CN118076357A - 用于糖尿病的Mennin-MLL相互作用的共价抑制剂 - Google Patents

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CN118076357A CN202280055201.4A CN202280055201A CN118076357A CN 118076357 A CN118076357 A CN 118076357A CN 202280055201 A CN202280055201 A CN 202280055201A CN 118076357 A CN118076357 A CN 118076357A
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T·巴特勒
J·T·帕尔默
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Beomi Fujin
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Abstract

本发明公开了用于治疗糖尿病的可抑制menin与MLL或MLL融合蛋白结合的杂环化合物。本发明还描述了menin‑MLL相互作用的特异性共价抑制剂。本发明还公开了包含所述化合物的药物组合物。本发明公开了单独使用menin‑MLL共价抑制剂或与其他治疗剂联用来治疗糖尿病的方法。

Description

用于糖尿病的Mennin-MLL相互作用的共价抑制剂
交叉引用
本申请要求并享有于2021年8月11日提交的美国临时申请号63/232,154、于2021年9月28日提交的美国临时申请号63/249,568、以及于2022年3月7日提交的美国临时申请号63/317,518的权益，各临时申请的内容均通过引用其全文并入本申请。
发明领域
本发明描述了化合物、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药物组合物和药剂、以及使用此类化合物及组合物抑制menin-MLL的活性来治疗糖尿病的方法。
发明背景
蛋白质的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)家族目前由至少5个成员组成，其使在基因组中的重要调节区处的组蛋白H3尾部上的赖氨酸4甲基化，且由此经由调节染色质结构及DNA可及性赋予关键功能(Morera,Lübbert,and Jung.,Clin.Epigenetics 8,57-(2016))。已知此等酶在早期发育及造血期间的基因表达调节中起重要作用(Rao&Dou.,Nat.Rev.Cancer 15,334-346(2015))。
由于在此疾病中首个被发现的成员的作用，人类KMT2家族最初被命名为混合谱系白血病(mixed-lineage leukaemia，MLL)家族，所述成员KMT2A在常规临床实践中仍通常称为MLL1或MLL。
KMT2A(MLL1)常常被认为以细胞遗传学方式靶向若干类型白血病(例如ALL及AML)，且在发现平衡染色体易位的那些情况下，此等平衡染色体易位通常靶向KMT2A(MLL1)及迄今为止已描述的超过80种易位配偶体基因中的一种(Winters and Bernt,Front.Pediatr.5,4(2017))。此等染色体异常通常使得融合基因形成，该等融合基因编码被认为是与疾病的发作和/或进展因果相关的融合蛋白。抑制menin可能是治疗MLL相关疾病(包括糖尿病)的一种有前景的策略。
M-525是menin-MLL蛋白质-蛋白质相互作用的高效、共价小分子抑制剂。其与menin中的Cys329残基形成共价键。M-525表现出比非MLL白血病细胞高的细胞特异性，并且比相应的可逆抑制剂有效30倍以上。参见S.Xu et al.Angewandte Chemie InternationalEd.57(6),1601-1605(2017)。
糖尿病，通常称为糖尿病或多尿症，是世界范围内的主要医学问题。截至2019年，全球估计有4.63亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病约占病例的90％。IDF糖尿病图谱第九版，2019年。女性和男性的发病率相似。现行和拟议的治疗方法包括胰岛素(1型糖尿病)和二甲双胍、胰高血糖素样肽1受体激动剂类(GLP-1Ra)、磺酰脲类、二肽基肽酶4抑制剂类(DDP-4I)、噻唑烷二酮、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2抑制剂类)和胰岛素(2型糖尿病)。即使采用这些治疗方法，发病率仍在上升，2017年糖尿病的全球经济成本估算为7,270亿美元。尽管有上述针对T2DM的治疗方案，但约50％的患者糖化血红蛋白(HbA1c)值仍高于建议的7％目标值(CDC 2020)，因此，该类疾病仍然存在未得到满足的医疗需求。
需要新的药物来治疗糖尿病。
发明摘要
本发明描述了用于治疗糖尿病的menin-MLL相互作用的共价抑制剂。本发明还描述了用于治疗糖尿病的menin-MLL或MLL融合蛋白相互作用的特异性杂环共价抑制剂。
此外，本发明所述方法包括合成menin-MLL或MLL融合蛋白相互作用的共价抑制剂的方法，以及使用此类共价抑制剂治疗疾病(包括其中抑制menin-MLL相互作用可向患有所述疾病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。本发明进一步描述了药物组合物，其包括menin-MLL相互作用的抑制剂。具体而言，本发明描述了抑制menin与MLL致癌蛋白(例如MLL1、MLL2、MLL-融合致癌蛋白)的相互作用的化合物及其使用方法。
本发明具体描述了menin-MLL相互作用的共价抑制剂，其与menin上的半胱氨酸残基形成共价键。本发明进一步描述了与menin上的Cys329残基形成共价键的menin-MLL相互作用的共价抑制剂。本发明还描述了包含menin的共价抑制剂的药物制剂。
在一些实施方案，本发明提供了预防、治疗或改善哺乳动物的糖尿病性疾病或病症(其与活体内menin-MLL相互作用的异常活性因果相关)的方法，其包含向所述哺乳动物施用有效疾病治疗或病症治疗量的具有以下结构的式(I)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A为C或N；
Cy为取代或未取代的以下基团：
Q为N、-N(H)-、-O-、或-S-；
Z为-CR5a＝、或-N＝；
X为-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
Y为单键、-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
W为-C(O)-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1和R2中的一个为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和另一个为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN；
Cy2为任选取代的选自以下的基团：苯基，吡啶基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环；
各R3a和R3b分别独立地为H或C1-6烷基；
各R4a和R4b分别独立地为H、卤素、CN、OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-SO2R、-C(O)R、-CO2R、或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，C3-7环烷基，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；
各R分别独立地为H、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；或同一氮原子上的两个R基团连同其插入原子一起形成4-7个原子组成的饱和、部分不饱和、或除所述氮原子以外，具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基环；
R5a为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤素、或CN；
各R6a和R6b分别独立地为H或C1-6烷基；或者
R6a和R6b连接在一起形成键；
R6c为H、或取代或未取代的C1-6烷基；
m为1、2、或3；和
n为1、2、3、或4。
在一些实施方案，本发明提供了式(XXI)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
A、Cy、Cy2、R4b、R6a、R6b、R6c、m和n均具有针对式(I)的所述定义；和
各R8和R9分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN。
在一些实施方案，X为-N(H)-，和Y为-NH-、-C(H)2-、或O。在一些实施方案，X和Y各自为-N(H)-。
在一些实施方案，W为-S(O)-、或-S(O)2-。在特定实施方案，W为-C(O)-。
在一些实施方案，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)2-N(H)-、-N(H)-S(O)2-CH2-、-CH2-S(O)2-N(H)-、或-N(H)-C(O)-。
在一些实施方案，所述化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XV)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XVI)所示结构：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案，所述化合物具有式(XVII)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，活性位点为空腔，其中所述化合物或基团部分结合至所述menin上的所述MLL位点。在一些实施方案，所述活性位点在所述MLL结合位点处为menin。
在一些实施方案，使用本发明公开的化合物，待治疗的疾病或病症是糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是1型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是2型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是妊娠期糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是青年发病的成人型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是类固醇性糖尿病(steroid induced diabetes)。在一些实施方案，所述疾病或病症是双重糖尿病。
在一些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示化合物及药学上可接受的辅料。在一些实施方案，包含式(I)所示化合物的药物组合物是针对选自口服给药、肠胃外给药、经颊给药、经鼻给药、局部给药或直肠给药的给药途径进行配制。在一些实施方案，本发明提供了治疗糖尿病性疾病或病症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示化合物。在一些实施方案，本发明提供了治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示化合物。在一些实施方案，所述糖尿病是1型糖尿病。在一些实施方案，所述糖尿病是2型糖尿病。在一些实施方案，所述糖尿病是妊娠期糖尿病。
本发明涵盖上文所述基团或实施方案的任何组合(即，包括数个变量)。应了解，普通技术人员可选择本发明所提供化合物上的取代基及取代模式以提供化学稳定且可通过本领域已知技术以及本发明所述技术合成的化合物。
在一些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的任何化合物中的至少一个或药学上可接受的盐、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方案，本发明所提供的组合物进一步包括药学上可接受的稀释剂、辅料及/或粘合剂。
本发明提供了针对通过适当途径及方式施用而配制的药物组合物，其含有有效浓度的本发明所提供的化合物中的一个或多个或其药学上有效的衍生物，所述施用递送有效的治疗、预防或改善疾病、病症或病状的一种或多种症状的量，所述疾病、病症或病状由Menin-MLL活性调节或以其他方式受其影响，或其中牵涉Menin-MLL活性。有效量及浓度均可有效改善本发明公开的任一种疾病、病症或病状的任一种症状。
在某些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含：i)生理学上可接受的载体、稀释剂及/或辅料；及ii)一种或多种本发明所提供的化合物。
在一些实施方案，本发明提供了通过施用本发明所提供的化合物治疗患者的方法。在一些实施方案，本发明提供了抑制患者的Menin-MLL活性的方法或治疗将受益于抑制Menin-MLL活性的患者的疾病、病症或病状的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明的任何化合物中的至少一个或药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施方案，本发明提供了使用本发明所公开的化合物抑制Menin-MLL活性或治疗将受益于抑制Menin-MLL活性的疾病、病症或病状的用途。
在一些实施方案，本发明所提供的化合物是施用于人类。
在一些实施方案，本发明所提供的化合物是口服施用。
在一些实施方案，本发明所提供的化合物用于配制供抑制Menin-MLL活性用的药物。在一些实施方案，本发明所提供的化合物用于配制供抑制Menin-MLL活性用的药物。
本发明提供了一种制品，其包括：封装材料；本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物，其在封装材料内可有效抑制Menin-MLL活性；及指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药物活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制Menin-MLL活性的标签。
在任一前述实施方案中，其为其中施用是肠内、肠胃外或两者兼具的一些实施方案，并且其中(a)将有效量的所提供化合物全身性施用于哺乳动物；(b)将有效量的所提供化合物口服施用于哺乳动物；(c)将有效量的所提供化合物静脉内施用于哺乳动物；(d)将有效量的所提供化合物通过吸入进行施用；(e)有效量的所提供化合物通过经鼻给药进行施用；(f)将有效量的所提供化合物通过注射施用于哺乳动物；(g)将有效量的所提供化合物局部(经皮)施用于哺乳动物；(h)将有效量的所提供化合物通过眼部给药进行施用；(i)将有效量的所提供化合物经直肠施用于哺乳动物。
在任一前述实施方案中，其为包含单次施用有效量的所提供化合物的一些实施方案，包括其中(i)将所提供化合物施用一次；(ii)将所提供化合物在一天内多次施用于哺乳动物；(iii)连续施用；或(iv)相继施用的一些实施方案。
在任一前述实施方案中，其为包含多次施用有效量的所提供的化合物的一些实施方案，包括一些实施方案，其中(i)以单次剂量施用所提供的化合物；(ii)多次给药之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所提供的化合物。在一些实施方案，所述方法包含药物假期，其中暂停施用化合物或暂时减少化合物的施用剂量；在药物假期结束时，恢复施用化合物。所述药物假期长度可以为2天至1年不等。
在涉及糖尿病治疗的任一前述实施方案中，其为包含施用至少一种选自由以下组成的组的附加药物的一些实施方案：胰岛素和二甲双胍、GLP-1Ra、磺酰脲类、二肽基肽酶-4抑制剂类、噻唑烷二酮、和SGLT2抑制剂类。
本发明使用的术语“共价menin抑制剂”是指可与menin的氨基酸残基形成共价键的menin的抑制剂。在某些实施方案，所述抑制剂是不可逆的。
在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)所示化合物为Menin-MLL活性的共价抑制剂。在某些实施方案，此类共价抑制剂在酶测定法中具有低于10μM的IC50。在一些实施方案，menin-MLL抑制剂具有小于1μM的IC50，和在一些实施方案，小于0.25μM。
本发明所描述的方法及组合物的其他目的、特征及优势将根据以下实施方式变得显而易见。然而，应理解，实施方式及特定实例尽管指示特定实施方案，但仅为了说明而给出，因为对于本领域技术人员显而易见的是，根据此实施方式可在本发明精神及范畴内进行各种变化及修饰。本发明所使用的章节标题仅出于组织目的且不应理解为限制所描述的主题。出于任何目的，本申请中所引用的所有文献或部分文献(包括但不限于，专利、专利申请、文章、书籍、手册及论文)据此明确地以全文引用的方式并入。
附图简要说明
图1A和图1B提供了在Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中施用化合物10、溶媒或对照后非空腹(图1A)和空腹(图1B)状态下的葡萄糖。
图2A和图2B提供了在ZDF大鼠中在第1、8和14天施用化合物10、溶媒和对照后非空腹(图2A)和空腹(图2B)状态的胰岛素。
图3A和图3B示出了在胰岛素抵抗的HOMA-IR或稳态模型评估中的化合物10，以及在ZDF大鼠中在第1、8和14天施用化合物10、溶媒和对照后非空腹(图3A)和空腹(图3B)状态的结果。
图4A和图4B提供了在ZDF大鼠中用化合物10、溶媒和对照治疗14天后的口服葡萄糖耐量试验结果。图4A提供了血糖，图4B提供了血糖曲线下面积数据。
图5A和图5B提供了在ZDF大鼠中用化合物10、溶媒和对照治疗14天后15天的口服葡萄糖耐量试验结果。图5A提供了血糖，图5B提供了血糖曲线下面积数据。
图6A和图6B提供了在ZDF大鼠中用化合物10、溶媒和对照治疗的第17天和第31天(治疗后约两周)的4小时空腹胰岛素(图6A)和4小时空腹血糖(图6B)。
图7提供了在ZDF大鼠中用化合物10、溶媒和对照治疗的第17天和第31天(治疗后约两周)的C肽水平。
图8提供了在用化合物10、溶媒和对照治疗之前和之后，链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中的非空腹血糖水平。
图9提供了在第1天和第8天用化合物10、溶媒和对照治疗后，链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中的非空腹胰岛素水平。
图10A提供了在第1、8和14天用化合物10、溶媒和对照治疗后，链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中的非空腹胰岛素水平。图10B提供了在第17天用化合物10、溶媒和对照治疗后，链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中的4小时空腹胰岛素水平。
图11A和图11B提供了在第15天用化合物10、溶媒和对照治疗后，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的口服葡萄糖耐量试验结果。图11A提供了血糖，图11B提供了血糖曲线下面积数据。
图12提供了施用溶媒、化合物10和利拉鲁肽28天后ZDF大鼠中的HbA1c水平。在第1、8、15、21、29和43天报告这些水平。
图13示出了化合物10显著降低ZDF大鼠的血糖水平并改变血清胰岛素和C肽水平。在不同时间点评估用化合物10、吡格列酮、或溶媒治疗16天的ZDF大鼠。第15天OGTT结果示出为时间进程和AUC(图13A)。示出了第17天的空腹血糖水平(图13B)、空腹胰岛素(图13C)和空腹C肽(图13D)。每周于第-3、1、8和14天测定非空腹血糖(图13E)。将治疗组与溶媒对照组进行比较，以计算统计显著性。
图14示出了化合物10在药物清除期间(末次给药后两周)维持对血糖、胰岛素和C肽水平的显著影响。用化合物10、吡格列酮或溶媒对照治疗16天的ZDF大鼠在第29天(末次给药后约两周)通过OGTT监测血糖水平，显示AUC降低40％(p<0.05)(图14A)，并在第31天监测4小时空腹血糖(图14B)、空腹血清胰岛素(图14C)和空腹C肽水平(图14D)。将治疗组与溶媒对照组进行比较，以计算统计显著性。
图15示出了化合物10大幅降低STZ诱导大鼠中的血糖水平。用链脲佐菌素预处理STZ大鼠14天(参见方法)，然后用化合物10、吡格列酮、或溶媒对照治疗16天。在第15天通过OGTT测定血糖，并且仅在化合物10治疗组大鼠中显示AUC降低41％(p<0.05)，而吡格列酮治疗组无变化(图15A)。在模型建立期间(STZ治疗)每天测定非空腹血糖水平，在用化合物10、吡格列酮、或溶媒对照治疗期间每周测定非空腹血糖水平，显示在整个治疗期间化合物10治疗组大鼠中血糖水平降低(图15B)。
图16提供了用化合物10治疗16天的大鼠中HOMA-IR的测定结果。对用化合物10、吡格列酮、或溶媒治疗的ZDF大鼠在第17天空腹(图16A)或非空腹(图16B)HOMA-IR进行分析，并将所得值与溶媒对照进行比较，以计算统计显著性。
图17提供了化合物10治疗组ZDF大鼠16天的胆固醇、甘油三酯和体重的测定结果。于第17天测定胆固醇(图17A)和甘油三酯(图17B)。治疗期间每天测定体重，并在治疗后两周持续监测(图17C)。所有动物组均用溶媒、化合物10、或吡格列酮治疗，并与溶媒进行比较以进行统计分析。动物继续喂食高脂肪饮食直至第29天。
图18提供了用化合物10、利拉鲁肽或溶媒对照治疗的28天期间ZDF大鼠的体重。数据表示剂量组的平均SEM。
图19示出了化合物10治疗组ZDF大鼠中空腹血糖和HbA1c水平的降低情况。对用指定剂量的化合物10、利拉鲁肽、或溶媒对照治疗的大鼠进行4小时空腹血糖监测(图19A)，并在28天的治疗期间每周计算经治疗动物的HbA1c(图19B)。将血糖或HbA1c的变化与溶媒对照进行比较，以计算统计显著性。
图20示出了化合物10在ZDF大鼠的28天治疗中发挥强血糖控制作用。在第25天，对用指定剂量的化合物10、利拉鲁肽、或溶媒对照治疗的大鼠进行OGTT，通过以15分钟和30分钟的间隔测定血糖直至达两小时(图20A)。在用指定剂量的化合物10、利拉鲁肽、或溶媒对照治疗的大鼠中，在28天内每周测定空腹胰岛素(图20B)和C肽(图20C)水平。亦在第43天(末次给药后15天)测定了胰岛素和C肽水平。
图21提供了向ZDF大鼠施用末次剂量后两周测定的HbA1c水平。将大鼠用指定剂量的化合物10、利拉鲁肽、或溶媒对照治疗28天，在给药后第1天和第15天监测HbA1c水平。将药物治疗组与溶媒对照组进行比较，通过双向方差分析(ANOVA)计算统计显著性。
发明详述
特定术语
除非另有定义，否则本发明所使用的所有技术术语及科学术语均具有与熟习所主张的目标物所属技术人员通常所了解相同的含义。在对于本发明术语存在多个定义的情况下，以此章节中的定义为准。在提及URL或其他此类识别符或地址的情况下，应了解，虽然此类标识符可改变且因特网上的特定信息可变来变去，但可通过搜索因特网寻找等效信息。对所述信息的参考引用证实此类信息的可用性及公开传播。
应理解，前述一般描述及以下详细描述仅具示例性及解释性且不限制所主张的任何目标物。在本申请中，除非另外明确规定，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外清楚指定，否则如本说明书及随附权利要求书中所使用的单数形式“一个/种”及“所述”包括复数个指涉物。术语“包括(including)”以及其他形式(诸如“包括(include)”、“包括(includes)”及“包括(included)”)的使用不具限制性。标准化学术语的定义可见于参考著作中，该等参考著作包括Carey及Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”A卷(2000)及B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用本领域技术内的质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学的常规方法。除非提供特定定义，否则本发明所描述的联合分析化学、合成有机化学及医疗及医药化学所采用的命名法及其实验室程序与技术均为本领域已知的那些命名法及实验室程序与技术。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂及递送以及患者治疗。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成、及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质体转染)。可例如使用包括制造商说明书的试剂盒或如本领域中所通常实现或如本发明所描述，来进行反应及纯化技术。前述技术及方法一般可通过本领域熟知的常规方法及如本说明书通篇中所引用且讨论的各个一般性及较特定的参考文献中所描述来进行。
应理解，本发明所描述的方法及组合物不限于本发明所描述的特定方法学、方案、细胞系、构建体及试剂，且因此可变化。亦应理解，本发明所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而并不意欲限制本发明所描述的方法及组合物或所附权利要求书的范围。
本发明所提及的所有公开出版物和专利均以全文引用的方式并入本发明，以达成描述及公开例如所述出版物中所描述的构建体及方法学的目的，该等构建体及方法学可结合本发明所描述的方法、组合物及化合物一起使用。本发明讨论的公开出版物仅提供在所述专利申请的申请日之前的公开内容。本发明的任何内容均不应被理解为承认由于先前发明或因任何其他原因，本发明所述的发明人无权先于此类公开内容披露。
本发明使用的“烷基”是指仅由碳及氢原子组成，不含不饱和度，具有1至15个碳原子(例如C1-C15烷基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案，烷基包含1至13个碳原子(例如C1-C13烷基)。在某些实施方案，烷基包含1至8个碳原子(例如C1-C8烷基)。在某些实施方案，烷基包含1至6个碳原子(例如C1-C6烷基)。在一些实施方案，烷基包含5至15个碳原子(例如C5-C15烷基)。在某些实施方案，烷基包含5至8个碳原子(例如C5-C8烷基)。烷基通过单键连接至分子其余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、1-甲基乙基(异丙基或i-Pr)、正丁基(n-Bu)、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基或t-Bu)、3-甲基己基、2-甲基己基及其类似基团。除非本说明书中另有特定说明，否则烷基基团是任选取代的，如本发明别处所定义及描述。
在某些实施方案，烷基基团亦可为具有1至6个碳原子的“低级烷基”(例如，C1-C6烷基)。
如本发明所用，“C1-Cx”包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx，其中x是从1至50的整数。
本发明使用的“烯基”是指仅由碳原子及氢原子组成、含有至少一个双键且具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案，烯基包含2至8个碳原子。在一些实施方案，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(亦即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其类似基团。除非本说明书中另有特定说明，否则烯基基团是任选取代的，如本发明别处所定义及描述。
本发明使用的“炔基”是指仅由碳及氢原子组成，含有至少一个三键，具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案，炔基包含2至8个碳原子。在一些实施方案，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键连接至分子其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似基团。除非本说明书中另有特定说明，否则炔基基团是任选取代的，如本发明别处所定义及描述。
本发明使用的“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子其余部分连接至基团，仅由碳及氢组成，不含不饱和度且具有1至12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基(-CH2-)、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、–CH2CH2CH2CH2-、及其类似基团。亚烷基链经由单键连接至分子的其余部分且经由单键连接至基团。亚烷基链与分子其余部分及基团的连接点可经由亚烷基链中的一个碳或经由链内的任两个碳。除非本说明书中另有特定说明，否则亚烷基链是任选取代的，如本发明别处所定义及描述。
