2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈磺酸酯；
5-(3-氟-4-(1-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈；
2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)-5-(4-(1-(甲氧基甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基)烟腈盐酸盐；
4-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(2-氟-4-(6-(2-(三氟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
4-(4-(6-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N-甲基丙-1-磺酰胺；
叔丁基乙基(1-(5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯；
1-(3-氟-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(3-氰基-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(3-氰基-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯；
2-(4-((5-乙基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
1-(3-氰基-5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(4-(1-乙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(5-氧代-1-丙基-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(4-(1-(2-(二乙氨基)乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-3-氟苯基)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)烟腈；
2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(R)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
(S)-2-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-5-(4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)烟腈；
2-(4-(4-(5-氰基-6-(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺；
5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈；
(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈；
(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)烟腈；
5-(4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈；
5-(3-氟-4-(1-异丙基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-5-(3-氟-4-(5-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈；和
5-(3-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)-2-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)烟腈。
12.式3a的化合物。
其中，
R1’为任选地被选自羟基、C1～C3烷氧基、5-6元杂环、C1～C3二烷基氨基和羟基羰基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；C1～C3烷基羰基；或者5-6元杂环基，
R4’和Z1’彼此独立地为卤素基团。
13.预防或治疗糖尿病的药物组合物，其含有：治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
14.在有需要的哺乳动物、包括人类中预防或治疗糖尿病的方法，包括向这样的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗糖尿病的药物中的应用。
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