本发明使用的“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至基团，仅由碳及氢组成，含有至少一个双键且具有2至12个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基及其类似基团。亚烯基链经由双键或单键连接至分子其余部分且经由双键或单键连接至基团。亚烷基链与分子其余部分及基团的连接点可经由链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中另有特定说明，否则亚烯基链是任选取代的，如本发明别处所定义及描述。
本发明使用的“芳基”是指通过自环碳原子移除氢原子而自芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。所述芳族单环或多环烃环体系仅含氢及碳(即，6至18个碳原子)，其中环体系中的至少一个环完全不饱和(亦即，根据休克耳理论(Hückel theory)，其含有环，非定域(4n+2)π电子体系)。芳基基团包括但不限于，诸如苯基(Ph)、芴基及萘基的基团。除非本说明书中另有特定说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如“芳烷基”中的“芳”)表示包括任选取代的芳基，如本发明别处所定义及描述。
本发明使用的“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上所定义的亚烷基链，例如苯甲基、二苯甲基及其类似基团。芳烷基基团的亚烷基链部分是任选取代的，如上文针对亚烷基链所描述的。芳烷基基团的芳基部分是任选取代的，如上文针对芳基基团所描述。
本发明使用的“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分是任选取代的，如上文针对芳基基团所描述的。芳烯基基团的亚烯基链部分是任选取代的，如上文针对亚烯基基团所定义。
本发明使用的“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分是任选取代的，如上文针对芳基基团所描述。芳炔基基团的亚炔基链部分是任选取代的，如上文针对亚炔基链所定义。
本发明使用的“碳环基”是指仅由碳及氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃基，其包括稠合或桥接环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案，碳环基包含3至10个碳原子。在一些实施方案，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键连接至分子其余部分。碳环基是任选饱和的(亦即仅含有单一C-C键)或不饱和的(亦即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团亦被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括环丙基环丁基环戊基环己基环庚基及环辛基不饱和的碳环基亦被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基。多环碳环基包括例如金刚烷基、降莰基(亦即双环[2.2.1]庚基)、降莰烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基及其类似基团。除非本说明书中另有特定说明，否则术语“碳环基”是指包括如本发明别处所定义及描述，任选地被取代的碳环基。
本发明使用的“卤基”或“卤素”是指溴(Br)、氯(Cl)、氟(F)或碘(I)取代基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”及“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢原子被卤素原子置换的烷基、烯基、炔基及烷氧基(下文)结构。在两个或两个以上氢原子被卤素原子置换的某些实施方案中，卤素原子均彼此完全相同。在其中两个或大于两个氢原子被卤素原子置换的一些实施方案中，卤素原子彼此不完全相同。
本发明使用的“氟烷基”是指被一个或多个如上文所定义的氟取代的如上文所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其类似基团。氟烷基的烷基部分如上针对烷基基团所定义任选地被取代。
如本发明所用，术语“非芳族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环”是指其中形成环的一个或多个原子为杂原子的非芳族环。“非芳族杂环”或“杂环烷基”基团是指包括至少一个选自N、O及S的杂原子的环烷基基团。基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可由3至14个环原子，诸如3、4、5、6、7、8、9或超过9个环原子形成。杂环烷基环是任选取代的。在某些实施方案，非芳族杂环含有一个或多个羰基或硫羰基基团，诸如含氧代(C＝O或羰基)及硫代的基团。杂环烷基的实例包括但不限于，内酰胺类、内酯类、环状酰亚胺类、环状硫酰亚胺类、环状胺基甲酸酯类、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧杂环己烯、1,3-二噁烷、1,4-二氧杂环己烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸(barbituricacid)、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷及1,3-氧硫杂环戊烷。亦称为非芳族杂环的杂环烷基基团的说明性实例包括：
及其类似基团。术语杂脂环亦包括形成碳水化合物的所有环，其包括但不限于，单糖类、双糖类及寡糖类。视结构而定，杂环烷基基团可为一价基团或二价基团(亦即，亚杂环烷基基团)。
“杂芳基”是指衍生自3至18个原子组成的芳环基团的基团，其包含2至17个碳原子及选自氮、氧及硫的1至6个杂原子。如本发明所用，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环完全不饱和(亦即，根据休克耳理论，其含有环，非定域(4n+2)π电子体系)。杂芳基包括稠合或桥接环体系。在一些实施方案，杂芳基环具有五、六、七、八、九或超过九个环原子。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。若存在一个或多个氮原子则任选地季铵化。杂芳基经由任何环原子附接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环庚三烯基(氮杂基，azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、啶基、1,6-啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、及苯硫基(亦即噻吩基)。除非本说明书中另有特定说明，否则术语“杂芳基”是指包括如上文所定义的杂芳基，其如本发明别处所定义及描述任选地被取代。
本发明使用的“N-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其含有至少一个氮原子且其中杂芳基基团与分子其余部分的连接点是经由杂芳基中的氮原子。N-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所描述任选地被取代。
本发明使用的“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，且其中杂芳基基团与分子其余部分的连接点是经由杂芳基中的碳原子。C-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所描述任选地被取代。
本发明使用的“杂芳基烷基”是指式-Rf-杂芳基的基团，其中Rf为如上所定义的亚烷基链。若杂芳基为含氮杂芳基，则所述杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上针对杂芳基基团所定义任选地被取代。
本发明使用的“硫基”是指-S-基团。
本发明使用的“亚磺酰基”是指-S(＝O)-基团。
本发明使用的“磺酰基”是指-S(＝O)2-基团。
本发明使用的“氨基”是指-NH2基团。
本发明使用的“氰基”是指-CN基团。
本发明使用的“硝基”是指-NO2基团。
本发明使用的“氧杂”是指-O-基团。
本发明使用的“氧代”是指＝O或羰基基团。
本发明使用的“亚氨基”是指＝NH基团。
本发明使用的“硫酮基”是指＝S基团。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本发明所定义。譬如，CH3CH2-O·对应于乙氧基。
“芳氧基”基团是指(芳基)O-基团，其中芳基如本发明所定义。譬如，对应于苯氧基。
本发明使用的“碳环基烷基”是指被碳环基基团取代的如本发明所定义的烷基。”环烷基烷基”是指被环烷基基团取代的如本发明所定义的烷基。非限制性环烷基烷基基团包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及其类似基团。
如本发明所用，术语“杂烷基”、“杂烯基”及“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基及炔基基团，其中一个或多个骨架链原子为杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。(一个或多个)杂原子可位于杂烷基基团的任何内部位置处或位于杂烷基与分子其余部分连接的位置处。实例包括但不限于，-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，至多两个杂原子可为相邻接的，诸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
本发明使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的原子。杂原子典型独立地选自氧、硫、氮、硅及磷，但不限于此等杂原子。在存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，所述两个或两个以上杂原子可彼此相同或所述两个或两个以上杂原子中的一些或所有可各自不同于其他杂原子。
本发明使用的术语“键”、“直接键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大化学子结构的一部分时，两个原子或两个基团部分之间的化学键。
本发明使用的“异氰酸基”基团是指-NCO基团。
本发明使用的“异硫氰基”基团是指-NCS基团。
本发明使用的术语“基团部分/分子部分”是指分子的特定片段或官能团。化学基团部分为嵌入或附接至分子的通常公认的化学实体。
本发明使用的“硫代烷氧基”或”烷硫基”基团是指-S-烷基基团。
本发明使用的“烷基硫烷基”是指被-S-烷基基团取代的烷基基团。
本发明使用的术语”酰氧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
本发明使用的“羧基”是指-C(O)OH基团。
如本发明所用，术语”乙酰基”是指具有化学式-C(＝O)CH3的基团。
本发明使用的“酰基”是指基团-C(O)R。
如本发明所用，术语”三卤甲磺酰基”是指具有化学式X3CS(＝O)2-的基团，其中X为卤素。
本发明使用的“氰基烷基”是指被至少一个氰基基团取代的如本发明所定义的烷基基团。
如本发明所用，术语“N-磺酰胺基”或”磺酰基胺基”是指具有化学式RS(＝O)2NH-的基团。
如本发明所用，术语“O-氨基甲酰基”是指具有化学式-OC(＝O)NR2的基团。
如本发明所用，术语“N-氨基甲酰基”是指具有化学式ROC(＝O)NH-的基团。
如本发明所用，术语“O-硫代氨基甲酰基”是指具有化学式-OC(＝S)NR2的基团。
如本发明所用，术语“N-硫代氨基甲酰基”是指具有化学式ROC(＝S)NH-的基团。
如本发明所用，术语“C-酰胺基”是指具有化学式-C(＝O)NR2的基团。
本发明使用的“氨基羰基”是指-CONH2基团。
如本发明所用，术语“N-酰胺基”是指具有化学式RC(＝O)NH-的基团。
本发明使用的“羟基烷基”是指被至少一个羟基基团取代的如本发明所定义的烷基基团。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟基丁基及2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
本发明使用的“烷氧基烷基”是指被如本发明所定义的烷氧基基团取代的如本发明所定义的烷基基团。
本发明使用的“烯基氧基”基团是指(烯基)O-基团，其中烯基如本发明所定义。
本发明使用的术语”烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x及y选自x＝1、y＝1；和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基基团与其所连接的N原子一起可任选地形成环状环体系。
本发明使用的“烷氨基烷基”是指被如本发明所定义的烷基氨基取代的如本发明所定义的烷基基团。
本发明使用的“酰胺”为具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学基团部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳原子连接)及杂脂环(经由环碳原子连接)。酰胺基团部分可在氨基酸或肽分子与本发明所描述的化合物之间形成键，由此形成前药。本发明所述化合物上的任何胺或羧基侧链均可进行酰胺化。制备此类酰胺的方法及特定基团为本领域技术人员已知且可易在诸如Greene及Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,Ny,1999(以全文引用的方式并入本发明)的参考来源中获悉。
本发明使用的术语“酯”是指具有式-COOR的化学基团部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳原子连接)及杂脂环(经由环碳原子连接)。本发明所述化合物上的任何羟基或羧基侧链均可进行酯化。制备此类酯的方法及特定基团均为本领域技术人员已知且可易在诸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,Ny,1999(以全文引用的方式并入本发明)的参考来源中获悉。
如本发明所用，术语“环”是指任何共价闭合环状结构。环包括例如碳环类(例如，芳基及环烷基)、杂环类(例如，杂芳基及非芳族杂环)、芳族类(例如，芳基及杂芳基)、和非芳族类(例如，环烷基及非芳族杂环)。环可以是任选取代的。环可为单环或多环。
如本发明所用，术语“环体系”是指一个或多于一个环。
本发明使用的术语“…原子组成的环”可包含任何环状结构。术语“…原子组成的”是指表示形成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己基、吡啶、吡喃及硫代吡喃均为6个原子组成的环，且环戊基、吡咯、呋喃及噻吩均为5个原子组成的环。
本发明使用的术语“稠合”是指其中两个或两个以上环共享一个或多个键的结构。
如本发明所描述，本发明化合物可以是“任选取代的”或可“任选地被取代”。一般而言，术语”被取代”或“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，均是指所指示基团部分的一个或多个氢被适合的取代基置换。除非另有指示，否则”任选取代”的基团可在基团的各化学可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的多于一个位置可被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可以相同或不同。由本发明预想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基。如本发明所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及(在某些实施方案)其回收、纯化及用于本发明所公开的一种或多种目的的条件时不发生实质上改变。
“任选取代”的基团的可取代碳原子上的适合一价取代基分别独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo-、-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0- 4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如以下所定义被取代，且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6个原子组成的杂芳基环)、或5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环，或不管以上定义，具有两个独立出现的Ro，其与其一个或多个插入原子连接在一起形成3-12个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基单环或双环，其可如下所定义进行取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适合的一价取代基分别独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中各R●未被取代或前缀有”卤代”的情况下仅被一个或多个卤素(例如，-(卤素)、-(卤素)2、或-(卤素)3)取代，且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O(即，羰基)及＝S(即，硫代羰基)。
“任选取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O(即，羰基)、＝S(即，硫代羰基)、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*分别选自氢、C1-6脂族，其可如下所定义进行取代；或未被取代的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻接可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*分别选自氢、可如下所定义进行取代的C1-6脂族、或5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的芳基环。
R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未被取代或前缀有”卤代”(上文)的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。
“任选取代”的基团的可取代氮原子上的合适取代基包括 或其中各分别独立地为氢，可如下文所定义进行取代的C1-6脂族，未取代的-OPh，或5-6个原子组成饱和、部分不饱和、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的芳基环，或不管上文定义，两个独立出现的与其一个或多个插入原子一起形成未被取代的3-12个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未被取代或前缀有“卤代”(上文)的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6个原子组成的饱和、部分不饱和、或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳基环。
本发明使用的术语“亲核试剂”或”亲核”是指富电子化合物或其化学基团部分。
本发明使用的术语“亲电试剂”或”亲电”是指缺少电子或缺电子分子或其化学基团部分。亲电试剂的实例包括但绝不限于迈克尔受体(Micheal acceptor)基团部分类(例如，α,β-不饱和的羰基类)。
就本发明使用的制剂、组合物或成分而言，本发明使用的术语“可接受”或“药学上可接受”是指对所治疗的受试者的一般健康状况不具有持续性不良作用且不会消除化合物的生物活性或特性，且相对无毒。
如本发明所用，通过施用特定化合物或药物组合物“改善”特定疾病、病症或病状的症状是指可归因于施用本发明所述化合物或组合物或与施用本发明所述化合物或组合物有关的任何严重程度的减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论永久还是暂时、持续还是短暂。
本发明使用的“生物利用度”是指本发明所公开的化合物，诸如给药或递送至所研究的动物或人类的一般循环中的式(I)-(XLIIIc)中的任一种的化合物的重量百分比。当经静脉内施用时，药物的完全暴露量(AUC(0-∞))通常定义为100％生物可用(F％)。本发明使用的“口服生物利用度”是指相较于静脉内注射，当药物组合物口服时，本发明所公开化合物(诸如式(I)-(XLIIIc)中任一种所示化合物)吸收至全身性循环中的程度。
本发明使用的“血浆浓度”是指本发明所公开的化合物，诸如受试者的血液血浆组分中的任一式(I)-(XLIIIc)的化合物的浓度。应理解，由于与代谢和/或与其他治疗剂的可能相互作用有关的可变性，受试者之间的任一式(I)-(XLIIIc)的化合物的血浆浓度可显著不同。根据本发明所公开的一些实施方案，任一式(I)-(XLIIIc)的化合物的血浆浓度可在受试者之间变化。类似地，在不同受试者之间，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线的总曲线下面积(AUC(0-∞))均可不同。由于此可变性，构成任一式(I)-(XLIIIc)的化合物的“治疗有效量”所需的量可在受试者之间变化。
如本发明所用，术语“共同施用/给药”或其类似形式是指涵盖向单个患者施用所选治疗剂且旨在包括以相同或不同给药途径或同时或不同时施用所述药物的治疗方案。
如本发明所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的药剂或化合物的量。结果可为减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其他所需改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”为包括如本发明所公开的化合物的组合物提供疾病症状的临床上显著降低而无不当不良副作用所需的量。可使用诸如剂量递增研究的技术测定任何个体情况下的适当”有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本发明所公开的化合物的“有效量”为可有效实现所需药理学作用或治疗改善而无不当不良副作用的量。应理解，“有效量”或“治疗有效量”在受试者之间可变化，其是由于任一式(I)-(XLIIIc)的化合物的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度及处方医师判断方面的差异。仅举例而言，可通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验来确定治疗有效量。
如本发明所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指增加或延长所需作用的效能或持续时间。作为实例，“增强”治疗剂的作用是指在效能或持续时间方面增加或延长治疗剂在治疗疾病、病症或病状期间的作用的能力。如本发明所用，“增强有效量”是指足以增强治疗剂治疗疾病、病症或病状的作用的量。当用于患者时，此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况及对药物的反应、以及治疗医师的判断。
如本发明所用，术语“同一性”是指两个或两个以上序列或子序列相同。另外，如本发明所用，术语“基本同一性”是指两个或超过两个序列当在比较窗或指定区域上根据最大同一性(如使用比较算法或通过人工比对及目视检查所量测)比较及比对时，相同序列单元达到一定百分比。仅举例而言，若指定区域上序列单元具有约60％同一性、约65％同一性、约70％同一性、约75％同一性、约80％同一性、约85％同一性、约90％同一性或约95％同一性，则两个或两个以上序列可为”基本上相同”。此类百分比用于描述两个或两个以上序列的”百分比同一性”。序列同一性可在长度为至少约75-100个连续单元的区域、长度为约50个连续单元的区域上存在，或当未指定时，在整个序列存在。此定义亦指测试序列的互补序列。仅举例而言，当氨基酸残基相同时，两个或两个以上多肽序列一致，而若指定区域上氨基酸残基具有约60％同一性、约65％同一性、约70％同一性、约75％同一性、约80％同一性、约85％同一性、约90％同一性或约95％同一性，则两个或两个以上多肽序列”基本上相同”。同一性可在长度为至少约75-100个氨基酸的区域、长度为约50个氨基酸的区域上存在，或当未指定时，在多肽序列的整个序列上存在。另外，仅举例而言，当核酸残基相同时，两个或两个以上聚核苷酸序列具有同一性，而若指定区域上核酸残基具有约60％同一性、约65％同一性、约70％同一性、约75％同一性、约80％同一性、约85％同一性、约90％同一性或约95％同一性，则两个或两个以上聚核苷酸序列为”基本上相同”。同一性可存在于长度为至少约75-100个核酸的区域上，长度为约50个核酸的区域上，或在未指定时，在聚核苷酸序列的整个序列上存在。
如本发明所用，术语”分离”是指将目的组分与非目的(天然)组分分开及移除。分离的物质可呈干燥或半干燥状态，或呈溶液形式，包括但不限于水溶液。所述经分离的组分可呈均质状态，或所述经分离组分可为药物组合物的一部分，所述药物组合物包含额外药学上可接受的载体和/或辅料。仅举例而言，当核酸或蛋白质不含其在天然状态下缔合的细胞组分中的至少一些，或所述核酸或蛋白质已浓缩至大于其在活体内或活体外产生的浓度的水平时，核酸或蛋白质被“分离”。另外，举例而言，当与侧接所述基因且编码除目的基因之外的蛋白质的开放阅读框架分离时，基因被分离。
如本发明所用，本发明所公开的化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。本发明使用的术语”活性代谢物”是指在化合物发生代谢时所形成的化合物的生物活性衍生物。如本发明所用，术语“代谢”是指通过生物体使特定物质改变的过程的总和(包括但不限于，水解反应及由酶催化的诸如氧化反应的反应)。因此，酶可使化合物产生特定结构变化。举例而言，细胞色素P450催化多种氧化及还原反应，而二磷酸尿苷葡糖醛酸转移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇类、脂族醇类、羧酸类、胺类及游离巯氢基基团的转化。可自The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,Mcgraw-Hill(1996)获得关于代谢的进一步信息。本发明所公开化合物的代谢物可通过向宿主施用化合物且分析宿主的组织样品；或通过活体外以肝细胞孵育化合物且分析所得化合物来鉴别。两种方法均为本领域所熟知。在一些实施方案，化合物的代谢物通过氧化过程形成且对应于相应含羟基化合物。在一些实施方案，(母体)化合物被代谢为药理学上活性代谢物。
如本发明所用，术语“调节”是指与靶标直接或间接相互作用以改变靶标的活性，包括仅举例而言，增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本发明所用，术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。举例而言，调节剂可造成分子的某一活性的量级与在不存在调节剂下的活性的量级相比增加或降低。在某些实施方案，调节剂为降低分子的一种或多种活性的量级的抑制剂。在某些实施方案，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案，调节剂为增加分子至少一种活性的量级的活化剂。在某些实施方案，调节剂的存在产生了在缺乏调节剂情况下不发生的活性。
如本发明所用，术语“共价抑制剂”是指在与靶蛋白(例如，menin)接触时导致与所述蛋白或于所述蛋白内形成新的共价键的化合物，无论随后是否存在共价或不可逆抑制剂，靶蛋白的一种或多种生物活性(例如，磷酸转移酶活性)均会改变、减弱或消失。在某些实施方案，共价抑制剂是不可逆的。相比之下，非共价抑制剂化合物在与靶蛋白接触时不会导致与蛋白质或于蛋白质内形成新的共价键，因此可与所述靶蛋白缔合并解离。
如本发明所用，术语“menin-MLL蛋白质-蛋白质相互作用的共价抑制剂”是指可与menin的氨基酸残基形成共价键的menin抑制剂。在一个实施方案，menin的共价或不可逆抑制剂可与menin的Cys残基形成共价键；在特定实施方案，共价抑制剂可与menin的Cys 329残基(或其同源物)形成共价键。在某些实施方案，共价抑制剂是不可逆的。
如本发明所用，术语“预防有效量”是指施加至患者，将在一定程度上缓解所治疗的疾病、病状或病症的一种或多种症状的组合物的量。在此类预防应用中，此类量可视患者的健康状态、体重等而定。通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)来确定此类预防有效量，被认为完全属于本领域技术人员的技能范围内。
如本发明所用，术语“选择性结合化合物”是指选择性结合至一种或多种靶蛋白的任何部分的化合物。
如本发明所用，术语“选择性结合”是指选择性结合化合物结合至靶蛋白(诸如menin)的能力，其中亲和力大于其结合至非靶蛋白质时的亲和力。在某些实施方案，特异性结合是指以比对非靶的亲和力大至少10、50、100、250、500、1000或更多倍的亲和力结合至靶标。
如本发明所用，术语“选择性调节剂”是指相对于非靶活性，选择性调节靶标活性的化合物。在某些实施方案，特定调节剂是指调节靶标活性超过非靶活性至少10、50、100、250、500、1000倍。
如本发明所用，术语“实质上/基本上经纯化”是指可实质上或基本上不含在纯化之前通常伴随目的组分或与其相互作用的其他(天然)组分的目的组分。仅举例而言，当目的组分的制剂含有小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％(以干重计)的污染组分时，所述目的组分可为”基本上纯化”。因此，”基本上纯化”的目的组分可具有约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高的纯度水平。
如本发明所用，术语“受试者”、“个体”或”患者”是指作为治疗、观测或实验目标的动物。仅举例而言，受试者可为但不限于哺乳动物，包括但不限于人类。
如本发明所用，术语“目标活性”或“靶活性”是指能够通过选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于，结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、及与疾病或病症(例如，糖尿病)相关的一种或多种症状的改善。
如本发明所用，术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的分子、或蛋白质的一部分。在某些实施方案，靶蛋白为menin。
如本发明所用，术语“治疗/处理(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、缓和或改善疾病或病症症状；预防其他症状；改善或预防症状的潜在代谢病因；抑制疾病或病症，例如使疾病或病症的发展停滞；减轻疾病或病症；引起疾病或病症消退；减轻疾病或病症引起的病状；或使疾病或病症的症状停止。本发明使用的术语”治疗/处理(treat)”、”治疗(treating)”或”治疗(treatment)”包括但不限于，预防性和/或治疗性治疗。
如本发明所用，IC50是指在量测此类反应的测定法中实现最大反应(诸如抑制menin-MLL)的50％抑制的特定受试化合物的量、浓度或剂量。
如本发明所用，EC50是指特定受试化合物引起的剂量依赖性反应为由特定受试化合物诱导、引起或增强的特定反应的最大表达的50％的剂量、浓度或量。
本发明所描述的方法包括向有需要的受试者(例如，患有糖尿病的受试者)施用本发明所述组合物，所述组合物含有治疗有效量的本发明所述的一种或多种menin-MLL抑制剂化合物。
在一些实施方案，本发明所述方法可用于治疗糖尿病，其包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、青年发病的成人型糖尿病、类固醇糖尿病、和双重糖尿病。
针对上述各种病症的症状、诊断测试及预后测试均是本领域技术人员已知的。参见，例如Hartling L,et al.,“Screening and diagnosing gestational diabetesmellitus,”Evid Rep Technol Assess,2012,1-327；PMID:24423035；Kaur G,et al.,“Diagnostic accuracy of tests for type 2diabetes and prediabetes:Asystematicreview and meta-analysis,”PLoS One,2020,15(11):e0242415,PMID:33216783；和GanWZ,et al.,“Omics-based biomarkers in the diagnosis of diabetes,”J Basic ClinPhysiol Pharmacol,2019,31(2),PMID:31730525。
多种动物模型适用于建立治疗前述疾病中任一种的本发明所述Menin-MLL抑制剂化合物的治疗有效剂量范围。
譬如，可在糖尿病小鼠模型(例如使用荷有ob、db、ob/ob、db/db或ob/db突变的小鼠)中评估本发明所述的用于治疗糖尿病的Menin-MLL抑制剂化合物的给药剂量。
所提供化合物对前述疾病中任一种的治疗功效可在整个疗程期间进行优化。举例而言，所治疗的受试者可进行诊断评价以使疾病症状或病变的缓解与通过施用既定剂量的Menin-MLL抑制剂所达成的活体内Menin-MLL活性抑制关联。
化合物
在适用于本发明所述方法的Menin-MLL抑制剂化合物的以下描述中，所提及的标准化学术语的定义可于参考著作(若不在本发明另外定义)中获悉，所述著作包括Carey及sundberg的“Advanced Organic Chemistry第4版”A卷(2000)及B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用本领域技术人员的一般技能内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学的常规方法。除非提供特定定义，否则本发明所述的联合分析化学、合成有机化学及医疗和医药化学所采用的命名法及其实验室程序与技术为本领域已知的那些命名法及实验室程序与技术。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂及递送以及患者治疗。
Menin-MLL抑制剂化合物可用于制备治疗任何前述病症(例如，糖尿病)的药物。
在一些实施方案，本发明所述方法使用的Menin-MLL抑制剂化合物可抑制Menin-MLL活性，其体外IC50小于约10μM(譬如，小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.1μM、小于约0.08μM、小于约0.06μM、小于约0.05μM、小于约0.04μM、小于约0.03μM、小于约0.02μM、小于约0.01μM、小于约0.008μM、小于约0.006μM、小于约0.005μM、小于约0.004μM、小于约0.003μM、小于约0.002μM、小于约0.001μM、小于约0.00099μM、小于约0.00098μM、小于约0.00097μM、小于约0.00096μM、小于约0.00095μM、小于约0.00094μM、小于约0.00093μM、小于约0.00092μM或小于约0.00090μM)。
在一些实施方案，Menin-MLL抑制剂化合物选择性抑制其靶标menin的活化形式。
本发明还描述了用于合成此类共价抑制剂的方法、使用此类共价抑制剂治疗疾病(包括其中抑制Menin-MLL相互作用为患有所述疾病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。本发明进一步描述了包含menin-MLL相互作用抑制剂的药物组合物。
本发明具体描述了menin-MLL相互作用的共价抑制剂，其与menin上的半胱氨酸残基形成共价键。本发明进一步描述了与menin上的Cys329残基形成共价键的menin-MLL相互作用的共价抑制剂。本发明还描述了包含menin的共价抑制剂的药物制剂。
本发明所述的menin抑制剂化合物对在menin蛋白的氨基酸序列位置具有半胱氨酸残基的menin具有选择性，所述氨基酸序列位置与menin中的半胱氨酸329的氨基酸序列位置同源。本发明所述的共价抑制剂化合物包括迈克尔(Michael)受体基团部分。
一般而言，本发明所述方法中使用的menin的非共价或共价抑制剂化合物在体外试验例如无细胞生化测定试验或细胞功能测定试验中被鉴定或表征。此类测定试验可用于确定非共价或共价menin抑制剂化合物的体外IC50。
此外，menin和候选共价menin抑制剂之间的共价复合物形成是menin共价抑制的有用指标，其可通过本领域已知的多种方法(例如，质谱法)容易地确定。例如，一些共价menin抑制剂化合物可与menin的Cys 329形成共价键(例如，通过迈克尔反应)。参见S.Xuet al.Angewandte Chemie InternationalEd.57(6),1601-1605(2017)(通过引用其全文并入本发明)。
本发明描述了任一式(I)-(XLIIIc)的化合物。本发明还描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物及药学上可接受的前药。本发明提供了包含至少一种此类化合物或此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药的药物组合物。在一些实施方案，当本发明公开的化合物含有可氧化的氮原子时，可通过本领域技术人员公知的方法将所述氮原子转化为N-氧化物。在某些实施方案，本发明还提供了具有由式(I)-(XLIIIc)中任一个所示结构的化合物的异构体及化学保护形式。
在一些实施方案，本发明提供了根据式(I)-(XLIIIc)所示化合物的menin-MLL共价抑制剂。
在一些实施方案，本发明提供了具有以下结构的式(I)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为C或N；
Cy为取代或未取代的以下基团：
Q为N、-N(H)-、-O-、或-S-；
Z为-CR5a＝、或-N＝；
X为-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
Y为单键、-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
W为-C(O)-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1和R2中的一个为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和另一个为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN；
Cy2为任选取代的选自以下的基团：苯基，吡啶基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环；
各R3a和R3b分别独立地为H或C1-6烷基；
各R4a和R4b分别独立地为H、卤素、CN、OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-SO2R、-C(O)R、-CO2R、或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，C3-7环烷基，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；
各R分别独立地为H、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；或同一氮原子上的两个R基团连同其插入原子一起形成4-7个原子组成的饱和、部分不饱和、或除所述氮原子以外，具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基环；
R5a为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤素、或CN；
各R6a和R6b分别独立地为H或C1-6烷基；或者
R6a和R6b连接在一起形成键；
R6c为H、或取代或未取代的C1-6烷基；
m为1、2、或3；和
n为1、2、3、或4。
在一些实施方案，W为-S(O)-、或-S(O)2-。
在一些实施方案，W为-C(O)-。
在一些实施方案，X为-NR3a-；和Y为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
在一些实施方案，Y为单键、或-NR3a-；和X为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
在一些实施方案，各X和Y分别独立地为-NR3a-。
在一些实施方案，R3a为H。
在一些实施方案，R3b为H或甲基。
在一些实施方案，X和Y各自为-N(H)-。
在一些实施方案，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)2-N(H)-、-N(H)-S(O)2-CH2-、-CH2-S(O)2-N(H)-、或-N(H)-C(O)-。
在一些实施方案，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
在一些实施方案，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
在一些实施方案，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
在一些实施方案，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H。
根据权利要求1所述的化合物，其中-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-；R1为-CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXI)所示结构：
或其药学上可接受的盐，其中，
A、Cy、Cy2、R4b、R6a、R6b、R6c、m和n均具有针对式(I)所述定义；和
各R8和R9分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN。
在一些实施方案，R8和R9中的一个为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基；和另一个为H。
在一些实施方案，各R8和R9分别为H、或甲基。
在一些实施方案，各R8和R9分别为H。
在一些实施方案，A为N。
在一些实施方案，A为C。
在一些实施方案，m为1或2。
在一些实施方案，n为1或2。
在一些实施方案，各R4a分别独立地为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
在一些实施方案，各R4a分别独立地为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，各R4a分别为H。
在一些实施方案，各R4b分别独立地为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
在一些实施方案，各R4b分别独立地为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，各R4b分别为H。
在一些实施方案，所述化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，R2为H。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXIIa)或(XXIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；其中，
Cy、Cy2、R6a、R6b或R6c均具有针对式(I)的所述定义。
在一些实施方案，所述化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、或(IIId)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXIIa)、(XXXIIb)、(XXXIIc)、(XXXIId)、(XXXIIe)、或(XXXIIf)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R1为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
在一些实施方案，R1为H。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXIIIa)、(XXXIIIb)、(XXXIIIc)、(XXXIIId)、(XXXIIIe)、或(XXXIIIf)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，Cy2为取代或未取代的苯基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环庚三烯基(azepinyl)。
在一些实施方案，所述化合物具有式(IVa)、或(IVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXIIIa)或(XXIIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
在一些实施方案，Cy为取代或未取代的以下基团：
在一些实施方案，Cy为取代或未取代的以下基团：
在一些实施方案，Q为-N(H)-。
在一些实施方案，Q为-O-。
在一些实施方案，Q为-S-。
在一些实施方案，Z为-N＝。
在一些实施方案，Z为-CR5a＝。
在一些实施方案，R5a为H、Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN。
在一些实施方案，R5a为H、Me、或F。
在一些实施方案，R5a为H。
在一些实施方案，Z为-C(H)＝。
在一些实施方案，Cy为
其中R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
在一些实施方案，Cy为取代或未取代的以下基团：
其中R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
在一些实施方案，所述化合物具有式(Va)、或(Vb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中，
p为0、1、2、或3；和
R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXIVa)、或(XXIVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中，
p为0、1、2、或3；和
R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXIVa)、或(XXXIVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXVa)、或(XXXVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXVIa)、或(XXXVIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R7为具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，其中所述N原子任选地被Me、Et或i-Pr取代。
在一些实施方案，R7为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基。
在一些实施方案，R7为吗啉基。
在一些实施方案，R7为取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案，R7为取代或未取代的吡啶基或嘧啶基。
在一些实施方案，R7为未取代的吡啶基。
在一些实施方案，R7为被卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基取代的吡啶基。
在一些实施方案，R7为被Me、Et、i-Pr、OH、Cl、F、CF3、CN、或NH2取代的吡啶基。
在一些实施方案，R7为被Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN取代的吡啶基。
在一些实施方案，R7为取代或未取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、或噻二唑基。
在一些实施方案，R7为取代或未取代的咪唑基。
在一些实施方案，R7为被Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN取代的咪唑基。
在一些实施方案，R7为被甲基取代的咪唑基。
在一些实施方案，所述化合物具有式(VIa)、或(VIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXVa)、或(XXVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
在一些实施方案，p为0、1、或2。
在一些实施方案，R2为H或F。
在一些实施方案，R2为H。
在一些实施方案，所述化合物具有式(VIIa)、(VIIb)、或(VIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(VIIIa)、(VIIIb)、或(VIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXVIa)、(XXVIb)、或(XXVIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXVIIa)、或(XXXVIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXVIIIa)、或(XXXVIIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXXIXa)、或(XXXIXb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R6a、R6b和R6c各自为H。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为取代或未取代的烷基。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为未取代的烷基。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为甲基或乙基。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为被二甲基氨基取代的烷基。
在一些实施方案，R6a和R6b各自为H；和R6c为-CH2NMe2。
在一些实施方案，R6a和R6b一起形成键；和R6c为H、或取代或未取代的烷基。
在一些实施方案，R6a和R6b一起形成键；和R6c为甲基。
在一些实施方案，所述化合物具有式(IXa)、(IXb)、或(IXc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(Xa)、(Xb)、或(Xc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XIa)、(XIb)、或(XIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XIIa)、(XIIb)、或(XIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XIIIa)、(XIIIb)、或(XIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XIVa)、(XIVb)、或(XIVc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XV)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XVI)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XVII)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXVIIa)、(XXVIIb)、或(XXVIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXVIIIa)、(XXVIIIb)、或(XXVIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XXIXa)、(XXIXb)、或(XXIXc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLa)、(XLb)、或(XLc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIa)、(XLIb)、或(XLIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIa)、(XLIb)、或(XLIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIIa)、(XLIIb)、或(XLIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIIIa)、(XLIIIb)、或(XLIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案，所述化合物选自本发明提供的化合物1-26和101-112。在某些实施方案，所述化合物是化合物10。在某些实施方案，所述化合物是化合物10的外消旋体：
在一个特定的实施方案中，所述化合物是化合物10的(R)-异构体：
在一个特定的实施方案中，所述化合物是N-[4-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-4-[[3(R)-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶甲酰胺、或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，所述化合物是化合物10的(S)-异构体：
在一个特定的实施方案中，所述化合物是N-[4-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-4-[[3(S)-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶甲酰胺、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIIa)所示结构。
在一些实施方案，所述化合物具有式(XLIIIa)所示结构。
式(I)化合物的实施方案显示出改善的针对menin-MLL的效力，以低于5mg/kg(例如，等于或低于3mg/kg)的低剂量，在体内(例如，在大鼠中)给药时，IC50值低至小于1nM或小于0.1nM，和/或menin活性位点的高占有率(例如，超过50％、70％或90％的占有率)。
在一些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)所示化合物。
在一些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示化合物、以及药学上可接受的辅料。
在某些方面，本发明提供了治疗糖尿病的方法，其中所述方法包含向有需要的受试者(例如，患有糖尿病的受试者)施用含有治疗有效量的一种或多种本发明所述Menin-MLL抑制剂化合物的组合物。
在具体实施方案中，所述menin-MLL抑制剂是化合物10。在更具体的实施方案中，所述menin-MLL抑制剂是化合物10的(R)-异构体。
在具体实施方案中，所述menin-MLL抑制剂是KO-539或Zifomenib：
在具体实施方案中，所述menin-MLL抑制剂是SNDX-5613或Revumenib：
在一些实施方案，所述药物组合物经配制用于选自口服给药、肠胃外给药、经颊给药、经鼻给药、局部给药或直肠给药的给药途径。
在一些实施方案，本发明提供了用于治疗糖尿病性疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用本发明所述的药物组合物。在一些实施方案，所述疾病或病症是1型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是2型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是妊娠期糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是青年发病的成人型糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是类固醇糖尿病。在一些实施方案，所述疾病或病症是双重糖尿病。
在一些实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体及药学上有效量的根据本发明所述通式中的任一种的化合物。在一些实施方案，所述化合物具有式(I)-(XLIIIc)中任一种所示结构。
在一些实施方案，所述药物组合物针对选自口服给药、肠胃外给药、经颊给药、经鼻给药、局部给药或直肠给药的给药途径进行配制。
在一些实施方案，所述载体为肠胃外载体。
在一些实施方案，所述载体为口服载体。
在一些实施方案，所述载体为局部载体。
本发明涵盖上文针对各种变量所描述的基团或实施方案的任何组合。应理解，本领域普通技术人员可选择本发明所提供的化合物上的取代基及取代模式，以提供化学稳定且可通过本领域已知技术以及本发明所阐述的技术合成的化合物。
式(I)所示化合物的进一步代表性实施方案包括表1中所列的化合物，或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择化学基团及其取代基以提供稳定的化学基团部分和化合物。
在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)的化合物抑制menin-MLL。在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)的化合物用于治疗患有menin-MLL依赖性或menin-MLL相互作用介导的病症或疾病的患者，包括但不限于糖尿病。
在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)的化合物抑制menin-MLL相互作用。在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)的化合物用于治疗患有menin-MLL相互作用依赖性或menin-MLL相互作用介导的病症或疾病的患者，包括但不限于糖尿病。
化合物的制备
任一式(I)-(XLIIIc)的化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法合成得到。所述反应可以线性顺序采用，以得到化合物，或其可用以合成片段，随后片段通过本领域已知方法进行连接。
本发明描述了抑制menin-MLL活性的化合物及其制备方法。本发明亦描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性代谢物及药学上可接受的前药。本发明提供了包括至少一种此类化合物或此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性代谢物或药学上可接受的前药的药物组合物。
用于合成本发明所述化合物的起始物料可合成得到或可获自商业来源，诸如但不限于Aldrich化学公司(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma化学公司(St.Louis,Mo.)。可使用本领域技术人员已知的技术及物料，诸如以下中所描述的技术及物料来合成本发明所述的化合物及具有不同取代基的其他相关化合物：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey and Sundberg,ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)；Green and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)(全部以全文引用的方式并入本发明)。用于合成本发明所述化合物的额外方法可见于国际专利公开号WO 2020/142559和WO 2020/142557，Arnold et al.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 10(2000)2167-2170；和Burchat et al.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 12(2002)1687-1690。用于制备如本发明所公开的化合物的一般方法可来源于领域中的已知反应，且反应可通过使用如本领域技术人员所识别的适当试剂及条件进行修饰，以引入在如本发明所提供的通式中获悉的各种基团部分。
必要时，可使用常规技术分离及纯化反应产物，所述常规技术包括但不限于过滤法、蒸馏法、结晶法、色谱法等。可使用常规手段(包括物理常数及光谱数据)来表征此类物质。
本发明所述化合物可制备为单一异构体或异构体的混合物。
在一些实施方案，根据本发明所描绘的合成方案来制备式(I)的代表性化合物。
化合物的其他形式
本发明所公开的化合物具有式(I)-(XLIIIc)所示结构。应理解，除非另外指示，否则当提及本发明所述化合物时，其是指包括任一式(I)-(XLIIIc)所示化合物以及属于此等通式范围内的所有特定化合物。
本发明所述化合物可具有一个或多个立体中心且各中心可以(R)-或(S)-构型存在。本发明所呈现的化合物包括所有非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其适当混合物。必要时，立体异构体可通过本领域已知的方法获得，例如通过手性层析柱分离立体异构体。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过例如色谱法和/或分步结晶法的已知的方法分离成其个别非对映异构体。在一些实施方案，对映异构体可通过手性层析柱进行分离。在一些实施方案，对映异构体可如下进行分离：通过与适当光学活性化合物(例如醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体且将个体非对映异构体转化(例如水解)为对应的纯对映异构体。将包括非对映异构体、对映异构体和其混合物的所有此类异构体视为本发明所述组合物的一部分。
一方面，本发明公开的化合物可以是纯化形式，并且本发明公开了包含纯化形式化合物的组合物。在某些实施方案，基本上纯的化合物的组合物是指所述组合物含有不超过15％、不超过10％、不超过5％、不超过3％、或不超过1％的杂质。杂质可以是与所需立体化学形式不同的立体化学形式的化合物。譬如，基本上纯的(S)-化合物的组合物是指所述组合物含有不超过15％、不超过10％、不超过5％、不超过3％、或不超过1％的所述化合物的(R)-型。或者，本发明使用的“对映异构体体过量(ee)”是指描述包含例如单个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。例如，对映异构体过量为零将表示外消旋体(例如，对映异构体的50:50混合物，或一种对映异构体相对于另一种对映异构体不过量)。作为进一步的实例，对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的对映异构体化合物(即，一种对映异构体相对于另一种对映异构体大量过量)。对映异构体过量百分比，％ee＝([(R)-化合物]-[(S)-化合物])/([(R)-化合物]+[(S)-化合物])x 100，其中所述(R)-化合物>(S)-化合物；或％ee＝([(S)-化合物]-[(R)-化合物])/([(S)-化合物]+[(R)-化合物])x 100，其中所述(S)-化合物>(R)-化合物。此外，本发明使用的“非对映异构体过量(de)”是指描述包含多于一个立体中心的手性物质纯度的无量纲摩尔比。譬如，非对映异构体过量为零将表示非对映异构体的等摩尔混合物。作为进一步的实例，非对映异构体过量为99将表示几乎立体纯的非对映异构体化合物(即，一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体大量过量)。非对映异构体过量可通过与ee类似的方法计算得到。正如技术人员所理解的，de通常报告为百分比de(％de)。％de可以与％ee类似的方式计算得到。
本发明所述的方法及制剂包括使用本发明所述化合物的N-氧化物、结晶形式(亦称为多晶型物)、或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的此等化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括在本发明所呈现的化合物的范围内。另外，本发明所述化合物可以非溶剂化以及与诸如水、乙醇及其类似物的药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本发明所呈现的化合物的溶剂化形式亦视为本发明公开内容。
呈未氧化形式的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物可通过在0至80℃下，在合适的惰性有机溶剂(诸如但不限于乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其类似物)中，用还原剂(诸如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物或其类似物)处理，由式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的N-氧化物制备得到。
在一些实施方案，本发明所述化合物以前药形式制备。本发明使用的“前药”是指活体内转化成母体药物的经修饰药物。前药通常适用，因为在一些情况下其可比母体药物更容易施用。前药可以例如通过口服施用而为生物可用，而母体药物则不行。前药亦可在药物组合物中具有优于母体药物的改良溶解性。前药的一实例是(但不限于)，本发明所述化合物，其以酯(“前药”)形式施用以促进穿过细胞膜传递，其中水溶性对流动性不利，但随后一旦在水溶性有益的细胞内时代谢水解为羧酸，即，活性(母体)实体。前药的另一实例可为连接至酸基的短肽(即，聚氨基酸)，其中肽发生代谢而显示活性(母体)基团部分。在某些实施方案，在活体内施用时，前药化学转化成化合物的生物、药学或治疗活性的形式。在某些实施方案，前药由一个或多个步骤或过程，酶促代谢为化合物的生物、药学或治疗活性的形式。为生成前药，药学上活性(母体)化合物经修饰以使得活性化合物在活体内给药时将再生。前药可经设计以改变(母体)药物的代谢稳定性或转运特征，遮蔽副作用或毒性，改良(母体)药物的风味或改变(母体)药物的其他特征或性质。借助活体内药效学过程及药物代谢的知识，本领域技术人员一旦已知药学上活性的化合物，即可设计化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford UniversityPress,New York,pages 388-392；Silverman(1992),The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401,和/或Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)。
本发明所述化合物的前药形式均包括在所附主张保护主题范围内，其中前药经活体内代谢以产生如本发明阐述的衍生物。在一些情况下，一些本发明所述化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前药。
前药可设计为可逆药物衍生物，以便用作改性剂以增强药物向位点特异性组织的输送。在一些实施方案，前药的设计会增加有效水溶性(参见例如，Fedorak et al.,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed et al.,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus et al.,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen andH.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen et al.,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula et al.,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部文献均全文并入本发明)。
式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的芳族环部分上的位点可对各种代谢反应敏感，因此在芳族环结构上掺入适当取代基(例如，卤素)可减少、最小化或消除此代谢途径。
本发明所述化合物包括经同位素标记的化合物，其与本发明所呈现的各种通式及化学结构中所述的化合物相同，但实际上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。本发明所述的某些经同位素标记的化合物(例如其中并入有诸如3H及14C的放射性同位素的化合物)适用于药物和/或基质组织分布分析。此外，用诸如氘(亦即2H)的同位素取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，诸如增加活体内半衰期或降低剂量需求。
在某些实施方案，本发明所述化合物在施用于有需要的生物体时发生代谢以产生代谢物，所述代谢物随后用于产生所需效果，包括所需治疗效果。
本发明所述化合物可以药学上可接受的盐形式形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括，但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与以下反应而形成：药学上可接受的无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似酸；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸及其类似酸；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)、或铝离子)置换时形成的盐；或与作为抗衡离子的有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及其类似物。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠及其类似物。
药学上可接受的盐的相应抗衡离子可使用各种方法，包括但不限于，离子交换色谱法、离子色谱法、毛细电泳法、感应耦合电浆法、原子吸收光谱法、质谱法或其任何组合来分析及鉴别。
可通过使用以下技术中的至少一种回收盐：过滤，用非溶剂沉淀随后过滤、蒸发溶剂，或在水溶液的情况下冻干。
应理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶合化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且可在与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)结晶的过程中形成。在溶剂为水时形成水合物，或在溶剂为醇时形成醇合物。本发明所述化合物的溶剂化物宜在本发明所述的过程期间制备或形成。另外，本发明所提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本发明所提供的化合物及方法的目的，溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
应理解，提及盐包括其溶剂加合形式或晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且通常在与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)结晶的过程期间形成。在溶剂为水时形成水合物，或在溶剂为醇时形成醇合物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物可具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性及电学特性、稳定性和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶的速率及储存温度的各种因素可促使单晶形式占主导。
本发明所述化合物可呈各种形式，包括但不限于，无定形形式、研磨形式及纳米颗粒形式。另外，本发明所述化合物包括结晶形式，亦称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性及电学特性、稳定性和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶的速率及储存温度的各种因素可促使单晶形式占主导。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选及表征可使用多种技术，包括但不限于，热分析法、X射线衍射法、光谱法、蒸汽吸附法及显微法来实现。热分析方法解决热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系、测定重量损失、发现玻璃化转变温度或用于辅料相容性研究。此类方法包括但不限于，差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)以及热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于，单晶及粉末衍射仪及同步加速源。使用的各种光谱技术包括但不限于，拉曼(Raman)、FTIR、UVIS及NMR(液态及固态)。各种显微技术包括但不限于：偏光显微法、伴以能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微法(SEM)、伴以EDX的环境扫描电子显微法(在气体或水蒸气氛围中)、IR显微法以及拉曼显微法。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其化学取代基以提供稳定的化学基团部分及化合物。
药物组合物/制剂
药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括辅料及助剂)来配制，所述一种或多种载体促使活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂配方取决于所选择的给药途径。任何公知的技术、载体和辅料均可在本领域合适和理解的情况下使用。本发明所述药物组合物的概述可见于例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，各所述文献以全文引用的方式并入本发明。
如本发明所用，药物组合物是指本发明所述化合物(诸如式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物)与其他化学组分(诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物促进向生物体施用化合物。在实践本发明所提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本发明所述化合物以药物组合物施用于罹患待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物。在某些实施方案，哺乳动物为人类。治疗有效量视疾病的严重程度、受试者的年龄及相对健康状况、所用化合物的效能及其他因素可广为不同。化合物可独立使用或可与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂联合使用。
在某些实施方案，组合物亦可包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸类，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸；碱类，诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾及三-羟基甲氨基甲烷；和缓冲剂类，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。包括保持组合物的pH在可接受范围内所需的量的此类酸、碱及缓冲剂。
在一些实施方案，组合物亦可包括使组合物的重量克分子渗透压浓度达可接受范围所需的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
如本发明所用，术语“药物联合”是指由混合或组合一种以上活性成分所产生的产品且包括活性成分的固定与不固定组合。本发明使用的术语“固定组合”是指例如本发明所述的化合物及联合药物(co-agent)的活性成分均呈单一实体或剂量形式同时施用于患者。本发明使用的术语“非固定组合”是指例如本发明所述的化合物及联合药物的活性成分以分开实体形式同时、并行或依次施用于患者，而无特定中间时间限制，其中此类施用在患者体内提供此两种化合物的有效水平。后者亦适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
本发明所述药物组合物可通过多种给药途径施用于受试者，所述给药途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、局部、经直肠或经皮给药途径。本发明所述的药物组合物包括但不限于，水性液体分散体、自乳化型分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂、及混合的速释与控释制剂。
包括本发明所述化合物的药物组合物可以常规方式，诸如借助于常规混合、溶解、成粒、糖衣丸制造、水磨、乳化、囊封、包覆或压缩过程来制得。
药物组合物将包括至少一种本发明所述化合物，诸如式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物，以游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式，作为活性成分。另外，本发明所述的方法及药物组合物包括使用具有相同类型活性的此等化合物的N-氧化物、结晶形式(亦称为多晶型物)以及活性代谢物。在一些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括在本发明所呈现的化合物的范围内。此外，本发明所述化合物可以非溶剂化形式以及以与诸如水、乙醇及其类似物的药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本发明所呈现的化合物的溶剂化形式亦涵盖在本发明范围内。
本发明使用的“消泡剂”减少加工期间的起泡，起泡可引起水性分散液凝结、成品膜中产生气泡、或一般而言对加工产生损害。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
本发明使用的“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠及生育酚。在某些实施方案，需要时，抗氧化剂可提高化学稳定性。
在某些实施方案，本发明所提供的组合物亦可包括一种或多种防腐剂来抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；稳定化二氧化氯；及季铵化合物，诸如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基铵、和氯化十六烷基吡啶鎓。
本发明所述的制剂可得益于抗氧化剂类、金属螯合剂类、含有硫醇的化合物类及其他通用稳定剂类。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精类，(l)戊聚糖聚硫酸盐及其他类肝素类，(m)二价阳离子类，诸如镁及锌；或(n)其组合。
本发明使用的“粘合剂”赋予内聚质量且包括例如，海藻酸及其盐类；纤维素衍生物类，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)及微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸类；膨润土类；明胶；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；糊精；糖，诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)及乳糖；天然或合成胶，诸如阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、艾沙婆树壳胶浆(mucilage of isapol husk)、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡类、海藻酸钠及其类似物。
本发明使用的“载体”或”载体材料”包括药学中任何常用辅料且应基于与本发明所公开的化合物(诸如式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物)的相容性及所需剂型的释放概况特性来选择。示例性载体材料包括例如粘合剂类、悬浮剂类、崩解剂类、填充剂类、表面活性剂类、增溶剂类、稳定剂类、润滑剂类、湿润剂类、稀释剂类及其类似物。本发明使用的“药学上相容的载体材料”可包括但不限于，阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯类、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素及纤维素偶联物、糖类、硬脂酰基乳酸糖钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油酯、预胶化淀粉及其类似物。参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本发明使用的“分散剂”和/或”黏度调节剂”包括控制药物在液体介质中或粒化方法或掺合方法中的扩散及均质性的材料。在一些实施方案，所述这些试剂亦促进涂布或侵蚀基质的效用。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水性聚合物类、电解质类、60或80、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)，及基于碳水化合物的分散剂类，诸如羟丙基纤维素类(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素类(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、与环氧乙烷及甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆类(poloxamers)(例如Pluronics和其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；及泊洛沙胺类(poloxamines)(例如Tetronic，亦称为泊洛沙胺其为向乙二胺依序添加环氧丙烷及环氧乙烷所衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如所述聚乙二醇分子量可为约300至约6000，或约3350至约4000，或约5400至约7000)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、胶类(诸如黄蓍胶及阿拉伯胶、瓜尔豆胶、三仙胶类(包括黄原胶))、糖类、纤维素材料类，诸如，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆类(carbomers)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐类、壳聚糖类及其组合。诸如纤维素或三乙基纤维素的塑化剂亦可用作分散剂。尤其适用于脂质分散体及自乳化分散体的分散剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰基胆碱，来自蛋类的天然磷脂酰基胆碱，来自蛋类的天然磷脂酰基甘油，胆固醇，和十四烷酸异丙酯。
本发明组合物中亦可使用一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合。
本发明使用的术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释目的化合物的化合物。稀释剂亦可用于使化合物稳定，因为其可提供较稳定环境。溶解于缓冲溶液(其亦可提供pH控制或维持)中的盐类在本领域中用作稀释剂，缓冲溶液包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方案，稀释剂提高组合物体积以促进压缩或形成足够体积以供针对胶囊填充均质掺合。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素诸如磷酸氢钙、二水合磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钙、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、可压缩糖诸如Di-(Amstar)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂类、糖粉(confectioner's sugar)；单水合硫酸二氢钙、二水合硫酸钙、三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂类、经水解的谷类固体、直链淀粉、粉末状纤维素、碳酸钙、甘氨酸、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、肌醇、膨润土及其类似物。
本发明使用的术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型溶解并分散。“崩解剂(Disintegration agent)或崩解剂(disintegrant)”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或乙醇酸淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木材产品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming及Solka-；甲基纤维素、交联羧甲纤维素、或交联纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如乙醇酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；黏土，诸如HV(硅酸镁铝)、树胶(诸如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、加拉亚胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶)；乙醇酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合；及其类似物。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物自药物施用部位跨越屏障向血管或作用部位移动的过程，例如药物自胃肠道向门静脉或淋巴系统中移动。
本发明使用的“肠溶衣”是在胃中保持实质上完整但在小肠或结肠中溶解及释放药物的物质。一般而言，肠溶衣包含防止在胃的低pH环境中释放但在较高pH(通常pH 6至7)下电离的聚合材料，且因此在小肠或结肠中充分溶解以释放其中的活性剂。
本发明使用的“侵蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠流体中的侵蚀的材料。侵蚀促进剂一般为本领域普通技术人员已知。示例性侵蚀促进剂包括例如亲水性聚合物类、电解质类、蛋白质类、肽类及氨基酸类。
本发明使用的“填充剂”包括诸如以下的化合物：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂类、葡聚糖、淀粉类、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇及其类似物。
适用于本发明所述制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如阿拉伯胶糖浆、乙酰磺胺酸K、阿力甜(alitame)、茴香、苹果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑醋栗、奶油糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔宾治、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、凉樱桃、凉柑桔、甜蜜素(cyclamate)、克拉美特(cylamate)、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、果汁宾治、姜、甘草亭酸盐、甘草糖浆(甘草汁)、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽糖醇、甘露糖醇、枫、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、树莓、根啤、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、乙酰磺胺酸钾、踝蛋白、sylitol、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红橘、索马甜(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇，或所述这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-奶油、香草-薄荷，及其混合物。
本发明使用的“润滑剂”及“助流剂”均为防止、降低或抑制材料黏着或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸；氢氧化钙；滑石粉；硬脂基反丁烯二酸钠；烃，诸如矿物油；氢化植物油，诸如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属盐和碱土金属盐，诸如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇诸如CarbowaxTM、油酸钠、甘油基二十二酸酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠；胶态二氧化硅，诸如SyloidTM、Cab-O-；淀粉，诸如玉米淀粉、硅油、表面活性剂及其类似物。
本发明使用的“可测定血清浓度”或”可测定血浆浓度”描述了给药之后吸收至血流中的治疗剂的血清或血浆浓度，其典型地以每mL、dL或L血清的mg、μg或ng治疗剂进行测定。如本发明所用，可测定血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml为单位进行测定。
本发明使用的“药效学”或“药效动力学”是指决定相对于作用部位处的药物浓度所观测到的生物反应的因素。
本发明使用的“药代动力学”是指决定作用部位处达到或维持适当药物浓度的因素。
本发明使用的“塑化剂”为用于使微胶囊材料或膜包衣软化以使其脆性较低的化合物。合适的塑化剂包括例如聚乙二醇类(诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素及三醋精(triacetin)。在一些实施方案，塑化剂亦可充当分散剂或湿润剂。
本发明使用的“增溶剂”包括诸如以下的化合物：三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium doccusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精类、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐类、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇、和二甲基异山梨糖醇、及其类似物。
本发明使用的“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂类、缓冲剂类、酸类、防腐剂类及其类似物的化合物。
如本发明所用，“稳态”是当一个给药时间间隔内给药量等于所排除的药物量、从而产生平稳或恒定血浆药物暴露量时的状态。
本发明使用的“悬浮剂”包括诸如以下的化合物：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如分子量可为约300至约6000，或约3350至约4000，或约5400至约7000的聚乙二醇；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；海藻酸钠；胶类，诸如黄蓍胶及阿拉伯胶、瓜尔豆胶、三仙胶类(包括黄原胶)；糖类；纤维素材料，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮及其类似物。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：月桂基硫酸钠、多库酯钠、60或80、三醋精、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯聚山梨醇酯类、泊洛沙姆类、胆汁盐类、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物类(例如(BASF))、及其类似物。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯类及植物油类，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚类及烷基苯基醚类，例如辛苯聚醇10和辛苯聚醇40。在一些实施方案，可包括表面活性剂以提高物理稳定性或用于其他目的。
本发明使用的“黏度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐类、阿拉伯胶、壳聚糖类、及其组合。
本发明使用的“湿润剂”包括诸如以下的化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、80、维生素E TPGS、铵盐类、及其类似物。
剂型
本发明所述的组合物可针对经由任何常规方式施用于受试者而进行配制，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、经颊、鼻内、直肠或经皮给药途径。如本发明所用，术语“受试者”用于指动物，例如哺乳动物，包括人类或非人类。术语“患者”及“受试者”可互换使用。
此外，包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的本发明所述的药物组合物可配制成任何适合的剂型，包括但不限于，供待治疗的患者口服摄取的水性口服分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物，固体口服剂型，气雾剂，控释制剂，速熔制剂，泡腾制剂，冻干制剂，片剂，散剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，延迟释放制剂，缓释制剂，脉冲释放制剂，多微粒制剂，及混合的速释与控释制剂。
用于口服使用的药物制剂可通过使一种或多种固体辅料与一种或多种本发明所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物且必要时在添加合适的助剂之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的辅料包括例如填充剂类，诸如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂类，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他辅料，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。必要时，可添加崩解剂，诸如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
糖衣丸芯具有合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中添加染料或颜料来标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的配合推入式胶囊以及由明胶及塑化剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封胶囊。配合推入式胶囊可含有活性成分，将其与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂以及任选地选用的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂均应呈适用于此类给药的剂量。
在一些实施方案，本发明所公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、散剂(包括无菌封装散剂、可分配散剂或泡腾散剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如衍生自动物的明胶或衍生自植物的HPMC制成的胶囊，或“微丸型胶囊”)、固体分散体、固体溶液、生物溶蚀性剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多微粒剂型、小丸剂、颗粒剂或气雾剂。在一些实施方案，药物组合物呈散剂形式。在一些实施方案，药物组合物呈片剂形式，包括但不限于速熔片剂。另外，本发明所述的药物组合物可以单一胶囊形式或以多个胶囊剂型进行施用。在一些实施方案，药物组合物以两个或三个或四个胶囊剂或片剂形式进行施用。
在一些实施方案，固体剂型，例如片剂、泡腾片剂及胶囊，是通过将任一式(I)-(XLIIIc)所示化合物的颗粒与一种或多种药用辅料混合以形成主体掺合组合物来制备。当提及所述这些主体掺合组合物为均匀时，是指式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的颗粒均匀分散于整个组合物中，使得组合物可容易地再分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂及胶囊。个体单位剂量亦可包括膜衣，其在口服摄取时或在与稀释剂接触时崩解。此等制剂可通过常规药理学技术制得。
常规药理学技术包括例如以下方法的一种或组合：(1)干式混合、(2)直接压缩、(3)研磨、(4)干式或非水性制粒、(5)湿式制粒，或(6)熔融。参见例如Lachman et al.,TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、盘式包衣、熔融制粒、制粒、流体化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出、及其类似方法。
本发明所述的固体药物剂型可包括本发明所述的化合物及一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、塑化剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或一种或多种其组合。在一些实施方案，使用标准包衣程序，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所描述的程序，围绕式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂提供膜衣。在一些实施方案，将式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的一些或所有颗粒进行包衣。在一些实施方案，将式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的一些或所有颗粒进行微胶囊化。在又一些实施方案中，式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的颗粒不进行微胶囊化且未经包衣。
可用于本发明所述的固体剂型的合适载体包括，但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、丙三醇、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰基乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、及其类似物。
可用于本发明所述的固体剂型的合适填充剂包括，但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂类、葡聚糖、淀粉类、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇、及其类似物。
为了尽可能有效地自固体剂型基质释放式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物，崩解剂通常用于所述制剂中，尤其在用粘合剂压缩剂型时。崩解剂在湿气吸附至剂型时通过膨胀或毛细作用帮助剂型基质破裂。可用于本发明所述的固体剂型的合适崩解剂包括，但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木材产品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming、和Solka-；甲基纤维素、交联羧甲纤维素、或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；黏土，诸如HV(硅酸镁铝)；胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、加拉亚胶、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；及其类似物。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂内聚性。对于粉末填充胶囊制剂，其帮助可填充至软壳或硬壳胶囊中的栓塞形成，且对于片剂制剂，其确保片剂在压缩后保持完整且在压缩或填充步骤之前帮助确保掺合物均匀性。适合用作本发明所述固体剂型中的粘合剂的材料包括，但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)及微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸类、膨润土类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖)、天然或合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶)、艾沙婆树壳胶浆、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10及K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡类、海藻酸钠、及其类似物。
一般而言，粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂含量。片剂制剂中的粘合剂使用量随直接压缩、湿式制粒、辊压制粒或其他辅料(诸如本身可用作适度粘合剂的填充剂)的使用而变化。本领域制剂技术人员可决定制剂的粘合剂含量，但通常片剂制剂中的粘合剂使用量至多70％。
可用于本发明所述的固体剂型的合适润滑剂或助流剂包括，但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂基反丁烯二酸钠、碱金属及碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡类、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、二十二酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、及其类似物。
可用于本发明所述的固体剂型的合适稀释剂包括，但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多糖类(包括葡萄糖结合剂类及麦芽糖糊精)、多元醇类(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、环糊精类、及其类似物。
本发明使用的术语“非水溶性稀释剂”表示药物制剂中典型使用的化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、淀粉类、改性淀粉类及微晶纤维素，及微纤维素(例如密度为约0.45g/cm3，例如艾维素(Avicel)，粉状纤维素)，及滑石粉。
可用于本发明所述的固体剂型的合适湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物类(例如Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、及其类似物。
可用于本发明所述的固体剂型的合适表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯类、泊洛沙姆类、胆汁盐类、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物类(例如(BASF))、及其类似物。
可用于本发明所述的固体剂型的合适悬浮剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如分子量可为约300至约6000，或约3350至约4000，或约5400至约7000的聚乙二醇；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素；海藻酸钠；胶类，诸如黄蓍胶及阿拉伯胶、瓜尔豆胶、三仙胶类(包括黄原胶)；糖类；纤维素材料类，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯；聚维酮；及其类似物。
可用于本发明所述的固体剂型的合适抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠及生育酚。
应理解，本发明所述的固体剂型中所用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上文所列的添加剂应仅视为例示而非限制本发明所述的固体剂型中可包括的添加剂类型。本领域技术人员根据所需特定特性容易确定此类添加剂的量。
在一些实施方案，将药物组合物的一个或多个层进行塑化。例示性地，塑化剂一般为高沸点固体或液体。可添加占包衣组合物约0.01重量％至约50重量％(w/w)的合适塑化剂。塑化剂包括，但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯类、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯类、三醋精、聚丙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯及蓖麻油。
压缩片剂为通过压实上文所述的制剂的主体掺合物而制成的固体剂型。在各种实施方案中，经设计以在口中溶解的压缩片剂将包括一种或多种调味剂。在一些实施方案，片剂将包括包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方案，膜衣可提供来自制剂的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的延迟释放。在一些实施方案，膜衣有助于实现患者顺应性(例如包衣或糖包衣)。包括的膜衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在一些实施方案，所述压缩片剂包括一种或多种辅料。
胶囊可例如通过将上述式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂的主体掺合物置放于胶囊内部来制备。在一些实施方案，将制剂(非水性悬浮液及溶液)置于软明胶胶囊中。在一些实施方案，将制剂置放于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(诸如包含HPMC的胶囊)中。在一些实施方案，将制剂置放于微丸型胶囊中，其中胶囊可以整体吞咽或可以打开胶囊且将内容物喷洒于食物上再食用。在一些实施方案，将治疗剂量分成多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案，制剂的全部剂量以一个胶囊形式进行递送。
在各种实施方案中，将式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的颗粒与一种或多种辅料干式掺合且压缩成诸如片剂的块状物，所述块状物的硬度足以提供在口服施用之后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内实质上崩解，由此将制剂释放至肠胃流体中的药物组合物。
在一些实施方案，剂型可包括微胶囊化制剂。在一些实施方案，微胶囊化材料中存在一种或多种其他相容材料。示例性材料包括，但不限于pH调节剂类、侵蚀促进剂类、消泡剂类、抗氧化剂类、调味剂类、及载体材料类(诸如粘合剂类、悬浮剂类、崩解剂类、填充剂类、表面活性剂类、增溶剂类、稳定剂类、润滑剂类、湿润剂类及稀释剂类)。
适用于本发明所述的微胶囊化的材料包括与式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物相容的材料，其充分分离式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物与其他非相容辅料。与式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物相容的材料为在活体内延迟式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物释放的那些材料。
适用于延迟包含本发明所述化合物的制剂释放的示例性微胶囊化材料包括，但不限于羟丙基纤维素醚类(HPC)，诸如或Nisso HPC；低取代羟丙基纤维素醚类(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚类(HPMC)，诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、Primaflo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纤维素聚合物类，诸如-A；羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461、 -EC、；聚乙烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB；羟乙基纤维素类，诸如羧甲基纤维素类及羧甲基纤维素的盐类(CMC)，诸如-CMC；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物类，诸如Kollicoat；单酸甘油酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇类；改性食物淀粉；丙烯酸聚合物类、及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，诸如EPO、L30D-55、FS 30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D、和NE 40D；邻苯二甲酸乙酸纤维素，sepifilms，诸如HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精类；及所述这些材料的混合物。
在一些实施方案，将塑化剂(诸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸及三醋精掺入微胶囊化材料中。在一些实施方案，适用于延迟药物组合物释放的微胶囊化材料来自USP或国家处方集(NationalFormulary，NF)。在一些实施方案，微胶囊化材料为Klucel。在一些实施方案，微胶囊化材料为甲基纤维素。
微胶囊化的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物可通过本领域普通技术人员已知的方法进行配制。此类已知方法包括例如喷雾干燥法、转盘-溶剂法、热熔融法、喷淋冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液-气或固-气界面处聚合、加压挤出、或喷淋溶剂萃取浴。除此之外，亦可使用例如复合凝聚法、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、在液体介质中界面聚合、原位聚合、液体中干燥及在液体介质中去溶剂化的若干化学技术。此外，也可使用诸如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣的其他方法。
在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的颗粒在配制成以上形式中的一种之前进行微胶囊化。在又一些实施方案中，一些或大部分颗粒在通过使用标准包衣程序(诸如Remington'sPharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所述的那些标准包衣程序)进一步配制之前进行包衣。
在一些实施方案，式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的固体剂量制剂用一个或多个层进行塑化(包衣)。例示性地，塑化剂一般为高沸点固体或液体。可添加占包衣组合物约0.01重量％至约50重量％(w/w)的合适塑化剂。塑化剂包括，但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯及蓖麻油。
在一些实施方案，包括具有本发明所述的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂的粉剂或散剂可经配制以包括一种或多种药用辅料及调味剂。此类粉剂或散剂可例如通过将制剂与任选地选用的药用辅料混合，形成主体掺合组合物来制备。其他实施方案亦包括悬浮剂和/或湿润剂。将此主体掺合物均匀地再分成单位剂量封装或多剂量封装单元。
在又一些实施方案中，亦根据本发明来制备泡腾散剂。已使用泡腾盐将药物分散于水中以供口服施用。泡腾盐为颗粒或粗粉，其含有于一般由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成的干混合物中的药物。当向水中添加本发明所述组合物的盐时，酸与碱反应释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠及碳酸钠的混合物、柠檬酸、和/或酒石酸。可使用引起二氧化碳释放的任何酸-碱组合代替碳酸氢钠和柠檬酸及酒石酸的组合，只要所述成分适于医药用途且产生约6.0或更高的pH即可。
在一些实施方案，包括式(I)-(XLIIIc)所示化合物的本发明所述制剂为固态分散体。产生此类固态分散体的方法为本领域已知的且包括但不限于，例如，美国专利号US4,343,789、US5,340,591、US5,456,923、US5,700,485、US5,723,269及美国专利申请公开号US2004/0013734，其中各专利文献以引用方式特定并入本发明。在一些实施方案，本发明所述的制剂为固溶体。固溶体包含有物质以及活性剂和其他辅料，使得加热所述混合物可引起药物溶解且所得组合物随后冷却，得到固体掺合物，所述固体掺合物可进一步配制成或直接添加至胶囊或压缩成片剂。产生此类固溶体的方法为本领域已知的且包括但不限于，例如美国专利号US4,151,273、US5,281,420、和US6,083,518，其中各专利文献以引用方式特定并入本发明。
包括本发明所述制剂(其包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物)的药用固体口服剂型可进一步配制以提供式(I)-(XLIIIc)所示化合物的控制释放。控制释放是指式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物自剂型(其中所述化合物根据所需特征而掺入)经延长时段进行释放。控制释放特征包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放及延时释放特征。与速释组合物相比，控释组合物根据预定特征经延长时段将药物递送至受试者。与常规快速释放剂型相比，此类释放速率可在长时段内提供治疗有效水平的药物且由此在使副作用最小的同时提供较长的药物反应期。此类较长反应期提供许多固有益处，所述固有益处是相应短效作用、速释制剂无法获得的。
在一些实施方案，本发明所述的固体剂型可配制成包覆肠溶包衣的延迟释放型口服剂型(亦即，配制成利用肠溶包衣实现在胃肠道的小肠中释放的如本发明所述的药物组合物的口服剂型)。肠溶包衣剂型可以是含有活性成分和/或其他组合物组分的细粒、粉末、丸粒、珠粒或颗粒的压缩或成型或挤出片剂/模(包覆包衣或未包覆包衣)，所述细粒、粉末、丸粒、珠粒或颗粒本身包覆包衣或未包覆包衣。包覆肠溶包衣的口服剂型还可以是含有本身包覆包衣或未包覆包衣的固体载体或组合物的丸粒、珠粒或颗粒的胶囊(包覆包衣或未包覆包衣)。
如本发明所用，术语“延迟释放”是指递送使得化合物可在肠道中一些通常可预测位置进行释放，所述位置比不存在延迟释放改变时实现释放的位置更远。在一些实施方案，延迟释放的方法为经由包覆包衣。任何包衣均应施加至足够厚度，使得整个包衣在pH低于约5的胃肠液中不溶解，而在约5及以上的pH值下溶解。预期表现出pH依赖性溶解特征的任何阴离子聚合物可用作本发明所述方法及组合物中的肠溶包衣，从而递送至较下部胃肠道。在一些实施方案，本发明所述的聚合物为阴离子羧酸聚合物类。在一些实施方案，所述聚合物及其相容混合物及其一些特性包括，但不限于：
·虫胶，亦称为纯化虫胶。虫胶是一种得自昆虫的树脂分泌物的精炼产物。此包衣在pH>7的介质中溶解；
·丙烯酸聚合物类。丙烯酸聚合物的效能(主要其在生物流体中的溶解度)可基于取代程度及类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物类及甲基丙烯酸铵共聚物类。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE(Rohm Pharma)可溶于有机溶剂、水性分散液或干燥散剂中而得到。Eudragit系列RL、NE及RS不溶于胃肠道中，但可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶但溶于肠道中；
·纤维素衍生物类。合适的纤维素衍生物的实例有：乙基纤维素；和纤维素的偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。效能可基于取代程度及类型而变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH>6中溶解。Aquateric(FMC)为基于水溶液的体系且为颗粒<1μm的喷雾干燥CAP假乳胶(psuedolatex)。Aquateric中的其他组分可包括普朗尼克类(pluronics)、吐温类及乙酰化单酸甘油酯类。其他合适纤维素衍生物包括：乙酸苯偏三酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat,Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCS)；
及羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。效能可基于取代程度及类型而变化。举例而言，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级的HPMCP是合适的。效能可基于取代程度及类型而变化。举例而言，合适等级的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯包括，但不限于AS-LG(LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH 5.5下溶解；及AS-HG(HF)，其在较高pH下溶解。所述这些聚合物呈用于水性分散液的颗粒形式或精细粉末形式提供；
·聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5中溶解，且对水蒸气及胃液而言渗透性较低。
在一些实施方案，包衣可含有且一般含有塑化剂及可能的本领域熟知的其他包衣辅料，诸如着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的塑化剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰基三乙基柠檬酸酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯类、丙二醇、及邻苯二甲酸二丁酯。特定而言，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将含有10-25重量％塑化剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯及三醋精。采用诸如喷雾或盘式包衣的常规包衣技术施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型直至达到肠道中的所需局部递送部位而仍保持完整。
除塑化剂以外，可向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或PEG)来溶解或分散包衣材料，且改善包衣效能及包覆包衣的产品。
在一些实施方案，包括式(I)-(XLIIIc)所示化合物的本发明所述的制剂使用脉冲式剂型进行递送。脉冲式剂型能够在受控制的滞后时间后的预定时间点或在特定位置提供一个或多个立即释放脉冲。包括本发明所述制剂(其包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物)的脉冲剂型可使用本领域中已知的多种脉冲制剂进行施用。举例而言，此类制剂包括，但不限于美国专利号US5,011,692、US5,017,381、US5,229,135和US5,840,329中所描述的制剂，其中各专利文献以引用方式特定并入本发明。适用于本发明制剂的其他脉冲式释放剂型包括，但不限于例如美国专利号US4,871,549、US5,260,068、US5,260,069、US5,508,040、US5,567,441和US5,837,284中所述的那些，其中全部文献以引用方式特定并入本发明。在一些实施方案，控释剂型为脉冲释放固体口服剂型，其包括至少两组各自含有本发明所述制剂配方的颗粒(亦即，多微粒)。第一组颗粒在哺乳动物摄入时提供式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的实质上即时剂量。第一组颗粒可未进行包覆包衣或包括包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括包覆包衣颗粒，其包括所述制剂配方中的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的总剂量的约2重量％至约75重量％、约2.5重量％至约70重量％或约40重量％至约70重量％，与一种或多种粘合剂混合。包衣包括一定量药学上可接受的成分，所述量足以提供在摄取后在第二剂量释放前约2小时至约7小时的延迟。合适的包衣包括一或多种不同程度可降解的包衣，诸如(仅举例而言)pH值敏感性包衣(肠溶包衣)，诸如丙烯酸树脂类(例如EPO、L30D-55、FS30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5和NE30D、和NE)，其单独或与纤维素衍生物(例如乙基纤维素)掺合；或具有可变厚度以提供包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂的不同释放的非肠溶包衣。
许多其他类型的控释系统为普通技术人员已知且适于与本发明所述制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，诸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐类及聚己内酯；多孔性基质类；基于非聚合物的系统，其为脂质类，包括固醇类，诸如胆固醇、胆固醇酯类及脂肪酸类；或中性脂肪类，诸如单酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣类；生物溶蚀性剂型类；使用常规粘合剂的压缩片剂及其类似物。参见例如Liberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms,2Ed.,Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh et al.,Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,2nd Ed.,pp.751-753(2002)；美国专利号US4,327,725、US4,624,848、US4,968,509、US5,461,140、US5,456,923、US5,516,527、US5,622,721、US5,686,105、US5,700,410、US5,977,175、US6,465,014和US6,932,983，其中各文献以引用方式特定并入本发明。
在一些实施方案，本发明提供了包括本发明所述的任一式(I)-(XLIIIc)所示化合物的颗粒及至少一种分散剂或悬浮剂的药物组合物以便经口施用于受试者。所述制剂可以是供悬浮用的散剂和/或颗粒，且在与水混合时，获得实质上均匀的悬浮液。
可用于口服施用的液体制剂剂型可为选自包括但不限于以下的组的水性悬浮液：药学上可接受的水性经口分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶及糖浆剂。参见例如Singh etal.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。除式(I)-(XLIIIc)所示化合物的颗粒剂外，液体剂型可包括添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)黏度增强剂；(f)至少一种甜味剂；及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案，水性分散液可进一步包括结晶抑制剂。
如USP药剂师药典(Pharmacists'Pharmacopeia)(2005版,第905章)中所定义，本发明所述的水性悬浮液及分散液可保持均一状态持续至少4小时。通过符合测定整个组合物的均质性的取样方法来测定均质性。在一些实施方案，水性悬浮液可通过物理搅拌持续少于1分钟再悬浮成均质悬浮液。在一些实施方案，水性悬浮液可通过物理搅拌持续少于45秒再悬浮成均质悬浮液。在又一些实施方案，水性悬浮液可通过物理搅拌持续少于30秒再悬浮成均质悬浮液。在又一些实施方案，不需要搅拌来维持均质水性分散液。
可用于水性悬浮液及分散液的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如，天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或或羟基乙酸淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木材产品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和Solka-；甲基纤维素；交联羧甲纤维素；或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-)、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠；黏土，诸如HV(硅酸镁铝)；胶，诸如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、梧桐树胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑桔渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合；及其类似物。
在一些实施方案，适于本发明所述的水性悬浮液及分散液的分散剂为本领域已知且包括例如亲水性聚合物类、电解质类、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)；及基于碳水化合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素及羟丙基纤维素醚类(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羟丙基甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素醚类(例如HPMC K100、HPMCK4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯共聚物(例如S-630)、与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆类(例如Pluronics及其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；及泊洛沙胺类(例如Tetronic，亦称为Poloxamine，其为向乙二胺依序添加环氧丙烷及环氧乙烷而衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在一些实施方案，分散剂是选自不包含以下试剂之一的组：亲水性聚合物类；电解质类；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素及羟丙基纤维素醚类(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)；羟丙基甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素醚类(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M及USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯；非结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆类(例如Pluronics及其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺类(例如Tetronic，亦称为Poloxamine)。
适于本发明所述的水性悬浮液及分散液的湿润剂为本领域已知且包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如市售诸如吐温及吐温(ICI Specialty Chemicals))，及聚乙二醇类(例如Carbowaxs及和Carbopol(Union Carbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱、及其类似物。
本发明所述的水性悬浮液或分散液的合适防腐剂包括例如山梨酸钾；对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯)；苯甲酸及其盐类；对羟基苯甲酸的其他酯类，诸如对羟基苯甲酸丁酯；醇类，诸如乙醇或苯甲醇；酚类化合物，诸如苯酚；或四级化合物类，诸如苯扎氯铵。如本发明所用，以足以抑制微生物生长的浓度向剂型中掺入防腐剂。
用于本发明所述的水性悬浮液或分散液的合适黏度增强剂包括，但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐类、阿拉伯胶、壳聚糖类、及其组合。黏度增强剂的浓度将视所选试剂及所需黏度而定。
适合于本发明所述的水性悬浮液或分散液的甜味剂的实例包括例如阿拉伯胶糖浆、乙酰磺胺酸K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、红醋栗、奶油糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔宾治、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、清凉樱桃、清凉柑桔、甜蜜素(cyclamate)、克拉美特(cylamate)、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、果汁宾治、姜、甘草亭酸盐、甘草糖浆(甘草汁)、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽糖醇、甘露糖醇、枫、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、树莓、根啤、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、踝蛋白、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、红橘、索马甜(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇，或所述这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-奶油、香草-薄荷，及其混合物。在一些实施方案，水性液体分散液可包含浓度在水性分散液的体积的约0.001％至约1.0％范围内的甜味剂或调味剂。在一些实施方案，水性液体分散液可包含浓度在水性分散液的体积的约0.005％至约0.5％范围内的甜味剂或调味剂。在又一些实施方案，水性液体分散液可包含浓度在水性分散液的体积的约0.01％至约1.0％范围内的甜味剂或调味剂。
除了上文所列添加剂之外，液体制剂亦可包括本领域通常所用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯类、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油类(诸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类，或所述这些物质的混合物，及其类似物。
在一些实施方案，本发明所述的药物组合物可为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液为一种不可混溶相通常以液滴形式于另一种相中的分散液。一般而言，通过剧烈机械分散形成乳液。与乳液或微乳液不同，SEDDS当添加至过量水中时无需任何外部机械分散或搅拌，自发地形成乳液。SEDDS的优势在于仅需温和混合将液滴分配于整个溶液中。此外，可在即将施用之前添加水或水相，此举确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于口服及肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送系统。SEDDS可提供疏水性活性成分的生物利用度的改良。制备自乳化剂型的方法为本领域已知且包括但不限于，例如美国专利号US5,858,401、US6,667,048及US6,960,563中所述的那些，其中各文献以引用方式特定并入本发明。
应理解，可用于本发明所述的水性分散液或悬浮液的上文所列添加剂之间存在重叠，因为既定添加剂通常由本领域的不同从业者进行不同分类，或通常用于若干不同功能中的任一种。因此，上文所列添加剂应仅视为例示而非限制本发明所述制剂中可包括的添加剂类型。本领域技术人员根据所需的特定性质可容易确定此类添加剂的量。
经鼻制剂
经鼻制剂为本领域已知且描述于例如美国专利号US4,476,116、US5,116,817和US6,391,452中，其中各文献以引用方式特定并入本发明。采用苯甲醇或其他合适防腐剂、氟碳化物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，将根据所述这些及本领域熟知的其他技术制备的包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂制备成盐水溶液。参见例如Ansel,H.C.et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,SixthEd.(1995)。在某些实施方案，所述这些组合物及制剂使用药学上可接受的合适无毒成分制备得到。所述这些成分为熟习经鼻剂型的技术人员已知且其中一些可见于本领域的标准参考文献REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第21版,2005中。合适载体的选择高度视所需经鼻剂型，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶的确切性质而定。除活性成分之外，经鼻剂型一般含有大量水。亦可存在少量其他成分，诸如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂及其他稳定剂和增溶剂。经鼻剂型可与鼻分泌物等渗。
对于通过吸入施用，本发明所述的式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物可呈气雾剂、雾状物或粉末形式。本发明所述的药物组合物宜使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体)，以由加压封装或喷雾器的气雾喷雾剂呈递形式进行递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀门以递送所计量的量来确定。可配制用于吸入器或吹入器的诸如(仅举例而言)明胶的胶囊及药筒，其含有本发明所述的化合物以及合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
经颊制剂
包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的经颊制剂可使用本领域已知的多种制剂进行施用。举例而言，此类制剂包括但不限于，美国专利号US4,229,447、US4,596,795、US4,755,386和US5,739,136中所述的那些，其中各文献以引用方式特定并入本发明。此外，本发明所述的经颊剂型可进一步包括生物溶蚀性(可水解)聚合物载体，其亦用以将剂型粘附至颊黏膜。经颊剂型经制备，以便在预定时段内逐渐侵蚀，其中基本上一直提供式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的递送。如本领域技术人员所理解，经颊药物递送避免经口药物施用遭遇的缺点，例如吸收缓慢、活性剂被胃肠道中存在的流体分解、和/或肝脏中首过失活。关于生物溶蚀性(可水解)聚合物载体，应了解实际上可使用任何此类载体，只要所需药物释放曲线不受损，且载体与式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物及经颊剂量单位中存在的任何其他组分相容。一般而言，聚合物载体包含可粘着于颊黏膜润湿表面的亲水性(水溶性及水可膨胀性)聚合物。本发明适用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物类及共聚物类，例如称为“卡波姆”(其可获自B.F.Goodrich，是一种此类聚合物)的那些。其他组分亦可掺入本发明所述的经颊剂型中，包括但不限于，崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂、及其类似物。对于经颊或舌下给药，组合物可采用以常规方式配制的片剂、口含片或凝胶形式。
经皮制剂
本发明所述的经皮制剂可使用本领域已记载的多种装置进行施用。举例而言，此类装置包括但不限于，美国专利号US3,598,122、US3,598,123、US3,710,795、US3,731,683、US3,742,951、US3,814,097、US3,921,636、US3,972,995、US3,993,072、US3,993,073、US3,996,934、US4,031,894、US4,060,084、US4,069,307、US4,077,407、US4,201,211、US4,230,105、US4,292,299、US4,292,303、US5,336,168、US5,665,378、US5,837,280、US5,869,090、US6,923,983、US6,929,801和US6,946,144中所述的那些，其中各文献以全文引用的方式特定并入本发明。
本发明所述的经皮剂型可掺入本领域中常规的某些药学上可接受的辅料。在一些实施方案，本发明所述的经皮制剂包括至少三种组分：(1)式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂；(2)渗透促进剂；及(3)水性佐剂。此外，透皮制剂可包括附加组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质、及其类似物。在一些实施方案，经皮制剂可进一步包括编织或无纺布衬底材料以增强吸收且防止经皮制剂自皮肤脱落。在一些实施方案，本发明所述的经皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散至皮肤中。
适于经皮施用本发明所述化合物的制剂可采用经皮递送装置及经皮递送贴片，且可以是亲脂性乳剂或缓冲水溶液，溶解和/或分散于聚合物或粘合剂中。此类贴片可经构造以用于连续、脉冲式或按需求递送药物试剂。再者，本发明所述化合物的经皮递送可通过离子电渗贴片及其类似物实现。另外，经皮贴片可提供式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的受控递送。通过使用速率控制膜或将化合物捕捉于聚合物基质或凝胶内来减缓吸收速率。相对而言，可使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体可包括药学上可接受的可吸收溶剂以帮助穿过皮肤。举例而言，经皮装置呈绷带的形式，其包含衬底部件，含有化合物及视情况存在的载体的储库，视情况存在的速率控制屏障以在长时段内以受控及预定速率将化合物递送至宿主皮肤，以及使装置固定于皮肤的构件。
可注射制剂
适合于肌肉内、皮下或静脉内注射的包括式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物的制剂可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，及用于重新配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂。合适的水性及非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇类(丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油及其类似物)、其合适混合物、植物油类(诸如橄榄油)、及可注射有机酯类(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用表面活性剂，来维持适当流动性。适合于皮下注射的制剂亦可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分配剂的添加剂。可通过多种抗细菌剂及抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其类似物)来防止微生物生长。还可需要包括等渗剂，诸如糖、氯化钠及其类似物。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
对于静脉内注射，可将本发明所述的化合物在水溶液中，优选在生理学上相容的缓冲剂(诸如汉克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食盐水缓冲液)中进行配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常为本领域已知的。对于其他肠胃外注射剂，适当的制剂可包括水性或非水性溶液，譬如，具有生理学上相容的缓冲剂或辅料的溶液。此类辅料一般是本领域已知的。
肠胃外注射剂可涉及快速注射或连续输注。注射用制剂可以单位剂型呈递，例如安瓿或多剂量容器，其中添加有防腐剂。本发明所述的药物组合物可以是油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳剂的适用于肠胃外注射的形式，且可含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物组合物包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可视需要制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油类，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯类，诸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂质体类。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液亦可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的试剂，可使得制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以便在使用之前用合适媒剂(例如，无菌无热原水)进行配制。
制剂配方
在某些实施方案，可采用药物化合物的递送系统，诸如脂质体及乳剂。在某些实施方案，本发明所提供的组合物亦可包括选自例如以下的粘膜粘着聚合物：羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠及葡聚糖。
在一些实施方案，本发明所述化合物可局部施用且可配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明所述化合物亦可配制成直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质(诸如可可豆油或其他甘油酯)以及合成的聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其类似物)。在组合物的栓剂形式中，首先熔融低熔点蜡，诸如但不限于任选地与可可豆油组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
给药方法及治疗方案的实例
本发明所述化合物可用于制备用于抑制menin或其同源物，或用于治疗将至少部分受益于menin或其同源物的抑制的疾病或病症的药物。另外，用于治疗需要此类治疗的受试者的本发明所述疾病或病症中任一种的方法，涉及向所述受试者施用治疗有效量的含有至少一种本发明所述式(I)-(XLIIIc)中任一所示化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
可施用含有本发明所述的(一种或多种)化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状的量施用于已患所述疾病或病症的患者。有效用于此用途的量将视疾病或病症的严重程度及病程、先前疗法、患者健康状况、体重及对药物的反应以及治疗医师的判断而定。通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)测定此类治疗有效量视为完全属于本领域技术人员的技能范围内。
在预防性应用中，向对特定疾病、病症或病状敏感或以其他方式有发生特定疾病、病症或病状风险的患者施用含有本发明所述化合物的组合物。此用量定义为”预防有效量或预防有效剂量”。在此用途中，确切的量亦视病患的健康状况、体重及其类似因素而定。认为本领域普通技术人员能够通过常规实验(例如剂量递增临床试验)确定此类预防有效量。当用于患者时，此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况、对药物的反应以及治疗医师的判断。
在患者的病状并未改善的情况下，根据医生的判断，所述化合物的施用可为长期施用，亦即持续较长时段，包括患者寿命的整个持续时间，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病症的症状。
在患者状态确有改善的情况下，在医生判断下可持续施用所述化合物；或者，药物施用剂量可暂时减少或暂时中止一段时间(亦即”药物假期”)。药物假期的持续时间可在2天与1年之间变化，包括仅举例而言2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少量可为10％至100％，包括仅举例而言，为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病状出现改善，则在必要时施用维持剂量。随后，可依据症状将给药剂量或频率或两者降低至所改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，患者可根据症状的任何复发而长期需要间歇性治疗。
对应于此类用量的所给定药物的量将视以下因素而变化，诸如特定化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身分(例如体重)，然而通常以本领域中已知的方式、根据围绕个案的特定情形(包括例如所施用的特定药物、给药途径、所治疗的病症、及所治疗的个体或宿主)来确定。然而，一般而言，成年人治疗所采用的剂量通常在每天0.02mg至每天5000mg或每天约1mg至每天1500mg范围内。所需剂量可宜以单一剂量形式呈现，或作为分次剂量同时施用(或历经较短时间段)，或以适当的时间间隔，例如作为每日两次、三次、四次或更多次的子剂量施用。
本发明所述的药物组合物可呈适合于单一施用精确剂量的单位剂型形式。在单位剂型中，将制剂分成含有适当量的一种或多种本发明所述化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有离散量制剂的封装形式。非限制性实例为封装片剂或胶囊以及于小瓶或安瓿中的粉剂。水性悬浮液组合物可封装于单剂量不可再封闭容器中。或者，可使用多剂量可重新封闭容器，在此情况下，在组合物中典型地包括防腐剂。仅举例而言，用于肠胃外注射的制剂可呈单位剂型，包括但不限于安瓿或多剂量容器，其中添加有防腐剂。
前述范围仅为建议范围，因为关于个体治疗方案的变量数目较大，且与这些推荐值相差甚远的情况并不少见。此类剂量视许多变量而改变，所述这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体患者的要求、所治疗的疾病或病症的严重程度、及医师判断。
此类治疗方案的毒性及治疗效果可通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方法，包括但不限于测定LD50(即，50％群体致死剂量)及ED50(即，50％群体治疗有效剂量)来测定。毒性与治疗作用之间的剂量比率为治疗指数，且其可表示为比率LD50/ED50。显示高治疗指数的化合物是优选的。自细胞培养测定法及动物研究获得的资料可用于配制用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可视所用剂型及所用给药途径而在此范围内变化。
联合治疗
本发明所述的Menin-MLL抑制剂组合物亦可与其他众所周知的治疗试剂联合使用，所述这些试剂是针对其对待治疗的病症的治疗价值而选择的。一般而言，在采用联合疗法的实施方案中，本发明所述组合物与其他药剂不必以同一药物组合物形式施用，且可能由于不同物理及化学特征而必须通过不同的途径施用。给药模式的确定及(可能时)以同一药物组合物形式给药的合理性完全在熟练临床医师的知识范围内。初始给药可根据本领域已知的确立方案进行，且随后基于所观测的作用，熟练临床医师可对剂量、给药模式及给药时间进行修改。
在某些实施例，至少一种本发明所述的Menin-MLL抑制剂化合物与另一治疗剂联合施用可以是适当的。仅举例而言，若患者在接受本发明所述的Menin-MLL抑制剂化合物中的一种时所经历的副作用之一为恶心，则可能适于将初始治疗剂与抗恶心剂联合施用。或者，仅举例而言，本发明所述化合物之一的治疗有效性可通过施用佐剂而增强(亦即，佐剂本身可具有最低治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总治疗益处增强)。或者，仅举例而言，患者所经历的益处可通过本发明所述化合物之一与亦具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)一起施用而增加。在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所经历的总益处均可以是简单地两种治疗剂相加，或患者可经历协同益处。
所用化合物的特定选择将视主治医师的诊断及其对患者的病状及适当治疗方案的判断而定。根据疾病、病症或病状的性质、患者的状况及所用化合物的实际选择，化合物可并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依序施用。在评估所治疗的疾病及患者的病况之后，确定给药次序及各治疗剂在治疗方案期间的给药重复次数完全在熟练医师的知识范围内。
本领域技术人员已知，当药物以治疗组合形式使用时，治疗有效剂量可不同。以实验方式确定用于联合治疗方案中的药物及其他药剂的治疗有效剂量的方法描述于文献中。举例而言，节拍剂量的使用(亦即，提供更频繁较低剂量以便将有毒副作用最小化)已广泛地描述于文献中。联合治疗进一步包括在多个时间开始及终止以帮助临床处理患者的周期性治疗。
就本发明所述的联合治疗而言，共同施用的化合物的剂量当然将视所用共同药物的类型、所用特定药物、所治疗疾病或病况等等而变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同给药时，本发明提供的化合物可与生物活性剂同时给药，或依序给药。若依序给药，则主治医师将决定蛋白质与(一种或多种)生物活性剂联合施用的适当顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中一种为本发明所述的式(I)-(XLIIIc)所示化合物)可以任何次序或甚至同时施用。若同时，则多种治疗剂可以单一、统一形式或以多种形式(仅举例而言，以单一丸剂形式或以两个单独丸剂形式)提供。所述治疗剂之一可以多个剂量给药，或两者均可以多个剂量形式给药。若不同时，则多次给药之间的时间间隔可自零周以上至四周以下变化。另外，联合方法、组合物及制剂不限于仅使用两种药剂；亦设想使用多种治疗组合。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的一种或多种病症的给药方案可根据多种因素加以修改。所述这些因素包括受试者所罹患的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食及医学病况。因此，实际上所采用的给药方案可能变化很大，且因此可背离本发明所阐述的给药方案。
构成本发明所公开的联合疗法的药剂可以是组合剂型或旨在用于实质上同时施用的单独剂型。构成联合疗法的药剂亦可与通过需要两步施用的方案进行施用的任一治疗化合物依序施用。两步给药方案可能需要顺序施用活性剂或间隔施用单独的活性剂。多个给药步骤之间的时段可自数分钟至数小时变动，视各药剂的性质而定，诸如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期及动力学特征。目标分子浓度的昼夜节律变化也可确定最佳剂量时间间隔。
另外，本发明所述化合物亦可与可为患者提供额外或协同益处的程序组合使用。仅举例而言，患者有望在本发明所述方法中发现治疗和/或预防益处，其中将本发明所公开的化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与基因测试加以组合，以判定个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因的携带者。
本发明所述化合物及联合疗法可在疾病或病症出现之前、期间或之后施用，且施用含有化合物的组合物的时序可不同。因此，举例而言，化合物可用作预防剂，且可连续向具有发展病症或疾病倾向的受试者施用，以便预防疾病或病症发生。化合物及组合物可在症状发作期间或症状发作后尽可能快地施用于受试者。化合物的施用可以在症状发作的最初48小时内、症状发作的最初6小时内或在症状发作的3小时内开始。初始施用可经由任何切实可行的途径，诸如静脉内注射、推注、5分钟至约5小时内输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、经颊递送、及其类似途径、或其组合。化合物应在侦测或怀疑疾病或病症发作之后，在切实可行的情况下即刻施用，且持续治疗疾病所需的时间长度，诸如约1个月至约3个月。治疗时间长度对于各受试者可不同，且长度可使用已知准则来确定。举例而言，化合物或含有所述化合物的制剂可施用持续至少2周，约1个月至约5年之间，或约1个月至约3年。
与本发明所述Menin-MLL抑制剂化合物联合使用的示例性治疗剂
当受试者患有糖尿病性疾病或处于患有糖尿病性疾病的风险中时，Menin-MLL抑制剂化合物可与以下治疗剂中的一种或多种以任何组合一同使用：胰岛素类，如赖脯胰岛素、优泌乐(Humalog)、门冬胰岛素、诺和力(novolog)、谷赖胰岛素、艾倍得(apidra)、常规胰岛素(优泌林R(Humulin R)、诺和灵R(Novolin R))、速效胰岛素锌(Semilente)、低精蛋白锌胰岛素、中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)(优泌林N、诺和灵N)、慢胰岛素锌(Lente)、长效胰岛素锌胰岛素(Ultralente)、甘精胰岛素(Lantus)、地特胰岛素(Levemir)、和德谷胰岛素(Tresiba)；双胍类，如二甲双胍(格华止(Glucophage))、苯乙双胍、丁双胍；噻唑烷二酮类，如罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)、和曲格列酮(Rezulin)；lyn激酶激活剂类；磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、醋酸已脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲或优降糖、格列美脲、格列齐特、格列吡脲、和格列喹酮；格列奈类，瑞格列奈、那格列奈；α-葡萄糖苷酶抑制剂类，如米格列醇、阿卡波糖、和伏格列波糖；胰高血糖素样肽(GLP)激动剂类，如艾塞那肽(Exendin-4，Byetta)、利拉鲁肽(Victoza)、他司鲁泰、利西拉肽(Lyxumia)、司美格鲁肽(Ozempic)、和度拉糖肽(Trulicity)；二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂类，如维格列汀(Galvus)、西格列汀(Januvia)、沙格列汀(Onglyza)、利格列汀(Tradjenta)、阿格列汀、septagliptin、特力利汀(teneligliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、Zemiglo；以及SGLT-2抑制剂类，如达格列净、卡格列净、恩格列净、和瑞格列净(remogliflozin)。
试剂盒/制品
对于在本发明所述治疗应用中的用途，本发明亦描述了试剂盒及制品。此类试剂盒可包括载体、封装、或经分隔以接收一个或多个容器(诸如小瓶、管及其类似物)的容器，各容器包括待用于本发明所述方法的单独要素之一。合适的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器及试管。容器可由诸如玻璃或塑料的各种材料制成。
本发明所提供的制品含有封装材料。用于封装药物产品的封装材料为本领域技术人员所熟知。参见例如，美国专利号US5,323,907、US5,052,558及US5,033,252。药物封装材料的实例包括，但不限于泡罩封装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子、以及适于所选制剂及预定给药和治疗模式的任何封装材料。本发明涵盖本发明提供的化合物及组合物的多种制剂以及对将受益于menin的抑制或其中menin是症状或病因的介体或促成因素的任何疾病、病症或病状的多种治疗。
举例而言，容器可包含一种或多种本发明所述化合物，任选地呈组合物形式或与如本发明所公开的另一药剂组合。容器可选地具有无菌进入孔(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物及识别描述或标签或与其在本发明所述方法中的用途相关的说明书。
试剂盒通常可包括一个或多个额外容器，其各自具有一种或多种从商业和用户角度来看化合物使用所需的各种材料(诸如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于，缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器、载体、封装、容器、小瓶和/或列举内容物的管标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的封装插页。通常亦包括一组说明书。
标签可位于容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻于容器本身时，标签可位于容器上。当标签存在于亦保持容器的收容器或载体内时，例如呈封装插页形式，标签可与容器相关联。标签可用以指示用于特定治疗应用的内容物。标签亦可指示所述内容物诸如在本发明所述方法中的使用指南。
在某些实施方案，药物组合物可用封装或分配器装置呈递，所述封装或分配器装置可包含一种或多种含有本发明所提供化合物的单位剂型。封装可例如含有金属或塑料箔片，诸如泡罩封装。封装或分配器装置可随附给药说明书。封装或分配器亦可附有与容器相关的注意事项，其形式由管制医药品制造、使用或销售的政府机构进行规定，所述注意事项反映所述机构批准所述药物形式用于人类或兽医学给药。例如，此类注意事项可为经美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)对于处方药物批准的标签或经过批准的产品插页。亦可制备包含在相容的药物载体中配制的本发明所提供化合物的组合物，将其安置于适当的容器中并标记以用于治疗所指示的病症。
实施例
以下特定及非限制性实例仅视为示例性，且不以任何方式限制本发明。无需进一步详细描述，相信本领域技术人员可基于本发明说明书最大程度地利用本发明。本发明所引用的所有公开出版物均以全文引用的方式并入本发明。在提及URL或其他此类标识符或互联网地址的情况下，应了解，虽然此类标识符可改变并且因特网上的特定信息可变来变去，但可通过搜索因特网寻找等效信息。对所述这些信息的参考引用证实此类信息的可用性及公开传播。
本发明所述的化合物均已经或可根据US11,084,825或WO 2022/133064中记载的合成方法或其一些变化制备得到，各专利文献内容均通过引用其全文并入本发明。
其他示例性化合物
本发明所述的其他化合物均已经或可根据本发明所述的合成方法或其一些变化制备得到。所述化合物可使用以下一般方法和程序由容易获得的起始物料制备。应当理解，在给出典型或推荐的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，亦可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
下列化合物使用本发明所述的一般方法和程序由容易获得的起始物料制备或可制备得到，并描述于表1中。
表1：代表性化合物
下列化合物使用本发明所述的一般方法和程序由容易获得的起始物料制备或可制备得到，并描述于表2中。
表2：代表性化合物
下列其他化合物使用本发明所述的一般方法和程序由容易获得的起始物料制备或可制备得到，并描述如下：
实施例101：Menin-MLL体外抑制活性
本发明所公开的化合物的menin-MLL IC50值如下所述进行测定。
细胞制备
对在对数期培养物中生长的MLL-重排MOLM13细胞系及MLL-生殖系细胞系HL60计数，且以10,000个细胞/100μL(100,000个细胞/mL)的浓度重新悬浮于具有Pen/Strep的含有RPMI 10％ FBS的培养基中。在圆底96孔非组织处理板(Corning)的各孔中接种总共100μL。因此，各孔在第1天具有10,000个MOLM13或HL60细胞。
化合物稀释
将各化合物在DMSO中稀释至5mM的最终浓度。使用15mL法尔康试管(Falcon tube)进行稀释。将所述这些5mM储备液以多个50μL等分试样储存于2mL光保护性微量离心管(Eppendorf tube)中以防止整个储备液的重复冻融。
针对各化合物确定以下浓度：0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1μM、3μM及5μM。
首先，使用标准RPMI 10％ FBS培养基作为稀释剂制得各所需浓度的2倍工作储备液。
具体而言，由5mM储备液制备0.02μM、0.06μM、0.2μM、0.6μM、1μM、2μM、6μM及10μM的工作储备液(即，2倍上文所提及的所需浓度)。
将100μL各工作储备稀释液添加至含有100μL铺板细胞的相应孔中，由此达成1倍药物浓度。对DMSO对照组使用类似策略。
使用本领域技术人员已知的方法来测定menin-MLL抑制的IC50值。
实施例102：糖尿病肥胖大鼠中血糖控制的恢复
本实施例提供了化合物10恢复糖尿病Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF大鼠，基因型ZDF-Leprfa/Crl；Charles River)血糖控制的能力。Cornicelli et al.,2005,CharlesRiver。
对照和受试化合物储存在4℃下，并根据需要每周制备。阳性对照吡格列酮的溶媒是反渗透去离子水中的0.25％羧甲基纤维素和1％80。化合物10的溶媒是10％DMSO、10％ Solutol HS15和80％(10％羟丙基-β-环糊精/50mM柠檬酸盐缓冲液，pH 3.0)。
在第-3天，对24只ZDF大鼠(加上8只备用ZDF大鼠)的体重和非空腹血糖进行测定。除指定程序期间外，在整个研究过程中随意提供LabDiet 5008，水亦是如此。为了尽量减少应激对血糖和身体的影响，从研究第-5天至第-1天开始，所有动物(包括备用动物)均通过强饲法每天接受假剂量的磷酸盐缓冲盐水pH 7.2(剂量体积5mL/kg)。
在第1-16天，根据以下设计通过口服强饲法施用溶媒、对照及受试化合物。
No.＝编号；PO＝每os(口服强饲)
在第-3、1、8和14天测定非空腹血糖。第15天，进行口服葡萄糖耐量试验。对动物进行称重，并将动物放入干净的笼子中，不给动物喂食。在整个过程中均提供水。将动物禁食5个小时并测定血糖测量值。通过口服强饲法向动物施用2g/kg葡萄糖(10mL/kg)。通过剪尾法测定血糖。在相对于葡萄糖剂量的以下时间将来自动物的第二滴血液置于手持式血糖仪(Abbott Alpha Trak)上：0(恰好在葡萄糖剂量之前)、15、30、60、90和120min。最终血糖测量后，将食物放回笼子。第17天，测定4小时空腹血糖。采用ELISA测定血清样本中胰岛素含量。将每次采集品于1至3天内进行分析。第17天，每只动物采集约8mL的终末血液并测定血糖。
如图1A和图1B所示，与溶媒和对照相比，化合物10在非空腹(图1A)和空腹(图1B)状态下均使得葡萄糖显著降低。如图2A和图2B所示，与溶媒和对照相比，化合物10在非空腹(图2A)和空腹(图2B)状态下均使得胰岛素显著降低。如图3A和图3B所示，与溶媒和对照相比，化合物10在非空腹(图3A)和空腹(图3B)状态下均使得胰岛素抵抗显著降低(HOMA，胰岛素抵抗稳态模型评估；Turner et al.,1993,Current Topics in Diabetes Research 12:66-75；Turner et al.,1979,Metabolism.28(11):1086-96)。
在图4A和图4B的口服葡萄糖耐量试验中，化合物10在治疗15天后提供显著葡萄糖控制。图4A提供了血糖，图4B提供了血糖曲线下面积数据。在第29天，即使在14天没有治疗之后，化合物10在治疗15天之后亦提供了显著葡萄糖控制，如图5A-5B所示。图5A提供了血糖，图5B提供了血糖曲线下面积数据。同样在第29天，如图6A和图6B所示，尽管两周无治疗，但化合物10仍显示出胰岛素增加和葡萄糖降低。所得结果在统计学上优于对照。图6A提供了4小时空腹胰岛素，图6B提供了4小时空腹血糖。如图7所示，化合物10显示出治疗两周后C肽增加。C肽是胰岛素合成的产物，可指示胰岛素水平。
实施例103：链脲佐菌素诱导的大鼠中血糖控制的恢复
本实施例提供了化合物10恢复Wistar Han大鼠中链脲佐菌素(STZ)诱导的II型糖尿病的血糖控制的能力。Fahmy et al.,2017,World J.Pharm.Med.Res.3(3):37-39。
对照和受试化合物储存在4℃下，并根据需要每周制备。阳性对照吡格列酮的溶媒是反渗透去离子水中的0.25％羧甲基纤维素和1％80。化合物10的溶媒是10％DMSO、10％ Solutol HS15和80％(10％羟丙基-β-环糊精/50mM柠檬酸盐缓冲液，pH 3.0)。链脲佐菌素预处理的溶媒是0.1M柠檬酸钠(pH4.5)。
在第-3天，对24只Wistar Han大鼠(加上8只备用Wistar Han大鼠)的体重和非空腹血糖进行测定。从第-42天开始，除了指定程序期间外，在整个研究过程中随意提供D12451研究饮食(D12451Research Diet)，水亦是如此。为了尽量减少应激对血糖和身体的影响，从研究第-5天至第-1天开始，所有动物(包括备用动物)均通过强饲法每天接受假剂量的磷酸盐缓冲盐水pH 7.2(剂量体积5mL/kg)。在第-14天和第-7天注射链脲佐菌素后24小时，随意提供20％葡萄糖的饮用水溶液(200g/L)。
在第-14天和第-7天，以30mg/kg/天QD腹膜内施用链脲佐菌素。从第1天开始，按照以下给药方案施用对照及受试化合物。
No.＝编号；PO＝每os(口服强饲)；QD＝每天一次
在第-7天至第-1天以及第1天、第8天和第14天测定非空腹血糖。第15天，进行口服葡萄糖耐量试验。对动物进行称重并将动物放置在干净的笼子中，不给动物喂食。在整个过程中提供水。将动物禁食5个小时并测定血糖测量值。通过口服强饲法向动物施用2g/kg葡萄糖(10mL/kg)。通过静脉穿刺测定血糖。在相对于葡萄糖剂量的以下时间将来自动物的第二滴血液置于手持式血糖仪(Abbott Alpha Trak)上：0(恰好在葡萄糖剂量之前)、15、30、60、90和120min。最终血糖测量后，将食物放回笼子。第17天，测定4小时空腹血糖。采用ELISA测定血清样本中胰岛素含量。将每次采集品于1至3天内进行分析。第17天，每只动物采集约8mL的终末血液并测定血糖。
在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，如图8所示，与溶媒和对照相比，化合物10在给药时使得非空腹血糖急剧降低。如图9所示，化合物10使得非空腹状态下胰岛素显著降低。如图10A和图10B所示，化合物10在非空腹(图10A)和空腹(图10B)状态下均使得胰岛素维持或减少。
在图11A和图11B的口服葡萄糖耐量试验中，化合物10在治疗15天后提供显著葡萄糖控制。图11A提供了血糖，图11B提供了血糖曲线下面积数据。相对于溶媒和对照，所述减少具有统计学显著性。
实施例104：Zucker糖尿病肥胖大鼠中血糖控制的恢复
本实施例表明，化合物10在2型糖尿病(T2DM)Zucker糖尿病肥胖大鼠模型中经过短疗程治疗后提供血糖控制的长效维持。
每天用化合物10、利拉鲁肽或溶媒对大鼠进行治疗，持续28天，并在治疗后另外监测28天。在整个研究过程中，所有动物均对化合物10的耐受性良好。
如图12所示，与利拉鲁肽(第29天的1.7％)相比，化合物10治疗组使得第21天的HbA1C显著降低，并且在整个研究期间(包括治疗后)保持降低，与溶媒相比，HbA1C的绝对降低达到3.5％。化合物10的高剂量组在治疗期间直至第29天表现出4小时空腹血糖大幅降低。与溶媒和利拉鲁肽治疗组动物相比，化合物10的两个剂量组在第25天通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)显示血糖控制得到改善。此外，在第57天，对所有组的胰岛素水平、HOMA-IR、HOMA-B、OGTT、HbA1C和C肽水平进行测定。总而言之，这些数据表明，化合物10作为T2DM口服治疗药物在短期给药后维持血糖控制方面的新型长效潜力。
实施例105：链脲佐菌素诱导的大鼠和Zucker糖尿病肥胖大鼠中血糖控制的恢复
本实施例表明，化合物10可恢复Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠和链脲佐菌素诱导的T2DM大鼠(STZ)模型中的血糖控制，并可在ZDF大鼠给药两周后延长血糖控制。
每天用化合物10、溶媒或吡格列酮对ZDF大鼠进行治疗，持续16天，并在治疗后另外监测两周，直至第29天。STZ大鼠模型是通过在第-14天和第-7天用低剂量链脲佐菌素对高脂肪饮食的动物进行预处理而诱导的，然后在第0天开始治疗直至第16天。根据下面每个模型的示意图，对ZDF和STZ大鼠的空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素和C肽水平、HOMA-IR(胰岛素抵抗稳态模型评估)、血脂水平和体重进行监测。对ZDF大鼠进行治疗后15天的指示读数进行分析，其中包括第29天的OGTT以及第31天的血清胰岛素和C肽。
ZDF大鼠模型-3个治疗组：1.溶媒；2.化合物10，175mg/kg；3.吡格列酮，30mg/kg；每组n＝10。每日给药，持续0至16天，每日一次(QD)→药物在第16至29天清除。通过给药和清除阶段，监测大鼠的以下参数：体重、空腹血糖、血液胰岛素、C肽和OGTT。
STZ大鼠模型-3个治疗组：1.溶媒；2.化合物10，175mg/kg；3.吡格列酮，30mg/kg；每组n＝10。给药前14天进行STZ预处理。每日给药，持续第0至16天，每日一次(QD)。通过给药阶段，监测大鼠的以下参数：体重、血糖水平和OGTT。
如图13所示，化合物10可显著降低ZDF大鼠的血糖水平并改变血清胰岛素和C肽水平。
如图14所示，化合物10在药物清除期间(即，末次给药后两周)对血糖、胰岛素和C肽水平保持显著影响。
如图15所示，化合物10大幅降低STZ诱导大鼠中的血糖水平。
如图16所示，化合物10增加ZDF大鼠的胰岛素敏感性。
如图17所示，化合物10显著降低经治疗ZDF大鼠的血脂水平并降低体重。
总之，在ZDF大鼠治疗两周后，化合物10治疗组使得空腹和非空腹血糖水平显著降低(～50％)，血清胰岛素和C肽水平均显著降低(p<0.05)，并且HOMA-IR降低(p<0.001)。此外，化合物10显示出延长的血糖控制效果，如在ZDF模型中，第15天口服葡萄糖耐量试验期间(AUC降低54％，p<0.001)和第29天药物清除期间(AUC降低40％，p<0.05，末次给药后约两周)葡萄糖水平均降低所证明的，表明血糖控制持久。引人注目的是，化合物10(而非吡格列酮)通过OGTT，可降低STZ动物的血糖水平(AUC降低41％，p<0.05)。两种模型中均观察到血脂水平(p<0.01)和体重显著降低。总而言之，这些数据表明，化合物10作为T2DM口服长效治疗药物具有新颖且显著的潜力。
实施例106：Zucker糖尿病肥胖大鼠中HbA1c的降低
本实施例表明，化合物10在2型糖尿病(T2DM)Zucker糖尿病肥胖大鼠模型中经过短期治疗后实现了持久的血糖控制。
Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠每天服用化合物10、利拉鲁肽或溶媒，持续28天(每组n＝10)，并在末次给药后另外监测28天。治疗期间和治疗后，对空腹血糖、胰岛素、C肽水平、HbA1c、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和体重进行监测。
ZDF大鼠模型-5个治疗组：1.溶媒；2.化合物10，40mg/kg；3.化合物10，85mg/kg；4.化合物10，170mg/kg；和5.利拉鲁肽，0.2mg/kg；每组n＝10。第17天，将第2组剂量(40mg/kg)增至200mg/kg，用于其余给药阶段。每日给药，持续第0至28天，每日一次(QD)→药物清除，持续第28至56天。通过给药和清除阶段，监测大鼠的以下参数：体重、空腹血糖、血液胰岛素、C肽、OGTT和HbA1C。
如图18所示，化合物10表现出体重和空腹血糖水平随时间逐渐增加，这可能是由于非常高的食物摄入量。
如图19所示，在ZDF大鼠中进行的4周给药研究中，化合物10显著降低HbA1c并控制血糖水平。
如图20所示，化合物10在给药的4周内表现出持久的血糖控制。
如图21所示，化合物10在末次给药后两周仍保持显著的HbA1c降低。
总之，化合物10的中剂量组和高剂量组均表现出与利拉鲁肽相似的空腹血糖水平降低。在第29天(即，治疗停止后1天)，化合物10高剂量组表现出空腹血糖持续且显著降低。化合物10治疗组在治疗第21天降低了HbA1c水平。第29天，绝对量比溶媒组低3.5％(即，比溶媒减少33％)，比利拉鲁肽组低1.8％(即，比溶媒减少20％)，并且在整个研究过程中(包括治疗后)均保持减少。与溶媒治疗组相比，所有化合物10的剂量组在第25天通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)均显示出改善的血糖控制，其中高剂量治疗组显示出与利拉鲁肽相比改善的应答。在化合物10治疗组动物中，空腹胰岛素和C肽水平均升高，直至给药的最后一天，并且效果持续至末次给药后两周。化合物10在所有受试剂量下均能够显著降低HbA1c，且效果在末次给药后持续15天。
应理解，本发明所述实施例及实施方案仅用于说明目的，并且根据其进行的各种修改、修饰或改变将被建议给本领域技术人员并且被包括在本申请的精神和范围内，并且包含在所附权利要求的范围内。出于所有目的，在此引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用其全文并入本发明。
本发明所述化合物的至少一些化学名称可通过使用市售化学命名软件程序在自动化基础上产生，并且尚未独立地经验证。在指定化学名称与描绘结构相异的情形中，应以描绘结构为主。在化学结构中存在手性中心但未显示手性中心的特定立体化学的化学结构中，与手性结构相关的两种对映异构体均包含在所述化学结构中。

Claims (129)

1.治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
A为C或N；
Cy为取代或未取代的以下基团：
Q为N、-N(H)-、-O-、或-S-；
Z为-CR5a＝、或-N＝；
X为-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
Y为单键、-NR3a-、-C(R3b)2-、或-O-；
W为-C(O)-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1和R2中的一个为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和另一个为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN；
Cy2为任选取代的选自以下的基团：苯基，吡啶基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环；
各R3a和R3b分别独立地为H或C1-6烷基；
各R4a和R4b分别独立地为H、卤素、CN、OR、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-SO2R、-C(O)R、-CO2R、或任选取代的选自以下的基团：C1-6烷基，C3-7环烷基，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；
各R分别独立地为H、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；或
同一氮原子上的两个R基团连同其插入原子一起形成4-7个原子组成的饱和、部分不饱和、或除所述氮原子以外，具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的杂芳基环；
R5a为H、C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤素、或CN；
各R6a和R6b分别独立地为H或C1-6烷基；或者
R6a和R6b连接在一起形成键；
R6c为H、或取代或未取代的C1-6烷基；
m为1、2、或3；和
n为1、2、3、或4。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，W为-S(O)-、或-S(O)2-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，W为-C(O)-。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X为-NR3a-；和Y为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，Y为单键、或-NR3a-；和X为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X和Y各自独立地为-NR3a-。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，R3a为H。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，R3b为H或甲基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X和Y各自独立地为-N(H)-。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-N(H)-、-N(H)-S(O)2-N(H)-、-N(H)-S(O)2-CH2-、-CH2-S(O)2-N(H)-、或-N(H)-C(O)-。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
13.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
15.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
16.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-；R1为-CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXI)所示结构：
或其药学上可接受的盐，其中，
A、Cy、Cy2、R4b、R6a、R6b、R6c、m和n均具有权利要求1中所述定义；和
各R8和R9分别独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、或CN。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，R8和R9中的一个为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基；和另一个为H。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，各R8和R9分别为H、或甲基。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，各R8和R9分别为H。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，A为N。
23.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，A为C。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中，m为1或2。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中，n为1或2。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中，各R4a分别独立地为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
27.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中，各R4a分别独立地为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
28.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中，各R4a分别为H。
29.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各R4b分别独立地为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
30.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各R4b分别独立地为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
31.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各R4b分别为H。
32.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-32任一项所述的方法，其中，R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
34.根据权利要求1-32任一项所述的方法，其中，R2为H。
35.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXIIa)或(XXIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；其中Cy、Cy2、R6a、R6b或R6c均具有权利要求1中所述定义。
36.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、或(IIId)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXIIa)、(XXXIIb)、(XXXIIc)、(XXXIId)、(XXXIIe)、或(XXXIIf)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其中，R1为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
39.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其中，R1为H。
40.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXIIIa)、(XXXIIIb)、(XXXIIIc)、(XXXIIId)、(XXXIIIe)、或(XXXIIIf)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其中，Cy2为取代或未取代的苯基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环庚三烯基(azepinyl)。
42.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(IVa)或(IVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
43.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXIIIa)或(XXIIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
44.根据权利要求1-43任一项所述的方法，其中，Cy为取代或未取代的以下基团：
45.根据权利要求1-43任一项所述的方法，其中，Cy为取代或未取代的以下基团：
46.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Q为-N(H)-。
47.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Q为-O-。
48.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Q为-S-。
49.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Z为-N＝。
50.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Z为-CR5a＝。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，R5a为H、Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，R5a为H、Me、或F。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，R5a为H。
54.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，Z为-C(H)＝。
55.根据权利要求1-54任一项所述的方法，其中，Cy为
其中R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
56.根据权利要求1-54任一项所述的方法，其中，Cy为取代或未取代的以下基团：
其中R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
57.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(Va)或(Vb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；其中，
p为0、1、2、或3；和
R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
58.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXIVa)或(XXIVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；其中，
p为0、1、2、或3；和
R7为任选取代的选自以下的基团：具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环。
59.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXIVa)或(XXXIVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXVa)或(XXXVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXVIa)或(XXXVIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，其中所述N任选地被Me、Et或i-Pr取代。
63.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基。
64.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为吗啉基。
65.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为取代或未取代的杂芳基。
66.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为取代或未取代的吡啶基或嘧啶基。
67.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为未取代的吡啶基。
68.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为被卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基取代的吡啶基。
69.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为被Me、Et、i-Pr、OH、Cl、F、CF3、CN、或NH2取代的吡啶基。
70.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为被Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN取代的吡啶基。
71.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为取代或未取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、或噻二唑基。
72.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为取代或未取代的咪唑基。
73.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为被Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3、或CN取代的咪唑基。
74.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，R7为被甲基取代的咪唑基。
75.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(VIa)或(VIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
76.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXVa)或(XXVb)所示结构：
或其药学上可接受的盐；和其中p为0、1、2、或3。
77.根据权利要求1-75任一项所述的方法，其中，p为0、1、或2。
78.根据权利要求1-76任一项所述的方法，其中，R2为H或F。
79.根据权利要求1-76任一项所述的方法，其中，R2为H。
80.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(VIIa)、(VIIb)、或(VIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXVIa)、(XXVIb)、或(XXVIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
82.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(VIIIa)、(VIIIb)、或(VIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
83.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXVIIa)或(XXXVIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
84.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXVIIIa)或(XXXVIIIb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXXIXa)或(XXXIXb)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a、R6b和R6c各自为H。
87.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为取代或未取代的烷基。
88.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为未取代的烷基。
89.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为甲基或乙基。
90.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基。
91.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为被二甲基氨基取代的烷基。
92.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b各自为H；和R6c为-CH2NMe2。
93.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b一起形成键；和R6c为H、或取代或未取代的烷基。
94.根据权利要求1-85任一项所述的方法，其中，R6a和R6b一起形成键；和R6c为甲基。
95.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(IXa)、(IXb)、或(IXc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(Xa)、(Xb)、或(Xc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
97.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XIa)、(XIb)、或(XIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
98.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XIIa)、(XIIb)、或(XIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XIIIa)、(XIIIb)、或(XIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
100.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XIVa)、(XIVb)、或(XIVc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XV)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XVI)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XVII)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXVIIa)、(XXVIIb)、或(XXVIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXVIIIa)、(XXVIIIb)、或(XXVIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
106.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXIXa)、(XXIXb)、或(XXIXc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
107.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLa)、(XLb)、或(XLc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
108.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLIa)、(XLIb)、或(XLIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
109.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLIIa)、(XLIIb)、或(XLIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
110.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLIIIa)、(XLIIIb)、或(XLIIIc)所示结构：
或其药学上可接受的盐。
111.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLIIa)所示结构。
112.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XLIIIa)所示结构。
113.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
114.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
115.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
116.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-115任一项所述的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药；以及药学上可接受的辅料。
117.根据权利要求116所述的药物组合物，其经配制用于选自口服给药、肠胃外给药、经颊给药、经鼻给药、局部给药或直肠给药的给药途径。
118.治疗糖尿病性疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求116或117所述的药物组合物。
119.治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者施用权利要求116或117所述的药物组合物。
120.治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求116或117所述的药物组合物。
121.根据权利要求119所述的方法，其中，所述糖尿病是1型糖尿病。
122.根据权利要求119所述的方法，其中，所述糖尿病是2型糖尿病。
123.使用权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求116或117所述的药物组合物在制备药物中的用途。
124.根据权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或根据权利要求116或117所述的药物组合物，其用作药物。
125.根据权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或根据权利要求116或117所述的药物组合物，其用于治疗、防止、或预防糖尿病性疾病或病症。
126.根据权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或根据权利要求116或117所述的药物组合物，其用于治疗、防止、或预防糖尿病。
127.使用权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、防止、或预防糖尿病的药物中的用途。
128.使用权利要求1-115任一项所述的化合物、或其代谢物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、防止、或预防1型糖尿病、2型糖尿病、或妊娠期糖尿病的药物中的用途。
129.根据权利要求1-115任一项所述的化合物和根据权利要求118-122任一项所述的方法、或根据权利要求123-128任一项所述的用途，其中，所述化合物为Menin-MLL相互作用的抑制剂。
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